La cirrhose biliaire primitive

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La cirrhose biliaire primitive P. GRIPPON, J.F. CADRANEL, P. OPOLON* Primary biliary cirrhosis. Mots ci4s : ¢irrhose biliaire primitive, transplantat...

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La cirrhose biliaire primitive P. GRIPPON, J.F. CADRANEL, P. OPOLON*

Primary biliary cirrhosis. Mots ci4s : ¢irrhose biliaire primitive, transplantation h~patique,

anticorps antimitochondries. Rev Med Interne 1988 ; 9 : 501-6.

La cirrhose biliaire primitive (CBP) ou cholangite chronique destructive non suppurative est une maladie cholestatique d'6volution lente et souvent mortelle (1). L a 16sion initiale est caractSris6e par une infiltration par des lymphocytes et des plasmocytes des parois des canaux biliaires entrainant une destruction progressive de ceux-ci (2). Ce processus n ' a b o u t i t que tardivement ~ la cirrhose et ~ l'insuffisance h6patocellulaire. Cette maladie d'6tiologie inconnue touche essentiellement la femme d ' a g e moyen. Sa pr4valence varie de 3,7 ~ 10,4 cas pour 100 000 habitants, son incidence de 5,8 ~ 15 cas p a r an pour un million d ' h a b i t a n t s (3, 4). Sa symptomatologie est domin6e par le prurit et l'ict6re. Certaines formes asymptomatiques ne sont r6vS16es que par une cholestase uniquement biologique. Dans 90 ~ 95 p. 100 des cas, des titres 61ev6s d ' a n t i corps antimitochondries sont retrouv6s dans le s6rum (5). Si aucun traitement n ' a montr6 une efficacit6 certaine dans la CBP, il semble que celle-ci puisse ~tre am61ior6e par la prise au long cours de m6dicaments anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs. Les rSsultats en sont contradictoires. La t r a n s p l a n t a t i o n h6patique ne doit &re propos6e que pour les formes 6voluSes.

PATHOGENIE L'6tiologie de la CBP est inconnue. Aucun agent toxique ou infectieux n ' a pu pour l'instant ~tre isol6.

* Service d'hgpato-gastroentdrologie, h6pital de la SalpOtri~re, 47, boulevard de l'H6pital, 75651 Paris Cedex 13. Th6s ~ part : P. Grippon, adresse ci-dessus.

Une telle cause ne peut &re totalement 6cart6e cependant. Le nombre important d'anomalies immunologiques retrouv6es au cours de la CBP sugg6re q u ' u n dysfonctionnement du syst6me immunitaire pourrait ~tre /L l'origine de cette maladie (6, 7, 8). Aucune preuve directe n ' a pu en ~tre apport6e. Des manifestations extra-h6patiques consid6rSes comme d'origine auto-immune sont fr6quemment associ6es ~ la CBP (9). Ce sont la polyarthrite rhumatoide, le lupus 6ryth6mateux diss6min6, la thyroidite d ' H a s himoto, la scl6rodermie, le C . R . S . T . syndrome, la maladie coeliaque, la sarcoidose. Ces maladies doivent faire rechercher d'ailleurs une CBP qui pourrait &re asymptomatique. L'immunit6 humorale et cellulaire est perturb6e (10, 11). La CBP est caract6ris6e p a r une hypergammaglobulin6mie pr6dominant sur les IgM. In vitro, celles-ci pr6cipitent spontan6ment et sont capables de fixer le compl6ment m~me en l'absence d'antighne d6celable. Ceci peut &re responsable de la fr6quence des cryopr6cipitSs et de la raise en 6vidence d ' u n e activation du compl6ment dans de nombreuses recherches d'immuns complexes (12). Des anomalies des r6actions immunitaires ~ m6diation cellulaire sont sugg6r6es par la pr6sence de granulomes et de follicules lymphoides h6patiques et mame extrah6patiques. Chez les malades atteints de CBP, en dehors de la diminution du nombre de lymphocytes (aussi bien suppresseurs qu'inducteurs), un d6ficit fonctionnel des lymphocytes T suppresseurs a 6t4 d6montr6 en vitro (13, 14, 15). Ce d6ficit serait dfi/l une absence de leur stimulation par les lymphocytes T inducteurs (16). I1 pourrait ainsi la lois d6clencher une r6action auto-immune contre les canaux biliaires et entra/ner un 6tat d'hyperstimulation i m m u n i t a l r e en p e r m e t t a n t /~ une souspopulation peu importante de lymphocytes B de sScr6ter de grandes quantit6s d ' I g M (7, 17). La liste des auto-anticorps darts la CBP est longue. La pr6sence d ' a n t i c o r p s a n t i m i t o c h o n d r i e s / t un titre 61ev6 a 6t6 l'une des premi6res anomalies immunologiques observ6es chez ces malades (18, 19, 20). Ils sont pr6sents dans 90 a 95 p. 100 des cas. Leur taux n'est pas li6 a la gravit6 de la maladie (5). Cet anticorps non sp6cifique d ' o r g a n e ou d'esp6ce n'alt~re pas la fonction des mitochondries et n ' a probablement aucun r61e Recu le 24-8-1987 Renvoi pour correction le 13-11-1987 Acceptation d6finitive le 27-11-1987

