Iperparatiroidismo primario



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Iperparatiroidismo primario C. Cormier L’iperparatiroidismo primario è una malattia dovuta a una secrezione eccessiva e inappropriata di ormone paratiroideo che ha, come conseguenza, un’ipercalcemia. Esso è, il più delle volte, diagnosticato casualmente di fronte a un’ipercalcemia oppure in presenza di una complicanza, o un’osteoporosi o, più raramente, una complicanza renale con litiasi. La presentazione clinica è il riflesso dell’ipercalcemia e della lesione di diversi organi, principalmente il sistema cardiovascolare, l’osso e il rene. La maggioranza dei pazienti che hanno un iperparatiroidismo primario è, tuttavia, asintomatica. La diagnosi è laboratoristica, facile quando vi è un aumento della calcemia e dell’ormone paratiroideo e più difficile quando uno di questi due parametri è normale. Si affermerà la diagnosi di iperparatiroidismo primario normocalcemico solo dopo aver escluso tutte le cause di iperparatiroidismo secondario. La diagnostica per immagini paratiroidea non pone la diagnosi, ma guida il chirurgo ed esclude un’anomalia tiroidea associata. Il trattamento di riferimento è chirurgico e la sua indicazione si basa sulla presenza o su un rischio di complicanze. Dal momento che i trattamenti medici hanno solo degli effetti limitati sulle complicanze, essi sono riservati alle controindicazioni alla chirurgia. In assenza di indicazioni chirurgiche, sarà stabilito un monitoraggio laboratoristico e osseo. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Ipercalcemia; Osteoporosi; Litiasi renale; Vitamina D

Struttura dell’articolo ■

Introduzione: fisiopatologia, epidemiologia

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Presentazione clinica Sintomi e complicanze legati all’ipercalcemia Manifestazioni renali Manifestazioni cardiovascolari dell’iperparatiroidismo Manifestazioni ossee dell’iperparatiroidismo

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Una diagnosi di certezza laboratoristica Calcemia Ipofosfatemia Ormone paratiroideo Calciuria Vitamina D Diagnosi laboratoristiche difficili

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Diagnostica per immagini dell’iperparatiroidismo primario Ecografia paratiroidea Scintigrafia al sesta-metossi-isobutil-isonitrile

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Forme cliniche Forme asintomatiche Forme normocalcemiche

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Chirurgia paratiroidea

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Monitoraggio e terapia medica Trattamento medico convenzionale Trattamento medico dell’iperparatiroidismo primario acuto Monitoraggio e consigli dietetici

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EMC - Trattato di Medicina Akos Volume 16 > n◦ 4 > dicembre 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7358(14)68916-6

 Introduzione: fisiopatologia, epidemiologia Dal momento che la calcemia deve rimanere stabile, l’ormone paratiroideo (PTH) è secreto dalle cellule principali delle ghiandole paratiroidi in risposta a un’ipocalcemia ionizzata (Fig. 1). Viceversa, la secrezione paratiroidea è inibita in caso di ipercalcemia. L’iperparatiroidismo primario (IPP) è la conseguenza di una produzione eccessiva e inadeguata di PTH, che ha, come principale conseguenza metabolica, un’ipercalcemia [1] . Esso è causato dalla presenza di un adenoma benigno, singolo e sporadico nel 75-85% dei casi, da una lesione di diverse ghiandole o da un’iperplasia, nel 15-25% dei casi. L’associazione a una neoplasia endocrina multipla (NEM I o II) o la presenza di un cancro paratiroideo (< 0,5% degli IPP) sono molto rare. Si nota una perdita di retrocontrollo della secrezione paratiroidea [1] alle variazioni del calcio extracellulare, localizzata nel caso degli adenomi o diffusa nelle iperplasie. Il profilo clinico è cambiato da 30 anni. L’IPP era diagnosticato a uno stadio tardivo di fronte a delle litiasi renali e a delle lesioni ossee importanti. Dopo la misurazione automatizzata della calcemia, l’IPP è diagnosticato a uno stadio asintomatico. L’incidenza annuale è stata valutata pari a 21,6 casi per 100 000 persone [2] . Le donne sono colpite da due a tre volte più spesso degli uomini. La donna in menopausa sembra particolarmente interessata, poiché la prevalenza sarebbe di 21 per 1 000 donne tra i 55 e i 75 anni, mentre la prevalenza globale è di un caso per 1 000 soggetti normali.

