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La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares
G Model REMNIM-606; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;xxx(xx):xxx–xxx
ORIGINAL
La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares R. Ruano a,∗ , M. Ramos b , J.R. García-Talavera a , T. Ramos b , A.S. Rosero a , J.M. González-Orus b y M. Sancho c a
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na Unidad de Patología Mamaria, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na b
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 30 de enero de 2014 Aceptado el 7 de abril de 2014 On-line el xxx
Objetivo: Evaluar la influencia del subtipo molecular (SM) en la biopsia del ganglio centinela (BGC) tras quimioterapia neoadyuvante (QTN) en cánceres de mama (CM) localmente avanzados y respuesta completa axilar (RCA). Material y métodos: Estudio prospectivo de 70 CM tratadas con QTN para cirugía conservadora. Se realizó linfadenectomía axilar en 48 pacientes (fase validación), y en caso de micro o macrometástasis (fase terapéutica). Clasificadas según el SM: 14 luminal A, 16 luminal B HER2-, 13 luminal B HER2+, 10 HER2+ no-luminal, 17 triple-negativo. Resultados: La BGC se realizó en el 98,6% de los casos, con un falso negativo en la fase de validación (FN = 2%). El SM no influyó en la detección del GC. A pesar de existir RCA, al comparar los cN0 y cN+ preQTN, encontramos diferencias significativas en la proporción de macrometástasis (16,7% vs. 35,7%, p = 0,043).La respuesta completa del tumor mamario tras QTN varió estadísticamente entre los SM, siendo la más baja los luminal A (21,5%) y la más alta los HER2+ no-luminal (80%). El HER2+ y el triple negativo fueron los grupos con mejor respuesta patológica axilar tanto si existía afectación clínica previa o no. Conclusión: El SM es un factor predictivo del grado de respuesta tumoral a la QTN en el CM pero no influye en la detección y la eficacia de la biopsia del ganglio centinela. Es seguro utilizar la biopsia del ganglio centinela también en mujeres con afectación ganglionar previa siempre que se realice una completa evaluación clínica y radiológica de la respuesta ganglionar a la QTN.
Palabras clave: Ganglio centinela Quimioterapia neoadyuvante Cáncer mama localmente avanzado Subtipo molecular Estadificación axilar
© 2014 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Its relation with molecular subtypes a b s t r a c t Keywords: Sentinel node Neoadjuvant chemotherapy Locally advanced breast cancer Molecular subtypes Axillary staging
Objective: To evaluate the influence of the molecular subtype (MS) in the Sentinel Node Biopsy (SNB) technique after neoadjuvant chemotherapy (NAC) in women with locally advanced breast cancer (BC) and a complete axillary response (CR). Material and methods: A prospective study involving 70 patients with BC treated with NAC was carried out. An axillary lymph node dissection was performed in the first 48 patients (validation group: VG), and in case of micro- or macrometastases in the therapeutic application phase (therapy group:TG). Classified according to MS: 14 luminal A; 16 luminal B HER2-, 13 luminal B HER2+, 10HER2+ non-luminal, 17 triple-negative. Results: SNB was carried out in 98.6% of the cases, with only one false negative result in the VG (FN = 2%). Molecular subtype did not affect SN detection. Despite the existence of axillary CR, statistically significant differences were found in the proportion of macrometastasis (16.7% vs. 35.7%, p = 0.043) on comparing the pre-NAC cN0 and cN+. Breast tumor response to NAC varied among the different MS, this being lowest in luminal A (21.5%) and highest in non-luminal HER2+ group (80%). HER2+ and triple-negative were the groups with the best axillary histological response both when there was prior clinical involvement and when there was not.
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (R. Ruano). http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003 2253-654X/© 2014 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
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Conclusions: Molecular subtype is a predictive factor of the degree of tumor response to NAC in breast cancer. However, it does not affect SNB detection and efficiency. SNB can also be used safely in women with prior node involvement as long as a complete clinical and radiological assessment is made of the node response to NAC. © 2014 Elsevier España, S.L. and SEMNIM. All rights reserved.
Introducción La biopsia del ganglio centinela (BGC) supone en la actualidad la técnica de elección en la estadificación ganglionar del cáncer de mama en estadios iniciales1–4 . Sin embargo, su utilidad, eficacia y ˜ se pone en entreseguridad en tumores avanzados de gran tamano dicho dada la mayor proporción de metástasis axilares, que ronda el 50-60% de las pacientes con axila clínicamente negativa5–7 . Con la incorporación de la quimioterapia neoadyuvante (QTN) ˜ del tumor e incluso eliminar todas es posible reducir el tamano las células tumorales facilitando la cirugía conservadora en mujeres donde la mastectomía suponía la única opción quirúrgica. En el mismo enfoque conservador, se reintroduce la posibilidad de realizar la BGC en estas pacientes con QTN, con el objeto de evitar vaciamientos axilares sin repercusión terapéutica. Recientemente los resultados publicados reflejan una gran incertidumbre acerca del momento de realizar la BGC, con tasas de resultados falsos negativos variables (10-30%), y posturas enfrentadas a favor y en contra de realizar la BGC pre o post-QTN, sobre todo en aquellas pacientes con afectación clínica axilar previa a la QTN8–10 . El objetivo de este trabajo es presentar en un estudio prospectivo nuestra experiencia en la aplicación de la BGC tras la QTN en pacientes con y sin afectación axilar previa, y valorar la relevancia del subtipo molecular del cáncer de mama primario en la técnica de la BGC y en la respuesta tumoral a la QTN. Material y métodos Estudio unicéntrico prospectivo de todas las pacientes consecutivas con cáncer de mama tratadas con QTN con el objeto de hacer cirugía conservadora de la mama entre enero de 2007 y diciembre de 2012. En todas ellas se realizó la BGC post-QTN, completándose linfadenectomía axilar en las 48 primeras pacientes de la fase de validación (FV), y en aquellas con metástasis (macrometástasis o micrometástasis) en las 22 de la fase terapéutica (FT). Estadificación inicial del cáncer de mama Las pacientes se clasificaron de acuerdo con la clasificación internacional TNM y la estadificación local y regional se realizó mediante ˜ de mamograexploración física de la mama y axila, acompanada fía, ecografía y resonancia magnética. En las pacientes se realizó biopsia del tumor con aguja gruesa guiada ecográficamente, que además permitió colocar un marcador coil de detección para favorecer el control radiológico tras la QTN y servir de guía para realizar cirugía ecoguiada en respuesta clínica completa. En los casos con adenopatías axilares sospechosas de malignidad se realizó punción aspirativa guiada ecográficamente. La estadificación a distancia se completó mediante radiografía de tórax, ecografía abdominal y gammagrafía ósea de cuerpo completo. Clasificación molecular del cáncer de mama Se determinaron los marcadores biológicos y moleculares del tumor, en concreto: receptores de estrogénos (RE), receptores de progestágenos (RP), proteína p53, índice Ki-67, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), e-caderina, y