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pathog6nique dans le d6veloppement des 16sions canalaires. I1 t6moigne plus du terrain immunologique anormal. I1 pourrait ~tre dirig6 contre un antig6ne de la membrane, faisant probablement partie de l'enzyme A T P ase (18). La nature h6t6rog~ne de ces anticorps antimitochondries a 6t6 r6cemment mise en 6vidence. Ils donnent des marquages tissulaires diff6rents en immuno-fluorescence. L'anticorps de type M2 est le plus couramment retrouv6 et serait consid6r6 comme sp6cifique de la maladie (20). Deux autres anticorps, l'anti M4 et l'anti M8 sont aussi associ6s au cours de la CBP. La pr6sence de l'anti M8 pourrait marquer une 6volutivit6 plus grande de la maladie (21). Des anticorps antimitochondries sont rencontr6s au cours d'autres maladies h6patiques (h6patite auto-immune), de la syphilis (anti M1), de certaines maladies cardiaques (anti M7) ou de certaines affections d6clench6es par des m6dicaments (anti M3 ou M6). De nombreux autres auto-anticorps sont d6cel6s au cours de la CBP : antinud6aires, antithyroi'de, antiplaquettes, antir6cepteur ~t l'ac6tylcholine (1). Plusieurs 6quipes ont rapport6 une pr6valence accrue des immuns complexes au cours de la CBP. I1 a 6t6 sugg6r6 qu'ils pourraient contenir des anticorps antimitochondries et des antig~nes biliaires et jouer un r61e dans la pathog6nie de la maladie (22). Cependant, cette pr6valence accrue n'est pas syst6matique. Peu de malades ont finalement des complexes immuns circulants (23). Des antig~nes d'origine biliaire sont rarement iso16s au sein de ceux-ci (24). Le syst~me du compl6ment semble activ6 au cours des CBP avec une augmentation du C3, une diminution du C4 et la pr6sence dans le s6rum du C3 activ6. Cet hypercatabolisme est dfi ~ une activation de la voie classique (25). Ces anomalies immunologiques et notamment celles qui touchent ~ la r6ponse immunitaire ne sont pas sp6cifiques de la CBP. Elles sont retrouv6es chez des patients souffrant d ' u n lupus 6ryth6mateux diss6min6 ou d'autres maladies h6patiques telles que l'h6patite chronique ~ virus B. Elles ne semblent pas jouer un r61e direct avec la pathog6nie de la maladie. Cependant, 25 p. 100 des mcmbres asymptomatiques de la famille d ' u n patient atteint de CBP pr6sentent aussi une anomalie fonctionnelle de la r6ponse immunitaire (1). Celle-ci pourrait donc ~tre l'un des facteurs n6cessaires au d6veloppement de la maladie sans en ~tre la cause directe (26). Selon Epstein et coll., la CBP pourrait faire partie d ' u n syndrome sec et pr6senterait des analogies frappantes avec la maladie du greffon contre l'h6te compliquant par exemple les greffes de moelle (27). Au cours de cette maladie, on admet que les cellules lymphoi'des (lymphocytes T) r6agissent contre les antigbnes d'histocompatibilit6 qui sont exprim6s en grande quantit6 par les cellules biliaires. Au cours de la CBP, cette attaque pourrait ~tre due soit h une modification de leur antig6n6dt6, soit ~t une modification de la capacit6 des lymphocytes T h maintenir un 6tat de tol6rance vis-~t-vis de ces antig~nes. Ces modifications pourraient ~tre dues soit ~t une infection bact6rienne ou virale soit

