Inhibidores de la renina

REVISIONES Inhibidores de la renina M. de la Figuera von Wichmann y E. Vinyoles Bargalló Centro de Atención Primaria La Mina. San Adrián del Besós. Unidad Docente de Medicina de Familia y Comunitaria de Barcelona. España.

La hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es responsable, en parte, del incremento de presión arterial, del desarrollo de lesiones en órganos diana y de otras enfermedades consideradas en el conocido “continuum cardiovascular y renal”. La inhibición farmacológica del SRAA, mediante inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II), ha demostrado su utilidad tanto en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) como en la prevención de sus complicaciones y en un amplio grupo de enfermedades del aparato circulatorio. Los inhibidores de renina actúan en el punto inicial de activación del SRAA y reducen la formación tanto de angiotensina I como de angiotensina II. Durante los últimos 20 años la investigación sobre esta línea de fármacos ha estado llena de dificultades que han sido superadas con la síntesis de nuevas moléculas con un potente efecto inhibidor de la renina, entre los que se encuentra aliskiren. Recientes ensayos clínicos han demostrado su eficacia antihipertensiva, su excelente tolerabilidad (similar a la del placebo y a la de los ARA II) y su escasa interacción farmacológica con otros fármacos de uso frecuente en clínica. Todo ello permite considerar la inclusión de este nuevo grupo de fármacos en el arsenal terapéutico en la HTA y, posiblemente, en otras indicaciones en patología vascular. Palabras clave: sistema renina-angiotensina, hipertensión arterial, inhibidores de la renina, aliskiren.

Introducción El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), en condiciones fisiológicas, desempeña un papel fundamental en la regulación de la presión arterial (PA), del balance de sodio y del volumen plasmático. Sin embargo, la activación excesiva del SRAA, a través de su principal

Correspondencia: M. de la Figuera von Wichmann. Unidad Docente de Medicina de Familia y Comunitaria de Barcelona. Centro de Atención Primaria La Mina. San Adrián del Besós. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 5 de julio de 2006. Aceptado: 13 de julio de 2006.

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Renin inhibitors Hyperactivation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) is partially responsible for blood pressure increase, development of target organ lesions and of other diseases considered in the known “cardiovascular and renal continuum”. Drug inhibition of RAAS with angiotensive converting enzyme Inhibitors (ACEI) and antagonists of the AT1 receptors of Angiotensin II (ARA II), has demonstrated its utility in both high blood pressure (HBP) treatment and in the prevention of its complications and in a large group of circulatory apparatus diseases. Renin inhibitors act in the initial point of RAAS activation and reduce formation of both angiotensin I and angiotensin II. During the last 20 years, research along this line of drugs has had many difficulties that have been overcome with the synthesis of new molecules with a potent renin inhibitor effect, among which aliskiren is found. Recent clinical trials have demonstrated its antihypertensive efficacy, excellent tolerability (similar to the placebo and to the ARA II) and its limited drug interaction with other frequently drugs used in the clinical practice. All this makes it possible to consider the inclusion of this new drug group in the therapeutic armamentarium in HBP and possible in other indications in vascular disease. Key words: angiotensin renin system, high blood pressure, renin inhibitors, aliskiren.

efector (la angiotensina II unida con el receptor AT1) produce un aumento de la PA y es responsable, en parte, del desarrollo de lesiones en órganos diana (LOD). Éstas en una primera fase pueden ser asintomáticas (como la microalbuminuria o la hipertrofia del ventrículo izquierdo), pero pueden derivar hacia enfermedades con graves repercusiones clínicas, incluso mortales en lo que se ha denominado el “continuum cardiovascular y renal”1. En los últimos años, la investigación sobre la inhibición farmacológica del SRAA ha sido muy prolífica en estudios que no solamente han demostrado que dicha inhibición es útil en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) y en la prevención de sus complicaciones, sino también en enfermedades establecidas como la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal cró-

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Angiotensinógeno

Renina real

▼

▼

▼

▼ Angiotensina I

▼

▼

ECA tisular Catepsina Quimasa

▼

▼

▼

▼

Angiotensina II

▼

▼

ECA pulmonar

Receptor AT2

de sodio

▼ Vasoconstricción

▼

▼

↑ Aldosterona

↑ Bradiquinina

▼

↑ Óxido

nítrico

Fig. 1. Representación esquemática del sistema renina angiotensina con sus puntos de activación a nivel sistémico y tisular.

cuencia, reducen la formación tanto de Ang I como de Ang II sin afectar al metabolismo de las quininas (fig. 1). La elevada especificidad de la renina por su sustrato, el angiotensinógeno, constituye la base para considerar, a priori, que la inhibición de la renina sea la forma más lógica y atractiva de bloquear el SRAA9, 10.