citoqueratina-19 (CK-19). La positividad del HER2 se confirmó mediante técnica de hibridación in situ (FISH). En base a la guía de práctica clínica del manejo de cáncer de mama de la ESMO (European Society of Medical Oncology)11 , las pacientes se clasificaron en 5 grupos: luminal A (RE positivo, HER2-negativo, índice Ki-67 bajo< 20%, RP positivos> 20%); luminal B HER2-negativo (RE positivo, HER2-negativo, índice Ki-67 alto> 20% o RP < 20%); luminal B HER2-positivo (RE positivo, HER2-positivo, cualquier índice Ki-67, cualquier RP); HER2-positivo (no luminal: RE-,RP-); triple negativo (ductal: RE-,RP-, y HER2-). Quimioterapia neoadyuvante En función de las características biológico-moleculares del tumor y de las características físicas de las pacientes se determinó la pauta de QTN. De forma general en aquellos casos con receptores HER2 positivos confirmados mediante estudio molecular FISH, se administró una pauta con paclitaxel (taxol® ) a dosis de 80 mg/m2 semanal, durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de FEC (5-fluoracilo a dosis de 600 mg/m2 , epirrubicina a dosis de 90 mg/m2 , ciclofosfamida a dosis de 600 mg/m2 ) admi˜ de trastuzumab nistrado cada 21 días. Desde el inicio se acompanó (herceptin® ) semanal con una dosis de carga inicial de 4 mg/kg, seguido de una dosis de 2 mg/kg. El trastuzumab se mantuvo ˜ durante un ano. En aquellos casos con receptores HER2 negativos, se administró ˜ anteriormente, en primer lugar 4 ciclos de FEC a las dosis senaladas espaciadas durante 3 semanas, seguido de docetaxel (taxotere® ) a dosis de 100 mg/m2 (4 ciclos cada 21 días) asociando factor estimulador de colonias (neupogen® ). Respuesta clínico-radiológica a la QTN En cada visita del tratamiento con QTN se realizó exploración física de la mama y de la axila. Al acabar la QTN se realizó mamografía, ecografía y resonancia magnética de ambas mamas y axilas. La respuesta clínica y radiológica a nivel de la mama y la axila se estableció en tres grupos: completa, parcial, o no respuesta. En los casos con afectación axilar con anterioridad a la QTN que no presentaron respuesta completa no existió indicación de BGC y se realizó linfadenectomía axilar completa. Cirugía mamaria El objetivo en todos los casos fue realizar cirugía conservadora de la mama, y en caso de no ser posible, y si la paciente lo deseaba, completar la mastectomía con reconstrucción inmediata de la mama. La tumorectomía se hizo en todas las cirugías aprovechando el marcador coil colocado en el diagnóstico, de manera que se establecieron los límites de exéresis > 3 mm guiados por la ecográfia intraoperatoria y por el estudio macroscópico si la respuesta tumoral fue parcial. Estadificación axilar Se realizó la BGC mediante la técnica combinada isotópica más colorante. La inyección isotópica fue peritumoral en los casos con
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respuesta parcial, y en el cuadrante donde se ubicaba la lesión en caso de respuesta completa. La dosis empleada fue de 74-111 MBq de 99m Tc-sulfuro de renio coloidal (nanocis® ) o con 99m Tc nanocoloide de albúmina (nanocoll® ). En todos los casos se realizó una linfogammagrafía preoperatoria, en 27 casos el día previo y en 43 el mismo día de la cirugía. En el quirófano, con la paciente anestesiada se inyectó vía periareolar 2 ml de azul de isosulfan (lymphazurin® ), seguido de masaje mamario para favorecer el drenaje linfático. Se consideró como GC todo aquel con actividad significativa con la sonda gammadectora (modelo europrobe® ) y/o tinción de color azul. Además, se realizó exploración intraoperatoria de la axila, con exéresis de todo ganglio sospechoso con independencia de su radiactividad o tinción. El análisis histopatológico del GC se hizo mediante el método OSNA de amplificación de la citoqueratina-19, que permite un análisis completo del GC, y concretar la existencia de micrometástasis o macrometástasis. Para un mejor aprovechamiento del tiempo de quirófano, se realizó primero la exéresis del GC, seguido del tratamiento local del tumor mamario. En la fase de validación se realizó linfadenectomía axilar, y en la fase de aplicación terapéutica en aquellos casos con micrometástasis, macrometástasis o sospecha clínica de metástasis axilar. Análisis estadístico Se empleó el programa SPSS 15.0 para Windows. Se realizó un análisis descriptivo, donde las variables continuas se expresaron como la media con su rango. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Las variables continuas se compararon utilizando el test de la «t» de Student para muestras no emparejadas. Las diferencias entre porcentajes se compararon con el test de «chi-cuadrado» mediante tablas de contingencia o mediante pruebas no paramétricas (Kruskal-Wallis). En caso de existir asociación o tendencia a la asociación se utilizan los residuos estandarizados de chi-cuadrado para conocer en qué grupo o grupos se localiza la misma. El valor de significación estadístico fijado fue de p < 0,05. Resultados Fases de validación y aplicación terapéutica En la tabla 1, se presentan las características de las pacientes separadas en la FV (n = 48) y en la FT (n = 22). Todas las pacientes presentaban respuesta completa axilar tras QTN verificada por exploración física, mamografía-ecografía y con resonancia magnética. La detección del GC fue de un 97,9% (47/48) en la FV y de un 100% en la FT. El caso de la FV en que no se localizó el GC correspondió a una mujer sin afectación axilar previa cN0 preQTN, subtipo triple negativo, y que finalmente tras la cirugía no existía tumor (respuesta completa) ni tampoco hubo afectación axilar al realizar la linfadenectomía pN0. En la FV únicamente existió un resultado falso negativo (2,0%) siendo una paciente con cáncer subtipo luminal B que era cN+ preQTN y en la que se extirpó solo un GC. El vaciamiento axilar posterior reveló macrometástasis en un ganglio de los 14 extirpados (pN1). En los 6 casos con micrometástasis en el GC se realizó vaciamiento axilar, en los 4 de la FV se apreció macrometástasis en otros ganglios en 2 casos. En los dos casos con micrometástasis de la FT no hubo otros ganglios afectados tras el vaciamiento axilar. Al comparar ambos grupos, existió una mayor proporción de HER2+ en la FV, y de cáncer triple negativo en la FT, siendo diferencias estadísticamente significativas. En 24 de las 48 mujeres de la FV existía afectación ganglionar previa a la QTN (cN+) frente a las 4 de las 18 de la FT. Esta mayor