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 Presentazione clinica Sintomi e complicanze legati all’ipercalcemia I sintomi sono raramente indicatori dell’IPP, ma, piuttosto, sono ricercati dopo la diagnosi. Ciò è vero per i sintomi neuromuscolari, psichici (astenia, depressione, confusione) e gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, dimagrimento, stipsi). Le manifestazioni cardiovascolari (ipertensione arteriosa [HTA], ipertrofia miocardica) sono coinvolte nella sopravvivenza. La responsabilità del grado di implicazione dell’IPP di fronte a una HTA e a un’ipertrofia miocardica è difficile da dimostrare.

Manifestazioni renali La lesione renale con litiasi calcica è attualmente osservata solo nel 7-20% degli IPP. Non vi sono più rischi di litiasi in caso di assunzione di calcio farmacologico. Vi sarebbe anche una riduzione di questo rischio [3] . L’IPP costituisce il 5-10% delle eziologie delle litiasi renali. La riduzione del rischio di litiasi dopo paratiroidectomia è rimessa in discussione [4] , almeno a lungo termine, poiché il rischio di recidiva diviene equivalente a quello delle recidive litiasiche in una popolazione seguita per litiasi al di fuori di un contesto di IPP [3] . La recidiva litiasica è, allora, trattata come in un litiasico senza storia di IPP. Ogni paziente che ha una diagnosi di IPP deve essere sottoposto a un’indagine di diagnostica per immagini per litiasi renale.

Manifestazioni cardiovascolari dell’iperparatiroidismo Un certo numero di fattori è stato incriminato nell’aumento della mortalità cardiovascolare osservata dell’IPP; essi includono l’HTA, l’ipertrofia miocardica, i disturbi della coagulazione e le lesioni degenerative vascolari. Si nota che l’evoluzione di molti di questi parametri intermedi è variabile dopo la paratiroidectomia.

Manifestazioni ossee dell’iperparatiroidismo Particolarità dell’osteopenia dell’iperparatiroidismo primario La lesione predomina sull’osso corticale, in particolare a livello del terzo prossimale del radio e in minor grado all’estremità

Riduzione della calcemia ionizzata

Inattivazione del recettore sensibile al calcio

Secrezione di PTH 1-84

superiore del femore. Il rachide lombare è colpito più raramente. La prevalenza dell’osteoporosi corticale è osservata tanto nelle forme ipercalcemiche che nelle forme normocalcemiche per alcuni [5] , mentre altri non riscontrano questa predominanza corticale [6] .

Evoluzione della lesione ossea La maggior parte degli studi non constata alcuna perdita ossea nei pazienti non operati. Tuttavia, questa stabilizzazione è constatata a livello di popolazione e non permette di prevedere l’evoluzione individuale. La percentuale dei pazienti che hanno una perdita ossea vertebrale e/o radiale individuale rapida è valutata pari al 6-27% dei pazienti seguiti. Il follow-up individuale della densità minerale ossea (DMO) sembra, dunque, interessante per individuare i soggetti a rischio di perdita ossea, di cui le donne in menopausa sembrano costituire un contingente importante. L’evoluzione della DMO dopo paratiroidectomia è stata valutata da tre studi randomizzati [7–9] , che mostrano un guadagno significativo di massa ossea precoce rispetto a dei gruppi non operati. Il guadagno rimane moderato e non interessa tutti i pazienti. Circa il 50% degli IPP operati ha un guadagno significativo [10] , il che giustifica il follow-up individuale annuale dopo paratiroidectomia. Il recupero osseo è inferiore nella postmenopausa immediata che nella premenopausa [11] . Il recupero osseo è simile nelle presentazioni normocalcemica e ipercalcemica [12] . Malgrado la modestia dei guadagni, l’interesse di un trattamento chirurgico è di eliminare una causa di osteoporosi che si aggiunge al rischio abituale in postmenopausa. Il follow-up annuale per quattro anni dopo la paratiroidectomia permette di controllare le ripercussioni ossee. Solo quando si è constatata una perdita ossea significativa si raccomanderà un trattamento abituale dell’osteoporosi. Un guadagno anche modesto o una stabilità della DMO saranno considerati indici di buona efficacia della paratiroidectomia. I marcatori del rimodellamento osseo sono aumentati nell’IPP e l’aumento delle fosfatasi alcaline è predittore di un recupero osseo.

