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Isocyanates
EMC-Toxicologie Pathologie 1 (2004) 186–193
www.elsevier.com/locate/emctp
Isocyanates Isocyanates A. Maître (Maître de conférences des universités, praticien hospitalier en médecine du travail, docteur en chimie) a,*, A. Perdrix (Maître de conférences des universités, praticien hospitalier en médecine du travail) b a
Médecine et santé au travail, équipe EPSP-laboratoire TIMC, faculté de médecine, domaine de La Merci, 38700 La Tronche, France b Médecine et santé au travail, équipe EPSP-Laboratoire TIMC, hôpital A. Michallon, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France
MOTS CLÉS Isocyanate ; Polyuréthane ; Asthme ; Pneumopathie d’hypersensibilité ; Bronchiolite ; Biomarqueurs ; Métrologie atmosphérique
KEYWORDS Isocyanate; Polyurethane; Occupational asthma; Hypersensitivity pneumonitis; Biomarkers; Atmospheric monitoring
Résumé Les isocyanates ont un ou plusieurs groupements fonctionnels -N= C= O hautement réactifs, les dotant de propriétés industrielles exceptionnelles d’où leur large mise en œuvre. Cette haute réactivité explique également qu’ils soient responsables de la première cause chimique d’asthme professionnel dans les pays industrialisés, et notamment en France. La gravité des pathologies tient aux séquelles invalidantes de l’asthme et de la bronchiolite oblitérante secondaires à des intoxications aiguës. Il demeure néanmoins des inconnues tant sur les mécanismes physiopathologiques complexes que sur l’importance des effets mutagènes. L’obligation d’une prévention technique rigoureuse et contrôlée, lors de la pulvérisation de peinture notamment, conduit à utiliser si possible des produits de remplacement. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The strong reactivity of isocyanates is related to one or several -N= C= O groups. So these compounds are therefore worldwide used in large industrial fields. Likewise they are responsible for human reactivity and are the main cause of chemical occupational asthma in industrial countries, including in France. The severity of the pathology is related to asthma-induced impairment/disability or obstructive bronchiolitis after acute intoxication. Information on the complex pathomechanisms and mutagenic effects still lack. Industrial hygiene has to be more rigorous for better controlled methods of reducing exposure (in particular during spraying of paints...) and substitute products should be used if possible. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Maître). © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emctp.2004.06.001
Isocyanates
Généralités Les isocyanates sont caractérisés par un ou plusieurs groupements fonctionnels -N= C= O hautement réactifs donnant par polyaddition avec des polyols des polyuréthanes (PU), polymères dotés d’une importante stabilité chimique et thermique, d’une grande résistance mécanique et d’une faible conductivité thermique. Cette importante réactivité explique aussi que les isocyanates soient à l’origine de pathologies de mécanismes d’action complexes et de pronostic sévère tant sur le plan médicoprofessionnel que médicosocial. La pulvérisation de peintures et vernis PU par les carrossierspeintres et les peintres sur supports métalliques rend compte de la fréquence importante de l’asthme professionnel (AP) dans ces populations. Malgré le passage à des peintures PU contenant essentiellement des poly-isocyanates et très peu de monomères, et aussi l’introduction progressive et récente de peintures en phase aqueuse, l’AP aux isocyanates demeure toujours au premier rang de toutes les causes chimiques d’AP, surtout quand la génération d’aérosols domine.
Produits : de l’isocyanate aux polyuréthanes Isocyanates Produits industriellement à partir de 1937, les isocyanates aliphatiques et aromatiques les plus utilisés sont sous forme de di- ou de poly-isocyanates. Le mono-isocyanate ou isocyanate de méthyle, rappelé ici pour mémoire, est un intermédiaire de synthèse chimique de la fabrication des pesticides. Son nom reste attaché à la tragédie de Bhopal en 1984, mais certaines traces peuvent être détectées lors de la dégradation thermique de PU.20,24 Les di-isocyanates comportent deux fonctions -N= C= O réactives et sont des monomères à la base de la fabrication des poly-isocyanates. Leur utilisation a tendance à diminuer. Les plus utilisés sont le toluène diisocyanate (TDI), le 4,4′-diisocyanate de diphénylméthane (MDI) et le 1,6-diisocyanate d’hexaméthylène (HDI). L’élément majeur pour la prévention est le caractère volatil du TDI à température ambiante, l’emportant sur l’HDI. Le MDI est volatil à partir de 60 °C. L’isophorone diisocyanate (IPDI) et le 1,5-naphtylène diisocyanate (NDI) sont plus rarement rencontrés. Les poly-isocyanates, appelés prépolymères ou adducts d’isocyanates, ont plusieurs groupes fonc-
187 tionnels -N= C= O et contiennent toujours des traces de monomère résiduel. Leur risque pour l’humain est lié à la génération d’aérosols de polyisocyanates ou au relargage de monomères lors d’un échauffement. Différents types de polyisocyanates sont commercialisés. Celui à partir de TDI peut constituer un véritable isocyanurate. Les dérivés du MDI, sous forme de polyméthylène polyphénylène isocyanate, sont des mélanges complexes d’une fraction de monomère et des polyisocyanates trifonctionnels et supérieurs. Les dérivés de l’HDI en biuret (HDB), largement utilisés jusqu’en 1976, sont actuellement supplantés par l’isocyanurate de HDI (HDT) en raison de propriétés physicochimiques supérieures. Les composés en phase aqueuse ont une polymérisation bloquée qui sera complète après évaporation de l’eau. Aucune fonction isocyanate n’est libre.
