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Insuline et maladie d’Alzheimer
Brèves
paraître un délai court pour le suivi. Et pourtant, le groupe en restriction calorique a fortement augmenté les scores obtenus lors des tests de mémoire, alors que les deux autres groupes n’ont pas vu leur score s’améliorer. L’amélioration des scores dans le groupe en restriction calorique était corrélée à la baisse de l’insulinémie, du peptide C et de la protéine réactive C ultra-sensible. Les auteurs postulent que la réduction de l’insulinorésistance et de l’inflammation de bas grade a contribué aux résultats favorables de la restriction calorique, comme cela avait été déjà suggéré lors d’études animales.
une signalisation insulinique intacte et fonctionnelle. L’hypothèse émise par les auteurs est que l’insuline - ou les molécules qui augmentent la sensibilité à l’insuline réduisent l’expression membranaire des récepteurs des oligomères amyloïdes β, ce qui permettrait de réduire leurs effets délétères. Ces travaux appuient des données observationnelles animales déjà connues, comme l’amélioration des fonctions cognitives dans un modèle murin de maladie d’Alzheimer après traitement par insuline et glitazone. Le contrôle de la sensibilité à l’insuline (qui se détériore avec l’âge) pourrait être une voie d’avenir pour la prise en charge de la maladie d’Alzheimer.
F. A.
F. A.
Witte AV, Fobker M, Gellner R, et al. Caloric restriction improves memory in elderly humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:1255-60.
De Felice FG, Vieira MN, Bomfim TR, et al. Protection of synapses against Alzheimer’s-linked toxins: Insulin signaling prevents the pathogenic binding of A-ß oligomers. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; Feb 2 [Epub ahead of print].
Insuline et maladie d’Alzheimer La maladie d’Alzheimer est un véritable fléau dont la prise en charge thérapeutique n’est pas encore optimale. La physiopathologie de cette maladie est de mieux en mieux connue. La diffusion des oligomères amyloïdes β accumulés au cours de la maladie détériore les synapses et détruit de vastes circuits neuronaux après fixation sur des récepteurs spécifiques. De Felice et al. ont étudié ces phénomènes dans des cultures d’hippocampe. Ils ont montré que les oligomères amyloïdes β inhibent la fonction et l’expression membranaire des récepteurs insuliniques des dendrites, ce qui entraîne un stress oxydatif délétère pour la survie des synapses. Les auteurs ont traité les cultures d’hippocampe par de l’insuline et une glitazone, entraînant une meilleure survie des synapses et des réseaux neuronaux en présence d’oligomères amyloïdes β. Si l’activité tyrosine kinase des récepteurs à l’insuline est inhibée, la protection induite par l’insuline et la glitazone est totalement perdue, suggérant que cet effet protecteur nécessite
Diabèt Di Diabète bète
Transdifférenciation des cellules β pancréatiques Les diabètes de type 1 et 2 s’accompagnent d’une perte de la masse cellulaire et de la masse fonctionnelle β pancréatique. Ceci s’observe après destruction autoimmune des cellules β, comme observé dans le diabète de type 1, ou par des processus plus complexes sans autoimmunité dans le diabète de type 2. La restauration d’une masse fonctionnelle β pancréatique est un enjeu capital dans la prise en charge des diabètes. Des programmes de greffe d’îlots pancréatiques sont déjà en cours dans le diabète de type 1, mais se heurtent à la disponibilité des îlots. La greffe d’îlots est par ailleurs difficilement envisageable dans le diabète de type 2. Une autre approche, encore
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2009 - Vol. 3 - N°2
théorique, est de transdifférencier une cellule déjà spécialisée en cellule β pancréatique, une autre cellule différenciée. Cette approche part du principe qu’il est possible de reprogrammer la différenciation des cellules matures et hautement spécialisées par des techniques de biologie moléculaire permettant l’expression des gènes nécessaires à telle ou telle différenciation cellulaire. Les études de biologie cellulaire qui ont permis de mieux comprendre les étapes de la différenciation des cellules mettent en évidence que chaque spécialisation dépend d’un nombre assez restreint de facteurs de transcription. Partant des connaissances acquises sur la cellule β pancréatique, Zhou et al. ont réussi à transdifférencier des cellules pancréatiques exocrines en cellules β pancréatiques, in vivo chez la souris. Pour cela, les auteurs ont fait exprimer (grâce à un vecteur viral) dans les cellules exocrines les facteurs de transcription les plus limitant dans le programme de différenciation des cellules β pancréatiques. Il s’agit des facteurs Ngn3, Pdx1 et Mafa. Grâce à cette technologie, les auteurs ont réussi à obtenir des cellules productrices d’insuline dont les marqueurs moléculaires et l’ultrastructure sont identiques aux cellules β pancréatiques. Cette approche améliore l’équilibre glycémique d’un modèle de souris insulino-déficiente, les souris traitées par streptozotocine, sans survenue d’hypoglycémie, suggérant que l’insulinosécrétion issue de ces nouvelles cellules β est régulée. Même si des études plus avancées sont nécessaires pour connaître l’intérêt et les risques d’une telle approche, cette technologie fait envisager la possibilité d’utiliser la transdifférenciation des propres cellules du patient diabétique en nouvelles cellules β pancréatiques, évitant ainsi la problématique du rejet cellulaire. F.A. Zhou Q, Brown J, Kanarek A, et al. In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to betacells. Nature 2008;455:627-32.
