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La estimulación previa con rhTSH mejora la respuesta al tratamiento con radioyodo en pacientes con bocio multinodular tóxico de baja captación
G Model REMNIM-814; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016;xxx(xx):xxx–xxx
Original
La estimulación previa con rhTSH mejora la respuesta al tratamiento con radioyodo en pacientes con bocio multinodular tóxico de baja captación M.J. Azorín Belda ∗ , A. Martínez Caballero, G.C. Figueroa Ardila, M. Martínez Ramírez, C.A. Gómez Jaramillo, J.I. Dolado Ardit y J. Verdú Rico Hospital Universitario de San Juan de Alicante, San Juan de Alicante, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 25 de marzo de 2016 Aceptado el 18 de mayo de 2016 On-line el xxx
Introducción: La estimulación con TSH recombinante humana (rhTSH) aumenta la captación tiroidea de yodo, ayudando al tratamiento con radioyodo en el bocio multinodular (BMN) no tóxico. Sin embargo, son escasos los estudios que utilicen rhTSH previo a terapia con radioyodo en el BMN tóxico para controlar la hiperfunción y clínica compresiva. Material y método: Se llevó a cabo un estudio prospectivo en pacientes con BMN e hipertiroidismo. Los pacientes se reclutaron de forma consecutiva y se dividieron en un grupo I, estimulados con 0,3 mg de rhTSH antes de recibir radioyodo, y un grupo control o grupo II, sin estimulación previa. Se midió función tiroidea, captación tiroidea de radioyodo, peso tiroideo y síntomas compresivos, y se siguió a los pacientes durante 9 meses. ˜ Resultados: Un total de 16 pacientes (14 mujeres) de edad media 69,7 anos constituyeron el grupo I y ˜ 16 pacientes (12 mujeres) de edad media 70,7 anos, el grupo II. Tras el estímulo con 0,3 mg rhTSH en el grupo I, la captación de 131 I a las 24 h aumentó un 78,4% y la dosis estimada absorbida, un 89,3%. En el grupo II, la dosis estimada absorbida fue inferior a la del grupo I tras la estimulación con rhTSH (29,8 Gy vs. 56,4 Gy; p = 0,001). A los 9 meses, se había controlado el hipertiroidismo en un 87,5% de pacientes en el grupo I, y en un 56,2% en el grupo II (p = 0,049). La reducción media de peso tiroideo fue mayor en el grupo I que en el II (39,3% vs. 26,9%; p = 0,017), con una tendencia a la mejoría subjetiva de la clínica compresiva en el grupo I, aunque no significativa. Solo 2 pacientes describieron taquicardias tras la administración de rhTSH, que se resolvieron con beta-bloqueantes. Conclusiones: La estimulación con rhTSH a dosis de 0,3 mg previa al tratamiento con radioyodo consigue ˜ tiroideo y mejoría funcional en pacientes con hipertiroidismo y BMN de baja una reducción del tamano captación, sin necesidad de ingreso hospitalario.
Palabras clave: Bocio multinodular Hipertiroidismo Radioyodo rhTSH Bocio multinodular tóxico
˜ S.L.U. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Recombinant human thyrotropin stimulation prior to 131 I therapy in toxic multinodular goitre with low radioactive iodine uptake a b s t r a c t Keywords: Multinodular goitre Hyperthyroidism Radioiodine rhTSH Toxic multinodular goitre
Aim: Stimulation with recombinant human thyrotropin (rhTSH) increases thyroid radioiodine uptake, and is an aid to 131 I therapy in non-toxic multinodular goitre (MNG). However, there are not many studies using rhTSH prior to 131 I in toxic multinodular goitre to improve hyperthyroidism and compressive symptoms. Material and method: A prospective study was conducted on patients with MNG and hyperthyroidism. Patients were recruited consecutively and divided into group I, stimulated with 0.3 mg of rhTSH before radioiodine therapy, and a control group or group II, without stimulation. Thyroid function, radioiodine thyroid uptake, thyroid weight, and compressive symptoms were measured, and patients were followedup for 9 months. Results: Group I consisted of 16 patients (14 women), with a mean age 69.7 years, and group II with 16 patients (12 women), with a mean age 70.7 years. After stimulation with 0.3 mg rhTSH in group I, 131 I uptake (RAIU) at 24 h increased by 78.4%, and the estimated absorbed dose by 89.3%. In group II, the estimated absorbed dose was lower than group I after stimulation with rhTSH (29.8 Gy vs. 56.4 Gy; P = 0.001). At 9 months of follow-up, hyperthyroidism was controlled in 87.5% of patients in group I, and 56.2% in group II (P = 0.049). The mean reduction in thyroid weight was higher in group I than in group II (39.3% vs. 26.9%; P = 0.017), with a tendency towards subjective improvement of compressive symptoms