Polyuréthanes Les polyuréthanes (PU) sont produits par polyaddition entre des di- ou des poly-isocyanates et des polyols (polyéthers, polyesters) auxquels sont ajoutés des catalyseurs, tensioactifs, agents d’expansion, pigments, solvants... Ces polymères ont une importante résistance aux agents chimiques et biologiques (faible corrosion), une grande résistance mécanique, une faible conductivité thermique d’où les nombreuses applications industrielles. En 1998, le nombre de sujets exposés était estimé à 200 000 aux États-Unis37 et à 100 000 en France, et les salariés étaient impliqués : • dans la production de mousses flexibles19,27 ou rigides toujours en développement, pour l’isolation des bâtiments15, la consolidation de roche dans des tunnels... ; • bien qu’en diminution dans la production des revêtements de surface au profit de peintures, laques et vernis en phase aqueuse, leur utilisation persiste notamment en réparation automobile64 ; • également dans la production de colles, adhésifs, fibres synthétiques (Lycra®) et moules de fonderie. Pendant la dégradation thermique des PU, l’exposition aux isocyanates n’est pas négligeable. Lors de la soudure de PU, 11 types d’isocyanates, trois d’amines et cinq d’amino-isocyanates sous forme gazeuse et particulaire ont été mis en évidence.24 La rectification de PU à base d’HDI entraîne la libération du diisocyanate et de quelques traces d’isocyanate de méthyle.20 Lors de la chauffe d’une presse, la décomposition thermique des PU com-
188 mence dès 150 °C avec risque de relargage de l’excès d’isocyanate monomère. Dans les fonderies utilisant des noyaux à base de résines PU dérivées du MDI, du phénylisocyanate et de l’aniline, en plus grande quantité que du MDI ou de la méthylènedianiline (MDA), ont été mis en évidence pendant la coulée du métal liquide dans les moules.
Métabolisme et mécanisme d’action des isocyanates L’exposition est influencée par de nombreux facteurs dont la composition du produit (formulation, stade de polymérisation), le mode et la température d’utilisation, ainsi que les protections collectives et individuelles. Mapp37 rappelle les différences entre TDI et HDI, volatils à température ambiante, le MDI passant à l’état gazeux en cas d’élévation thermique supérieure à 60 °C, et les poly-isocyanates toujours sous forme d’aérosols. La voie respiratoire est dominante pour les gaz et les aérosols. Manso42 décrit une rétention d’HDI de 61 à 90 % dans les voies aériennes et le parenchyme pulmonaire ou la paroi bronchique.26 Le CO2 et les bicarbonates favorisent son passage bronchique par hydrolyse de l’HDI en hexane diamine (HDA).6 Le passage cutané est une voie de pénétration des diisocyanates, sous forme directe ou après hydrolyse en amines.39 Une hyper-réactivité bronchique (HRB) et une augmentation des immunoglobulines E (IgE) sériques sont décrites après application cutanée de TDI chez le cobaye.25 De même, la 2,4-toluène diamine (TDA) est retrouvée dans les urines de rats badigeonnés par du 2,4-TDI.56 Cette possibilité de passage cutané, non démontrée pour les poly-isocyanates, est une donnée importante pour la protection en milieu de travail. Les isocyanates sont pour une part hydrolysés en amines qui sont acétylées au niveau hépatique par la N-acétyl-transférase. Des différences de vitesse d’acétylation liées au polymorphisme génétique existent.7 Chez des volontaires sains exposés en cabine à l’HDI, 11 à 21 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme d’HDA dans les urines, avec plus de 90 % éliminés en 4 heures et un temps de demi-vie de 1,2 heure.8 Pour le TDI, l’élimination de la TDA est biphasique : première phase entre 1 h 30 et 2 h, seconde phase vers 5 heures.9,31 Le dosage urinaire de ces dérivés aminés est proposé comme indicateur biologique d’exposition aux diisocyanates.32,34,52,56 Durant leur métabolisme, les nombreuses modifications immunologiques, plus précisément étu-
A. Maître, A. Perdrix diées dans l’asthme55, sont liées à la fonction hapténique des isocyanates : IgE et IgG spécifiques, interleukines, espèces réactives de l’oxygène, adduits sur l’acide désoxyribonucléique (ADN) de MDI63 ou de MDA... Une action d’inhibition de l’activité anticholinestérasique est retenue10, ainsi que des actions mutagènes et cancérogènes potentielles.22,55,57,63
Pathologie liée à l’exposition aux isocyanates Toxicité respiratoire en cas d’exposition aiguë Les bronchopneumopathies aiguës décrites pour des expositions atmosphériques supérieures à 500 ppb de mono-isocyanates peuvent concerner une grande population : 2 800 morts lors de l’accident de Bhopal en 1984. Les diisocyanates sont également concernés (échauffement, incendie, projection). Le risque d’œdème aigu pulmonaire lésionnel est au premier plan, mais aussi de pneumopathie hémorragique diffuse47 ou d’HRB aiguë dans l’asthme chimique. L’évolution se fait dans près d’un cas sur deux vers une bronchiolite oblitérante, voire vers une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec emphysème diffus. Des accidents d’inhalation émaillent la carrière des sujets lors de pics d’exposition sans protection appropriée (rupture de canalisation, aérosolisation massive, dégradation thermique...). Pour des expositions plus faibles, il est décrit des irritations bronchiques avec douleurs thoraciques.
Asthme professionnel37,54,62 Les isocyanates sont la première cause chimique d’AP en France et dans les pays industrialisés.3 Ils représentent entre 14 et 30 % des AP dans les registres : Observatoire national des asthmes professionnels (ONAP)3 en France, SWORD au Royaume-Uni40 et SENSOR au Etats-Unis.45 Les différences s’expliquent par le tissu industriel, les conditions d’exposition et la plus ou moins grande utilisation de poly-isocyanates. La prévalence varie selon les pays entre 5 et 10 % des exposés. En France35, 56 % des cas sont décrits dans l’application de revêtements de surface (pulvérisation au pistolet de PU en carrosserie automobile, aéronautique, construction navale), 18 % dans la production de mousses et 21 % pour des expositions aux colles et élastomères, et en fonderies.