Fratture e iperparatiroidismo L’epidemiologia delle fratture in presenza di un IPP permette di stimare il rischio di fratture. Non tutti gli studi concludono per un suo aumento. Tuttavia, su popolazioni importanti, si evidenzia un aumento del rischio di frattura del polso (2,2 volte più che nella popolazione di riferimento) e vertebrale (3,2 volte), mentre le fratture di tipo corticale, in particolare del collo del femore, non sono aumentate [13] .

 Una diagnosi di certezza laboratoristica La diagnosi di IPP si basa sugli esami di laboratorio. Le indagini volte a localizzare l’anomalia paratiroidea sono degli strumenti per guidare il gesto chirurgico. Il 90% delle ipercalcemie è dovuto a una disfuzione paratiroidea o a un cancro. I dosaggi di PTH «intatto» di seconda o terza generazione consentono una discriminazione delle diverse cause di ipercalcemia, poiché le cause non paratiroidee hanno un tasso basso o ai limiti inferiori della norma (Fig. 2). La diagnosi di IPP si basa su una secrezione eccessiva inappropriata di PTH di fronte a una calcemia alta o ai limiti superiori della norma.

Calcemia Riduzione dell'escrezione frazionale del calcio

Liberazione di calcio dall'osso

Normalizzazione della calcemia ionizzata Figura 1.

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Stimolazione della secrezione di calcitriolo

Incremento dell'assorbimento intestinale di calcio

Regolazione della calcemia.

L’ipercalcemia è variabile nell’IPP, collegata all’importanza dell’ipersecrezione di PTH. La calcemia totale può essere normale nel 5-22% dei casi a seconda delle serie in letteratura [14] . Tuttavia, il calcio ionizzato (Ca I) è molto spesso aumentato nelle casistiche pubblicate, senza che la prevalenza sia nota, a causa della difficoltà di realizzazione di questo dosaggio. Una calcemia totale normale può spiegarsi con un’ipoalbuminemia, un’acidosi e una carenza profonda di vitamina D. In caso di ipotiroidismo associato a un IPP, si constata, a causa del basso rimodellamento EMC - Trattato di Medicina Akos

Iperparatiroidismo primario  I – 3-0510

Ipercalcemia*

Verificato per Ca corr/alb e/o Ca ionizzato, se possibile

Interrogatorio alimentare (calcio, protidi, ecc.) e terapeutico: assunzione attuale e precedente di calcio, tiazidico, litio

PTH* sullo stesso campione della calcemia, dopo sospensione del tiazidico e correzione del deficit di vitamina D, se necessario

Alto o ai limiti superiori della norma

Calciuria alta o ai limiti superiori della norma = iperparatiroidismo primario (IPP)

Basso o ai limiti inferiori della norma

Calciuria bassa = possibile ipercalcemia/ipocalciuria familiare benigna, in particolare se escrezione frazionale del calcio < 1% - ricercare ipercalcemia nella famiglia - ricercare una mutazione del gene del recettore sensibile al calcio

= Ipercalcemia «non paratiroidea»

Fosfatemia

Alta o ai limiti superiori della norma con TmP/GFR normale o alto

Mieloma (elettroforesi delle proteine, ecc.)

Metastasi ossee (TC, scintigrafia)

Granulomatosi (sarcoidosi, tubercolosi, ecc.) alcuni linfomi, ecc. 1,25OH2D alta, enzima di conversione

Bassa o ai limiti inferiori della norma con TmP/GFR basso: possibile secrezione di PTHrP Dosare il PTHrP Se basso, dosare il PTH con un'altra tecnica per escludere l’IPP

Altro: malattia di Addison, acromegalia, assunzione di tiazidico, immobilizzazione, intossicazione da vitamina A, apporto di calcio alimentare o farmacologico molto elevato, ipersensibilità alla vitamina D (mutazione CYP24A1), ecc.