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proporción de afectación ganglionar previa a la QTN en la FV fue estadísticamente significativa (FV 50% vs. FT 18,2%, x2 = 6,364, gl = 1, p = 0,012). La proporción de afectación ganglionar final en el supuesto de axila cN0 preQTN fue de un 16,7% en ambas fases (4 de 24 en FV; 3 de 18 en FT). En el supuesto de axila cN+ preQTN fue de un 37,5% en la FV (9 de 24 casos) y de un 25% en la FT (uno de 4 casos). En el análisis estadístico no existieron diferencias significativas (p > 0,05). Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a las otras ˜ tumoral pre-QTN, tamano ˜ tumoral variables consideradas (tamano final, número de GC extirpados, número de ganglios de la linfadenectomía axilar) entre la FV y la FT. Globalmente, de las 42 pacientes con axila clínicamente negativa previa a QTN (cN0), existió afectación del GC por macrometástasis en 7 (16,7%), micrometástasis en 3 (7,1%) y ausencia de afectación en 32 (76,2%). De las 28 pacientes con afectación axilar previa a la QTN (cN+) existió afectación del GC por macrometástasis en 10 (35,7%), micrometástasis en 3 (10,7%) y ausencia de afectación en 15 (53,6%). En los 3 casos con micrometástasis y axila previa negativa (cN0) no hubo afectación en otros ganglios. Sin embargo, sí coexistían micrometástasis y axila previa positiva (cN+), en 2 de los 3 casos existió afectación en otros ganglios. Al comparar ambos grupos cN0 y cN+, encontramos diferencias significativas en la proporción de macrometástasis (16,7% vs. 35,7%, x2 = 3,460, gl = 1, p = 0,043). Subtipos moleculares En la tabla 2 se presentan las características de las pacientes en función del subtipo molecular del tumor primario. El grado histológico se obtuvo en 67 de los 70 casos, siendo el grado I más frecuente en el grupo luminal A, y el grado III en el grupo triple negativo. La respuesta del tumor mamario a la QTN fue estadísticamente diferente entre los distintos subtipos moleculares, siendo el porcentaje de respuestas completas más bajo en el luminal A (21,5%) y el más alto en el grupo HER2+ no luminal (80%). En el 90% de los casos del grupo HER2+ no luminal existía afectación ganglionar previa a la QTN, si bien tras la cirugía ninguno de los casos presentó afectación metastásica axilar. La detección intraoperatoria del GC no se modificó por el subtipo molecular (98% en la fase de validación y del 100% en la fase terapéutica). El número de GC extirpados fue superior en el grupo luminal A, siendo una diferencia estadísticamente significativa con respecto a los otros grupos (p < 0,05), sobre todo al comparar con el grupo HER2+ no luminal (2,21 GCs vs 1,30GCs, x2 = 8,633, gl = 1, p = 0,003). Sin embargo, en aquellos casos en los que se completó la linfadenectomía el subtipo molecular no influyó estadísticamente en el número de ganglios extirpados. En las 42 pacientes sin afectación axilar pre-QTN (cN0), un 16,7% presentaron metástasis a nivel axilar tras la cirugía (5pN1, 2pN2). Ninguno de los 12 casos del grupo triple negativo presentó metástasis ganglionares. En las 28 con afectación axilar pre-QTN (cN+), un 35,7% presentaron metástasis ganglionares (7pN1, 4pN2), destacando la negatividad de todos los HER2+ no luminal, y la mayor afectación en los grupos luminal A y luminal B HER2-. Discusión En nuestra serie la detección del GC fue posible en todos los casos excepto en una paciente de la FV. Esto supone una detección del 98,6%, que no se vio afectada por el subtipo molecular del tumor ni por la existencia de afectación ganglionar en el momento del diagnóstico (100% de detección en este grupo). Otros grupos han mostrado porcentajes similares de detección en caso de no afectación ganglionar previa (97,4%), e inferiores en caso de afectación previa (93-95%)12 . Pensamos
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Tabla 1 Características clínicas y patológicas de las pacientes del estudio
˜ Edad (anos) media (rango) IMC (kg/m2) media (rango) Tipo ductal infiltrante Mulfifocal CDI Lobulillar infiltrante Grado histológico Grado histológico I Grado histológico II Grado histológico III Subtipos molecularesa Luminal A (RE+,RP> 20%,HER2-,Ki67< 20%) Luminal B (RE+,HER2-,Ki67> 20%oRP< 20%) Luminal B (RE+,HER2+,cualquierKi67oRP) HER2 + (RE-,RP-) Triple negativo (RE-,RP-,HER2-) Receptores estrogénicos Progestágenos P53 + Ki67> 20% HER2 + status ˜ tumoral clínico. Media (rango) Tamano ˜ tumoral final. Media (rango) Tamano Número GC extirpados. Media (rango) Número ganglios de LFA. Media (rango) N.◦ ganglios positivos de LFA. Media (rango) cN0-pN0-pmic cN0-pN+ cN+-pN0-pmic cN+-pN+ a *
Fase validación n = 48
Fase terapéutica n = 22
Valor p
47,3 (31-69) 22,2 (20,8-31,5) 43 (89,6%) 3 (6,3%) 2 (4,2%)
48,5 (32-68) 22,9 (19,7-28,9) 18 (81,8%) 1 (4,5%) 3 (13,6%)
0,626 0,393 0,354
0,980 4 (8,5%) 17 (36,2%) 26 (55,3%)
2 (10,0%) 7 (35,0%) 11 (55,0%) 0,019*
7 (14,6%) 12 (25,0%) 12 (25,0%)* 9 (18,8%) 8 (16,7%)* 27 (56,3%) 26 (54,2%) 36 (75,0%) 36 (75,0%) 21 (43,8%) 36,0 (19-70) 11,4 (0-55) 1,68 (0-4) 12,2 (5-24) 2,4 (1-10) 20 (83,3%) 4 (3N1,1N2) 15 (62,5%) 9 (7N1,2N2)
7 (31,8%) 4 (18,2%) 1 (4,5%)* 1 (4,5%) 9 (40,9%)* 12 (54,5%) 10 (45,5%) 13 (59,1%) 12 (54,5%) 2 (9,1%) 33,6 (18-58) 18 (0-40) 1,95 (1-4) 10 (8-13) 2,8 (1-4) 15 (83,3%) 3 (2N1,1N2) 3 (66,7%) 1 (1N2)
0,894 0,498 0,339 0,087 0,004* 0,153 0,706 0,071 0,085 0,680 1,000 0,629
˜ Subtipos moleculares: x2 = 11,727, gl = 4, p = 0,019. Se senalan los grupos responsables de la asociación estadística. Valor de significación p < 0,05.
que esta diferencia, sobre todo en los casos con afectación previa viene condicionada por la incorporación de la resonancia magnética en la valoración de la respuesta a la QTN. En cuanto a la tasa de resultados falsos negativos, en nuestra FV existió un único resultado falso negativo al completar el vaciamiento axilar (2%). Correspondió con una mujer con afectación ganglionar previa a la QTN, en que se extirpó un GC que resultó negativo y sin embargo al completar la linfadenectomía presentó metástasis en otro ganglio. Esta tasa es claramente inferior a las que presentan otros grupos, con tasas de falsos negativos de hasta un 20,8-22,0%13,14 . Pensamos que estas discrepancias pueden deberse a la utilización de la técnica combinada isotópica más colorante, y a la inclusión de la resonancia magnética junto con otras técnicas de imagen en la evaluación de la respuesta axilar tras la QTN. En nues˜ tra experiencia, si anadimos los dos casos con micrometástasis que presentaron macrometástasis en otros ganglios se alcanzaría una tasa solo del 6%, en todo caso, es un hecho que la detección es factible y pensamos segura en estas pacientes, por lo que coincidimos con el grupo de Fontein DB8 y los resultados del ACOSOG Z107115,16 en la posibilidad de realizar la BGC tras QTN en el cáncer de mama, siempre que se lleva a cabo una adecuada evaluación de la respuesta a la QTN. El número de GC extirpados fue superior de forma significativa en el grupo luminal A, posiblemente atribuible a que este grupo es el que peor respuesta tumoral presenta a la QTN, de manera que en el cirujano se produce una mayor necesidad de evitar resultados falsos negativos por una estadificación incompleta. Por la misma razón la diferencia es sobre todo con el grupo no luminal HER2+, donde el porcentaje de respuesta tumoral completa fue del 80%, y que alcanzó el 100% en cuanto a respuesta axilar patológica tras la QTN. La nueva clasificación de los subtipos moleculares del cáncer de mama11,17 tiene factor pronóstico en cuanto a supervivencia a los ˜ siendo mejor la supervivencia en el grupo luminal A y peor 5 anos,