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la reconnaissance comme ~ non soi ~ des antigbnes H L A par des lymphocytes maternels pass6s dans la circulation foetale pendant la vie intra-ut6rine. Ce m6canisme reste enti6rement ~ prouver. Le ou les facteurs d6clenchants sp6cifiques, initiateurs de la maladie et le ou les m6canismes immunologiques pr6cis responsables de la destruction progressive des canaux biliaires restent encore non 61ucid6s (6, 27). Un facteur g6n6tique pourrait jouer un r61e dans le d6veloppement de la CBP. En effet, des cas familiaux sont possibles. Des anomalies fonctionnelles des lymphocytes ont 6t6 retrouv6es chez les membres de la famille d ' u n patient atteint de CBP et r6cemment une 6tude sugg~re l'association CBP et groupement DR8 du syst~me H L A (28).

SlGNES CLINIQUES 90 ~ 95 p. 100 des patients souffrant d'une CBP sont du sexe f6minin (29, 30). Toutes les races peuvent ~tre touch6es. L'~ge moyen du d6but de la maladie varie entre 30 et 65 ans. Avant 1960, le diagnostic 6tait souvent fait pour des formes 6volu6es. Les sympt6mes tels que l'ict~re, l'hypertension portale ou l'insuffisance h6patocellulaire 6taient les plus fr6quents. Actuellement, la CBP est reconnue plus pr6coc6ment. Aussi, la symptomatologie est-elle diff6rente. Le prurit et l'asth6nie sont les signes pr6dominants (31). A u moment du diagnostic, le prurit sans ict6re est retrouv6 dans 50 ~ 60 p. 100 des cas, avec ict6re dans 20 p. 100 des cas. I1 ne survient apr6s l'ict6re que dans 8 p. 100 des cas (29). La grossesse pent ~tre un facteur d6clenchant du prurit, celui-ci persistant apr6s l'accouchement. I1 est exceptionnel que le prurit disparaisse spontan6ment au cours de l'6volution, mSme si son intensit6 peut 6ventuellement varier. Chez les hommes, il semble moins fr6qucnt comme mode de r6v61ation que chez les femmes, soulignant le r61e possible des oestrog6nes dans sa survenue (32). Le prurit pourrait 8tre du ~t l'accumulation des acides biliaires au niveau de la peau (33), cependant, il n'est pas directement corr616 & leur taux plasmatique ni & leur concentration cutan6e. Le prurit est am61ior6 par la prise de cholestyramine, r6sine 6changeuse d'ions qui diminue l'absorption des acides biliaires, les plasmaph6rbses (34) et r6cemment par la Rifampicine utilis6e comme inducteur enzymatique (35). La multiplication des examens biologiques syst6matiques a entrain6 la d6couverte de formes totalement asymptomatiques de CBP (36). Leur pr6valence varie selon les s6ries entre 13 et 48 p. 100 (30, 36, 37). I1 est rare actuellement que la maladie soit r6v616e par une h6morragie digestive ou une ascite t6moin de l'hypertension portale et/ou une enc6phalopathie h6patique marquant une insuffisance h6patocellulaire. L'examen clinique varie selon le stade de la maladie. Une h6patom6galie est retrouv6e dans 40 ~ 70 p. 100 des patients, une spl6nom6galie dans 35 p. 100 des cas. Souvent sont associ6es des 16sions cutan6es telles que des xanth61asma, une pigmentation accrue, des excoriations et/ou des angiomes stellaires. Si la fr6-