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.J. Azorín Belda). http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2016.05.009 ˜ S.L.U. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. 2253-654X/© 2016 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Azorín Belda MJ, et al. La estimulación previa con rhTSH mejora la respuesta al tratamiento con radioyodo en pacientes con bocio multinodular tóxico de baja captación. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2016.05.009
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in group I, although non-significant. Only 2 patients described tachycardias after rhTSH administration, which were resolved with beta-blockers. Conclusion: Stimulation with 0.3 mg of recombinant human thyrotropin prior to radioiodine therapy achieves a reduction in thyroid weight and functional improvement in patients with hyperthyroidism and multinodular goitre with low uptake, and with no need for hospital admission. ˜ S.L.U. y SEMNIM. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Introducción El bocio multinodular (BMN) es una enfermedad frecuente, fundamentalmente en mujeres y en áreas de déficit de yodo1 , pudiendo alcanzar el 15-20% de la población, aunque la utilización generalizada de sal yodada ha disminuido de forma muy notable este porcentaje2 . ˜ y suele preEsta enfermedad se detecta a partir de los 30-35 anos sentar una evolución lenta, que puede retrasar el diagnóstico si no aparecen alteraciones funcionales. En el caso de síntomas de opresión o dificultad de deglución, se trata de procesos ya evolucionados ˜ considerable1 . y con un tamano ˜ en un 0-20% al ano ˜ y la El BMN no tóxico aumenta de tamano ˜ 3. incidencia de hipertiroidismo es alrededor del 10% a los 5 anos En el BMN hiperfuncionante o tóxico se observa una TSH suprimida, y el tejido circundante a los nódulos funcionantes puede estar atrófico4 . El tratamiento de elección del BMN es la cirugía, que se recomienda en distintas situaciones: cuando el bocio causa compresión, cuando un nódulo presenta crecimiento significativo reciente y/o características citológicas sospechosas de malignidad o malignas, o bien cuando el BMN es hiperfuncionante, aunque en algunos casos la cirugía es dificultosa, conlleva complicaciones quirúrgicas, está contraindicada o incluso es rechazada por el propio paciente5,6 . El tratamiento supresor con levotiroxina (LT4) ha sido de primera elección, pero presenta baja eficacia y efectos adversos, proponiéndose el tratamiento metabólico con 131 I como la alternativa no-quirúrgica6 . El tratamiento con 131 I consigue una reducción del volumen ˜ después del tratamiento, y del 50-60% tras tiroideo del 40% al ano ˜ 2,5 . Generalmente la satisfacción del paciente es alta y la 3-5 anos clínica compresiva mejora considerablemente3 . Los efectos secundarios del tratamiento con radioyodo son leves y manejables5 , y los efectos estocásticos teóricamente atribuibles como tumores o leucemias no han demostrado una relación causal concluyente en los diferentes estudios7,8 .
Selección de pacientes
Peso tiroideo > 50 g Captación < 18%
˜ del bocio se debería aumentar la cantiEn casos de gran tamano dad de dosis de radiación recibida por la glándula. Pero si presentan baja captación tiroidea de radioyodo, es posible que no reciba una dosis absorbida adecuada para tratar el parénquima tiroideo5 . Se han publicado varios estudios que demuestran que la estimulación con TSH recombinante humana o rhTSH (Thyrogen® ) aumenta la captación tiroidea, ayudando a la disminución del ˜ del BMN no tóxico en tratamiento con 131 I sin aumentar tamano la dosis de radiación administrada3,6,9-13 . No existen suficientes publicaciones respecto a poblaciones hipertiroideas con BMN que muestren baja captación de radioyodo y reciban estimulación con rhTSH antes del tratamiento6,13 . El objetivo principal del estudio fue valorar la efectividad del tratamiento con radioyodo tras el estímulo tiroideo con rhTSH en ˜ que mostraban baja captación pacientes con BMN de gran tamano de yodo y no eran candidatos a esta terapia en condiciones habituales. Otros objetivos secundarios fueron la valoración de los efectos adversos de rhTSH en estos pacientes y la tasa de incremento de captación de radioyodo. Material y métodos Dise˜ no del estudio Se planteó un estudio prospectivo desde marzo de 2012 a marzo de 2015, para lo que se eligieron consecutivamente los pacientes que cumplían los criterios de inclusión. Se realizó seguimiento a los 3 y 9 meses del tratamiento con radioyodo en la consulta de Patología Tiroidea de Medicina Nuclear (fig. 1). Antes del comienzo del estudio se solicitó autorización a la Comisión de Farmacia y Terapéutica, siguiendo el Protocolo de Utilización de Medicamentos en Situaciones Especiales. Esta petición fue aceptada y se nos permitió el uso de rhTSH fuera de las indicaciones aprobadas hasta ese momento, siendo imprescindible el consentimiento informado firmado por el paciente antes de su administración.