en el cáncer triple negativo18 . Al aplicarla en nuestra casuística se produce un traslado de pacientes del grupo luminal A al luminal B HER2- debido a que se precisa una positividad de los RP > 20% para ser luminal A. Además se produce mejor diferenciación entre los grupos HER2+, al separarlos en luminal B HER2+ y no-luminal HER2+ en función de la positividad de los receptores hormonales. En nuestro estudio la respuesta tumoral mamaria a la QTN viene condicionada por el subtipo molecular, con tasas de respuesta completa del 80% en HER2+ no luminal, en torno al 50% en el luminal HER2+ y en el grupo triple negativo, del 31% en el luminal B HER2-, y del 21% en el luminal A. Estos porcentajes se correlacionan con otros grupos13,14 , si bien estos grupos fusional los luminal A y los B HER2- dentro de los luminal A. ˜ La incorporación de la QTN en estas pacientes, con tamanos tumorales grandes al diagnóstico, permitió no solo facilitar el tratamiento conservador de la mama sino disminuir la afectación ganglionar axilar. Así, el porcentaje de afectación patológica (pN+) en aquellas sin afectación clínica previa (cN0) estuvo en torno al 16,7% claramente inferior a lo esperable para tumores grandes > 3 cm que está en torno al 50%. Este valor es similar al publicado por Navarro et al. del 19,7%, y Hunt KK del 12,7% en T1 y 20,5% en T212,19 . Por lo tanto, es de tener en consideración el beneficio que va a suponer en estas pacientes el no realizar vaciamientos axilares. Incluso en aquellas mujeres con afectación clínica axilar (cN+), el porcentaje patológico final fue solo del 36%. Esto supone que la respuesta completa en la axila tras la QTN fue de un 64%, valor superior a otros grupos, en torno al 40-42%20,21 . Si analizamos esta respuesta en función del subtipo molecular, Park et al. obtuvieron respuesta completa (cN+-pN0) en el 24% del luminal A, 51,6% luminal B, 51,7% HER2+, y del 58,5% en el triple negativo. Es por ello que concluyen que el grupo triple negativo es el más seguro para realizar BGC. Estos porcentajes se asemejan a los nuestros, excepto en el grupo HER2+, que con la nueva clasificación el luminal B HER2+ mantiene un porcentaje similar (50%), y el HER2+ no luminal
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Subtipos molecularesa n = 70 (%)
Luminal B HER2- (n = 16)
Luminal A (n = 14)
Luminal B HER2+ (n = 13)
HER2 + (n = 10)
6 24 37 3 49 18 42 24 4 22 6 25 15 2 53 12 5 30 38 2 1,74 (0-4) 12,60 (5-27)
(9,0%) (35,8%) (55,2%) (4,3%) (70,0%) (25,7%) (60,0%) (34,3%) (5,7%) (31,4%) (8,6%) (35,7%) (21,4%) (2,9%) (75,7%) (17,1%) (7,2%) (42,9%) (54,2%) (2,9%)
4* 7 1 1 11 2 11 3 0 0 0 6 7 1 10 3 1 3 10 1 2,21 (1-3) * 13,45 (8-24)
(33,3%) (58,3%) (8,4%) (7,1%) (78,6%) (14,3%) (78,6%) (21,4%) (0,0%) (0,0%) (0,0%) (42,8%) (50,0%) (7,2%) (71,4%) (21,4%) (7,2%) (21,5%) (71,4%) (7,1%)
1 4 10 1 11 4 9 6 1 4 1 7 3 1 10 2 4 5 11 0 1,63 (1-4) 13,92 (6-24)
(6,7%) (26,7%) (66,6%) (6,3%) (68,7%) (25,0%) (56,3%) (37,5%) (6,2%) (25,6%) (6,3%) (43,8%) (18,8%) (6,3%) (62,5%) (12,5%) (25,0%) (31,3%) (68,8%) (0,0%)
0 7 6 1 9 3 9 4 0 4 2 4 3 0 8 5 0 6 7 0 1,62 (1-4) 10,50 (5-16)
(0,0%) (30,0%) (30,0%) (7,7%) (69,2%) (23,1%) (69,2%) (30,8%) (0,0%) (30,8%) (15,4%) (30,8%) (23,0%) (0,0%) (61,5%) (38,5%) (0,0%) (46,2%) (53,8%) (0,0%)
cN0-pN0/mic cN0-pN+ cN+-RC-pN0/mic cN+-RC-pN+
35 7 18 10
(83,3%) (16,7%) (64,3%) (35,7%)
9 2 (2N1) 1 2 (1N1,1N2)
(81,8%) (18,2%) (33,3%) (66,7%)
7 2 (2N2) 3 4 (2N1,2N2)
(77,8%) (22,2%) (42,9%) (57,1%)
6 3 (3N1) 2 2 (2N1)
(66,7%) (33,3%) (50,0%) (50,0%)
1 3 6 0 5 5 1 8* 1 7* 3 0 0 0 10 0 0 8 2 0 1,30 (1-2) 12,89 (5-22) 1 0 9* 0
(10,0%) (30,0%) (60,0%) (0,0%) (50,0%) (50,0%) (10,0%) (80,0%) (30,0%) (70,0%) (30,0%) (0,0%) (0,0%) (0,0%) (100,0%)* (0,0%) (0,0%) (80,0%)* (20,0%) (0,0%)
0 3 14* 0 13 4 12 3 2 7 0 8 2 0 15 2 0 8 8 1 1,82 (1-4) 12,13 (6-27)
(0,0%) (17,6%) (82,4%) (0,0%) (76,5%) (23,5%) (70,6%) (17,6%) (11,8%) (41,2%) (0,0%) (47,0%) (11,8%) (0,0%) (88,2%) (11,8%) (0,0%) (47,1%) (47,1%) (5,9%)
(100,0%) (0,0%) (100%) (0,0%)
12 0 3 2 (2N1)
(100,0%) (0,0%) (60,0%) (40,0%)
a Resultados del estadístico aplicado. Grado histológico: x2 = 23,274, gl = 8, p = 0,003. cT: x2 = 8,819, gl = 8, p = 0,667. cN: x2 = 16,711, gl = 8, p = 0,033. pT: x2 = 39,993, gl = 24, p = 0,021. pN: x2 = 17,618, gl = 8, p = 0,024. Respuesta QTN: x2 = 11,588, gl = 8, p = 0,171. Número de GC extirpados: x2 = 11,699, gl = 4, p = 0,200. Número de ganglios de LFA: x2 = 7,995, gl = 4, p = 0,092. Relación cN0-pN+: x2 = 4,618, gl = 4, p = 0,329. Relación cN+-pN+: x2 = 8,047, gl = 4, p = 0,090. * Grupo de pacientes responsable de la asociación estadística.
ARTICLE IN PRESS
Grado histológico I Grado histológico II Grado histológico III cT1c cT2 cT3 cN0 cN1 cN2 pNo tumor pTin situ pT1 pT2 pT3 pN0-mic pN1 pN2 Resp. Completa Resp. parcial No respuesta a QTN Número GC extirpados. Núm. ganglios de LFA.
Triple negativo (n = 17) R. Ruano et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;xxx(xx):xxx–xxx
Cómo citar este artículo: Ruano R, et al. La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003
Tabla 2 Características de las pacientes del estudio en función del subtipo molecular
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claramente presenta una excelente respuesta del 100%. De manera que consideramos que no solo el grupo triple negativo sino sobre todo el grupo HER2+ es el que mejor se va a comportar tras la QTN en caso de existir afectación clínica axilar previa. ˜ que la fortaleza del estudio se basa en una Queremos resenar respuesta clínica axilar a la QTN valorada mediante mamografíaecografía y resonancia magnética que incrementa la sensibilidad en la detección de la respuesta, siendo esta valoración axilar postQTN obligatoria a la hora de realizar la BGC, pues puede mejorar los resultados de detección y respuesta patológica axilar. Limitaciones Estudio prospectivo y unicéntrico, con suficiente casuística para extrapolar nuestros resultados de detección y validación en función del subtipo molecular, si bien reducido para poder aclarar situaciones más concretas como la significación de las micrometástasis.
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Conclusiones El subtipo molecular es un factor predictivo del grado de respuesta tumoral a la QTN en el cáncer de mama y no disminuye la detección y la eficacia de la BGC. Es seguro utilizar la BGC también en mujeres con afectación ganglionar previa siempre que se realice una completa evaluación clínica y radiológica de la respuesta ganglionar a la QTN.
12.
13.
14.
Conflicto de intereses 15.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos
16.
Agradecimientos al personal técnico y de enfermería de los servicios de cirugía mamaria, medicina nuclear, anatomía patológica y radiodiagnóstico.
17.