Ipertiroidismo (TSH, T4 libero)

Intossicazione da vitamina D (25OHD molto elevata)

Figura 2. Iter diagnostico in presenza di un’ipercalcemia. *Anomalia da esplorare; in grassetto: parametri laboratoristici; rettangoli verdi: diagnosi o proposte di esplorazioni complementari. Ca corr/Alb: calcemia totale corretta per l’albuminemia; PTH: ormone paratiroideo; TmP/GFR: soglia di riassorbimento del fosfato su tasso di filtrazione glomerulare; PTHrP: PTH related protein; TSH: thyroid-stimulating hormone; 1,25OH2 D: 1,25-diidrossivitamina D; 25-OHD: 25-idrossivitamina D; IPP: iperparatiroidismo primario.

dell’ipotiroidismo con tendenza ipocalcemica, una calcemia normale. La guarigione dell’ipotiroidismo smaschererà l’ipercalcemia legata all’iperparatiroidismo. La calcemia misurata sarà corretta secondo l’albuminemia o la protidemia con l’ausilio di formule (Tabella 1). La calcemia corretta, anche modestamente aumentata, dovrà essere confrontata con un PTH misurato sullo stesso campione: se il PTH è alto o ai limiti superiori della norma, inadeguato alla calcemia, sarà sospettata la diagnosi. Il Ca I, più preciso della calcemia corretta, potrà, allora, facilitare la diagnosi. Tuttavia, il dosaggio del Ca I non deve essere realizzato routinariamente, in quanto il dosaggio, per essere molto esatto, deve essere eseguito rapidamente dopo il prelievo e non può essere trasportato; in particolare il congelamento è da vietare per le diagnosi difficili. Questo dosaggio deve, quindi, essere usato soltanto nei casi difficili e in laboratori specializzati. Dopo la correzione di un’eventuale acidosi, di un’insufficienza di vitamina D e di un ipotiroidismo, se non si smaschera un’ipercalcemia, è ipotizzata la diagnosi di IPP normocalcemico. Esso si potrebbe spiegare con delle ipersecrezioni dette «borderline» di PTH: intermittente o moderata oppure EMC - Trattato di Medicina Akos

allo stadio iniziale o per una resistenza all’effetto del PTH in periferia a livello dell’osso e del rene. Tuttavia, delle pubblicazioni recenti sottolineano una presentazione che non si può considerare moderata in termini di complicanze, come dimostrano in particolare le ripercussioni ossee che sono simili alle forme ipercalcemiche [6, 12] .

Ipofosfatemia Tradizionalmente segnalata nell’IPP, essa è lungi dall’essere costante. La fosfatemia (Ph) è inferiore a 0,80 mmol/l nel 50-70% dei casi e raramente superiore a 1 mmol/l. Un valore di fosforo normale è presente soprattutto nelle donne in postmenopausa, poiché la carenza estrogenica aumenta il Ph di 0,1 mmol/l. Questa ipofosfatemia è dovuta a una perdita renale di fosforo in rapporto con l’eccesso di PTH, perdita renale evidenziata da un TmP/GFR basso (soglia di riassorbimento dei fosfati su tasso di filtrazione glomerulare).

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Tabella 1. Correzione della calcemia per l’albuminemia o la protidemia: quattro formule di correzione della calcemia in base ai protidi e all’albumina (secondo le unità nelle quali il calcio e l’albumina sono espressi) [22] a . Formula di correzione 1

Ca totale (mg/l) – 0,689 × protidemia (g/l) + 50,6

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Ca totale (mM) – 0,0172 × protidemia (g/l) + 1,26

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Ca totale (mg/l) – 0,989 × albuminemia (g/l) + 40

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Ca totale (mM) + 0,020 × 40-albuminemia (g/l)