Estímulo rhTSH y tratamiento I-131
Seguimiento
1.er día
1.er día
3 y 9 meses
• 1.º analítica basal: TSH y T4L • 2.º cápsula oral de 3,7 MBq de I-131
• 1.º cápsula oral 3,7 MBq de I-131
• Control clínico en la Consulta de tiroides de medicina nuclear
• 2.º a las 4 h: 0,3 mg de rhSH i.m.
9 meses
2.º día • 1.º cálculo de captación de I-131 con sonda gamma • 2.º gammagrafía tiroidea -> cálculo de peso tiroideo
2.º día • 1.º analítica estimulada: TSH y T4L
• Gammagrafía tiroidea -> cálculo peso tiroideo
• 2.º cálculo de porcentaje de captación de I-131 con sonda gamma • 3.º tratamiento con cápsula de 800 MBq de I-131
Figura 1. Protocolo del estudio.
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Pacientes Se realizó un estudio en pacientes con BMN e hipertiroidismo que cumplían los siguientes criterios de inclusión: a) BMN mayor de 50 g en la gammagrafía tiroidea; b) la captación tiroidea de 131 I a las 24 h era menor del 18%, y c) la cirugía había sido excluida como opción terapéutica por alto riesgo quirúrgico o rechazo del paciente, a pesar de que el 75% presentaba clínica compresiva en el momento del diagnóstico. Se excluyeron los pacientes con arritmia cardíaca, IAM previo u otra cardiopatía significativa. La posibilidad de malignidad ya había sido excluida mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF) en los pacientes con nódulos sospechosos por ecografía o hipocaptantes en la gammagrafía. Todos estos pacientes fueron estimulados con 0,3 mg de rhTSH (Thyrogen® , laboratorio Genzyme, viales de 0,9 mg de polvo para solución inyectable) antes de recibir radioyodo, y constituyeron el grupo I. Como grupo de control se seleccionaron de forma retrospectiva pacientes de nuestra base de datos que cumplían los mismos criterios de selección y que recibieron la misma dosis de tratamiento con radioyodo, pero sin estímulo previo con rhTSH, y constituyeron el grupo II. Función tiroidea La función tiroidea se evaluó mediante analítica sanguínea, obteniendo los valores de TSH (mg/dl) y T4L (UI/dl). Las analíticas fueron realizadas el primer día de la fase de selección de pacientes, 4 h antes y 24 h después de la administración intramuscular de rhTSH para evaluar el ascenso de TSH, ya que se considera que es el momento de mayor ascenso de la captación tiroidea de radioyodo (radioactive iodine uptake [RAIU]) y, por tanto, el mejor para administrar el tratamiento11 . La analítica sanguínea se repitió a los 3 y 9 meses después del tratamiento con radioyodo. Captación tiroidea de radioyodo Como parte del protocolo habitual en pacientes que van a ser tratados con radioyodo por patología benigna, se calculó la captación tiroidea por medio de una sonda gamma (Atomlab 930® ). Para ello, se midió en la sonda la actividad de una cápsula de 3,7 MBq de radioyodo durante 60 s, y a continuación se dio esta cápsula al paciente. A las 24 h se midió la captación de 131 I a nivel cervical, y se sustrajo la actividad de fondo de un área del muslo del paciente. Tras la selección del paciente para el grupo I, se le citó de nuevo y se le administró otra cápsula de 3,7 MBq de radioyodo; posteriormente, a las 4 h se realizó la inyección de 0,3 mg i.m. de rhTSH y al día siguiente se midió la captación cervical de 131 I con el mismo método de sustracción. Peso tiroideo ˜ de la glándula tiroides se calculó mediante gamEl tamano magrafía tiroidea convencional realizada en una gammacámara Siemens Symbia. A los 20 min de la inyección i.v. de 200 MBq de 99m Tc-pertecnetato se realizaron 2 imágenes, una con colimador plano paralelo y otra con pin-hole, de 5 min cada una. Se trazó una región de interés (ROI) de ambos lóbulos tiroideos por separado y se marcaron los diámetros longitudinales y transversales de cada uno. El cálculo del peso tiroideo se determinó con el método Allen del software Thyroid Uptake que proporciona Siemens. Para comparar la diferencia de peso glandular pre y postratamiento se realizaron 2 gammagrafías a cada paciente, una previamente al tratamiento con radioyodo y la segunda en la revisión a los 9 meses.