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quence de la lithiase v6siculaire est augment6e, il est rare que celle-ci soit symptomatique. Une st6atorrh6e est fr6quente au cours de la CBP. Elle peut &re importante ( > 40 g par jour) et avoir un retentissement sur l'6tat g6n6ral. Elle est secondaire tt une diminution de la s6cr6tion des acides bitiaires et leur faible concentration intestinale (38). Elle est parfois aggrav6e par la prise de cholestyramine. La st6atorrh6e peut &re aussi accentu6e par l'insuffisance pancr6atique souvent associ6e chez les patients pr6sentant un syndrome sec associ6 (39, 40). Cette m a l a b s o r p t i o n semble jouer un r61e dans les complications osseuses rencontr6es au cours de la CBP. La st6atorrh6e est pr6sente dans 30 p. 100 des CBP sans 16sions osseuses et dans 70 p. 100 des cas avec 16sions osseuses (41). L'ost6odystrophie et surtout l'ost6omalacie sont favoris6es p a r le d6ficit en vitamine D et la m a l a b s o r p t i o n du calcium et du phosphore. La 25 hydroxy-vitamine D est aussi abaiss6e (40). Des 6tudes r6centes ont soulign6 que l'ost6oporose est l'une des 16sions les plus fr6quentes. Elle serait due tt une diminution de la fonction ost6oblastique (42). Le volume trab6culaire osseux est soit diminu6, soit n o r m a l mais avec une r6sorption osseuse augment6e. I1 n'est pas certain cependant que la fr6quence de l'atteinte osseuse chez les femmes atteintes de CBP soit plus 61ev6e que chez les femmes de m~me age sans CBP. Si les taux plasmatiques de vitamine A sont bas, il est rare que ce d6ficit soit sympt6matique. Le d6ficit en vitamine E est exceptionnel (1). L a fr6quence des manifestations extrah6patiques varie selon que l ' o n tient compte des manifestations symptomatiques ou non (1, 9). Dans le premier cas, elle est de l ' o r d r e de 14 ~ 15 p. 100. Darts une s6rie prospective off les patients 6taient examin6s tt la recherche de manifestations extrah6patiques, tous les 6 mois, elle 6tait de 84 p. 100. L ' a s s o c i a t i o n d ' u n syndrome de Sj6gren, d ' u n e scl6rodermie e t / o u d ' u n e polyarthrite avec la CBP est .bien connue. La fr6quence du s y n d r o m e de Sjogr~n est de l ' o r d r e de 2,5 p. 100 dans les formes symptomatiques. Une atteinte infraclinique des glandes lacrymales ou salivaires est retrouv6e cependant dans 72 p. 100. L'existence d'arthralgies ou d ' a r t h r o p a t h i e s varie de 2 ~ 19 p. 100, celle de la polyarthrite rhumato~de de 1,4 tt 10 p. 100. L a scl6rodermie le plus souvent sous la forme d ' u n C . R . S . T . s y n d r o m e associant une calcinose sous-cutan6e, une maladie de Raynaud, une scl6rodactylie et des t61angiectasies, est pr6sente dans 3,2 tt 18 p. 100. L ' a s s o ciation de la CBP et d ' u n e hypothyroidie a 6t6 reconnue r6cemment. Elle serait de l'ordre de 18 tt 28 p. 100. L'acidose tubulaire r6nale s'exprime rarement cliniquement. Des troubles de l'acidification sont retrouv6s dans 33 ~ 53 p. 100. Ils pourraient &re dus au d6p6t de cuivre au niveau des tubules r6naux. L ' a s s o c i a t i o n d ' u n e CBP et d ' u n e sarcoYdose reste exceptionnelle. La dur6e et le m o d e d'6volution de la CBP varient en fonction de la pr6cocit6 du diagnostic. La courbe de survie des malades asymptomatiques n'est pas diff6rente, en tenant compte de l'ftge et du sexe de celle de la p o p u l a t i o n g6n6rale, plus de la moiti6 restant asymptomatique. L'6volution des malades symptoma-