Ca: calcio. a Ecco un mezzo mnemotecnico che permette di utilizzare la quarta formula senza calcolatrice: per ogni grammo di albumina al di sopra o al di sotto di 40, bisogna sottrarre (alb > 40) o aggiungere (alb < 40) alla calcemia in mmol/l ogni volta 0,020 mmol/l. Esempio 1: ipocalcemia 2,15 mmol/l, alb 34 g/l → calcemia corretta = 2,15 + (6 × 0,020) = 2,27 mmol/l, calcemia normale. Esempio 2: ipercalcemia = 2,66 mmol/l, alb = 44 g/l → calcemia corretta = 2,66 – (4 × 0,020) = 2,58 mmol/l, calcemia normale.

Ormone paratiroideo La diagnosi è facile quando l’ipercalcemia è associata a un innalzamento del tasso di PTH «intatto». Tuttavia, nel 10-20% dei casi a seconda delle serie di IPP, il tasso di PTH «intatto» è nei limiti della norma. La presa in considerazione della coppia calcio (in particolare Ca I)-PTH permette di ipotizzare la diagnosi: un Ca I elevato associato a un PTH ai limiti superiori della norma è molto suggestivo della diagnosi; si tratta di una secrezione inappropriata di PTH. Al di fuori di una secrezione moderata di PTH, alcune situazioni possono spiegare un PTH ai limiti superiori della norma: l’associazione di un ipertiroidismo o di una sarcoidosi a un IPP. La guarigione di queste patologie che frenano la secrezione di PTH smaschera l’IPP. Nelle situazioni di PTH normale, si ipotizzerà la diagnosi di ipercalcemia ipocalciurica familiare.

cause di iperparatiroidismo secondario (IPS) (Fig. 3). In presenza di un’ipercalciuria senza ipercalcemia franca, si sospetterà un’ipercalciuria renale. Si eseguirà un test ai tiazidici: una mezza compressa di Moduretic® due volte al giorno per 15 giorni. In caso di ipercalciuria renale, si osserverà una normalizzazione del PTH senza comparsa di ipercalcemia. Se il PTH rimane elevato dopo aver escluso tutte le cause di IPS, si farà ricorso a un test di carico calcico [17] . Quest’ultimo permette di valutare la riduzione della secrezione paratiroidea dopo carico orale e/o endovenoso di calcio. L’assenza di riduzione oppure una riduzione il più delle volte inferiore al 50% associata a delle coppie Ca I-PTH inadatte saranno degli argomenti a favore di un IPP.

 Diagnostica per immagini dell’iperparatiroidismo primario La diagnostica per immagini è realizzata solo per aiutare il chirurgo. La negatività delle indagini, definita dall’assenza di anomalie evocatrici di grande paratiroide all’ecografia e dall’assenza di fissazione alla scintigrafia al metossi-isobutil-isonitrile (MIBI), non esclude, dunque, la diagnosi [18] .

Ecografia paratiroidea Gli adenomi paratiroidei sono ipoecogeni, allungati e a grande asse verticale. La sensibilità dell’ecografia dipende dall’operatore e va dal 40% all’80%. A causa del debole valore predittivo positivo (75-90%), due indicazioni sono prese in considerazione [19] : identificare i soggetti che possono giustificare un intervento monolaterale e individuare una patologia tiroidea sovrapposta.

Scintigrafia al sesta-metossi-isobutil-isonitrile Calciuria L’escrezione urinaria di calcio è elevata solo nel 30-40% dei pazienti. L’effetto renale del PTH induce, infatti, un aumento del riassorbimento tubulare del calcio. Ciò spiega il fatto che, per una calcemia filtrata dai nefroni equivalente nel caso di ipercalcemie paratiroidee o non paratiroidee, l’eliminazione urinaria del calcio sia più importante nelle ipercalcemie di origine non paratiroidea. In assenza di ipercalciuria (definita come una calciuria > 4 mg/kg/24 h), ma, soprattutto, in presenza di una calciuria bassa (< 1 mg/kg/24 h), si può porre la diagnosi differenziale di un’ipercalcemia ipocalciurica familiare (sindrome di Marx). La ricerca di un’ipercalcemia nella famiglia orienta, allora, verso questa diagnosi, che è una malattia autosomica dominante dovuta a una mutazione del gene del recettore sensibile al calcio o ad altre anomalie dei geni attualmente accessibili alla diagnosi in centri specializzati.