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Clínica compresiva A todos los pacientes se les realizó una entrevista previa a las pruebas tiroideas en la que se preguntaba por sintomatología (especialmente si mostraba disfagia, disfonía o disnea como consecuencia del bocio), tiempo de evolución, tratamiento habitual, cirugía previa, y se llevaba a cabo una exploración cervical. En las revisiones a los 3 y 9 meses se evaluaba la evolución de la clínica compresiva, preguntando al paciente si existía desaparición, mejoría, o si no había experimentado cambios después del tratamiento con radioyodo. Elección de la dosis de tratamiento con radioyodo Con el protocolo habitual del servicio, se aplicaría la fórmula de Marinelli para calcular la dosis de tratamiento de 131 I. En pacientes con BMN mayor de 50 g se buscaría alcanzar los 130 Gy de dosis estimada absorbida, y la mayoría de los pacientes deberían ingresar en la Unidad de Terapia para recibir el tratamiento. En este estudio, se aplicó una dosis fija de 800 MBq en todos los pacientes, siendo la misma para ambos grupos, ya que es la dosis máxima permitida sin ingreso hospitalario acordada por el Consejo de Seguridad Nuclear ˜ de Protección Radiológica (SEPR) y la (CSN), la Sociedad Espanola ˜ Sociedad Espanola de Física Médica (SEFM) en octubre de 201114 . Por tanto, todas las dosis se administraron de forma ambulatoria y se dieron las recomendaciones habituales de radioprotección a seguir en su domicilio. Seguimiento En los controles de seguimiento a los 3 y 9 meses se evaluó la curación del hipertiroidismo mediante la normalización de la TSH y la T4L, o el aumento de TSH por encima del nivel de normalidad en la analítica sanguínea, y la evolución de la clínica compresiva del paciente. A los 9 meses se realizó, además, una nueva gammagrafía ˜ del bocio (fig. 1). tiroidea valorando la reducción del tamano Análisis estadístico Se utilizó el paquete estadístico SPSS, versión 21.0. El nivel de significación se fijó en p < 0,05. Dependiendo de la normalidad de la distribución de los datos según el test de Kolmogorov-Smirnov, se usaron test paramétricos o no paramétricos para el análisis. Las diferencias entre grupos con distribución normal fueron analizadas usando el test t de Student para variables cuantitativas y chi-cuadrado para las cualitativas, y el test de Wilcoxon para variables cuantitativas con distribución diferente a la normal. Resultados Características basales Se completó el grupo I con 16 pacientes (14 mujeres), con una ˜ edad media de 69,7 ± 13,5 anos, y el grupo II con 16 pacientes ˜ Se com(12 mujeres), con una edad media de 70,7 ± 15,4 anos. pararon los 2 grupos sin encontrar diferencias estadísticamente ˜ del bocio, captación tiroidea significativas en la edad, sexo, tamano de 131 I, dosis absorbida estimada, aparición de clínica compresiva, valores analíticos de TSH y T4L, y tratamientos previos con radioyodo o antitiroideos (tabla 1). En nuestro estudio, todos los pacientes presentaban una TSH < 0,35 mg/dl y un 34,4% estaba en tratamiento con antitiroideos. Efectos de la estimulación con rhTSH En el grupo I se administraron 18 dosis de 800 MBq de 131 I tras estimulación con 0,3 mg de rhTSH i.m., ya que 2 pacientes recibieron 2 dosis por persistencia del hipertiroidismo. El grupo II recibió 19 dosis de radioyodo, pues 3 pacientes precisaron 2 dosis.
Cómo citar este artículo: Azorín Belda MJ, et al. La estimulación previa con rhTSH mejora la respuesta al tratamiento con radioyodo en pacientes con bocio multinodular tóxico de baja captación. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2016.05.009
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4 Tabla 1 Características demográficas
˜ Edad (anos) Sexo (mujeres:hombres) ˜ bocio (g) (rango) Tamano Captación de 131 I a las 24 h (%) (rango) Dosis estimada absorbida sin rhTSH (Gy) Clínica compresiva (n) (%) TSH (mg/dl) T4L (UI/dl) Tratamiento previo con 131 I (n) (%) Tratamiento con antitiroideos (n) (%) a b
Grupo I (n = 16)
Grupo II (n = 16)
p
69,7 ± 13,5 14:2 130,23 ± 81,23 (51-284) 12,5 ± 3,9 (2,8-18) 29,8 ± 14,8 13 (81,2) 0,25 ± 0,34 1,26 ± 0,55 3 (18,7) 6 (37,5)
70,7 ± 15,4 12:4 147,6 ± 90,7 (55-361) 11,7 ± 4,3 (3,2-17,1) 26,1 ± 17,3 11 (68,8) 0,17 ± 0,29 1,38 ± 0,40 3 (18,7) 5 (31,2)
0,847a 0,651b 0,572a 0,531a 0,496a 0,414b 0,494a 0,505a 1b 0,710b
Test t de Student. Prueba chi-cuadrado.