Pro-renina, renina y sus receptores11, 12 La renina humana es una proteasa constituida por dos lóbulos homólogos, en cuya hendidura o seno se encuentra la parte activa (fig. 2). La renina tiene una elevada afinidad por su único En condiciones fisiológicas (pH: 7,4; 37o C) < 2 % de la proteína está en “conformación abierta”

Abierta: inactiva

Abierta: activa ▼

nica2-6. Esto ha llevado a considerar a los fármacos que inhiben el SRAA como de primera elección en patología vascular, con unas indicaciones específicas y concluyentes7. Además, en el caso de la HTA esencial, los niveles de renina plasmática tienden a estar más elevados en sujetos menores de 55 años y de raza caucásica, por lo que en estos grupos de pacientes pueden estar más indicados los fármacos que actúan sobre el SRAA8. En este sentido, los fármacos mejor conocidos son los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA II), cuyos beneficios en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares son incuestionables. Los IECA inhiben la síntesis de angiotensina II (Ang II) a través del bloqueo de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). En contrapartida, se produce un aumento de la Ang I que puede ser convertida en Ang II a través de vías que no dependen de la ECA, como la quimasa y la catepsina, en lo que se ha denominado “fenómeno de escape de la angiotensina”. Como consecuencia, el receptor AT1 puede seguir estimulado por la Ang II. Los ARA II bloquean de forma selectiva el receptor AT1 y, como mecanismo de contrarregulación, también pueden aumentar los niveles de Ang II. Ésta mantiene su selectividad hacia el receptor AT2, cuya estimulación puede ser el origen de efectos beneficiosos todavía poco conocidos. Los inhibidores de renina actúan en el punto inicial de activación del SRAA y, en conse-

▼ Vasodilatación

▼

▼

▼

Receptor AT1

↑ Reabsorción

▼ Renina tisular

no proteolítica

Cerrada: inactiva

Proteolítico ▼

▼

+

Angiotensinógeno

Propéptido

Angiotensinógeno I

Renina Inhibidor de renina

Fig. 2. Pro-renina y su activación a renina

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sustrato conocido, el angiotensinógeno, que es convertido por vía enzimática en Ang I y posteriormente por acción de la ECA en Ang II. La renina es secretada hacia el sistema sanguíneo por las células del aparato yuxtaglomerular renal, donde es sintetizada como pro-renina. Ésta contiene un propéptido que cubre la parte activa e impide el acceso del angiotensinógeno. Además, la pro-renina también es secretada hacia la sangre, de manera que la relación entre pro-renina y renina plasmática activada es de 9/1. La renina tiene un receptor específico en las células mesangiales, que también se expresa en el subendotelio de las arterias coronarias y renales. La unión de ambos da lugar a la síntesis local de angiotensina y además produce, entre otros efectos, un aumento del inhibidor de la activación de plasminógeno (PAI-)13. La unión de la renina con su receptor aumenta hasta 4 veces la actividad catalítica de la renina. Por todo ello, se acepta la existencia de un sistema pro-reninarenina a nivel tanto tisular como sistémico. El receptor de renina también tiene afinidad por la pro-renina, considerada durante muchos años como un precursor inactivo de la renina. La pro-renina puede activarse mediante dos sistemas bien diferenciados: proteolítico y no proteolítico. La activación proteolítica de la pro-renina, con el desprendimiento del propéptido, se produce en el riñón. La activación no proteolítica es un proceso reversible con dos pasos: a) exteriorización del propéptido, y b) configuración de la parte activa de la renina (fig. 2). En la actualidad se considera que la pro-renina puede ser un marcador de complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus a nivel ocular, renal y sistema nervioso periférico, donde, además, puede ser producida a nivel local sin que se le hayan reconocido efectos presores14, 15. Aunque todavía es especulativo, si este proceso de unión pro-renina con el receptor pudiera ser inhibido por fármacos específicos se abren unas interesantes perspectivas en el tratamiento de las complicaciones microvasculares de la diabetes.