Vitamina D Il dosaggio di 1,25-diidrossivitamina D (1,25-OH2 D) non ha alcun interesse nell’iter diagnostico (un tasso superiore alla norma nel 30% degli IPP). L’insufficienza di vitamina D (25idrossivitamina D [25-OHD]) è frequente [15] per l’accelerazione della conversione della 25-OHD in 1,25-OH2 D e in composti 24 idrossilati. Essa deve essere confermata con un dosaggio di 25-OHD e corretta prima della paratiroidectomia senza un peggioramento dell’ipercalcemia [16] e proseguita in seguito, per limitare le ipocalcemie postoperatorie, in rapporto con un ipoparatiroidismo funzionale e/o una «hungry bone syndrome» (osso avido di calcio).

Diagnosi laboratoristiche difficili Nelle diagnosi difficili di IPP e, soprattutto, di IPP normocalcemico, la correzione dell’insufficienza di vitamina D è la prima fase per aiutare la diagnosi. Si escluderanno anche tutte le altre

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L’utilizzo del tecnezio 99m (99m Tc)-sesta-MIBI permette una diagnosi di localizzazione con una sensibilità del 75-90% e un valore predittivo positivo del 91-96% per un adenoma semplice, ma il 27% degli adenomi doppi e il 55% delle iperplasie non sono identificati [20] .

 Forme cliniche Forme asintomatiche Le forme asintomatiche sono definite dall’assenza di complicanze fratturative, di litiasi e di miopatia. Queste forme rappresentano l’80% dei casi di IPP. È intorno a queste forme che le controversie sulla decisione chirurgica sono più aspre. Tuttavia, l’esistenza di anomalie laboratoristiche importanti, un’osteoporosi, l’età giovane o delle alterazioni significative nel follow-up che espongono a dei rischi di complicanze fanno ritenere a rischio questi soggetti asintomatici, giustificando una chirurgia. Il National Institute of Health ha proposto dei criteri di indicazione di chirurgia per i soggetti asintomatici nel 2009 [18] (Tabella 2). Questi criteri saranno, quindi, applicati largamente, in particolare per i casi di osteoporosi, per i quali il bilancio laboratoristico, che comprende un dosaggio di calcemia e PTH, porta a porre la diagnosi.

Forme normocalcemiche Esse devono far escludere le cause di innalzamento del PTH, dunque di IPS (Fig. 3). La diagnosi è spesso delicata e impone la misurazione della calcemia ionizzata e/o la realizzazione di un test di carico calcico in un ambiente specialistico prima di prendere in considerazione una chirurgia paratiroidea. Queste forme moderate sul piano laboratoristico non sono, peraltro, indenni da complicanze, con una perdita superiore al 10% almeno in un sito di densitometria nel 20% dei pazienti [6] . EMC - Trattato di Medicina Akos

Iperparatiroidismo primario  I – 3-0510

Cause legate alla vitamina D - 25-OHD bassa (per difetto di esposizione al sole, carenza di apporto, assunzione di farmaci che alterano il metabolismo della vitamina D o insufficienza epatica grave) - 25-OHD normale, ma rachitismo vitaminoresistente pseudocarenziale (ma, in genere, calcemia e fosfatemia sono basse)

PTH elevato* (attenzione alle «norme») con calcemia e fosfatemia normali

Cause rare di iperparatiroidismo secondario: - Paget - displasia fibrosa, neurofibromatosi - ipotiroidismo franco - hungry bone syndrome (postparatiroidectomia/tiroidectomia) - metastasi osteoaddensanti (K prostata) - intossicazione da cadmio - lesione tissutale (rabdomiolisi, sepsi, ustionati, pancreatite acuta, ecc.)