Tabla 2 Cambios en el grupo I pre y postestímulo con rhTSH Pre-rhTSH Captación de 131 I (%) Dosis absorbida estimada (Gy) TSH (mg/dl) T4L (UI/dl) a b
12,5 29,8 0,25 1,26
± ± ± ±
3,9 14,8 0,34 0,55
Post-rhTSH 24 h 22,3 56,4 33,57 1,45
± ± ± ±
8,8 38,9 13,20 0,22
estimados antes del tratamiento. A pesar de la disminución de masa en ambos grupos tras el tratamiento, la reducción fue significativamente mayor en el grupo I (p = 0,017).
p < 0,0001a < 0,001a < 0,0001a 0,038b
Test t de Student. Test Wilcoxon.
En la tabla 2 se muestran los cambios del grupo I en captación de radioyodo, dosis estimada absorbida y valores de TSH y T4L tras el estímulo de la inyección intramuscular de 0,3 mg de rhTSH. Se observa que la captación a las 24 h de la administración de 3,7 MBq de 131 I tras estimulación con rhTSH aumentó de 12,5 ± 3,9% a 22,3 ± 8,8% (p < 0,0001), con un incremento de la dosis estimada absorbida de 29,8 ± 14,8 Gy a 56,4 ± 38,9 Gy (p = 0,001), lo que supone en términos porcentuales un incremento relativo de la captación de 131 I del 78,4% y de la dosis estimada absorbida del 89,3%.
Función tiroidea En el grupo I el valor medio de TSH aumentó de 0,25 ± 0,34 mg/dl a 5,26 ± 3,99 mg/dl a los 9 meses (p = 0,002). En el grupo II la TSH aumentó de 0,17 ± 0,29 mg/dl a 0,98 ± 0,87 mg/dl a los 9 meses (p = 0,004). Al comparar los valores de TSH entre ambos grupos, a los 9 meses se obtuvieron diferencias significativas (p = 0,001) (tabla 3). A los 9 meses de seguimiento, en el grupo I, 9 de los 16 pacientes permanecían eutiroideos, 5 hipotiroideos y 2 hipertiroideos. En el grupo II, 9 de los 16 pacientes se encontraban eutiroideos, ninguno presentó hipotiroidismo y 7 continuaban hipertiroideos. Si se considera que tanto los pacientes eutiroideos como los hipotiroideos han resuelto el hipertiroidismo, en el grupo I hay un 87,5% de curación respecto a un 56,2% en el grupo II (p < 0,049). Tras un seguimiento medio de 24 meses (rango 12-36 meses), no se han observado recaídas de hipertiroidismo en ninguno de los 2 grupos.
Dosis de radioyodo Clínica compresiva La dosis fija terapéutica de radioyodo de 800 MBq supuso una dosis estimada absorbida para el grupo I de 56,4 ± 38,9 Gy tras la estimulación con rhTSH (p < 0,001), mientras que en el grupo II la dosis estimada absorbida fue de 26,1 ± 17,3 Gy (p = 0,005). Masa tiroidea En la gammagrafía realizada a los 9 meses postratamiento, ˜ del bocio, excepto un todos los pacientes disminuyeron el tamano paciente del grupo II. Este paciente aumentó la estimación de la masa tiroidea de 190,8 g a 213,0 g, por lo que fue derivado a Cirugía e intervenido de hemitiroidectomía a pesar de la anterior negativa del paciente. Según se muestra en la tabla 3, en el grupo I se apreció una reducción de masa tiroidea de 39,3 ± 14,1% (p < 0,0001) y en el grupo II de 26,9 ± 13,5% (p < 0,0001) respecto a los correspondientes pesos Tabla 3 Comparativa de resultados entre grupos
Reducción bocio postratamiento (%) Mejoría compresión postratamiento (n) (%) Curación hipertiroidismo (n) (%) TSH a los 9 meses (mg/dl) T4L a los 9 meses (UI/dl) a b
Test t de Student. Prueba chi-cuadrado.
