Intensification thérapeutique dans les maladies auto-immunes

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La Revue de médecine interne 29 (2008) 115–121

Mise au point

Intensification thérapeutique dans les maladies auto-immunes Haematopoietic stem cell transplantation in the treatment of autoimmune diseases M. Mahevas a,∗ , I. Vaida b , L. Le Page a , S. Sid-Idris b , B. Royer b , R. Garedi b , G. Damaj b , P. Duhaut a , J.-F. Claisse b , J.-P. Ducroix a , J.-P. Marolleau b b

a Service de médecine interne, hôpital Nord, CHU d’Amiens, place Victor-Pauchet, 80054 Amiens cedex 1, France Service d’hématologie clinique, hôpital Sud, CHU d’Amiens, avenue Laënnec-Salouël, 80054 Amiens cedex 1, France

Rec¸u le 13 aoˆut 2007 ; accepté le 13 aoˆut 2007 Disponible sur Internet le 21 septembre 2007

Résumé Propos. – Depuis dix ans, plus de 1000 patients souffrant de maladies auto-immunes sévères ont bénéficié d’une autogreffe de cellules souches périphériques. Cette thérapeutique innovante a été utilisée chez des patients souffrant de sclérodermie, de sclérose en plaque, de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite chronique juvénile et de lupus érythémateux disséminé. Points forts. – L’autogreffe de cellules souches hématopoïétique est devenue une alternative thérapeutique dans le traitement de certaines maladies auto-immunes de mauvais pronostic. Cette revue, résume l’expérience des essais de phase I et II conduits en Europe et aux États-Unis, en décrit les résultats et les limites. Perspectives et projets. – L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans le traitement des maladies auto-immunes a évolué du stade de concept expérimental, à la démonstration de sa faisabilité chez des patients sélectionnés souffrant de formes sévères de maladies auto-immunes. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Purpose. – During the past ten years, more than 1000 patients suffering from severe autoimmune disease have received an autologous haematopoietic stem cell transplant. These new therapeutic have been used in systemic sclerosis (scleroderma), multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis and systemic lupus erythematosus. Current knowledge and key points. – Autologous haematopoietic stem cell transplantation has become a curative option for condition with very poor prognosis as severe systemic sclerosis, lupus erythematosus or other systemic diseases. This review summarizes the current experience in the phase I and II clinical trials in Europe and North America. We describe the main results and the limits of stem cell transplantation in systemic diseases. Future prospects and projects. – Autologous haematopoietic stem cell transplant in the treatment of autoimmune disease has evolved from a experimental concept to a clinically feasible and powerfull therapy for selected patients with severe disease. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Maladie auto-immune ; Greffe de cellules souches hématopoïétiques ; Sclérodermie ; Lupus érythémateux disséminé ; Sclérose en plaque ; Polyarthrite rhumatoïde Keywords: Autoimmune diseases; Autologous haematopoietic stem cell transplant; Systemic sclerosis; Lupus erythematosus; Multiple sclerosis; Rheumatoid arthritis

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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Mahevas).

0248-8663/$ – see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2007.08.008