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Cómo citar este artículo: Ruano R, et al. La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003
ARTICLE IN PRESS Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;xxx(xx):xxx–xxx
ORIGINAL
La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares R. Ruano a,∗ , M. Ramos b , J.R. García-Talavera a , T. Ramos b , A.S. Rosero a , J.M. González-Orus b y M. Sancho c a
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na Unidad de Patología Mamaria, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Espa˜ na b
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 30 de enero de 2014 Aceptado el 7 de abril de 2014 On-line el xxx
Objetivo: Evaluar la influencia del subtipo molecular (SM) en la biopsia del ganglio centinela (BGC) tras quimioterapia neoadyuvante (QTN) en cánceres de mama (CM) localmente avanzados y respuesta completa axilar (RCA). Material y métodos: Estudio prospectivo de 70 CM tratadas con QTN para cirugía conservadora. Se realizó linfadenectomía axilar en 48 pacientes (fase validación), y en caso de micro o macrometástasis (fase terapéutica). Clasificadas según el SM: 14 luminal A, 16 luminal B HER2-, 13 luminal B HER2+, 10 HER2+ no-luminal, 17 triple-negativo. Resultados: La BGC se realizó en el 98,6% de los casos, con un falso negativo en la fase de validación (FN = 2%). El SM no influyó en la detección del GC. A pesar de existir RCA, al comparar los cN0 y cN+ preQTN, encontramos diferencias significativas en la proporción de macrometástasis (16,7% vs. 35,7%, p = 0,043).La respuesta completa del tumor mamario tras QTN varió estadísticamente entre los SM, siendo la más baja los luminal A (21,5%) y la más alta los HER2+ no-luminal (80%). El HER2+ y el triple negativo fueron los grupos con mejor respuesta patológica axilar tanto si existía afectación clínica previa o no. Conclusión: El SM es un factor predictivo del grado de respuesta tumoral a la QTN en el CM pero no influye en la detección y la eficacia de la biopsia del ganglio centinela. Es seguro utilizar la biopsia del ganglio centinela también en mujeres con afectación ganglionar previa siempre que se realice una completa evaluación clínica y radiológica de la respuesta ganglionar a la QTN.
Palabras clave: Ganglio centinela Quimioterapia neoadyuvante Cáncer mama localmente avanzado Subtipo molecular Estadificación axilar
© 2014 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Its relation with molecular subtypes a b s t r a c t Keywords: Sentinel node Neoadjuvant chemotherapy Locally advanced breast cancer Molecular subtypes Axillary staging
Objective: To evaluate the influence of the molecular subtype (MS) in the Sentinel Node Biopsy (SNB) technique after neoadjuvant chemotherapy (NAC) in women with locally advanced breast cancer (BC) and a complete axillary response (CR). Material and methods: A prospective study involving 70 patients with BC treated with NAC was carried out. An axillary lymph node dissection was performed in the first 48 patients (validation group: VG), and in case of micro- or macrometastases in the therapeutic application phase (therapy group:TG). Classified according to MS: 14 luminal A; 16 luminal B HER2-, 13 luminal B HER2+, 10HER2+ non-luminal, 17 triple-negative. Results: SNB was carried out in 98.6% of the cases, with only one false negative result in the VG (FN = 2%). Molecular subtype did not affect SN detection. Despite the existence of axillary CR, statistically significant differences were found in the proportion of macrometastasis (16.7% vs. 35.7%, p = 0.043) on comparing the pre-NAC cN0 and cN+. Breast tumor response to NAC varied among the different MS, this being lowest in luminal A (21.5%) and highest in non-luminal HER2+ group (80%). HER2+ and triple-negative were the groups with the best axillary histological response both when there was prior clinical involvement and when there was not.
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (R. Ruano). http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003 2253-654X/© 2014 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
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Conclusions: Molecular subtype is a predictive factor of the degree of tumor response to NAC in breast cancer. However, it does not affect SNB detection and efficiency. SNB can also be used safely in women with prior node involvement as long as a complete clinical and radiological assessment is made of the node response to NAC. © 2014 Elsevier España, S.L. and SEMNIM. All rights reserved.
Introducción La biopsia del ganglio centinela (BGC) supone en la actualidad la técnica de elección en la estadificación ganglionar del cáncer de mama en estadios iniciales1–4 . Sin embargo, su utilidad, eficacia y ˜ se pone en entreseguridad en tumores avanzados de gran tamano dicho dada la mayor proporción de metástasis axilares, que ronda el 50-60% de las pacientes con axila clínicamente negativa5–7 . Con la incorporación de la quimioterapia neoadyuvante (QTN) ˜ del tumor e incluso eliminar todas es posible reducir el tamano las células tumorales facilitando la cirugía conservadora en mujeres donde la mastectomía suponía la única opción quirúrgica. En el mismo enfoque conservador, se reintroduce la posibilidad de realizar la BGC en estas pacientes con QTN, con el objeto de evitar vaciamientos axilares sin repercusión terapéutica. Recientemente los resultados publicados reflejan una gran incertidumbre acerca del momento de realizar la BGC, con tasas de resultados falsos negativos variables (10-30%), y posturas enfrentadas a favor y en contra de realizar la BGC pre o post-QTN, sobre todo en aquellas pacientes con afectación clínica axilar previa a la QTN8–10 . El objetivo de este trabajo es presentar en un estudio prospectivo nuestra experiencia en la aplicación de la BGC tras la QTN en pacientes con y sin afectación axilar previa, y valorar la relevancia del subtipo molecular del cáncer de mama primario en la técnica de la BGC y en la respuesta tumoral a la QTN. Material y métodos Estudio unicéntrico prospectivo de todas las pacientes consecutivas con cáncer de mama tratadas con QTN con el objeto de hacer cirugía conservadora de la mama entre enero de 2007 y diciembre de 2012. En todas ellas se realizó la BGC post-QTN, completándose linfadenectomía axilar en las 48 primeras pacientes de la fase de validación (FV), y en aquellas con metástasis (macrometástasis o micrometástasis) en las 22 de la fase terapéutica (FT). Estadificación inicial del cáncer de mama Las pacientes se clasificaron de acuerdo con la clasificación internacional TNM y la estadificación local y regional se realizó mediante ˜ de mamograexploración física de la mama y axila, acompanada fía, ecografía y resonancia magnética. En las pacientes se realizó biopsia del tumor con aguja gruesa guiada ecográficamente, que además permitió colocar un marcador coil de detección para favorecer el control radiológico tras la QTN y servir de guía para realizar cirugía ecoguiada en respuesta clínica completa. En los casos con adenopatías axilares sospechosas de malignidad se realizó punción aspirativa guiada ecográficamente. La estadificación a distancia se completó mediante radiografía de tórax, ecografía abdominal y gammagrafía ósea de cuerpo completo. Clasificación molecular del cáncer de mama Se determinaron los marcadores biológicos y moleculares del tumor, en concreto: receptores de estrogénos (RE), receptores de progestágenos (RP), proteína p53, índice Ki-67, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), e-caderina, y