Grupo I
Grupo II
p
39,3 ± 14,1 12/13 (92,3)
26,9 ± 13,5 7/11 (63,6)
0,017a 0,085b
14/16 (87,5) 5,26 ± 3,99 0,92 ± 0,18
9/16 (56,2) 0,98 ± 0,87 1,20 ± 0,37
0,049b 0,001a 0,011a
La satisfacción del paciente fue óptima en el grupo I, con reducción de la clínica compresiva en 12 de 13 pacientes (92,3%) en la consulta a los 9 meses del tratamiento. Los pacientes describieron mejoría significativa en 6 casos, desaparición completa en otros 6 y sin cambios en un paciente que a pesar del 30% de reducción en el volumen del bocio continuaba presentando disfagia para sólidos y ortopnea. En comparación con el grupo I, en el grupo II mostraron mejoría clínica 7/11 pacientes (63,6%) a los 9 meses (p = 0,085) (tabla 3). Efectos adversos Dos pacientes describieron taquicardias entre las 6-24 h posteriores a la administración de rhTSH que se resolvieron con propranolol oral, sin otras consecuencias clínicas. No se observaron signos de tiroiditis, otras arritmias ni otros efectos secundarios tardíos a medio y largo plazo en ninguno de los 2 grupos. Discusión Son escasas las publicaciones sobre la estimulación con rhTSH antes del tratamiento con radioyodo en el BMN, y la gran mayoría se centran en el BMN no tóxico3,9-12,15-23 . En nuestro estudio, en cambio, todos los pacientes presentaban una TSH < 0,35 mg/dl y un 34,4% estaba en tratamiento con antitiroideos. La elección de la dosis de rhTSH de 0,3 mg se basó en la bibliografía existente6,9,10,13,15,18,21,22,24-27 . Esta dosis de rhTSH nos parece
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adecuada, ya que nuestros resultados muestran un incremento relativo de la captación tiroidea de radioyodo del 78% a las 24 h, lo que está en consonancia con los resultados obtenidos por otros autores para bocios no tóxicos9,25 . Hay que tener en cuenta que los valores de captación tiroidea de radioyodo son variables dependiendo del nivel basal de captación, de modo que cuando los niveles de captación basales son más bajos, el incremento es mayor3 . ˜ del bocio a los 9 meses fue significativaLa reducción del tamano mente mayor en los pacientes que recibieron estimulación previa con rhTSH (39,3% en grupo I vs. 26,9% en grupo II). Aunque en otros ˜ descrita es mayor, hay que tener estudios la disminución de tamano en cuenta que nuestros pacientes tenían muy baja captación tiroidea de radioyodo (12,5%) y una dosis fija de 800 MBq, de modo que la dosis estimada absorbida era muy inferior a la recomendada. Con estos niveles de captación tiroidea de radioyodo hay autores que no se plantean el tratamiento con radioyodo10 . Además, ˜ del bocio más tarotros autores valoran la reducción del tamano ˜ e incluso a los 3-5 anos ˜ 9,10 . A pesar de esta baja díamente, al ano captación tiroidea de radioyodo, los resultados del estudio muestran la eficacia de la estimulación con rhTSH en la disminución del ˜ del bocio ya a los 9 meses. tamano Al dar una dosis fija de 800 MBq, no se ha alcanzado la dosis absorbida recomendada para el tratamiento (alrededor de 100150 Gy28 ), ya que la dosis media estimada del grupo I ha sido de 56,4 Gy tras la estimulación con rhTSH, que fue un 89,3% más que sin estímulo (tabla 2). Sin embargo, el tratamiento ha sido eficaz e incluso se ha obtenido mayor tasa de hipotiroidismo que en el grupo sin estímulo de TSH. En cuanto a la efectividad, teniendo en consideración que la respuesta al tratamiento del hipertiroidismo incluye eutiroidismo e hipotiroidismo, la tasa de respuesta obtenida ha sido mayor en el grupo I, con curación del hipertiroidismo en un 87,5% de los pacientes, respecto al 56,2% del grupo II. Estos datos son difíciles de comparar con otros trabajos, ya que, como se ha comentado anteriormente, la mayoría de estudios realizados con estimulación con rhTSH antes del tratamiento con radioyodo en BMN se han llevado a cabo en pacientes eutiroideos3,9-12,15-23 . Si se compara la incidencia de hipotiroidismo a los 9 meses, los datos encontrados son similares a los de otros estudios9,13 . En el grupo I, 5 pacientes precisaron tratamiento con hormona tiroidea, mientras que ningún paciente del grupo II presentó hipotiroidismo en el control evolutivo. Esta alta prevalencia de hipotiroidismo no debería preocupar a los clínicos, ya que la otra alternativa, la cirugía, también lo provoca en la mayoría de los casos3 y es fácilmente controlable. Por el contrario, para controlar el hipertiroidismo, 2 pacientes del grupo I precisaron 2 dosis, mientras que en el grupo II fue preciso repetir el tratamiento en 3 pacientes, lo que no son tasas excesivamente altas de retratamiento. Está descrito que la recurrencia del bocio tras tratamiento con ˜ 9 . A pesar de radioyodo es aproximadamente del 8% a los 5 anos que se han valorado los resultados del tratamiento a los 9 meses, se ha mantenido un seguimiento medio de 24 meses a los 2 grupos de pacientes, sin encontrar en este periodo recurrencias del hipertiroidismo o aumento de la compresión cervical. Aunque en otros estudios con estimulación con rhTSH previa al tratamiento con radioyodo en BMN se han observado frecuentes efectos adversos (dolor/inflamación cervical las 3 primeras semanas)6 , en nuestra experiencia, la aparición de estos ha sido mínima. Únicamente 2 pacientes describieron taquicardias en las horas posteriores a la administración de rhTSH. La incidencia de efectos secundarios en las semanas posteriores al tratamiento con radioyodo, al igual que relatan otros autores18 , no difirió entre ambos grupos. Por tanto, la dosis de 0,3 mg de rhTSH parece correcta para la administración de este tipo de tratamiento por su estímulo adecuado y la baja tasa de efectos adversos.