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1. Introduction L’intensification thérapeutique ou immunosuppression intensive suivie d’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques périphériques (ACSHP) est une thérapeutique en cours d’évaluation dans le traitement des formes sévères de certaines maladies auto-immunes (MAI). À ce jour, plus de 1000 patients ont bénéficié de ces traitements dans le cadre d’essais cliniques de phase I ou II, majoritairement en Europe (850) et aux États-Unis [1,2]. Nous ferons le point sur cette thérapeutique innovante, en décrivant ses principes théoriques et expérimentaux, les principaux essais cliniques, et discuterons de ses implications pour la pratique de l’interniste. 2. Principes et bases expérimentales du traitement des maladies auto-immunes par intensification thérapeutique et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques La physiopathologie exacte des maladies auto-immunes reste à ce jour mal comprise, mais l’hypothèse d’une anomalie de fonction des lymphocytes B et T semble de plus en plus admise. L’apparition de clones B ou T autoréactifs serait responsable de la destruction de constituants du Soi, s’attaquant à un seul organe cible (thyroïdite de Hashimoto ou diabète de type I) ou plusieurs organes (lupus érythémateux disséminé) [3]. Deux expériences anciennes soulignent l’importance des cellules hématopoïétiques dans le développement des MAI. Denman en 1969, effectue un transfert de moelle de souris lupique (NZB) à une souris saine et observe le développement d’une pathologie lupique chez celle-ci [4]. En 1974, Morton et Spiegel démontrent dans le même modèle murin que le transfert de moelle saine chez la souris lupique permet sa guérison [5]. Son corollaire, c’est-à-dire la guérison de maladies autoimmunes dans les modèles expérimentaux animaux après greffe allogénique et la démonstration du rôle central de la moelle hématopoïétique dans la physiopathologie de ces maladies, a conduit à s’interroger sur sa faisabilité chez l’homme, en particulier, dans le cadre des maladies auto-immunes réfractaires [6]. Dans ces modèles héréditaires, spontanés de maladies autoimmunes, où la MAI est due à une forte composante génétique comme chez les souris NZB, le remplacement total des cellules souches hématopoïétiques par la greffe de moelle allogénique d’une souris saine permet d’obtenir la guérison de la MAI. Ces données inciteraient à penser que seule l’allogreffe de moelle pourrait être efficace chez les patients souffrant de MAI [7–11]. À l’opposé, dans les modèles de MAI induites par l’exposition à un antigène, comme l’arthrite adjuvante (polyarthrite érosive), obtenue après immunisation de rats avec l’adjuvant complet de Freund, l’autogreffe et l’allogreffe donnent des résultats similaires, suggérant, d’une part, l’élimination des lymphocytes T autoréactifs et, d’autre part, une reconstitution d’un répertoire lymphocytaire T tolérant l’antigène [10,11]. Émerge ici l’idée qu’une déplétion immunitaire intensive pourrait éliminer le réservoir pathogène (lymphocytes T et B autoréactifs), stopper l’activité inflammatoire et prévenir les rechutes, en résumé :

« remettre à zéro l’horloge immunologique » [12,13]. La possibilité de faire ré-émerger ce mécanisme de tolérance après autogreffe est maintenant étayé par un certain nombre de travaux chez l’homme après ACSH dans le traitement des MAI, elle ferait notamment intervenir les lymphocytes T régulateurs (CD4+, CD25+) [14–16]. Un certain nombre d’observations rapportées dans la littérature chez l’homme appuient les hypothèses précédemment décrites. Premièrement, « la transmission » de MAI dans le cadre de la greffe allogénique : une quinzaine de cas de maladies autoimmunes ont été observés chez le receveur après allogreffe dans un délai variable (entre cinq mois et cinq ans). Les donneurs n’avaient pas encore développé leurs MAI au moment de la greffe [11]. Deuxièmement, la guérison ou rémission complète de MAI (lupus, polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie systémique, cytopénies), après autogreffe ou allogreffe pour le traitement d’une hémopathie maligne, avec là encore une quinzaine d’observations. 3. Choix de l’autogreffe chez l’homme : modalités, principes En 1996, une conférence de consensus, a défini les indications de l’ACSH dans le traitement des maladies auto-immunes [17]. Ces traitements ont été conduits dans le cadre de protocoles, nécessitant le consentement éclairé du patient, la consultation de deux experts indépendants et l’approbation d’un comité d’éthique. Chez l’homme, l’autogreffe a été le plus souvent choisie compte tenu d’une mortalité et d’une toxicité trop importantes de l’allogreffe. La réinjection de cellules souches autologues permet essentiellement de limiter la toxicité hématologique du traitement myéloablatif qui conditionne le contrôle de la maladie auto-immune [18]. L’intérêt d’une déplétion lymphocytaire T (avec l’idée de ne pas réinjecter des lymphocytes autoréactifs potentiels) n’est pas démontré [19]. 4. Principes de l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques périphériques L’ACSP se déroule en plusieurs étapes : • La mobilisation de cellules souches périphériques s’effectue après chimiothérapie (cyclophosphamide avec une dose initiale de 4 g/m2 en deux jours) puis facteurs de croissance (GCSF à une dose de 5 à 10 ␮g/kg en injection sous-cutanées quotidiennes). • La collection des cellules souches hématopoïétiques par cytaphérèses. La sélection des cellules CD34 positives permet de retenir les cellules souches hématopoïétiques, en éliminant les lymphocytes B, T, NK et monocytes. • Le conditionnement myéloablatif dont les modalités varient dans les protocoles de greffe de moelle. Il s’agit soit du cyclophosphamide plus ou moins sérum antilymphocytaire, soit du cyclophosphamide plus ou moins irradiation corporelle totale, soit de busulphan associé au cyclophosphamide [20].