citoqueratina-19 (CK-19). La positividad del HER2 se confirmó mediante técnica de hibridación in situ (FISH). En base a la guía de práctica clínica del manejo de cáncer de mama de la ESMO (European Society of Medical Oncology)11 , las pacientes se clasificaron en 5 grupos: luminal A (RE positivo, HER2-negativo, índice Ki-67 bajo< 20%, RP positivos> 20%); luminal B HER2-negativo (RE positivo, HER2-negativo, índice Ki-67 alto> 20% o RP < 20%); luminal B HER2-positivo (RE positivo, HER2-positivo, cualquier índice Ki-67, cualquier RP); HER2-positivo (no luminal: RE-,RP-); triple negativo (ductal: RE-,RP-, y HER2-). Quimioterapia neoadyuvante En función de las características biológico-moleculares del tumor y de las características físicas de las pacientes se determinó la pauta de QTN. De forma general en aquellos casos con receptores HER2 positivos confirmados mediante estudio molecular FISH, se administró una pauta con paclitaxel (taxol® ) a dosis de 80 mg/m2 semanal, durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de FEC (5-fluoracilo a dosis de 600 mg/m2 , epirrubicina a dosis de 90 mg/m2 , ciclofosfamida a dosis de 600 mg/m2 ) admi˜ de trastuzumab nistrado cada 21 días. Desde el inicio se acompanó (herceptin® ) semanal con una dosis de carga inicial de 4 mg/kg, seguido de una dosis de 2 mg/kg. El trastuzumab se mantuvo ˜ durante un ano. En aquellos casos con receptores HER2 negativos, se administró ˜ anteriormente, en primer lugar 4 ciclos de FEC a las dosis senaladas espaciadas durante 3 semanas, seguido de docetaxel (taxotere® ) a dosis de 100 mg/m2 (4 ciclos cada 21 días) asociando factor estimulador de colonias (neupogen® ). Respuesta clínico-radiológica a la QTN En cada visita del tratamiento con QTN se realizó exploración física de la mama y de la axila. Al acabar la QTN se realizó mamografía, ecografía y resonancia magnética de ambas mamas y axilas. La respuesta clínica y radiológica a nivel de la mama y la axila se estableció en tres grupos: completa, parcial, o no respuesta. En los casos con afectación axilar con anterioridad a la QTN que no presentaron respuesta completa no existió indicación de BGC y se realizó linfadenectomía axilar completa. Cirugía mamaria El objetivo en todos los casos fue realizar cirugía conservadora de la mama, y en caso de no ser posible, y si la paciente lo deseaba, completar la mastectomía con reconstrucción inmediata de la mama. La tumorectomía se hizo en todas las cirugías aprovechando el marcador coil colocado en el diagnóstico, de manera que se establecieron los límites de exéresis > 3 mm guiados por la ecográfia intraoperatoria y por el estudio macroscópico si la respuesta tumoral fue parcial. Estadificación axilar Se realizó la BGC mediante la técnica combinada isotópica más colorante. La inyección isotópica fue peritumoral en los casos con
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respuesta parcial, y en el cuadrante donde se ubicaba la lesión en caso de respuesta completa. La dosis empleada fue de 74-111 MBq de 99m Tc-sulfuro de renio coloidal (nanocis® ) o con 99m Tc nanocoloide de albúmina (nanocoll® ). En todos los casos se realizó una linfogammagrafía preoperatoria, en 27 casos el día previo y en 43 el mismo día de la cirugía. En el quirófano, con la paciente anestesiada se inyectó vía periareolar 2 ml de azul de isosulfan (lymphazurin® ), seguido de masaje mamario para favorecer el drenaje linfático. Se consideró como GC todo aquel con actividad significativa con la sonda gammadectora (modelo europrobe® ) y/o tinción de color azul. Además, se realizó exploración intraoperatoria de la axila, con exéresis de todo ganglio sospechoso con independencia de su radiactividad o tinción. El análisis histopatológico del GC se hizo mediante el método OSNA de amplificación de la citoqueratina-19, que permite un análisis completo del GC, y concretar la existencia de micrometástasis o macrometástasis. Para un mejor aprovechamiento del tiempo de quirófano, se realizó primero la exéresis del GC, seguido del tratamiento local del tumor mamario. En la fase de validación se realizó linfadenectomía axilar, y en la fase de aplicación terapéutica en aquellos casos con micrometástasis, macrometástasis o sospecha clínica de metástasis axilar. Análisis estadístico Se empleó el programa SPSS 15.0 para Windows. Se realizó un análisis descriptivo, donde las variables continuas se expresaron como la media con su rango. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Las variables continuas se compararon utilizando el test de la «t» de Student para muestras no emparejadas. Las diferencias entre porcentajes se compararon con el test de «chi-cuadrado» mediante tablas de contingencia o mediante pruebas no paramétricas (Kruskal-Wallis). En caso de existir asociación o tendencia a la asociación se utilizan los residuos estandarizados de chi-cuadrado para conocer en qué grupo o grupos se localiza la misma. El valor de significación estadístico fijado fue de p < 0,05. Resultados Fases de validación y aplicación terapéutica En la tabla 1, se presentan las características de las pacientes separadas en la FV (n = 48) y en la FT (n = 22). Todas las pacientes presentaban respuesta completa axilar tras QTN verificada por exploración física, mamografía-ecografía y con resonancia magnética. La detección del GC fue de un 97,9% (47/48) en la FV y de un 100% en la FT. El caso de la FV en que no se localizó el GC correspondió a una mujer sin afectación axilar previa cN0 preQTN, subtipo triple negativo, y que finalmente tras la cirugía no existía tumor (respuesta completa) ni tampoco hubo afectación axilar al realizar la linfadenectomía pN0. En la FV únicamente existió un resultado falso negativo (2,0%) siendo una paciente con cáncer subtipo luminal B que era cN+ preQTN y en la que se extirpó solo un GC. El vaciamiento axilar posterior reveló macrometástasis en un ganglio de los 14 extirpados (pN1). En los 6 casos con micrometástasis en el GC se realizó vaciamiento axilar, en los 4 de la FV se apreció macrometástasis en otros ganglios en 2 casos. En los dos casos con micrometástasis de la FT no hubo otros ganglios afectados tras el vaciamiento axilar. Al comparar ambos grupos, existió una mayor proporción de HER2+ en la FV, y de cáncer triple negativo en la FT, siendo diferencias estadísticamente significativas. En 24 de las 48 mujeres de la FV existía afectación ganglionar previa a la QTN (cN+) frente a las 4 de las 18 de la FT. Esta mayor