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Entre las ventajas de este tratamiento de estimulación con rhTSH, destaca que permite reducir la dosis de radioyodo y, según la legislación de cada país, evitar ingresos en la Unidad de Terapia Metabólica, todo ello sin comprometer la eficacia del tratamiento1,16 . Dentro de las limitaciones de nuestro estudio, se debe considerar ˜ de la muestra es reducido, debido a que solo fueron que el tamano incluidos los pacientes que presentaron una captación de radioyodo menor de 18% a las 24 h. Otra limitación posible fue utilizar la gammagrafía como método de cálculo del peso tiroideo, que no es un método anatómico como los usados en otros trabajos similares (ecografía y RM principalmente6,9,10,18 ), pero nos permitió valorar la masa «funcionante», ya que los nódulos quísticos u otras lesiones «no funcionantes» no reciben radioyodo. Debido a la decisión de administrar el tratamiento de forma ambulatoria, la dosis estaba limitada a 800 MBq, por lo que nuestros pacientes en principio recibían una dosis muy baja que no sería suficiente para tratar su patología28 . Sin embargo, los resultados han sido satisfactorios y lo que en un principio parecía una limitación, nos ha permitido reducir la irradiación extratiroidea sin comprometer la eficacia del tratamiento. Además, se disminuye el número de ingresos hospitalarios, lo que supone menor coste y menos inconvenientes para el paciente3,18 . En conclusión, la estimulación con rhTSH a dosis de 0,3 mg previa al tratamiento con radioyodo consigue una reducción del ˜ tiroideo y mejoría clínica en pacientes con hipertiroidismo tamano ˜ y baja captación de yodo, sin necesidad y BMN de gran tamano de ingreso hospitalario y sin aumentar el número de complicaciones. Esto representa una opción de tratamiento en pacientes que previamente hubieran sido descartados.
Financiación No hay becas ni financiación que declarar.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Original
La estimulación previa con rhTSH mejora la respuesta al tratamiento con radioyodo en pacientes con bocio multinodular tóxico de baja captación M.J. Azorín Belda ∗ , A. Martínez Caballero, G.C. Figueroa Ardila, M. Martínez Ramírez, C.A. Gómez Jaramillo, J.I. Dolado Ardit y J. Verdú Rico Hospital Universitario de San Juan de Alicante, San Juan de Alicante, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 25 de marzo de 2016 Aceptado el 18 de mayo de 2016 On-line el xxx
Introducción: La estimulación con TSH recombinante humana (rhTSH) aumenta la captación tiroidea de yodo, ayudando al tratamiento con radioyodo en el bocio multinodular (BMN) no tóxico. Sin embargo, son escasos los estudios que utilicen rhTSH previo a terapia con radioyodo en el BMN tóxico para controlar la hiperfunción y clínica compresiva. Material y método: Se llevó a cabo un estudio prospectivo en pacientes con BMN e hipertiroidismo. Los pacientes se reclutaron de forma consecutiva y se dividieron en un grupo I, estimulados con 0,3 mg de rhTSH antes de recibir radioyodo, y un grupo control o grupo II, sin estimulación previa. Se midió función tiroidea, captación tiroidea de radioyodo, peso tiroideo y síntomas compresivos, y se siguió a los pacientes durante 9 meses. ˜ Resultados: Un total de 16 pacientes (14 mujeres) de edad media 69,7 anos constituyeron el grupo I y ˜ 16 pacientes (12 mujeres) de edad media 70,7 anos, el grupo II. Tras el estímulo con 0,3 mg rhTSH en el grupo I, la captación de 131 I a las 24 h aumentó un 78,4% y la dosis estimada absorbida, un 89,3%. En el grupo II, la dosis estimada absorbida fue inferior a la del grupo I tras la estimulación con rhTSH (29,8 Gy vs. 56,4 Gy; p = 0,001). A los 9 meses, se había controlado el hipertiroidismo en un 87,5% de pacientes en el grupo I, y en un 56,2% en el grupo II (p = 0,049). La reducción media de peso tiroideo fue mayor en el grupo I que en el II (39,3% vs. 26,9%; p = 0,017), con una tendencia a la mejoría subjetiva de la clínica compresiva en el grupo I, aunque no significativa. Solo 2 pacientes describieron taquicardias tras la administración de rhTSH, que se resolvieron con beta-bloqueantes. Conclusiones: La estimulación con rhTSH a dosis de 0,3 mg previa al tratamiento con radioyodo consigue ˜ tiroideo y mejoría funcional en pacientes con hipertiroidismo y BMN de baja una reducción del tamano captación, sin necesidad de ingreso hospitalario.