Isocyanates L’incidence est plus difficile à définir : en France3, elle serait de 326 cas million–1 d’exposés chez les carrossiers-peintres, venant après les boulangers-pâtissiers mais avant les coiffeurs. Les nouveaux cas d’AP seraient entre 2 200 et 3 000 an–1 pour 850 cas d’AP signalés à l’ONAP : aussi la critique fondamentale des registres est leur manque d’exhaustivité. Physiopathologie55 Des arguments sont en faveur d’un mécanisme immunologique médié ou non par les IgE : faible nombre de sujets malades/exposés, période de latence, manifestations cliniques observées souvent pour de faibles expositions, marqueurs immunologiques sériques ou retrouvés par biopsie et aspiration bronchique. Le terrain atopique n’apparaît pas comme un facteur déterminant dans la survenue d’un AP54, ni l’hyper-réactivité bronchique non spécifique (HRBNS) ni le tabagisme. Cet avis est contredit par une étude récente41 qui, à la différence de la plupart des auteurs, ne retrouve pas l’influence des pics d’exposition, mais plutôt de la durée quotidienne d’exposition. L’influence de la dose d’exposition est pourtant un élément déterminant, la fréquence de l’AP étant d’autant plus élevée que de mauvaises conditions d’exposition et la précarité des techniques de prévention sont constatées. L’AP serait également plus fréquent chez les sujets acétyleurs lents.7 Mapp retrouve une activité plus faible de la glutathion-S-transférase, en lien avec le gène de susceptibilité GSTP1, chez les sujets exposés de plus de 10 ans et porteurs d’un AP asymptomatique.38 D’autres mécanismes sont impliqués : inhibition de stimulation de l’acide adénosine monophosphorique (AMP) cyclique membranaire bloquant les récepteurs b-adrénergiques, inhibition des acétylcholinestérases10 et des systèmes antiprotéasiques, déshydratation cellulaire, dénaturation des protéines et importantes réactions inflammatoires avec mise en œuvre de leucotriènes créant une HRBNS. Diagnostic L’asthme apparaît dans 40 % cas lors de la première année d’exposition. Il est accompagné d’une rhinite une fois sur trois et 85 % des crises surviennent la nuit. Il est typiquement rythmé par l’activité professionnelle35 mais le caractère stéréotypé du test de suppression-réadmission clinique disparaît pour 10 % des cas évolués. L’intérêt des débitmétries longitudinales et des spirométries étagées est souligné par de nombreux
189 auteurs.11,12,51,54 En France, la débitmétrie longitudinale de pointe est utilisée dans 41 % des cas et les spirométries étagées dans 31 % des cas, avec 80 % de résultats positifs.35 Le recours à des tests de provocation bronchique spécifique (TPBS), précédés d’un test à la méthacholine est plus rare en France que dans les pays anglo-saxons13,54 car ils comportent des difficultés de réalisation. Mais de nouvelles techniques de génération d’aérosols de poly-isocyanates sont proposées.28 Seuls 40 à 67 % des AP aux isocyanates sont positifs au TPBS, surtout si l’exposition est en cours ou l’éviction récente.41 Si le test spécifique est négatif, la variation de l’HRBNS entre les périodes avec et sans exposition est alors un argument probant indiscutable.54 Les tests cutanés sont peu souvent réalisés, en l’absence de kits corrects. Il en est de même pour le dosage des IgE, dont la spécificité fait l’objet de très nombreuses critiques. Pour les AP au MDI et HDI37, la positivité des IgE et des IgG spécifiques est retrouvée respectivement dans 36 et 80 % des cas. Mais les IgE spécifiques sont positives chez 24 % de sujets qui ont un test de provocation bronchique négatif. La grande fréquence d’IgG antiisocyanates retrouvées chez les exposés asymptomatiques montre leur caractère non prédictif d’un AP et les IgG sont considérées comme un marqueur d’exposition. Le dosage de la protéine MCP-1 (monocyte chemotractant protein 1) est actuellement proposé car celle-ci aurait une meilleure spécificité et sensibilité.5 Pronostic Le pronostic est sévère car la pathologie s’aggrave si l’exposition persiste.37,46 La symptomatologie n’est pas toujours améliorée par la diminution des niveaux d’exposition : les crises persistent chez près de 30 % des asthmatiques exposés à des concentrations de l’ordre du ppb.29 L’éviction complète est de mise mais les malades ne retrouvent pas toujours un état clinique correct.1,29,48,53 Le pronostic est meilleur si la durée d’exposition symptomatique est faible (< 30 mois), si la fonction respiratoire est bonne au moment du diagnostic, si l’HRBNS est faible et s’il existe une réaction immédiate au TPBS.13
Pneumopathies d’hypersensibilité Leur fréquence est faible4,60,61 et depuis 1976, 43 cas internationaux impliquant les TDI, HDI, MDI, IPDI et les poly-isocyanates ont été publiés.17 Les caractéristiques cliniques et diagnostiques sont classiques. La recherche des IgG spécifiques contre
190 un conjugué isocyanate-sérum albumine humaine est sans intérêt diagnostique, car positives chez la plupart des sujets. La pathogénie a fait l’objet d’une très bonne mise à jour en 1998.55
Variations ventilatoires infracliniques Alors que Musk43 rapportait des variations du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) entre début et fin du poste chez des exposés, identifiant ainsi les sujets susceptibles de développer un AP, une étude récente14 ne retrouve pas de diminution de la capacité vitale fonctionnelle (CVF) et du VEMS après 17 ans de surveillance dans une entreprise de PU à base de TDI.