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proporción de afectación ganglionar previa a la QTN en la FV fue estadísticamente significativa (FV 50% vs. FT 18,2%, x2 = 6,364, gl = 1, p = 0,012). La proporción de afectación ganglionar final en el supuesto de axila cN0 preQTN fue de un 16,7% en ambas fases (4 de 24 en FV; 3 de 18 en FT). En el supuesto de axila cN+ preQTN fue de un 37,5% en la FV (9 de 24 casos) y de un 25% en la FT (uno de 4 casos). En el análisis estadístico no existieron diferencias significativas (p > 0,05). Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a las otras ˜ tumoral pre-QTN, tamano ˜ tumoral variables consideradas (tamano final, número de GC extirpados, número de ganglios de la linfadenectomía axilar) entre la FV y la FT. Globalmente, de las 42 pacientes con axila clínicamente negativa previa a QTN (cN0), existió afectación del GC por macrometástasis en 7 (16,7%), micrometástasis en 3 (7,1%) y ausencia de afectación en 32 (76,2%). De las 28 pacientes con afectación axilar previa a la QTN (cN+) existió afectación del GC por macrometástasis en 10 (35,7%), micrometástasis en 3 (10,7%) y ausencia de afectación en 15 (53,6%). En los 3 casos con micrometástasis y axila previa negativa (cN0) no hubo afectación en otros ganglios. Sin embargo, sí coexistían micrometástasis y axila previa positiva (cN+), en 2 de los 3 casos existió afectación en otros ganglios. Al comparar ambos grupos cN0 y cN+, encontramos diferencias significativas en la proporción de macrometástasis (16,7% vs. 35,7%, x2 = 3,460, gl = 1, p = 0,043). Subtipos moleculares En la tabla 2 se presentan las características de las pacientes en función del subtipo molecular del tumor primario. El grado histológico se obtuvo en 67 de los 70 casos, siendo el grado I más frecuente en el grupo luminal A, y el grado III en el grupo triple negativo. La respuesta del tumor mamario a la QTN fue estadísticamente diferente entre los distintos subtipos moleculares, siendo el porcentaje de respuestas completas más bajo en el luminal A (21,5%) y el más alto en el grupo HER2+ no luminal (80%). En el 90% de los casos del grupo HER2+ no luminal existía afectación ganglionar previa a la QTN, si bien tras la cirugía ninguno de los casos presentó afectación metastásica axilar. La detección intraoperatoria del GC no se modificó por el subtipo molecular (98% en la fase de validación y del 100% en la fase terapéutica). El número de GC extirpados fue superior en el grupo luminal A, siendo una diferencia estadísticamente significativa con respecto a los otros grupos (p < 0,05), sobre todo al comparar con el grupo HER2+ no luminal (2,21 GCs vs 1,30GCs, x2 = 8,633, gl = 1, p = 0,003). Sin embargo, en aquellos casos en los que se completó la linfadenectomía el subtipo molecular no influyó estadísticamente en el número de ganglios extirpados. En las 42 pacientes sin afectación axilar pre-QTN (cN0), un 16,7% presentaron metástasis a nivel axilar tras la cirugía (5pN1, 2pN2). Ninguno de los 12 casos del grupo triple negativo presentó metástasis ganglionares. En las 28 con afectación axilar pre-QTN (cN+), un 35,7% presentaron metástasis ganglionares (7pN1, 4pN2), destacando la negatividad de todos los HER2+ no luminal, y la mayor afectación en los grupos luminal A y luminal B HER2-. Discusión En nuestra serie la detección del GC fue posible en todos los casos excepto en una paciente de la FV. Esto supone una detección del 98,6%, que no se vio afectada por el subtipo molecular del tumor ni por la existencia de afectación ganglionar en el momento del diagnóstico (100% de detección en este grupo). Otros grupos han mostrado porcentajes similares de detección en caso de no afectación ganglionar previa (97,4%), e inferiores en caso de afectación previa (93-95%)12 . Pensamos
Cómo citar este artículo: Ruano R, et al. La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003
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Tabla 1 Características clínicas y patológicas de las pacientes del estudio
˜ Edad (anos) media (rango) IMC (kg/m2) media (rango) Tipo ductal infiltrante Mulfifocal CDI Lobulillar infiltrante Grado histológico Grado histológico I Grado histológico II Grado histológico III Subtipos molecularesa Luminal A (RE+,RP> 20%,HER2-,Ki67< 20%) Luminal B (RE+,HER2-,Ki67> 20%oRP< 20%) Luminal B (RE+,HER2+,cualquierKi67oRP) HER2 + (RE-,RP-) Triple negativo (RE-,RP-,HER2-) Receptores estrogénicos Progestágenos P53 + Ki67> 20% HER2 + status ˜ tumoral clínico. Media (rango) Tamano ˜ tumoral final. Media (rango) Tamano Número GC extirpados. Media (rango) Número ganglios de LFA. Media (rango) N.◦ ganglios positivos de LFA. Media (rango) cN0-pN0-pmic cN0-pN+ cN+-pN0-pmic cN+-pN+ a *
Fase validación n = 48
Fase terapéutica n = 22
Valor p
47,3 (31-69) 22,2 (20,8-31,5) 43 (89,6%) 3 (6,3%) 2 (4,2%)
48,5 (32-68) 22,9 (19,7-28,9) 18 (81,8%) 1 (4,5%) 3 (13,6%)
0,626 0,393 0,354
0,980 4 (8,5%) 17 (36,2%) 26 (55,3%)
2 (10,0%) 7 (35,0%) 11 (55,0%) 0,019*
7 (14,6%) 12 (25,0%) 12 (25,0%)* 9 (18,8%) 8 (16,7%)* 27 (56,3%) 26 (54,2%) 36 (75,0%) 36 (75,0%) 21 (43,8%) 36,0 (19-70) 11,4 (0-55) 1,68 (0-4) 12,2 (5-24) 2,4 (1-10) 20 (83,3%) 4 (3N1,1N2) 15 (62,5%) 9 (7N1,2N2)
7 (31,8%) 4 (18,2%) 1 (4,5%)* 1 (4,5%) 9 (40,9%)* 12 (54,5%) 10 (45,5%) 13 (59,1%) 12 (54,5%) 2 (9,1%) 33,6 (18-58) 18 (0-40) 1,95 (1-4) 10 (8-13) 2,8 (1-4) 15 (83,3%) 3 (2N1,1N2) 3 (66,7%) 1 (1N2)
0,894 0,498 0,339 0,087 0,004* 0,153 0,706 0,071 0,085 0,680 1,000 0,629
˜ Subtipos moleculares: x2 = 11,727, gl = 4, p = 0,019. Se senalan los grupos responsables de la asociación estadística. Valor de significación p < 0,05.
que esta diferencia, sobre todo en los casos con afectación previa viene condicionada por la incorporación de la resonancia magnética en la valoración de la respuesta a la QTN. En cuanto a la tasa de resultados falsos negativos, en nuestra FV existió un único resultado falso negativo al completar el vaciamiento axilar (2%). Correspondió con una mujer con afectación ganglionar previa a la QTN, en que se extirpó un GC que resultó negativo y sin embargo al completar la linfadenectomía presentó metástasis en otro ganglio. Esta tasa es claramente inferior a las que presentan otros grupos, con tasas de falsos negativos de hasta un 20,8-22,0%13,14 . Pensamos que estas discrepancias pueden deberse a la utilización de la técnica combinada isotópica más colorante, y a la inclusión de la resonancia magnética junto con otras técnicas de imagen en la evaluación de la respuesta axilar tras la QTN. En nues˜ tra experiencia, si anadimos los dos casos con micrometástasis que presentaron macrometástasis en otros ganglios se alcanzaría una tasa solo del 6%, en todo caso, es un hecho que la detección es factible y pensamos segura en estas pacientes, por lo que coincidimos con el grupo de Fontein DB8 y los resultados del ACOSOG Z107115,16 en la posibilidad de realizar la BGC tras QTN en el cáncer de mama, siempre que se lleva a cabo una adecuada evaluación de la respuesta a la QTN. El número de GC extirpados fue superior de forma significativa en el grupo luminal A, posiblemente atribuible a que este grupo es el que peor respuesta tumoral presenta a la QTN, de manera que en el cirujano se produce una mayor necesidad de evitar resultados falsos negativos por una estadificación incompleta. Por la misma razón la diferencia es sobre todo con el grupo no luminal HER2+, donde el porcentaje de respuesta tumoral completa fue del 80%, y que alcanzó el 100% en cuanto a respuesta axilar patológica tras la QTN. La nueva clasificación de los subtipos moleculares del cáncer de mama11,17 tiene factor pronóstico en cuanto a supervivencia a los ˜ siendo mejor la supervivencia en el grupo luminal A y peor 5 anos,