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• Autogreffe (réinjection des cellules souches). Il est habituellement admis qu’il est nécessaire de réinjecter au moins 2 × 106 cellules CD34 positives pour garantir une reconstitution hématologique satisfaisante. 5. Les essais thérapeutiques chez l’homme En 2006, plus de 1000 patients avaient bénéficié d’une intensification thérapeutique suivie d’une autogreffe ou d’une allogreffe de cellules souches périphériques dans le cadre d’une MAI [2]. Deux groupes internationaux se sont ainsi constitués : un groupe européen (l’European Group for Blood and Marrow Transplantation [EBMT] et l’European League against Rheumatism [EULAR]) avec 800 patients greffés et un groupe américain (l’International Bone Marrow Transplantation registry [IBMT]) avec 200 patients greffés. Nous décrirons les résultats obtenus par l’ACSHP dans ces diverses pathologies, les données disponibles pour l’allogreffe restent pour le moment trop hétérogènes (Tableau 1). 5.1. Sclérodermie systémique En l’absence relative de traitement efficace sur la mortalité, les patients souffrant de sclérodermies sévères ont été des candidats pour l’intensification thérapeutique. Tableau 1 Autogreffe dans les MAI (EBMT/EULAR) 2005 Pathologies Neurologiques Sclérose en plaque Myasthénie Polyneuropathie Sclérose latérale amyotrophique Syndrome de Guillain-Barré Rhumatologique Sclérodermie systémique Polyarthrite rhumatoïde Arthrite chronique juvénile Lupus érythémateux disséminé Dermatomyosite Connectivites mixtes Maladie de Bec¸het Rhumatisme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Syndrome de Sjögren Vascularites Maladie de Wegener Cryoglobulinémie Non classifiée Cytopénies auto-immunes Purpura thrombopénique auto-immune Anémie hémolytique auto-immune Aplasie médullaire Syndrome d’Evans Gastroentérologie Entéropathie exsudative Maladie inflammatoire tube digestif Autres Total MAI : maladies auto-immunes.

Nombre 204 2 3 2 1 120 85 64 77 7 4 8 2 2 1 6 8 17 16 11 7 9 3 5 22 702

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Depuis 1996, 140 patients souffrant de sclérodermie systémique ont ainsi été traités par le groupe EBMT/EULAR. Ces essais de phase I et II ont montré la faisabilité de cette technique chez des patients sélectionnés. En 2004, Farge et al. [16,21,22] ont rapporté l’expérience du groupe EBMT/EULAR portant sur 57 patients, traités dans 22 centres, complétant l’expérience déjà rapportée par Binks et al.[23]. Les critères d’inclusion comprenaient les sclérodermies progressives diffuses évoluant depuis plus de trois ans sans défaillance d’organe, au stade terminal, et les sclérodermies limitées avec fibrose ou hypertension artérielle pulmonaire. Tous les patients inclus présentaient une sclérodermie sévère, 50 patients une sclérodermie systémique diffuse dont la moitié avait un score cutané de Rodnan supérieur à 50 et 62 % une DLCO altérée inférieure à 70 %. La mobilisation était effectuée par du cyclophosphamide suivi de G-CSF. Les modalités de conditionnement variaient selon les équipes, utilisant du cyclophosphamide seul (200 mg/kg) ou en association avec une irradiation corporelle totale, du sérum antilymphocytaire ou du Campath® ou un autre régime de conditionnement par BEAM (carmustine, cytarabine, melphalan et étoposide). Les résultats obtenus par cette équipe sont les suivants : la mortalité secondaire à l’autogreffe était de 8,7 % (5/57), la mortalité due à la progression de la maladie de 14 % (8/57) et la mortalité totale de 23 % (13/57). La survie à cinq ans était de 72 %. Une réponse partielle ou complète sur des critères cutanés (score de Rodnan) était observée chez 46 patients sur 50 (92 %) après un suivi d’au moins six mois. Parmi les patients qui présentaient une réponse partielle ou complète, 35 % ont rechuté dans les dix mois (2,2–48,7 mois). Aucune amélioration ou détérioration significative de la fonction pulmonaire, rénale ou cardiaque n’a été constatée. La mortalité a été progressivement réduite au cours de cette étude par une meilleure sélection des patients [24]. Le suivi à long terme de 26 de ces patients traités en Hollande et en France a été rapporté en 20071 . Il s’agissait de sclérodermies systémiques diffuses. Les critères d’inclusion comprenaient : • un âge inférieur à 66 ans ; • une maladie rapidement progressive depuis moins de deux ans avec un score cutané de Rodnan supérieur à 20 ; • une maladie évoluant depuis plus de deux ans, mais avec une majoration de 20 % du score cutané et une atteinte d’organe ; • une atteinte pulmonaire avec altération de la DLCO inférieure à 70 % ou une hypertension artérielle pulmonaire ; • une atteinte digestive sévère. Étaient exclus les patients avec une DLCO inférieure à 45 %, une fraction d’éjection du ventricule gauche inférieur à 50 %, une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min. Parmi les 28 patients initialement inclus, deux patients sont décédés dans les six mois, le premier à un mois était attribué à la procédure, le deuxième à six mois de la progression de la maladie.