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tiques se fait vers une aggravation des signes cliniques tels que le prurit et l'ict6re et la survenue des complications li6es tt l'hypertension portale. La m6diane de survie est de 10 ans et la moyenne de 12 ans ± 6 mois. Les facteurs de mauvais pronostic sont surtout l'ftge, l'ict6re (bilirubine > 85 t~mol/1), la pr6sence d ' u n e h6patom6galie, d'une ascite, d'une albumine inf6rieure 30 g/1 (36). Les causes de d6c6s sont principalement l'h6morragie digestive, l'enc6phalopathie h6patique, t'insuffisance h6pato-cellulaire. Tr6s rarement, l'6volution est marqu6e par l ' a p p a r i t i o n d ' u n h6patocarcinome. Une 6tude r6cente souligne la pr6valence accrue de cancer du sein chez les patientes porteuses de CBP (1).

EXAMENS COMPLF:MENTAIRES

Examens biologiques Les signes de cholestase dominent le tableau biologique. Les phosphatases alcalines sont 61ev6es dans 95 p. 100 (29). Apr6s une ascension rapide au d6but, sa valeur ne fluctue que tr6s peu au cours de l'6volution et n ' a pas de valeur pronostique. L'616vation des 5' nucl6otidases et les g a m m a glutamyl-tranpeptidases viennent compl6ter ce tableau. L'616vation de la bilirubine d6pend essentiellement du stade d'6volution de la maladie (37). L a baisse de l ' a l b u m i n e ou des facteurs de la coagulation n o t a m m e n t le facteur V t6moignent de l'insuffisance h6patocellulaire. Une baisse du taux de prothrombine, corrig6e par l'injection de vitamine K, est un signe de cholestase. Les lipides sont augment6s au cours de la CBP. A u d6but de la maladie, l'616vation est mod6r6e pour les LDL et les V L D L et plus i m p o r t a n t e pour les H D L . Plus tardivement, les H D L diminuent et les L D L augmentent (43). Ces modifications pourraient ~tre dues une inhibition de l'activit6 lipasique du foie au d6but et une baisse de l'est6rification du cholest6rol au stade de cirrhose. La diminution des H D L pottrrait expliquer l'absence d'ath6roscl6rose chez les patients atteints de CBP. La c6ruloplasmine est 61ev6e au cours de la CBP de m~me que le cuivre h6patique. Cette augmentation de la teneur en cuivre du foie est diff6rente de celle rencontr6e dans la maladie de Wilson. Les organelles dans lesquels le cuivre est retrouv6 sont diff&entes. L'importance pour le diagnostic et la fr6quence des anticorps antimitochondries ont 6t6 soulign6es pr6c6demment (19).

Histologie La biopsie outre qu'elle confirme le diagnostic 6voqu6 ctiniquement ou biologiquement a un int6r~t pronostique (1, 2). Le stade I repr6sente la 16sion initiale de la CBP. Les autres stades II, I I I et IV se d6veloppent en fonction du temps et de l'aggravation de la maladie. A u stade I, le canal biliaire interlobulaire montre des 16sions d'~ed~me, de prolif6ration ou de n6crose 6pith61iale. I1 est entour6 d ' u n e couronne faite d ' u n infiltrat l y m p h o p l a s m o c y t a i r e et de cellules 6pith61ioi'des. Les lymphocytes pr6dominent : si les T4