Historia de los inhibidores de la renina Hace casi 50 años el grupo de investigadores que identificó la ECA ya sugirió que la inhibición de la renina era la manera más atractiva de bloquear el SRAA16. Observaciones posteriores demostraron que los betabloqueantes, como propranolol, podrían disminuir la producción de renina17. En los últimos 20 años se han llevado a cabo numerosos proyectos para desarrollar fármacos inhibidores selectivos de la renina. Sin embargo, debido a problemas de baja biodisponibilidad, escasa potencia y corta du218

ración de acción, la mayoría de las moléculas sintetizadas han demostrado escasa utilidad. Además, los elevados costes de la síntesis de estas sustancias limitaba la investigación en este campo ya desde sus primeras etapas. Enalkiren, remikiren, zankiren, ciprokiren y terlakiren son algunas de las moléculas desarrolladas en las últimas décadas que han demostrado un potente efecto inhibidor de la renina. Gracias a la ayuda de alta tecnología como el “modelado molecular” y la cristalografía mediante rayos X, se han realizado grandes progresos en el diseño de nuevas moléculas, más potentes y selectivas. Aliskiren, actualmente en pleno proceso de evaluación en ensayos fase III, es el resultado de estos avances, con líneas de investigación muy sólidas, por lo que la mayor parte de la información de esta revisión hará referencia a este producto.

Farmacología básica de aliskiren Modelos animales experimentales En la actualidad, aliskiren es uno de los inhibidores de la renina más potentes con una constante de inhibición del 50 % (IC50) de 0,6 nmol/l9, 18. Aliskiren tiene una elevada afinidad por la renina de los primates, pero es menos activo en perros, gatos, conejos, ratones y cerdos, lo cual supone un desafío para los investigadores que prentenden demostrar efectos in vivo. Este problema se ha resuelto, en parte, con estudios realizados en primates y con modelos animales modificados genéticamente como son las ratas transgénicas dobles que poseen los genes humanos de la renina y del angiotensinógeno. La administración de una dosis única de aliskiren a monos conscientes y deplecionados de sodio produce una reducción de la PA. Este efecto antihipertensivo es dosis-dependiente y se mantiene hasta las 24 horas19. En este mismo estudio, una dosis de 10 mg/kg de aliskiren produjo una reducción de PA igual o ligeramente superior que las mismas dosis del IECA benazepril o del ARA II valsartán. Además, en ratas hipertensas la administración conjunta de aliskiren con estos fármacos potenció sus efectos antihipertensivos. En los ya citados modelos animales modificados genéticamente, aliskiren ha demostrado ser capaz de reducir la PA y la proteinuria, enlentecer el deterioro de la función renal y frenar el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda y fibrosis cardíaca20. Estudios farmacocinéticos en humanos9 Como ya se ha comentado, aliskiren es un potente inhibidor competitivo de la renina huma-

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na con la que se une de forma muy intensa. Esta elevada potencia compensa su baja biodisponibilidad. Estudios realizados en varones sanos normotensos han demostrado que aliskiren, administrado en una dosis única o múltiples dosis durante 8 días (40-1.800 mg/día), alcanza su pico plasmático entre las 2-4 horas, con una vida media entre 23-36 horas. Los niveles plasmáticos de aliskiren aumentan de forma proporcional a partir de los 80 mg. Con la administración del fármaco en dosis única diaria, el steady state se alcanza entre el quinto y el octavo día. La ingesta de 150 mg de aliskiren con alimentos da lugar a unos valores medios de concentración máxima (Cmáx) y área bajo la curva (AUC0-∞) de un 81 % y un 62 %, respectivamente, de los obtenidos en ayunas21. Además, tras 8 días de tratamiento con aliskiren se ha observado una reducción de los niveles de Ang II del 75 %, un aumento de la actividad de la renina plasmática entre 16 y 34 veces, un aumento significativo de la natriuresis del 45 % y una reducción de los niveles de aldosterona plasmática y urinaria. En sujetos normotensos aliskiren no reduce, de forma significativa, la PA ni la frecuencia cardíaca. La biodisponibilidad absoluta de una cápsula de 75 mg de aliskiren es del 2,6 %, con una variabilidad interobservador entre el 32 %-70 %. Aliskiren se une a las proteínas plasmáticas en un 49,5 %. Menos del 1 % del producto se excreta por la orina. Datos disponibles in vitro sugieren que la interacción de los metabolitos de aliskiren con otras sustancias metabolizadas por el citocromo P450 es muy improbable9. De hecho, los ensayos clínicos en los que aliskiren se ha administrado en combinación con dicumarínicos, cimetidina, atenolol, lovastatina o celecoxib no han demostrado interacciones significativas22, 23. Este aspecto es muy importante en patologías de alta prevalencia como la HTA que, con frecuencia, se asocia con otras situaciones que requieren de la administración de diferentes fármacos. Aliskiren frente a antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II en sujetos normotensos En un ensayo clínico doble ciego, cruzado y controlado con placebo se compararon los efectos hemodinámicos y hormonales de una dosis elevada de aliskiren (300 mg) con 160 mg del ARA II valsartán en sujetos normotensos sometidos a una dieta pobre en sodio. Los efectos sobre la PA fueron similares con ambos fármacos. Sin embargo, aliskiren disminuyó los niveles de Ang I, Ang II, aldosterona y la actividad de la renina plasmática, mientras que val-