Effets mutagènes et cancérogènes22 Le TDI et le MDI donnent des adduits sur l’albumine, l’hémoglobine et l’ADN63 ainsi qu’un test d’échange des chromatides sœurs fortement positif. De plus, les diamines correspondantes, TDA et MDA, sont dotées de pouvoirs cancérogènes chez le rat. Mais les deux études épidémiologiques conduites dans des entreprises de production de mousse PU19,57 ne mettent pas en évidence un excès de risque de cancer respiratoire ou autre. Les concentrations atmosphériques d’isocyanates dans ces entreprises sont en fait très basses mais il est difficile de conduire des études dans d’autres groupes professionnels plus exposés, tels les carrossierspeintres, car ces entreprises sont de petite taille et très hétérogènes. En 2002, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a classé le TDI et le MDI dans le groupe 3 et en 2003, l’Union européenne n’a pu se prononcer.
Autres effets médicaux Les signes irritatifs oculaires et ORL sont fréquents. Des rhinites, blépharoconjonctivites et conjonctivites allergiques, isolées ou associées à de l’asthme, sont observées, souvent d’ailleurs pour des concentrations d’isocyanates comprises entre 20 et 50 ppb. Les vrais eczémas sont rares avec les isocyanates à la différence des résines époxy ou des amines.16,18
Évaluation du risque toxique L’évaluation des dangers est réalisée à partir de la fiche de données de sécurité, voire de la fiche de composition du durcisseur et de la quantité d’iso-
A. Maître, A. Perdrix cyanates contenue dans le mélange utilisé par l’opérateur. L’examen des procédés de mise en œuvre complètera cette évaluation et orientera la métrologie atmosphérique. La quantification des niveaux atmosphériques d’isocyanates est complexe21,34,58 du fait de leur présence possible sous différentes formes chimiques (monomère ou oligomère) ou physiques (vapeurs ou aérosols de particules réactives et de différentes tailles21). Dès le prélèvement, l’isocyanate est transformé en un dérivé stable non volatil. Les vapeurs d’HDI ou de TDI sont prélevées par adsorption sur un filtre en fibre de verre imprégné d’un réactif de dérivation. L’échantillonnage des aérosols de MDI ou de poly-isocyanates est réalisé à l’aide d’un barboteur contenant le même réactif en solution dans un solvant.20,24,33 Les particules inférieures à 20 lm peuvent également être collectées en cassette ouverte ou fermée (convention inhalable), sur un filtre en poly-tétra-fluoro-éthylène (PTFE) sans réactif mis en solution dans le réactif de dérivation le plus rapidement possible après le prélèvement. Du fait de la réactivité de l’isocyanate, une partie de la fraction aérosol peut, dans ce cas, disparaître au cours du prélèvement, d’autant plus que le temps d’échantillonnage est plus long. L’analyse est réalisée en chromatographie liquide avec deux détecteurs, ultraviolet (UV) et électrochimique ou UV et fluorescence, afin de permettre l’identification des pics de polyisocyanates. D’autres détecteurs (barrette de diodes, spectrométrie de masse) peuvent également être utilisés mais nécessitent des développements complémentaires.59 L’identification est faite à partir du temps de rétention du dérivé en référence à un standard ou à partir du rapport de la réponse des deux détecteurs pour un composé donné. L’analyse quantitative des monomères ou des isocyanates totaux est alors réalisée en quantifiant l’ensemble des dérivés isocyanates identifiés sur le chromatogramme en fonction de la réponse du monomère dérivé.44 La valeur moyenne d’exposition (VME) recommandée en France (circulaire ministérielle du 5 mai 86) est de 10 ppb, et la valeur limite d’exposition (VLE) correspondant à un prélèvement de 5 min est de 20 ppb pour les diisocyanates monomères. Cependant, Lemière29 montre que le déclenchement de manifestations cliniques existe à partir de 1 ppb d’isocyanate pour un tiers des asthmatiques. Pour les prépolymères de l’HDI, la VLE correspondant à un prélèvement de 15 min est de 1 mg m–3. Le dosage urinaire des amines sur un prélèvement de fin de poste est proposé comme indicateur biogique d’exposition (IBE) aux isocyanates : TDA
Isocyanates pour le TDI9,31,56 HDA pour l’HDI8,32 et MDA pour le MDI. Pour les poly-isocyanates aucun IBE n’est encore validé.34 Ces biomarqueurs sont bien corrélés avec les niveaux d’exposition atmosphérique du jour pour la TDA et l’HDA64 mais moins bien pour la MDA.
Prévention technique et médicale L’exposition aux isocyanates doit être supprimée ou réduite en changeant de produit, en modifiant les conditions de préparation et de mise en œuvre et en améliorant l’efficacité des aspirations mais aussi des protections individuelles. Dans la construction automobile, les peintures en phase aqueuse sont de plus en plus utilisées mais l’utilisation des peintures PU persiste en réparation automobile. Une très bonne cabine de peinture seule n’est pas suffisante et le port de masque respiratoire est nécessaire.34,64 Les gants en latex semblent être perméables aux isocyanates même lors d’une utilisation unique.30 La prévention du risque allergique respiratoire professionnel49 et l’orientation professionnelle d’un adolescent asthmatique50 sont au cœur du débat. À l’embauche, une maladie respiratoire évolutive – dont l’asthme – entraîne une inaptitude mais les sujets atopiques asymptomatiques ou ayant des manifestations ORL n’ont pas de contreindication. Le suivi médical périodique associe habituellement questionnaire et spirométrie tous les 1 ou 2 ans27 et est complété par d’autres examens en cas de manifestations cliniques.51
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Réparation 13.
Dans les tableaux 62 du régime général et 43 du régime agricole, les dernières modifications portent sur le libellé de l’asthme.23 Les pneumopathies d’hypersensibilité devraient être prochainement intégrées. Certains critères d’évaluation sont proposés pour mieux définir l’incapacité partielle permanente (IPP)2,36 qui est largement sous-évaluée.