en el cáncer triple negativo18 . Al aplicarla en nuestra casuística se produce un traslado de pacientes del grupo luminal A al luminal B HER2- debido a que se precisa una positividad de los RP > 20% para ser luminal A. Además se produce mejor diferenciación entre los grupos HER2+, al separarlos en luminal B HER2+ y no-luminal HER2+ en función de la positividad de los receptores hormonales. En nuestro estudio la respuesta tumoral mamaria a la QTN viene condicionada por el subtipo molecular, con tasas de respuesta completa del 80% en HER2+ no luminal, en torno al 50% en el luminal HER2+ y en el grupo triple negativo, del 31% en el luminal B HER2-, y del 21% en el luminal A. Estos porcentajes se correlacionan con otros grupos13,14 , si bien estos grupos fusional los luminal A y los B HER2- dentro de los luminal A. ˜ La incorporación de la QTN en estas pacientes, con tamanos tumorales grandes al diagnóstico, permitió no solo facilitar el tratamiento conservador de la mama sino disminuir la afectación ganglionar axilar. Así, el porcentaje de afectación patológica (pN+) en aquellas sin afectación clínica previa (cN0) estuvo en torno al 16,7% claramente inferior a lo esperable para tumores grandes > 3 cm que está en torno al 50%. Este valor es similar al publicado por Navarro et al. del 19,7%, y Hunt KK del 12,7% en T1 y 20,5% en T212,19 . Por lo tanto, es de tener en consideración el beneficio que va a suponer en estas pacientes el no realizar vaciamientos axilares. Incluso en aquellas mujeres con afectación clínica axilar (cN+), el porcentaje patológico final fue solo del 36%. Esto supone que la respuesta completa en la axila tras la QTN fue de un 64%, valor superior a otros grupos, en torno al 40-42%20,21 . Si analizamos esta respuesta en función del subtipo molecular, Park et al. obtuvieron respuesta completa (cN+-pN0) en el 24% del luminal A, 51,6% luminal B, 51,7% HER2+, y del 58,5% en el triple negativo. Es por ello que concluyen que el grupo triple negativo es el más seguro para realizar BGC. Estos porcentajes se asemejan a los nuestros, excepto en el grupo HER2+, que con la nueva clasificación el luminal B HER2+ mantiene un porcentaje similar (50%), y el HER2+ no luminal
Cómo citar este artículo: Ruano R, et al. La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003
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Subtipos molecularesa n = 70 (%)
Luminal B HER2- (n = 16)
Luminal A (n = 14)
Luminal B HER2+ (n = 13)
HER2 + (n = 10)
6 24 37 3 49 18 42 24 4 22 6 25 15 2 53 12 5 30 38 2 1,74 (0-4) 12,60 (5-27)
(9,0%) (35,8%) (55,2%) (4,3%) (70,0%) (25,7%) (60,0%) (34,3%) (5,7%) (31,4%) (8,6%) (35,7%) (21,4%) (2,9%) (75,7%) (17,1%) (7,2%) (42,9%) (54,2%) (2,9%)
4* 7 1 1 11 2 11 3 0 0 0 6 7 1 10 3 1 3 10 1 2,21 (1-3) * 13,45 (8-24)
(33,3%) (58,3%) (8,4%) (7,1%) (78,6%) (14,3%) (78,6%) (21,4%) (0,0%) (0,0%) (0,0%) (42,8%) (50,0%) (7,2%) (71,4%) (21,4%) (7,2%) (21,5%) (71,4%) (7,1%)
1 4 10 1 11 4 9 6 1 4 1 7 3 1 10 2 4 5 11 0 1,63 (1-4) 13,92 (6-24)
(6,7%) (26,7%) (66,6%) (6,3%) (68,7%) (25,0%) (56,3%) (37,5%) (6,2%) (25,6%) (6,3%) (43,8%) (18,8%) (6,3%) (62,5%) (12,5%) (25,0%) (31,3%) (68,8%) (0,0%)
0 7 6 1 9 3 9 4 0 4 2 4 3 0 8 5 0 6 7 0 1,62 (1-4) 10,50 (5-16)
(0,0%) (30,0%) (30,0%) (7,7%) (69,2%) (23,1%) (69,2%) (30,8%) (0,0%) (30,8%) (15,4%) (30,8%) (23,0%) (0,0%) (61,5%) (38,5%) (0,0%) (46,2%) (53,8%) (0,0%)
cN0-pN0/mic cN0-pN+ cN+-RC-pN0/mic cN+-RC-pN+
35 7 18 10
(83,3%) (16,7%) (64,3%) (35,7%)
9 2 (2N1) 1 2 (1N1,1N2)
(81,8%) (18,2%) (33,3%) (66,7%)
7 2 (2N2) 3 4 (2N1,2N2)
(77,8%) (22,2%) (42,9%) (57,1%)
6 3 (3N1) 2 2 (2N1)
(66,7%) (33,3%) (50,0%) (50,0%)
1 3 6 0 5 5 1 8* 1 7* 3 0 0 0 10 0 0 8 2 0 1,30 (1-2) 12,89 (5-22) 1 0 9* 0
(10,0%) (30,0%) (60,0%) (0,0%) (50,0%) (50,0%) (10,0%) (80,0%) (30,0%) (70,0%) (30,0%) (0,0%) (0,0%) (0,0%) (100,0%)* (0,0%) (0,0%) (80,0%)* (20,0%) (0,0%)
0 3 14* 0 13 4 12 3 2 7 0 8 2 0 15 2 0 8 8 1 1,82 (1-4) 12,13 (6-27)
(0,0%) (17,6%) (82,4%) (0,0%) (76,5%) (23,5%) (70,6%) (17,6%) (11,8%) (41,2%) (0,0%) (47,0%) (11,8%) (0,0%) (88,2%) (11,8%) (0,0%) (47,1%) (47,1%) (5,9%)
(100,0%) (0,0%) (100%) (0,0%)
12 0 3 2 (2N1)
(100,0%) (0,0%) (60,0%) (40,0%)
a Resultados del estadístico aplicado. Grado histológico: x2 = 23,274, gl = 8, p = 0,003. cT: x2 = 8,819, gl = 8, p = 0,667. cN: x2 = 16,711, gl = 8, p = 0,033. pT: x2 = 39,993, gl = 24, p = 0,021. pN: x2 = 17,618, gl = 8, p = 0,024. Respuesta QTN: x2 = 11,588, gl = 8, p = 0,171. Número de GC extirpados: x2 = 11,699, gl = 4, p = 0,200. Número de ganglios de LFA: x2 = 7,995, gl = 4, p = 0,092. Relación cN0-pN+: x2 = 4,618, gl = 4, p = 0,329. Relación cN+-pN+: x2 = 8,047, gl = 4, p = 0,090. * Grupo de pacientes responsable de la asociación estadística.
ARTICLE IN PRESS
Grado histológico I Grado histológico II Grado histológico III cT1c cT2 cT3 cN0 cN1 cN2 pNo tumor pTin situ pT1 pT2 pT3 pN0-mic pN1 pN2 Resp. Completa Resp. parcial No respuesta a QTN Número GC extirpados. Núm. ganglios de LFA.
Triple negativo (n = 17) R. Ruano et al / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014;xxx(xx):xxx–xxx
Cómo citar este artículo: Ruano R, et al. La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003
Tabla 2 Características de las pacientes del estudio en función del subtipo molecular
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claramente presenta una excelente respuesta del 100%. De manera que consideramos que no solo el grupo triple negativo sino sobre todo el grupo HER2+ es el que mejor se va a comportar tras la QTN en caso de existir afectación clínica axilar previa. ˜ que la fortaleza del estudio se basa en una Queremos resenar respuesta clínica axilar a la QTN valorada mediante mamografíaecografía y resonancia magnética que incrementa la sensibilidad en la detección de la respuesta, siendo esta valoración axilar postQTN obligatoria a la hora de realizar la BGC, pues puede mejorar los resultados de detección y respuesta patológica axilar. Limitaciones Estudio prospectivo y unicéntrico, con suficiente casuística para extrapolar nuestros resultados de detección y validación en función del subtipo molecular, si bien reducido para poder aclarar situaciones más concretas como la significación de las micrometástasis.
5.
6. 7.
8.
9.
10.
11.
Conclusiones El subtipo molecular es un factor predictivo del grado de respuesta tumoral a la QTN en el cáncer de mama y no disminuye la detección y la eficacia de la BGC. Es seguro utilizar la BGC también en mujeres con afectación ganglionar previa siempre que se realice una completa evaluación clínica y radiológica de la respuesta ganglionar a la QTN.
12.
13.
14.
Conflicto de intereses 15.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos
16.
Agradecimientos al personal técnico y de enfermería de los servicios de cirugía mamaria, medicina nuclear, anatomía patológica y radiodiagnóstico.
17.
Bibliografía
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19.
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Cómo citar este artículo: Ruano R, et al. La biopsia del ganglio centinela después de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama. Relación con los subtipos moleculares. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2014.04.003