1 Vonk MC, Marjanovic Z, van den Hoogen FH, Zohar S, Schattenberg AV, et al. Long-term follow-up results after autologous haematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2007 (Epub ahead of print).

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La survie après six mois était de 96 % à cinq ans et de 85 % à sept ans. Après une médiane de suivi de 5,2 années, deux patients (8 %) sont décédés de la progression de la maladie (les deux après une rechute à 18 mois de l’ACSH). Un patient (gros fumeur) est décédé d’un cancer du poumon. Selon les auteurs, cette mortalité est peu importante en comparaison avec la mortalité de 40 % observée dans les cohortes de patients souffrant de sclérodermie systémique diffuse [25]. Au total, 21 patients (81 %) ont présenté une réponse significative, sur les scores cutanés et l’état fonctionnel. Six patients ont rechuté entre deux et quatre ans après l’ACSH. Soixante-cinq pour cent des patients ont présenté une amélioration modérée mais significative des paramètres respiratoires évalués sur les EFR. Aux États-Unis, 19 patients ont bénéficié d’ACSHP pour une sclérodermie ; un bénéfice a été observé chez 12 patients sur 14 avec une médiane de suivi de sept mois, là encore uniquement sur les scores cutanés [26]. L’amélioration histologique de la fibrose cutanée a été démontrée chez 27 patients après ACSH [27]. Ces études de phase I et II ont montré la faisabilité de l’ACSH chez des patients en échec de traitement avec des sclérodermies sévères. La mortalité due à la procédure a diminué progressivement au cours de ces études par une meilleure sélection des patients. Reste à évaluer l’impact de cette thérapeutique sur les lésions spécifiques d’organe (fibrose interstitielle, HTAP, insuffisance rénale). 5.2. Sclérose en plaque Fassas [26], en 2002, a rapporté l’analyse des 85 premiers patients du groupe EBMT avec un suivi médian de 16 mois. Cette étude multicentrique incluait des scléroses en plaques progressant malgré les traitements immunomodulateurs, avec une augmentation de l’EDSS dans l’année précédente. La mobilisation était effectuée par du cyclophosphamide suivi de G-CSF. Le régime de conditionnement utilisait une combinaison de drogues cytotoxiques essentiellement le BEAM (carmustine, étoposide, cytarabine et melphalan), parfois associé à la radiothérapie. La mortalité globale était de 8,2 %. Cinq décès toxiques relatifs à l’induction ont été observés, quatre secondaires à une infection et un secondaire à un infarctus du myocarde. Deux patients sont décédés de la progression de la maladie à trois mois. L’analyse plus récente des 183 patients du groupe EBMT montre que la mortalité relative à la greffe est actuellement de 5,3 % avec une meilleure sélection des patients [28]. Par ailleurs, les auteurs rapportent une surmortalité avec les conditionnements intensifs en particulier le busulphan. En termes de réponse, cette étude vient corroborer les résultats de Fassas [26] en 2002, avec sur 143 patients évaluables et un suivi médian de 41,7 mois, une stabilité ou une amélioration de la maladie chez 63 % des patients et une aggravation de la maladie dans 37 % des cas. Ces améliorations cliniques étaient corrélées à une amélioration des scores IRM. Des résultats comparables ont été rapportés par Nash et al. [29] chez 26 patients, avec une évolution sans progression de la maladie à trois ans de 73 %. De manière intéressante l’analyse de la reconstitution immunitaire après autogreffe chez ces patients semble appuyer le concept de « remettre à zéro l’horloge immunologique ».