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Isocyanates Isocyanates A. Maître (Maître de conférences des universités, praticien hospitalier en médecine du travail, docteur en chimie) a,*, A. Perdrix (Maître de conférences des universités, praticien hospitalier en médecine du travail) b a
Médecine et santé au travail, équipe EPSP-laboratoire TIMC, faculté de médecine, domaine de La Merci, 38700 La Tronche, France b Médecine et santé au travail, équipe EPSP-Laboratoire TIMC, hôpital A. Michallon, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France
MOTS CLÉS Isocyanate ; Polyuréthane ; Asthme ; Pneumopathie d’hypersensibilité ; Bronchiolite ; Biomarqueurs ; Métrologie atmosphérique
KEYWORDS Isocyanate; Polyurethane; Occupational asthma; Hypersensitivity pneumonitis; Biomarkers; Atmospheric monitoring
Résumé Les isocyanates ont un ou plusieurs groupements fonctionnels -N= C= O hautement réactifs, les dotant de propriétés industrielles exceptionnelles d’où leur large mise en œuvre. Cette haute réactivité explique également qu’ils soient responsables de la première cause chimique d’asthme professionnel dans les pays industrialisés, et notamment en France. La gravité des pathologies tient aux séquelles invalidantes de l’asthme et de la bronchiolite oblitérante secondaires à des intoxications aiguës. Il demeure néanmoins des inconnues tant sur les mécanismes physiopathologiques complexes que sur l’importance des effets mutagènes. L’obligation d’une prévention technique rigoureuse et contrôlée, lors de la pulvérisation de peinture notamment, conduit à utiliser si possible des produits de remplacement. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract The strong reactivity of isocyanates is related to one or several -N= C= O groups. So these compounds are therefore worldwide used in large industrial fields. Likewise they are responsible for human reactivity and are the main cause of chemical occupational asthma in industrial countries, including in France. The severity of the pathology is related to asthma-induced impairment/disability or obstructive bronchiolitis after acute intoxication. Information on the complex pathomechanisms and mutagenic effects still lack. Industrial hygiene has to be more rigorous for better controlled methods of reducing exposure (in particular during spraying of paints...) and substitute products should be used if possible. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Maître). © 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi: 10.1016/j.emctp.2004.06.001
Isocyanates
Généralités Les isocyanates sont caractérisés par un ou plusieurs groupements fonctionnels -N= C= O hautement réactifs donnant par polyaddition avec des polyols des polyuréthanes (PU), polymères dotés d’une importante stabilité chimique et thermique, d’une grande résistance mécanique et d’une faible conductivité thermique. Cette importante réactivité explique aussi que les isocyanates soient à l’origine de pathologies de mécanismes d’action complexes et de pronostic sévère tant sur le plan médicoprofessionnel que médicosocial. La pulvérisation de peintures et vernis PU par les carrossierspeintres et les peintres sur supports métalliques rend compte de la fréquence importante de l’asthme professionnel (AP) dans ces populations. Malgré le passage à des peintures PU contenant essentiellement des poly-isocyanates et très peu de monomères, et aussi l’introduction progressive et récente de peintures en phase aqueuse, l’AP aux isocyanates demeure toujours au premier rang de toutes les causes chimiques d’AP, surtout quand la génération d’aérosols domine.
Produits : de l’isocyanate aux polyuréthanes Isocyanates Produits industriellement à partir de 1937, les isocyanates aliphatiques et aromatiques les plus utilisés sont sous forme de di- ou de poly-isocyanates. Le mono-isocyanate ou isocyanate de méthyle, rappelé ici pour mémoire, est un intermédiaire de synthèse chimique de la fabrication des pesticides. Son nom reste attaché à la tragédie de Bhopal en 1984, mais certaines traces peuvent être détectées lors de la dégradation thermique de PU.20,24 Les di-isocyanates comportent deux fonctions -N= C= O réactives et sont des monomères à la base de la fabrication des poly-isocyanates. Leur utilisation a tendance à diminuer. Les plus utilisés sont le toluène diisocyanate (TDI), le 4,4′-diisocyanate de diphénylméthane (MDI) et le 1,6-diisocyanate d’hexaméthylène (HDI). L’élément majeur pour la prévention est le caractère volatil du TDI à température ambiante, l’emportant sur l’HDI. Le MDI est volatil à partir de 60 °C. L’isophorone diisocyanate (IPDI) et le 1,5-naphtylène diisocyanate (NDI) sont plus rarement rencontrés. Les poly-isocyanates, appelés prépolymères ou adducts d’isocyanates, ont plusieurs groupes fonc-
187 tionnels -N= C= O et contiennent toujours des traces de monomère résiduel. Leur risque pour l’humain est lié à la génération d’aérosols de polyisocyanates ou au relargage de monomères lors d’un échauffement. Différents types de polyisocyanates sont commercialisés. Celui à partir de TDI peut constituer un véritable isocyanurate. Les dérivés du MDI, sous forme de polyméthylène polyphénylène isocyanate, sont des mélanges complexes d’une fraction de monomère et des polyisocyanates trifonctionnels et supérieurs. Les dérivés de l’HDI en biuret (HDB), largement utilisés jusqu’en 1976, sont actuellement supplantés par l’isocyanurate de HDI (HDT) en raison de propriétés physicochimiques supérieures. Les composés en phase aqueuse ont une polymérisation bloquée qui sera complète après évaporation de l’eau. Aucune fonction isocyanate n’est libre.