Ricercare le varie cause di iperparatiroidismo secondario

Farmaci Assunzione di un inibitore potente del riassorbimento osseo (bifosfonato, denosumab) Tenere conto della permanenza dei bifosfonati: - fosforo - litio

Se nessuna causa di iperparatiroidismo secondario, sospettare un iperparatiroidismo primario «normocalcemico»

Test di carico calcico endovenoso

Se test al tiazidico non a favore di un'ipercalciuria «renale»

Cause renali

Creatinina elevata IRC

Cause genetiche Pseudoipoparatiroidismo tipo 1b (nella forma 1a, la calcemia è, in genere, bassa)

Ipercalciuria: - escludere una dieta troppo salata (natriuria) - ricercare le varie cause di perdita renale di calcio (acidosi tubulare distale, sindrome di Bartter, sindrome di Dent, furosemide, ecc., - proporre un test tiazidico

Cause gastrointestinali: - intolleranza latte/lattosio - vegetarianismo (dieta ricca di fitati/fibre, ecc.) - malassorbimento (malattia celiaca, malattia infiammatoria digestiva, mucoviscidosi, malattia pancreatica, Crohn, ecc.) - chirurgia bariatrica - corticosteroidi

Figura 3. Iter diagnostico in presenza di un innalzamento dell’ormone paratiroideo isolato (calcemia e fosfatemia normali). *Anomalia da esplorare; in grassetto: parametri laboratoristici; rettangoli verdi: diagnosi o proposte di esplorazioni complementari. PTH: ormone paratiroideo; 25-OHD: 25-idrossivitamina D; IRC: insufficienza renale cronica.

Tabella 2. Raccomandazioni per l’indicazione operatoria e il follow-up degli iperparatiroidismi primari asintomatici. Misurazioni

Raccomandazioni per indicazione chirurgica

Raccomandazioni per follow-up

Calcio ematico

> 0,25 mmol/l limite superiore del Ca corretto

Annuale

Calcio urinario delle 24 h

Calciuria non trattenuta

Non raccomandato

Clearance della creatinina

< 60 ml/min

Non raccomandato

Creatinina

Annuale

Valutazione ossea

T score < –2,5 rachide, anca, polso e/o frattura per fragilità nelle anamnesi

Ogni 1-2 anni: DMO 3 sedi: rachide, anca, polso

ASP o ecografia renale

Litiasi

Non raccomandato

Età

< 50 anni

ASP: addome senza preparazione; DMO: densità minerale ossea.

 Chirurgia paratiroidea Essa rimane il trattamento di elezione, in quanto è il solo trattamento efficace dell’IPP in assenza di un reale trattamento medico. L’indicazione è indiscutibile quando la calcemia è superiore a 3 mmol/l e in presenza di complicanze. Le forme asintomatiche rispondenti ai criteri chirurgici indicati nei consensi saranno frequentemente operate. La chirurgia ha una bassa mortalità (dell’ordine dello 0,2%), anche nei soggetti anziani. Il tasso di guarigione laboratoristica è superiore al 95% quando i pazienti sono affidati a chirurghi esperti. La morbilità operatoria (ipoparatiroidismo, «Hungry bone syndrome», lesione del ricorrente) EMC - Trattato di Medicina Akos

è bassa, dell’ordine del 2%. La paralisi ricorrente è valutata all’1-5%, spesso monolaterale, passando inosservata. La lesione bilaterale con distress respiratorio è eccezionale e l’afonia è molto rara. La caduta della calcemia è massima tra il primo e il terzo giorno postoperatorio. Solo il 20-30% degli operati ha delle manifestazioni tipo parestesie, che possono giustificare un trattamento transitorio con calcio e derivato 1-alfa-idrossilato della vitamina D. La chirurgia a cielo aperto rimane la tecnica di riferimento, in quanto permette il 95-100% di successo. Essa sarà privilegiata nelle forme normocalcemiche spesso associate a delle lesioni multighiandolari [12] , con presentazione laboratoristica molto moderata e nei pazienti che presentano una NEM

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oppure un’iperplasia familiare, così come in quelli che richiedono l’esplorazione della tiroide. Si riserverà la chirurgia localizzata ai pazienti che hanno delle immagini concordanti all’ecografia e alla scintigrafia senza anomalia tiroidea. La cervicotomia è definita «bianca» quando le quattro paratiroidi sono normali; si esegue, allora, la sternotomia in un secondo tempo. Dopo una cervicotomia bianca, la diagnosi deve essere rimessa in questione realizzando ulteriori esplorazioni, dalla più semplice alla più complicata. L’età molto avanzata non è una controindicazione alla chirurgia.