Une reconstitution oligoclonale thymodépendante du répertoire lymphocytaire T a ainsi été observée avec une diminution des sous populations de LT CD4 mémoires [14]. L’expérience internationale, suggère que l’autogreffe dans la sclérose en plaque permet d’endiguer la progression de la maladie avec un avantage pour les patients souffrant d’une forme secondairement progressive. 5.3. Polyarthrite rhumatoïde Un quart des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ne répond pas aux anti-TNF et évolue vers des lésions sévères et invalidantes. En 2004, Swoden et al. [30] ont rapporté 73 patients traités par le groupe EBMT/EULAR. Les patients inclus étaient résistants aux thérapeutiques conventionnelles. Le cyclophosphamide intraveineux a été utilisé préférentiellement (100 mg/kg ou 200 mg/kg) en association avec d’autres régimes de conditionnement (busulfan, sérum antilymphocytaire, irradiation corporelle totale). Le critère de jugement principal était la réponse au score American College of Rheumatology (ACR) avec un suivi de six à 12 mois. Une rémission complète a été observée chez trois patients (4 %), une réponse ACR 20 % chez 13 patients (17,8 %), une réponse ACR 50 % chez 13 patients (17,8 %), une réponse ACR 70 chez 12 patients (16 %). Douze patients n’ont pas répondu. Un patient est décédé de sepsis. Deux tiers des patients sont donc répondeurs à l’ACSHP. Le taux de rechute est cependant très important (92 %). De manière surprenante, il apparaît que parmi les patients évaluables (43), presque la moitié de ceux-ci (21/43) redeviennent sensibles après l’ACSHP aux thérapeutiques conventionnelles et plus particulièrement aux anti-TNF [31]. Cet effet de « resensibilisation » n’est pas clairement expliqué. La place de l’ASCHP dans la polyarthrite rhumatoïde reste donc à définir, notamment depuis l’avènement de l’immunothérapie. Celle-ci pourrait n’être indiquée que dans les formes associées aux connectivites ou les vascularites. 5.4. Arthrite chronique juvénile L’expérience européenne (EBMT) a été rapportée en 2004, par de Kleer et al. [15]. Trente-quatre patients, ont ainsi bénéficié d’un traitement par ACSH [32]. Les critères d’inclusion comprenaient l’échec du traitement par méthotrexate et l’échec à au moins une autre drogue, une corticorésistance ou un échec aux anti-TNF. La mobilisation utilisait du cyclophosphamide intraveineux suivi de G-CSF. Chez neuf patients, « une purge lymphocytaire T » a été effectuée. Le conditionnement comprenait soit du sérum antilymphocytaire associé à du cyclophosphamide intraveineux (50 mg/kg/j) avec ou sans une irradiation corporelle totale à faible dose (quatre patients) soit de la fludarabine, suivi de cyclophosphamide et de sérum antilymphocytaire. Parmi les 34 patients analysés, plus de la moitié des patients était des patients répondeurs (18 rémissions complètes, six rémissions partielles et sept non répondeurs). Les complications infectieuses étaient nombreuses dans cette série, 71 % des patients ont présenté au moins une complication infectieuse,