Polyuréthanes Les polyuréthanes (PU) sont produits par polyaddition entre des di- ou des poly-isocyanates et des polyols (polyéthers, polyesters) auxquels sont ajoutés des catalyseurs, tensioactifs, agents d’expansion, pigments, solvants... Ces polymères ont une importante résistance aux agents chimiques et biologiques (faible corrosion), une grande résistance mécanique, une faible conductivité thermique d’où les nombreuses applications industrielles. En 1998, le nombre de sujets exposés était estimé à 200 000 aux États-Unis37 et à 100 000 en France, et les salariés étaient impliqués : • dans la production de mousses flexibles19,27 ou rigides toujours en développement, pour l’isolation des bâtiments15, la consolidation de roche dans des tunnels... ; • bien qu’en diminution dans la production des revêtements de surface au profit de peintures, laques et vernis en phase aqueuse, leur utilisation persiste notamment en réparation automobile64 ; • également dans la production de colles, adhésifs, fibres synthétiques (Lycra®) et moules de fonderie. Pendant la dégradation thermique des PU, l’exposition aux isocyanates n’est pas négligeable. Lors de la soudure de PU, 11 types d’isocyanates, trois d’amines et cinq d’amino-isocyanates sous forme gazeuse et particulaire ont été mis en évidence.24 La rectification de PU à base d’HDI entraîne la libération du diisocyanate et de quelques traces d’isocyanate de méthyle.20 Lors de la chauffe d’une presse, la décomposition thermique des PU com-
188 mence dès 150 °C avec risque de relargage de l’excès d’isocyanate monomère. Dans les fonderies utilisant des noyaux à base de résines PU dérivées du MDI, du phénylisocyanate et de l’aniline, en plus grande quantité que du MDI ou de la méthylènedianiline (MDA), ont été mis en évidence pendant la coulée du métal liquide dans les moules.
Métabolisme et mécanisme d’action des isocyanates L’exposition est influencée par de nombreux facteurs dont la composition du produit (formulation, stade de polymérisation), le mode et la température d’utilisation, ainsi que les protections collectives et individuelles. Mapp37 rappelle les différences entre TDI et HDI, volatils à température ambiante, le MDI passant à l’état gazeux en cas d’élévation thermique supérieure à 60 °C, et les poly-isocyanates toujours sous forme d’aérosols. La voie respiratoire est dominante pour les gaz et les aérosols. Manso42 décrit une rétention d’HDI de 61 à 90 % dans les voies aériennes et le parenchyme pulmonaire ou la paroi bronchique.26 Le CO2 et les bicarbonates favorisent son passage bronchique par hydrolyse de l’HDI en hexane diamine (HDA).6 Le passage cutané est une voie de pénétration des diisocyanates, sous forme directe ou après hydrolyse en amines.39 Une hyper-réactivité bronchique (HRB) et une augmentation des immunoglobulines E (IgE) sériques sont décrites après application cutanée de TDI chez le cobaye.25 De même, la 2,4-toluène diamine (TDA) est retrouvée dans les urines de rats badigeonnés par du 2,4-TDI.56 Cette possibilité de passage cutané, non démontrée pour les poly-isocyanates, est une donnée importante pour la protection en milieu de travail. Les isocyanates sont pour une part hydrolysés en amines qui sont acétylées au niveau hépatique par la N-acétyl-transférase. Des différences de vitesse d’acétylation liées au polymorphisme génétique existent.7 Chez des volontaires sains exposés en cabine à l’HDI, 11 à 21 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme d’HDA dans les urines, avec plus de 90 % éliminés en 4 heures et un temps de demi-vie de 1,2 heure.8 Pour le TDI, l’élimination de la TDA est biphasique : première phase entre 1 h 30 et 2 h, seconde phase vers 5 heures.9,31 Le dosage urinaire de ces dérivés aminés est proposé comme indicateur biologique d’exposition aux diisocyanates.32,34,52,56 Durant leur métabolisme, les nombreuses modifications immunologiques, plus précisément étu-
A. Maître, A. Perdrix diées dans l’asthme55, sont liées à la fonction hapténique des isocyanates : IgE et IgG spécifiques, interleukines, espèces réactives de l’oxygène, adduits sur l’acide désoxyribonucléique (ADN) de MDI63 ou de MDA... Une action d’inhibition de l’activité anticholinestérasique est retenue10, ainsi que des actions mutagènes et cancérogènes potentielles.22,55,57,63
Pathologie liée à l’exposition aux isocyanates Toxicité respiratoire en cas d’exposition aiguë Les bronchopneumopathies aiguës décrites pour des expositions atmosphériques supérieures à 500 ppb de mono-isocyanates peuvent concerner une grande population : 2 800 morts lors de l’accident de Bhopal en 1984. Les diisocyanates sont également concernés (échauffement, incendie, projection). Le risque d’œdème aigu pulmonaire lésionnel est au premier plan, mais aussi de pneumopathie hémorragique diffuse47 ou d’HRB aiguë dans l’asthme chimique. L’évolution se fait dans près d’un cas sur deux vers une bronchiolite oblitérante, voire vers une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec emphysème diffus. Des accidents d’inhalation émaillent la carrière des sujets lors de pics d’exposition sans protection appropriée (rupture de canalisation, aérosolisation massive, dégradation thermique...). Pour des expositions plus faibles, il est décrit des irritations bronchiques avec douleurs thoraciques.
Asthme professionnel37,54,62 Les isocyanates sont la première cause chimique d’AP en France et dans les pays industrialisés.3 Ils représentent entre 14 et 30 % des AP dans les registres : Observatoire national des asthmes professionnels (ONAP)3 en France, SWORD au Royaume-Uni40 et SENSOR au Etats-Unis.45 Les différences s’expliquent par le tissu industriel, les conditions d’exposition et la plus ou moins grande utilisation de poly-isocyanates. La prévalence varie selon les pays entre 5 et 10 % des exposés. En France35, 56 % des cas sont décrits dans l’application de revêtements de surface (pulvérisation au pistolet de PU en carrosserie automobile, aéronautique, construction navale), 18 % dans la production de mousses et 21 % pour des expositions aux colles et élastomères, et en fonderies.