Si punterà a un tasso di vitamina D a 30 mg/ml, in quanto, a questa soglia, è stato dimostrato che non vi è praticamente più alcuna stimolazione paratiroidea.

 Riferimenti bibliografici [1] [2] [3]

 Monitoraggio e terapia medica Trattamento medico convenzionale

[4]

Nessun trattamento medico è soddisfacente. Il trattamento medico è riservato a degli IPP sintomatici che non possono essere operati e si può discutere in IPP asintomatici. I bifosfonati per via orale hanno un’efficacia moderata sulla calcemia, senza effetti sul PTH o, anche, con un lieve aumento. Un lavoro randomizzato mostra un guadagno in DMO dopo due anni di trattamento, ma l’incertezza sull’efficacia antifrattura e sull’effetto a lungo termine porta a riservare i bifosfonati alle controindicazioni o al rifiuto di una chirurgia in presenza di un’osteoporosi. I calciomimetici [21] mimano gli effetti del calcio sui recettori per il calcio, lasciando credere alla cellula paratiroidea che il tasso di calcio sia più alto e frenando, così, la secrezione di PTH. Questa farmacoterapia in grado di far diminuire la calcemia e di ridurre la concentrazione di PTH è consigliata in caso di controindicazione chirurgica o di rifiuto della chirurgia e di ipercalcemia minacciosa. Il cinacalcet è il primo farmaco che può svolgere questo ruolo. Esso non ha effetti sull’osteopenia dell’IPP. I suoi effetti secondari sono limitati a delle nausee e vomiti e a un’ipocalcemia, se il frazionamento della posologia non è eseguito correttamente.

[5]

Trattamento medico dell’iperparatiroidismo primario acuto

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Occorre trattare l’ipercalcemia nello stesso tempo, indipendentemente dal fatto che sia posta la diagnosi tra ipercalcemia paratiroidea o meno. Occorre, prima di utilizzare i bifosfonati, se la diagnosi di certezza non è stata ottenuta, avere eseguito un prelievo per il dosaggio del PTH. Infatti, i bifosfonati, per la loro azione antiriassorbimento, fanno aumentare il PTH in maniera duratura, rendendo difficile la diagnosi di forme moderate. Si possono utilizzare dei bifosfonati in infusione (pamidronato di sodio, Aredia® , acido zoledronico, Aclasta® ), ma solo se la calcemia è mal tollerata, in quanto la chirurgia sarà seguita da una grande frequenza di ipocalcemia, a causa di un effetto residuo del bifosfonato.

Monitoraggio e consigli dietetici In assenza di chirurgia, il monitoraggio è orientato verso le potenziali complicanze cliniche e laboratoristiche: monitoraggio della pressione arteriosa ogni 3-6 mesi, della calcemia, dell’albuminemia e della creatinemia ogni 12 mesi (Tabella 2). Una misurazione della DMO è realizzata tutti gli anni oppure ogni due anni, in funzione del grado di osteopenia [18] . Questo monitoraggio è difficile e si constata che numerosi soggetti sono persi di vista. Sono necessarie delle bevande in quantità sufficiente per evitare le complicanze litiasiche renali. Degli apporti alimentari elevati in calcio (> 1,5 g/24 h) potrebbero aggravare l’ipercalciuria, ma un apporto basso (< 500 mg/24 h) può stimolare la secrezione di PTH. Si raccomandano degli apporti tra 800 e 1 000 mg, anche se vi è una litiasi [3] . Una supplementazione in vitamina D deve essere mantenuta in continuo nei pazienti che hanno una calcemia inferiore a 3 mmol/l, in quanto è solo in questi pazienti che la supplementazione in vitamina D ha mostrato la sua innocuità [16] .

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