sartán los aumentó. Además, la duración de la inhibición del SRAA fue más prolongada con aliskiren24. Estos datos sugieren una mayor eficacia en el bloqueo del SRAA.

Estudios clínicos en hipertensión arterial Aliskiren frente a antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II En la actualidad, los ARA II son fármacos de referencia en el tratamiento de la HTA por su eficacia y excelente tolerabilidad, razón fundamental del diseño y desarrollo de ensayos clínicos en los que aliskiren se ha comparado con este grupo de antihipertensivos. En el año 2003 Stanton et al25, en un estudio paralelo, aleatorizado y doble ciego, compararon la eficacia y seguridad de aliskiren (dosis de 37,5, 75, 150 y 300 mg/día) frente al ARA II losartán 100 mg/día, administrados en todos los casos en dosis única diaria durante 4 semanas. Se incluyeron 226 pacientes con HTA ligeramoderada y la variable principal del ensayo fue la PA diurna obtenida mediante monitorización ambulatoria. La reducción de la PA sistólica (PAS) diurna fue de 0,4 mmHg, 5,3 mmHg, 8 mmHg y 11 mmHg, respectivamente, con las dosis crecientes referidas de aliskiren, y de 10,9 mmHg con 100 mg/día de losartán. Como no se incluyó un grupo placebo tampoco pudo establecerse la dosis mínima efectiva de aliskiren; aunque no hubo diferencias significativas con respecto a 75, 150 y 300 mg de aliskiren. Dos años más tarde, en 2005, Gradman et al26 publicaron los resultados de un ensayo clínico en el que se compararon dosis crecientes de aliskiren (150, 300 y 600 mg/día) frente a 150 mg/ día del ARA II irbesartán durante 8 semanas. Se incluyeron 652 pacientes con HTA ligera-moderada en un diseño, como en el caso anterior, paralelo, aleatorizado y doble ciego y en el que sí hubo un grupo placebo. La medida de PA se realizó en consulta mediante esfigmomanómetros convencionales. Al finalizar el estudio se observó un descenso significativo tanto de la PAS como de la PA diastólica (PAD) de las tres dosis de aliskiren, así como de irbesartán en comparación con el grupo placebo. Al comparar aliskiren frente a irbesartán 150 mg se observó un mayor efecto de las dosis de 300 y 600 mg de aliskiren en la reducción de la PAD e igualmente un mayor efecto de la dosis de 600 mg de aliskiren en la PAS (fig. 3). En un subgrupo de 325 pacientes se calculó el índice T/P (Trough-to-Peak ratio), siendo superior a 0,5 con todas las dosis evaluadas, lo que permite su administración en dosis única diaria. La tolerabilidad de aliskiren fue comparable a la del placebo e irbesartán; los efectos adver-

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Descenso de la PAD en el “valle” (mmHg)

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0

–5

–10

–15 Placebo

Aliskiren Aliskiren Aliskiren Irbesartán 150 mg 300 mg 600 mg 150 mg

Fig. 3. Efecto antihipertensivo de aliskiren frente a irbesartán. Tomada y traducida de Gradman AH, et al26. Efecto antihipertensivo de diferentes dosis de aliskiren en comparación con irbesartán, en 652 pacientes con HTA ligera-moderada. Las barras indican la reducción de la PAD en el “trough” o “valle” una vez corregido el efecto del placebo. Aliskiren en dosis de 300-600 mg/día es más eficaz que irbesartán 150 mg/día, mientras que el efecto de 150 mg/día de aliskiren es similar a las mismas dosis de irbesartán.