Isocyanates L’incidence est plus difficile à définir : en France3, elle serait de 326 cas million–1 d’exposés chez les carrossiers-peintres, venant après les boulangers-pâtissiers mais avant les coiffeurs. Les nouveaux cas d’AP seraient entre 2 200 et 3 000 an–1 pour 850 cas d’AP signalés à l’ONAP : aussi la critique fondamentale des registres est leur manque d’exhaustivité. Physiopathologie55 Des arguments sont en faveur d’un mécanisme immunologique médié ou non par les IgE : faible nombre de sujets malades/exposés, période de latence, manifestations cliniques observées souvent pour de faibles expositions, marqueurs immunologiques sériques ou retrouvés par biopsie et aspiration bronchique. Le terrain atopique n’apparaît pas comme un facteur déterminant dans la survenue d’un AP54, ni l’hyper-réactivité bronchique non spécifique (HRBNS) ni le tabagisme. Cet avis est contredit par une étude récente41 qui, à la différence de la plupart des auteurs, ne retrouve pas l’influence des pics d’exposition, mais plutôt de la durée quotidienne d’exposition. L’influence de la dose d’exposition est pourtant un élément déterminant, la fréquence de l’AP étant d’autant plus élevée que de mauvaises conditions d’exposition et la précarité des techniques de prévention sont constatées. L’AP serait également plus fréquent chez les sujets acétyleurs lents.7 Mapp retrouve une activité plus faible de la glutathion-S-transférase, en lien avec le gène de susceptibilité GSTP1, chez les sujets exposés de plus de 10 ans et porteurs d’un AP asymptomatique.38 D’autres mécanismes sont impliqués : inhibition de stimulation de l’acide adénosine monophosphorique (AMP) cyclique membranaire bloquant les récepteurs b-adrénergiques, inhibition des acétylcholinestérases10 et des systèmes antiprotéasiques, déshydratation cellulaire, dénaturation des protéines et importantes réactions inflammatoires avec mise en œuvre de leucotriènes créant une HRBNS. Diagnostic L’asthme apparaît dans 40 % cas lors de la première année d’exposition. Il est accompagné d’une rhinite une fois sur trois et 85 % des crises surviennent la nuit. Il est typiquement rythmé par l’activité professionnelle35 mais le caractère stéréotypé du test de suppression-réadmission clinique disparaît pour 10 % des cas évolués. L’intérêt des débitmétries longitudinales et des spirométries étagées est souligné par de nombreux
189 auteurs.11,12,51,54 En France, la débitmétrie longitudinale de pointe est utilisée dans 41 % des cas et les spirométries étagées dans 31 % des cas, avec 80 % de résultats positifs.35 Le recours à des tests de provocation bronchique spécifique (TPBS), précédés d’un test à la méthacholine est plus rare en France que dans les pays anglo-saxons13,54 car ils comportent des difficultés de réalisation. Mais de nouvelles techniques de génération d’aérosols de poly-isocyanates sont proposées.28 Seuls 40 à 67 % des AP aux isocyanates sont positifs au TPBS, surtout si l’exposition est en cours ou l’éviction récente.41 Si le test spécifique est négatif, la variation de l’HRBNS entre les périodes avec et sans exposition est alors un argument probant indiscutable.54 Les tests cutanés sont peu souvent réalisés, en l’absence de kits corrects. Il en est de même pour le dosage des IgE, dont la spécificité fait l’objet de très nombreuses critiques. Pour les AP au MDI et HDI37, la positivité des IgE et des IgG spécifiques est retrouvée respectivement dans 36 et 80 % des cas. Mais les IgE spécifiques sont positives chez 24 % de sujets qui ont un test de provocation bronchique négatif. La grande fréquence d’IgG antiisocyanates retrouvées chez les exposés asymptomatiques montre leur caractère non prédictif d’un AP et les IgG sont considérées comme un marqueur d’exposition. Le dosage de la protéine MCP-1 (monocyte chemotractant protein 1) est actuellement proposé car celle-ci aurait une meilleure spécificité et sensibilité.5 Pronostic Le pronostic est sévère car la pathologie s’aggrave si l’exposition persiste.37,46 La symptomatologie n’est pas toujours améliorée par la diminution des niveaux d’exposition : les crises persistent chez près de 30 % des asthmatiques exposés à des concentrations de l’ordre du ppb.29 L’éviction complète est de mise mais les malades ne retrouvent pas toujours un état clinique correct.1,29,48,53 Le pronostic est meilleur si la durée d’exposition symptomatique est faible (< 30 mois), si la fonction respiratoire est bonne au moment du diagnostic, si l’HRBNS est faible et s’il existe une réaction immédiate au TPBS.13
Pneumopathies d’hypersensibilité Leur fréquence est faible4,60,61 et depuis 1976, 43 cas internationaux impliquant les TDI, HDI, MDI, IPDI et les poly-isocyanates ont été publiés.17 Les caractéristiques cliniques et diagnostiques sont classiques. La recherche des IgG spécifiques contre
190 un conjugué isocyanate-sérum albumine humaine est sans intérêt diagnostique, car positives chez la plupart des sujets. La pathogénie a fait l’objet d’une très bonne mise à jour en 1998.55
Variations ventilatoires infracliniques Alors que Musk43 rapportait des variations du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) entre début et fin du poste chez des exposés, identifiant ainsi les sujets susceptibles de développer un AP, une étude récente14 ne retrouve pas de diminution de la capacité vitale fonctionnelle (CVF) et du VEMS après 17 ans de surveillance dans une entreprise de PU à base de TDI.