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la plupart pendant la période d’aplasie. Trois décès secondaires à une activation macrophagique ont été observés parmi les premiers patients inclus. Un meilleur diagnostic de cette complication et une prise en charge précoce ont permis de limiter secondairement la mortalité [33]. L’analyse de la reconstitution immunitaire chez ces patients montre l’absence de corrélation entre le nombre de lymphocytes T réinjectés et l’évolution clinique. 5.5. Cytopénies auto-immunes Passweg et al. en 2004 ont rapporté l’expérience de l’EBMT. Les conditionnements étaient très variables et comportaient essentiellement du cyclophosphamide intraveineux [34]. Vingtsept patients ont ainsi bénéficié d’une ASCHP. Les pathologies étaient hétérogènes, avec cinq anémies hémolytiques autoimmunes (AHAI), deux syndromes d’Evans, 12 purpuras thrombopéniques idiopathiques (PTI), cinq aplasies médullaires et trois purpuras thrombotiques thrombocytopéniques (PTT). Une réponse complète a été obtenue chez neuf patients (Evans : 1, PTI : 4, aplasie médullaire :1, PTT : 3). La mortalité secondaire à l’ACSHP était importante avec trois décès liés au traitement et un des suites de la progression de la maladie. Sept patients n’ont pas répondu. Six ont présenté des réponses transitoires, neuf patients des réponses partielles. L’allogreffe de moelle reste une alternative thérapeutique, notamment en cas d’aplasie médullaire auto-immune [35]. 5.6. Lupus érythémateux disséminé et syndrome des antiphospholipides (SAPL) En 2004, Jayne et Tyndall [36] ont rapporté les 55 premiers patients lupiques traités par ACSHP dans le registre EBMT/EULAR (23 centres différents). Il s’agissait essentiellement d’une population féminine (83 %) et la plupart des patients présentaient des atteintes systémiques sévères : glomérulonéphrite lupique (65 %) ou atteinte du système nerveux central. Le conditionnement utilisait le cyclophosphamide intraveineux (50 mg/kg pendant quatre jours). La mortalité de L’ASCHP était importante avec 12 décès entre zéro et 48 mois dont sept liés au traitement ce qui constitue la mortalité la plus importante parmi les pathologies auto-immunes traitées dans le groupe EBMT/EULAR. Une rémission complète ou une amélioration de l’index d’activité lupique était observée chez 33 patients sur 50 évaluables. De manière concomitante, une diminution du taux d’anti-ADN et une augmentation du complément étaient retrouvées chez la plupart d’entre eux. Néanmoins, dix patients sur 31 ont présenté une rechute à six mois de l’ACSHP et le traitement immunosuppresseur a dû être réintroduit dans 70 % des cas, ce qui tempère les résultats obtenus. Un sevrage cortisonique a néanmoins été possible chez 36 % des patients. Le groupe américain de Burt et al. [37] a rapporté en 2006, les données portant sur 50 patients lupiques réfractaires aux thérapeutiques conventionnelles et présentant au moins une défaillance sévère d’organe. La mobilisation comprenait du cyclophosphamide intraveineux à 2 g/m2 suivi de GCSF. Le conditionnement comprenait du cyclophosphamide intraveineux à 200 mg/m2 et du sérum anti-