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sont les plus nombreux, les T8 sont ceux que l'on retrouve en contact direct avec les canaux biliaires 16s6s (15). Le canal biliaire peut avoir partiellement ou totalement disparu. Les granulomes sont le plus souvent vus h ce stade. A u stade II, le nombre de canaux biliaires normaux a diminu6. Le granulome peribiliaire est toujours pr6sent. Les espaces portes sont 61argis, fibreux, si6ge d'une infiltration mononucl6aire. Les signes de cholestase, la n6crose h6patocytaire sont plus p6riportaux que centraux. Le stade III correspond ~t une 16sion plus s6v6re. La scl6rose s'6tend au-del~t des espaces portes pour former des ponts fibreux interportaux. Les infiltrats inflammatoires persistent. La cholestase lobulaire est franche. Une 6bauche de lobulation est possible. Le stade IV est le seul qui soit une cirrhose anatomique. Seule l'importance de la cholestase et la raret6 des canaux biliaires peuvent 6voquer ~t ce stade le diagnostic de CBP. La 16sion granulomateuse est pr6sente dans 50 p. 100 des formes asymptomatiques et 10 ~t 30 p. 100 des formes symptomatiques. Mais le parall61isme entre la clinique et l'aspect histologique est loin d'etre absolu puisque 10 p. 100 des formes asymptomatiques sont d6j~t des cirrhoses. De plus, ces diff6rents stades 6volutifs peuvent s'intriquer sur une m~me coupe.

TRAITEMENT

Traitement symptomatique Le but essentiel du traitement symptomatique est de lutter contre la cholestase et des cons6quences (1). Le prurit est certainement le sympt6me le plus g~nant de cette maladie. Son traitement est domin~ par la prise de cholestyramine (Questran®), r~sine synth~tique ~changeuse d'ions, ch61atrice des acides biliaires qui interrompt leur cycle ent~roh~patique. La dose efficace varie selon les sujets. Elle est comprise entre 4 et 12 g/jour. La prise se fait lors des repas et en dehors d'autres th6rapeutiques dont elle pourrait diminuer l'absorption. Les effets secondaires sont d'ordre digestif : constipation ou surtout, nous l'avons vu, aggravation de la st6atorrh6e. L'action antiprurigineuse peut diminuer au cours de l'6volution de la maladie. Une autre r~sine 6changeuse d'ions a @6 propos6e dans cette indication, le colestipol hydrochloride. L'hydroxyzine (Atarax®), le ph6nobarbital, la terfenadine (Teldane ®) ont une efficacit6 moins grande que la cholestyramine. La phototh6rapie, utilis6e dans • l'ict6re n6onatal ou le prurit de l'insuffisant r6nal chronique, a 6t6 essay6 avec quelques succ6s chez un nombre restreint de patients atteints de CBP. Les plasmaph6r6ses, quelle que soit la technique utitis6e, peuvent ~tre propos6es en cas d'6chec des autres traitements (1, 11). Elles entra~nent apr6s chaque s6ance une am61ioration, voire une c6dation du prurit. La r6apparition des sympt6mes am6ne ~ r6p6ter les s6ances de fa~on plus ou moins rapproch6e. Elles ne semblent pas modifier, lorsqu'eUes sont faites au long

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cours, le profil 6volutif de la maladie. L'6tat g6n6ral est cependant am61ior6. Elles peuvent ~tre associ6es un traitement h vis6e 6tiopathog6nique qui reste ~t d6finir, retardant d'autant une 6ventuelle transplantation. La malabsorption des graisses pose le risque d'une carence en vitamines liposolubles qu'il convient de pr6venir par des injections parent6rales de vitamines A, K, E r~guli6res et l'administration de vitamine D associ6e 6ventuellement ~ un apport calcique. En cas de grande st6atorrh6e, on peut ~tre amend ~ utiliser des triglyc6rides h cha~ne moyenne. L'hypertension portale pose les m~mes probl6mes que dans route cirrhose et fait appel aux m~mes traitements : b&a-bloquants, scl6rose de varices cesophagiennes ou anastomose porto-cave. Cette derni6re semble mieux support6e sur un tel terrain que pour une cirrhose 6thylique.