sos más frecuentes fueron cefaleas, mareos y diarrea. Aliskiren en combinación con otros fármacos Si bien todavía es motivo de debate, numerosos estudios experimentales y clínicos avalan la utilización conjunta de fármacos que bloquean el SRAA en diferentes puntos, no tanto por sus efectos sobre la PA, sino por su capacidad de modificar de manera más eficaz la historia natural de algunas de las complicaciones cardiorrenales27-29. En este sentido, la combinación de inhibidores de la renina, como aliskiren, en combinación con IECA o ARA II en protección orgánica todavía está poco documentada, si bien hay estudios en marcha tanto en regresión de hipertrofia ventricular izquierda como en nefropatía diabética e insuficiencia cardíaca. La eficacia antihipertensiva de aliskiren, en combinación con diuréticos tiazídicos e IECA, ha sido evaluada en ensayos clínicos comunicados en congresos internacionales. Un “megaensayo” clínico con diseño factorial, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó 2.776 pacientes con HTA ligera o moderada30 en los que se evaluó el efecto de dosis crecientes de aliskiren (75 a 300 mg/día) y de hidroclorotiazida (6,25 a 25 mg/día) durante 8 semanas. La combinación de ambos productos (aliskiren/hidroclorotiazida 75/6,25, 150/12,5 y 300/25 mg) redujo la PAS con mayor eficacia que las monoterapias (14,3 frente a 9,4 mmHg, 17,6 frente a 12,2 y 21,2 frente a 15,7 mmHg con 220

la combinación aliskiren/hidroclorotiazida a diferentes dosis frente a aliskiren dosis crecientes. La combinación de aliskiren con IECA (ramipril) ha sido evaluada en un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego realizado en pacientes con diabetes tipo 1 y 231. Un total de 282 pacientes fueron asignados a recibir aliskiren 150 mg, 278 pacientes ramipril 5 mg y 277 la combinación de ambos, en todos los casos en dosis única diaria durante 4 semanas. Posteriormente se realizó una titulación forzada de ambos fármacos (aliskiren 300 mg, ramipril 10 mg o aliskiren/ramipril 300/10 mg) durante 4 semanas más. Tras un total de 8 semanas, la combinación aliskiren/ramipril, en comparación con ambas monoterapias, redujo la PAD de forma más eficaz y también logró una mayor tasa de pacientes respondedores. En un subgrupo de 173 pacientes se investigó la PA mediante monitorización ambulatoria de 24 horas32. La combinación de aliskiren/ramipril consiguió una mayor reducción de la PAD ambulatoria durante las 24 horas y en la fase diurna, y también fue más eficaz en pacientes non-dippers. Indicaciones potenciales de los inhibidores de la renina La información disponible hasta la actualidad sitúa a los inhibidores de la renina, especialmente aliskiren, en una interesante posición terapéutica. Efectivamente, los efectos inhibitorios de aliskiren en el punto inicial de la cascada del SRAA (con lo que conlleva de bloqueo de producción de Ang II y protección orgánica), su eficacia antihipertensiva, la excelente tolerabilidad y su escasa interacción farmacológica con otros fármacos de uso frecuente en clínica, permiten considerar la inclusión de este nuevo grupo de fármacos en el arsenal terapéutico en la HTA y, posiblemente, en otras indicaciones en patología vascular33. Sin duda, serán necesarios más estudios, especialmente a largo plazo y con variables de morbimortalidad, para conocer el impacto real de este nuevo grupo de fármacos en terapia cardiovascular. Los candidatos potenciales para la utilización de estos fármacos serían, de acuerdo con las evidencias disponibles, las propuestas de algunas Guías de HTA5 y las opiniones de expertos, los hipertensos menores de 55 años, en los que es más probable que el SRAA esté hiperactivado, los hipertensos diabéticos, en los que de forma sistemática deben utilizarse fármacos que bloqueen el SRAA y, posiblemente, los pacientes con HTA vasculorrenal cuyos niveles de renina suelen estar muy elevados34. Agradecimientos Al doctor Alex de la Sierra por su estimulante revisión del manuscrito.