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lymphocytaire. Deux patients sont décédés dans les suites de l’ACSH, le premier des suites d’une mucormycose disséminée, l’autre de la progression de la maladie à quatre mois. Six autres patients sont décédés à distance, deux avec un lupus stabilisé, les quatre autres de la progression de la maladie. La survie à cinq ans était de 84 %. La survie sans maladie à cinq ans était de 50 %, comparable à celle du groupe EULAR. La moitié d’entre eux avait une maladie complètement stabilisée à cinq ans. L’amélioration était significative sur les critères du SLEDAI. En 2005, Laisyde et al. [38] ont rapporté 28 patients présentant un SAPL (définit par les critères de Saporo) associé à un lupus érythémateux disséminé et traité par ACSHP. Le conditionnement comportait du cyclophosphamide intraveineux (200 mg/kg) associé à du sérum antilymphocytaire. Dix-neuf patients avaient un lupus anticoagulant ou des titres élevés d’anticorps anticardiolipine. Aucun décès n’a été constaté. Six patients sur huit ont négativé le lupus anticoagulant, cinq sur sept les anticardiolipines en IgG et neuf sur 11 les anticardiolipines en IgM. Dix-huit patients ont pu interrompre l’anticoagulation après une médiane de quatre mois après la greffe et près de 78 % d’entre eux n’ont pas présenté d’accident thrombotique avec une médiane de 15 mois de suivi. Ces résultats nécessitent une confirmation pour pouvoir constituer une alternative thérapeutique satisfaisante au traitement conventionnel dans le syndrome des antiphospholipides. 5.7. Vascularites, maladie de Beh¸cet et polychondrite atrophiante Le groupe EBMT a rapporté en 2007, les données portant sur 15 patients : maladie de Behc¸et (2), granulomatose de Wegener (2), maladie de Churg et Strauss (1), périartérite noueuse (1), vascularite indifférenciée (1), cryoglobulinémie (3), maladie de Takayasu (1), polychondrite atrophiante (1). Ces patients étaient en échec de traitement La mobilisation était effectuée avec du cyclophosphamide intraveineux à 4 g/m2 suivi de G-CSF. Le conditionnement comprenait le plus souvent du cyclophosphamide intraveineux à 200 mg/m2 suivi ou non de sérum antilymphocytaire. Trois patients ont été allogreffés (Wegener, Behc¸et, cryoglobulinémie). Après 44 mois de suivi, trois patients sont décédés, un de la progression de la maladie, un d’une maladie du greffon contre l’hôte, un d’un cancer du poumon. Une réponse complète a été obtenue chez sept patients : vascularite indifférenciée (1), périartérite noueuse (1), maladie de Behc¸et (1), maladie de Wegener (1), maladie de Takayasu (1), polychondrite atrophiante (1) chez les autogreff´es et Wegener allogreffé (1). Une réponse partielle a été obtenue chez cinq patients, dont deux ont rechuté (maladie de Behc¸et et cryoglobulinémie allogreffés) [39]. 6. Discussion et perspectives L’ACSH dans le traitement des maladies auto-immunes a démontré son efficacité dans des essais de phase I et II chez des patients réfractaires aux thérapeutiques conventionnelles et est actuellement en cours d’évaluation dans des essais internationaux prospectifs de phase III. La principale limite de ces

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traitements réside dans la mortalité relative à la greffe. Néanmoins, depuis, l’adoption de critères de sélection plus stricts, la mortalité semble beaucoup plus faible. Aucun décès n’a été rapporté parmi les 68 patients sclérodermiques inclus dans l’étude Astis (données disponibles sur le site http://www.astistrial.com). La sévérité de la maladie, son évolutivité et l’échec des thérapeutiques conventionnelles peuvent donc conduire le clinicien à proposer à son patient l’inclusion dans un protocole. Dans le futur, le développement des thérapeutiques non myéloablatives et l’utilisation des propriétés immunomodulatrices des cellules souches mésenchymateuses, permettra peut-être de s’affranchir de cette toxicité importante [14]. Les travaux fondamentaux, quant à eux aideront peut-être à mieux comprendre, les mécanismes de reconstitution immune (en particulier le répertoire du lymphocyte T) observés après autogreffe, d’accélérer et d’orienter cette reconstitution immunitaire et d’éliminer les clones autoréactifs afin d’éviter les rechutes [40]. 7. Conclusion L’intensification thérapeutique avec ASCHP dans les maladies auto-immunes apparaît comme une thérapeutique innovante des MAI sévères et réfractaires aux traitements conventionnels. Les résultats présentés ici, restent parcellaires, mais sont suffisamment encourageants pour engager des études randomisées de phase III dans des pathologies majeures comme la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaque. La toxicité relative de la greffe demeure le principal problème, la balance risque/bénéfice doit être précisée, ainsi que la sélection des patients. Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliqués permettra peut-être d’empêcher les rechutes observées dans le cadre de l’autogreffe. Conflits d’intérêt Aucun. Références [1] Tyndall A, Daikeler T. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases. Acta Haematol 2005;114:239–47. [2] Tyndall A, LeBlanc K. Stem cells and rheumatology: update on adult stem cell therapy in autoimmune diseases. Arthritis Rheum 2006;55:521–5. [3] Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001;345:340–50. [4] Denman AM, Russell AS, Denman EJ. Adoptive transfer of the diseases of New Zealand black mice to normal mouse strains. Clin Exp Immunol 1969;5:567–95. [5] Morton JI, Siegel BV. Transplantation of autoimmune potential. I. Development of antinuclear antibodies in H-2 histocompatible recipients of bone marrow from New Zealand Black mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1974;71:2162–5. [6] Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 2001;344:655–64. [7] Van Bekkum DW. Experimental basis of hematopoietic stem cell transplantation for treatment of autoimmune diseases. J Leukoc Biol 2002;72:609–20.

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