Traitement ~ vis~e ~tiopathog~nique I1 n ' y a pas actuellement de traitement vraiment satisfaisant de la CBP. Les traitements anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs ont donn6 des r~sultats contradictoires. Si les corticoides ont 6t6 utilis~s, aucune ~tude randomis6e n'a 6t~ faite. Les r6sultats des 6tudes ouvertes ont 6t~ m6diocres et la survenue de complications osseuses au long cours les ont fait abandonner dans cette indication. L'azathioprine (Imurel) (~ la dose de 1 A 2 mg par kg et par jour) n ' a montr6 aucune am61ioration clinique, biologique, ni aucune modification du taux de survie ~ court terme dans les essais contr61~s pratiqu6s (44, 45). Cependant, une de ces &udes a 6t6 pourstfivie (45). Elle montre que l'azathioprine peut prolonger la survie de ces patients et retarder la d6t6rioration clinique. Dans cet essai qtti porte sur 248 patients (127 recevaient de l'azathioprine, 120 du placebo), les 2 groupes au d6but n'dtaient pas comparables, le groupe de patients recevant de l'azathioprine 6tan~ plus grave. Si l'on corrige cette diff6rence, ce m6dicament semble prolonger la survie de 20 mois environ. Les effets sur les examens biologiques et l'histologie ne sont pas d6crits dans cette 6rude. Les effets ind6sirables sont identiques dans le groupe trait6 et le groupe placebo. La D p6nicillamine (Trolovol ®) a fait l'objet de plusieurs 6tudes contr616es (46, 47, 48). 767 patients ont 6t6 ainsi trait6s (49). La D p6nicillamine est utilis6e pour son action immunosuppressive, antifibrosante, cuprur6tique. La dose varie entre 600 et 1000 mg par jour. Si les r6sultats prdliminaires ont 6t6 favorables, les &udes ~t long terme n ' o n t pas montr6 d'efficacit6 notable. La D P6nicillamine est aussi h l'origine de nombreux effets ind6sirables parfois s6v6res (30 p. 100 environ des cas) qui sont soit digestifs, soit dermatologiques, soit hdmatologiques. De plus, son action antifibrosante n'est pas d6montr6e avec certitude, les taux plasmatiques du propeptide du procollag6ne de type 3, marqueur de la fibrose h6patique, ne sont pas abaiss6s par la prise de D P6nicillamine (1). I1 n'est pas certain par ailleurs que l'616vation du cuivre h6patique dans le cadre de la CBP soit directement, responsable d'une 16sion hdpatique (1).