Effets mutagènes et cancérogènes22 Le TDI et le MDI donnent des adduits sur l’albumine, l’hémoglobine et l’ADN63 ainsi qu’un test d’échange des chromatides sœurs fortement positif. De plus, les diamines correspondantes, TDA et MDA, sont dotées de pouvoirs cancérogènes chez le rat. Mais les deux études épidémiologiques conduites dans des entreprises de production de mousse PU19,57 ne mettent pas en évidence un excès de risque de cancer respiratoire ou autre. Les concentrations atmosphériques d’isocyanates dans ces entreprises sont en fait très basses mais il est difficile de conduire des études dans d’autres groupes professionnels plus exposés, tels les carrossierspeintres, car ces entreprises sont de petite taille et très hétérogènes. En 2002, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a classé le TDI et le MDI dans le groupe 3 et en 2003, l’Union européenne n’a pu se prononcer.
Autres effets médicaux Les signes irritatifs oculaires et ORL sont fréquents. Des rhinites, blépharoconjonctivites et conjonctivites allergiques, isolées ou associées à de l’asthme, sont observées, souvent d’ailleurs pour des concentrations d’isocyanates comprises entre 20 et 50 ppb. Les vrais eczémas sont rares avec les isocyanates à la différence des résines époxy ou des amines.16,18
Évaluation du risque toxique L’évaluation des dangers est réalisée à partir de la fiche de données de sécurité, voire de la fiche de composition du durcisseur et de la quantité d’iso-
A. Maître, A. Perdrix cyanates contenue dans le mélange utilisé par l’opérateur. L’examen des procédés de mise en œuvre complètera cette évaluation et orientera la métrologie atmosphérique. La quantification des niveaux atmosphériques d’isocyanates est complexe21,34,58 du fait de leur présence possible sous différentes formes chimiques (monomère ou oligomère) ou physiques (vapeurs ou aérosols de particules réactives et de différentes tailles21). Dès le prélèvement, l’isocyanate est transformé en un dérivé stable non volatil. Les vapeurs d’HDI ou de TDI sont prélevées par adsorption sur un filtre en fibre de verre imprégné d’un réactif de dérivation. L’échantillonnage des aérosols de MDI ou de poly-isocyanates est réalisé à l’aide d’un barboteur contenant le même réactif en solution dans un solvant.20,24,33 Les particules inférieures à 20 lm peuvent également être collectées en cassette ouverte ou fermée (convention inhalable), sur un filtre en poly-tétra-fluoro-éthylène (PTFE) sans réactif mis en solution dans le réactif de dérivation le plus rapidement possible après le prélèvement. Du fait de la réactivité de l’isocyanate, une partie de la fraction aérosol peut, dans ce cas, disparaître au cours du prélèvement, d’autant plus que le temps d’échantillonnage est plus long. L’analyse est réalisée en chromatographie liquide avec deux détecteurs, ultraviolet (UV) et électrochimique ou UV et fluorescence, afin de permettre l’identification des pics de polyisocyanates. D’autres détecteurs (barrette de diodes, spectrométrie de masse) peuvent également être utilisés mais nécessitent des développements complémentaires.59 L’identification est faite à partir du temps de rétention du dérivé en référence à un standard ou à partir du rapport de la réponse des deux détecteurs pour un composé donné. L’analyse quantitative des monomères ou des isocyanates totaux est alors réalisée en quantifiant l’ensemble des dérivés isocyanates identifiés sur le chromatogramme en fonction de la réponse du monomère dérivé.44 La valeur moyenne d’exposition (VME) recommandée en France (circulaire ministérielle du 5 mai 86) est de 10 ppb, et la valeur limite d’exposition (VLE) correspondant à un prélèvement de 5 min est de 20 ppb pour les diisocyanates monomères. Cependant, Lemière29 montre que le déclenchement de manifestations cliniques existe à partir de 1 ppb d’isocyanate pour un tiers des asthmatiques. Pour les prépolymères de l’HDI, la VLE correspondant à un prélèvement de 15 min est de 1 mg m–3. Le dosage urinaire des amines sur un prélèvement de fin de poste est proposé comme indicateur biogique d’exposition (IBE) aux isocyanates : TDA
Isocyanates pour le TDI9,31,56 HDA pour l’HDI8,32 et MDA pour le MDI. Pour les poly-isocyanates aucun IBE n’est encore validé.34 Ces biomarqueurs sont bien corrélés avec les niveaux d’exposition atmosphérique du jour pour la TDA et l’HDA64 mais moins bien pour la MDA.
Prévention technique et médicale L’exposition aux isocyanates doit être supprimée ou réduite en changeant de produit, en modifiant les conditions de préparation et de mise en œuvre et en améliorant l’efficacité des aspirations mais aussi des protections individuelles. Dans la construction automobile, les peintures en phase aqueuse sont de plus en plus utilisées mais l’utilisation des peintures PU persiste en réparation automobile. Une très bonne cabine de peinture seule n’est pas suffisante et le port de masque respiratoire est nécessaire.34,64 Les gants en latex semblent être perméables aux isocyanates même lors d’une utilisation unique.30 La prévention du risque allergique respiratoire professionnel49 et l’orientation professionnelle d’un adolescent asthmatique50 sont au cœur du débat. À l’embauche, une maladie respiratoire évolutive – dont l’asthme – entraîne une inaptitude mais les sujets atopiques asymptomatiques ou ayant des manifestations ORL n’ont pas de contreindication. Le suivi médical périodique associe habituellement questionnaire et spirométrie tous les 1 ou 2 ans27 et est complété par d’autres examens en cas de manifestations cliniques.51
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Réparation 13.
Dans les tableaux 62 du régime général et 43 du régime agricole, les dernières modifications portent sur le libellé de l’asthme.23 Les pneumopathies d’hypersensibilité devraient être prochainement intégrées. Certains critères d’évaluation sont proposés pour mieux définir l’incapacité partielle permanente (IPP)2,36 qui est largement sous-évaluée.
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