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Bibliografía 1. Dzau V. The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade. J Hypertens. 2005;23 Suppl 1:S9-S17. 2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other bloodpressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet. 2000;355:1955-64. 3. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Pérez A, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341:709-17. 4. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension. 2005;46: 386-92. 5. 2003 European Society of Hypertension-European society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003;21:1011-53. 6. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, evaluation, and Treatment of High Blood pressure, The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560-72. 7. Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEHLELHA). Guía Española de Hipertensión Arterial. Hipertensión. 2005;22:1-84. 8. Williams B, Poulter NR, Brown MJ, Davis M, McInnes GT, Potter JF, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens. 2004;18: 139-85. 9. Azizi M, Webb R, Nussberger J, Hollenberg NK. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? J Hypertens. 2006;24:243-56. 10. Fisher ND, Hollenberg NK. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? J Am Soc Nephrol. 2005;16: 592-9. 11. Danser AHJ, Deinum J. Renin, Prorenin and the putative (Pro) renin receptor. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2005;6:163-5. 12. Nguyen G. The (pro) renin receptor: biochemistry and potential significance. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2005;6:166-7. 13. Nguyen G, Delarue F, Berrou J, Rondeau E, Sraer JD. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator inhibitor-1 antigen. Kidney Int. 1996;50:1897-903. 14. Luetscher JA, Kraemer FB, Wilson DM. Prorenin and vascular complications of diabetes. Am J Hypertens. 1989;2(5 Pt 1): 382-6. 15. Danser AH, van den Dorpel MA, Deinum J, Derkx FH, Franken AA, Peperkamp E, et al. Renin, prorenin, and immunoreactive renin in vitreous fluid from eyes with and without diabetic retinopathy. J Clin Endocrinol Metab. 1989;68:160-7. 16. Skeggs LT Jr, Kahn JR, Lentz K, Shumway NP. The preparation, purification, and amino acid sequence of a polypeptide renin substrate. J Exp Med. 1957;106:439-53. 17. Buhler FR, Laragh JH, Baer L, Vaughan ED Jr, Brunner HR. Propranolol inhibition of renin secretion. A specific approach to diagnosis and treatment of renin-dependent hypertensive diseases. N Engl J Med. 1972;287:1209-14. 18. Wood JM, Maibaum J, Rahuel J, Grutter MG, Cohen NC, Rasetti V, et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally active renin inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2003;308:698-705.

19. Wood JM, Schnell CR, Cumin F, Menard J, Webb RL. Aliskiren, a novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressure in marmosets and spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2005;23:417-26. 20. Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M, Fiebeler A, Dechend R, Gratze P, et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension. 2005;46:569-76. 21. Nussberger J, Wuerzner G, Jensen C, Brunner HR. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor Aliskiren (SPP100): comparison with enalapril. Hypertension. 2002;39:E1-8. 22. Dieterle W, Corynen S, Mann J. Effect of the oral renin inhibitor aliskiren on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2004;58:433-6. 23. Dieterle W, Corynen S, Vaidyanathan S, Mann J. Pharmacokinetic interactions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin, atenolol, celecoxib and cimetidine. Int J Clin Pharmacol Ther. 2005;43:527-35. 24. Azizi M, Menard J, Bissery A, Guyenne TT, Bura-Rivière A, Vaidyanathan S, et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption. J Am Soc Nephrol. 2004;15:3126-33. 25. Stanton A, Jensen C, Nussberger J, O’Brien E. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension. 2003;42:1137-43. 26. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation. 2005;111:1012-8. 27. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Jensen BR, Parving HH. Dual blockade of the renin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003;63:1874-80. 28. Pfeffer, MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJV, Michelson EL, et al, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARMOverall programme. Lancet. 2003;362:759-66. 29. Doulton TW, He FJ, MacGregor GA. Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension. 2005;45:880-6. 30. Villamil A, Chrysant S, Calhoun D, Schober B, Hsu H, Zhang J. The novel oral renin inhibitor aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens. 2006;8 Suppl A:A100 [Abstract]. 31. Uresin Y, Taylor A, Kilo C, Tschope D, Santonastaso M, Ibram G, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, has greater BP lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens. 2006;24 Suppl 2:S82 [Abstract]. 32. Taylor A, Tschope D, Kilo C, Ibram G, Fang H, Satlin A. Adding aliskiren to ramipril improves 24-hour blood pressure control compared to ramipril alone in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens. 2006;24 Suppl 2:S81 [Abstract]. 33. Stanton A. Therapeutic potential of rennin inhibitors in the management of cardiovascular disorders. Am J Cardiovasc Drugs. 2003;3:389-94. 34. Ferro A, Gilbert R, Krum H. Importance of rennin in blood pressure regulation and therapeutic potential of rennin inhibition. Int J Clin Pract. 2006;60:577-81.

Hipertensión. 2006;23(7):216-21

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