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paraître un délai court pour le suivi. Et pourtant, le groupe en restriction calorique a fortement augmenté les scores obtenus lors des tests de mémoire, alors que les deux autres groupes n’ont pas vu leur score s’améliorer. L’amélioration des scores dans le groupe en restriction calorique était corrélée à la baisse de l’insulinémie, du peptide C et de la protéine réactive C ultra-sensible. Les auteurs postulent que la réduction de l’insulinorésistance et de l’inflammation de bas grade a contribué aux résultats favorables de la restriction calorique, comme cela avait été déjà suggéré lors d’études animales.
une signalisation insulinique intacte et fonctionnelle. L’hypothèse émise par les auteurs est que l’insuline - ou les molécules qui augmentent la sensibilité à l’insuline réduisent l’expression membranaire des récepteurs des oligomères amyloïdes β, ce qui permettrait de réduire leurs effets délétères. Ces travaux appuient des données observationnelles animales déjà connues, comme l’amélioration des fonctions cognitives dans un modèle murin de maladie d’Alzheimer après traitement par insuline et glitazone. Le contrôle de la sensibilité à l’insuline (qui se détériore avec l’âge) pourrait être une voie d’avenir pour la prise en charge de la maladie d’Alzheimer.
F. A.
F. A.
Witte AV, Fobker M, Gellner R, et al. Caloric restriction improves memory in elderly humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:1255-60.
De Felice FG, Vieira MN, Bomfim TR, et al. Protection of synapses against Alzheimer’s-linked toxins: Insulin signaling prevents the pathogenic binding of A-ß oligomers. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; Feb 2 [Epub ahead of print].
Insuline et maladie d’Alzheimer La maladie d’Alzheimer est un véritable fléau dont la prise en charge thérapeutique n’est pas encore optimale. La physiopathologie de cette maladie est de mieux en mieux connue. La diffusion des oligomères amyloïdes β accumulés au cours de la maladie détériore les synapses et détruit de vastes circuits neuronaux après fixation sur des récepteurs spécifiques. De Felice et al. ont étudié ces phénomènes dans des cultures d’hippocampe. Ils ont montré que les oligomères amyloïdes β inhibent la fonction et l’expression membranaire des récepteurs insuliniques des dendrites, ce qui entraîne un stress oxydatif délétère pour la survie des synapses. Les auteurs ont traité les cultures d’hippocampe par de l’insuline et une glitazone, entraînant une meilleure survie des synapses et des réseaux neuronaux en présence d’oligomères amyloïdes β. Si l’activité tyrosine kinase des récepteurs à l’insuline est inhibée, la protection induite par l’insuline et la glitazone est totalement perdue, suggérant que cet effet protecteur nécessite
Diabèt Di Diabète bète
Transdifférenciation des cellules β pancréatiques Les diabètes de type 1 et 2 s’accompagnent d’une perte de la masse cellulaire et de la masse fonctionnelle β pancréatique. Ceci s’observe après destruction autoimmune des cellules β, comme observé dans le diabète de type 1, ou par des processus plus complexes sans autoimmunité dans le diabète de type 2. La restauration d’une masse fonctionnelle β pancréatique est un enjeu capital dans la prise en charge des diabètes. Des programmes de greffe d’îlots pancréatiques sont déjà en cours dans le diabète de type 1, mais se heurtent à la disponibilité des îlots. La greffe d’îlots est par ailleurs difficilement envisageable dans le diabète de type 2. Une autre approche, encore
Médecine des maladies Métaboliques - Mars 2009 - Vol. 3 - N°2
théorique, est de transdifférencier une cellule déjà spécialisée en cellule β pancréatique, une autre cellule différenciée. Cette approche part du principe qu’il est possible de reprogrammer la différenciation des cellules matures et hautement spécialisées par des techniques de biologie moléculaire permettant l’expression des gènes nécessaires à telle ou telle différenciation cellulaire. Les études de biologie cellulaire qui ont permis de mieux comprendre les étapes de la différenciation des cellules mettent en évidence que chaque spécialisation dépend d’un nombre assez restreint de facteurs de transcription. Partant des connaissances acquises sur la cellule β pancréatique, Zhou et al. ont réussi à transdifférencier des cellules pancréatiques exocrines en cellules β pancréatiques, in vivo chez la souris. Pour cela, les auteurs ont fait exprimer (grâce à un vecteur viral) dans les cellules exocrines les facteurs de transcription les plus limitant dans le programme de différenciation des cellules β pancréatiques. Il s’agit des facteurs Ngn3, Pdx1 et Mafa. Grâce à cette technologie, les auteurs ont réussi à obtenir des cellules productrices d’insuline dont les marqueurs moléculaires et l’ultrastructure sont identiques aux cellules β pancréatiques. Cette approche améliore l’équilibre glycémique d’un modèle de souris insulino-déficiente, les souris traitées par streptozotocine, sans survenue d’hypoglycémie, suggérant que l’insulinosécrétion issue de ces nouvelles cellules β est régulée. Même si des études plus avancées sont nécessaires pour connaître l’intérêt et les risques d’une telle approche, cette technologie fait envisager la possibilité d’utiliser la transdifférenciation des propres cellules du patient diabétique en nouvelles cellules β pancréatiques, évitant ainsi la problématique du rejet cellulaire. F.A. Zhou Q, Brown J, Kanarek A, et al. In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to betacells. Nature 2008;455:627-32.
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