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La colchicine et le chlorambucil (chloraminoph6ne) ont fait r6cemment l'objet de publications soulignant leur action favorable darts le traitement de la CBP. Trois essais contr616s de l'efficacit6 de la colchicine ont 6t6 r6alis6es (1, 50, 51). Ce m6dicament a une action antifibrosante. I1 interf6re dans la synth~se du collag6ne et active sa d6gradation par l'activation de la collag6nase h6patique. Ces 6tudes ont montr6 une am6lioration biologique portant notamment sur les phosphatases alcalines et la bilirubine et survenant deux ans environ apr~s le d6but du traitement. Darts l'un de ces essais aprbs 4 ans de traitement h la dose de 0,6 mg 2 fois par jour, la mortalit6 cumulative 6tait de 21 p. 100 dans le groupe colchicine et 47 p. t00 dans le groupe placebo (51). Le seul effet secondaire a 6t6 la survenue d'une diarrh6e. Cependant, l'absence de modifications de la symptomatologie et de l'histologie h6patique au cours de ce traitement marque les limites de l'efficacit6 6ventuelle ~ long terme de la colchicine. Darts tm essai r6cent portant sur 24 patients, trait6s pendant deux ans, le chlorambucil a entrain6 une diminution significative des taux de bilirubine et des immunoglobulines et une augmentation de l'albumin6mie (52). Les doses utilis6es 6talent de 10 mg par jour pendant 10 jours puis 2 mg en moyenne afin de maintenir un taux de lymphocytes 6gal ~t 50 p. 100 des valeurs initiales. Histotogiquement, il n'y avait pas de diminution de la fibrose h6patique. Le faible nombre • de patients et la courte dur6e de l'essai emp~chaient de mettre en 6vidence une action sur la mortalit6. La toxicit6 h6matologique potentielle a retard6 jusqu'~ ce jour le d6but d'une 6tude ~t long terme suffisamment importante. La ciclosporine (Sandimmun ®) a 6t6 propos6e dans le traitement de la CBP pour son action immunosuppressive et plus particuli~rement sur les lymphocytes T4 et T8. Dans une 6rude portant sur 6 patients, les phosphatases alcalines, et les transaminases diminuaient. Cependant, la bilirubine et les immunoglobulines n'6taient pas modifi6es (53). Des essais contr616s sur son efficacit6 au long cours sont en cours. R6cemment, les effets de l'acide ursodesoxycholique ont 6t6 6valu6s chez 15 patients (54). La base rationnelle de cette 6tude se fondait sur une s6rie d'arguments sugg6rant que la progression des 16sions h6patiques pouvait r6sulter de l'accumulation intracellulaire des

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acides biliaires endog6nes, cytotoxiques et cholestatiques. Les modifications qualitatives du pool des acides biliaires induites par l'acide ursodesoxycholique, acide biliaire hydrophile et non cytotoxique, pourraient avoir un effet b6n6fique. Au terme de 2 ans de traitement, le taux des phosphatases alcalines, des transaminases, de la bilirubine diminue significativement. Les effets sur l'histologie h6patique ne sont pas d6crits. Un essai multicentrique a d6but6 r6cemment.

Transplantation h~patique Le pronostic des patients recevant une transplantation h~patique a ~t6 modifi~ depuis 1980 par l'introduction de la ciclosporine et l'am61ioration des techniques. La survie A 1 an, toutes indications confondues, est actuellement de l'ordre de 70 A 80 p. 100. Plus de 80 p. 100 des patients ayant surv~cu sont capables de reprendre leur travail. Les r6sultats de la survie A 5 ans ne sont pas tr~s diff~rents. En t984, Scharschmidt a repris les r~sultats de 540 transplantations h~patiques faites dans 4 centres am~ricains et europ6ens. 62 CBP avaient b~n6fici6 de cette intervention, 18 avant 1980, 44 apr~s 1980. La probabilit~ de survie A 1 an 6tait avant 1980 de 33,3 p. 100 ; apr~s 1980, die passait 56, 4 p. 100 (55). L'absence de traitement ~tiopathog~nique satisfaisant a fait proposer cette intervention aux patients pr6sentant une CBP tr~s 6volu~e (h6morragies digestives par rupture de varices cesophagiennes r6p~t6es et/ou insuffisance h~patocellulaire marqu6e). Neuberger et coll. en 1982 avaient soulign~ la possibilit~ d'une r~cidive de la CBP sur le greffon. La similitude des 16sions histologiques h6patiques au cours de la CBP et de la matadie du greffon contre l'h6te rend le diagnostic difficile (56). Une &ude r~cente a port6 sur l'~volution des anticorps antimitochondries avant et apr~s la transplantation chez 15 patients (57). Les anticorps diminuent ou disparaissent apr~s la transplantation, leur tan× restant identique ensuite. Cependant, pour deux patients, une augmentation a ~t6 notre sans qu'une reprise histologique de la maladie ait pu &re diagnostiqu6e. Une surveillance ~t plus long terme reste n6cessaire. La r6cidive possible de la CBP n'est pas un probl6me g court terme et ne doit pas limiter les indications de la transplantation.

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