Palabras clave: Bocio multinodular Hipertiroidismo Radioyodo rhTSH Bocio multinodular tóxico
˜ S.L.U. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Recombinant human thyrotropin stimulation prior to 131 I therapy in toxic multinodular goitre with low radioactive iodine uptake a b s t r a c t Keywords: Multinodular goitre Hyperthyroidism Radioiodine rhTSH Toxic multinodular goitre
Aim: Stimulation with recombinant human thyrotropin (rhTSH) increases thyroid radioiodine uptake, and is an aid to 131 I therapy in non-toxic multinodular goitre (MNG). However, there are not many studies using rhTSH prior to 131 I in toxic multinodular goitre to improve hyperthyroidism and compressive symptoms. Material and method: A prospective study was conducted on patients with MNG and hyperthyroidism. Patients were recruited consecutively and divided into group I, stimulated with 0.3 mg of rhTSH before radioiodine therapy, and a control group or group II, without stimulation. Thyroid function, radioiodine thyroid uptake, thyroid weight, and compressive symptoms were measured, and patients were followedup for 9 months. Results: Group I consisted of 16 patients (14 women), with a mean age 69.7 years, and group II with 16 patients (12 women), with a mean age 70.7 years. After stimulation with 0.3 mg rhTSH in group I, 131 I uptake (RAIU) at 24 h increased by 78.4%, and the estimated absorbed dose by 89.3%. In group II, the estimated absorbed dose was lower than group I after stimulation with rhTSH (29.8 Gy vs. 56.4 Gy; P = 0.001). At 9 months of follow-up, hyperthyroidism was controlled in 87.5% of patients in group I, and 56.2% in group II (P = 0.049). The mean reduction in thyroid weight was higher in group I than in group II (39.3% vs. 26.9%; P = 0.017), with a tendency towards subjective improvement of compressive symptoms
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.J. Azorín Belda). http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2016.05.009 ˜ S.L.U. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. 2253-654X/© 2016 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Azorín Belda MJ, et al. La estimulación previa con rhTSH mejora la respuesta al tratamiento con radioyodo en pacientes con bocio multinodular tóxico de baja captación. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2016.05.009
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in group I, although non-significant. Only 2 patients described tachycardias after rhTSH administration, which were resolved with beta-blockers. Conclusion: Stimulation with 0.3 mg of recombinant human thyrotropin prior to radioiodine therapy achieves a reduction in thyroid weight and functional improvement in patients with hyperthyroidism and multinodular goitre with low uptake, and with no need for hospital admission. ˜ S.L.U. y SEMNIM. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Introducción El bocio multinodular (BMN) es una enfermedad frecuente, fundamentalmente en mujeres y en áreas de déficit de yodo1 , pudiendo alcanzar el 15-20% de la población, aunque la utilización generalizada de sal yodada ha disminuido de forma muy notable este porcentaje2 . ˜ y suele preEsta enfermedad se detecta a partir de los 30-35 anos sentar una evolución lenta, que puede retrasar el diagnóstico si no aparecen alteraciones funcionales. En el caso de síntomas de opresión o dificultad de deglución, se trata de procesos ya evolucionados ˜ considerable1 . y con un tamano ˜ en un 0-20% al ano ˜ y la El BMN no tóxico aumenta de tamano ˜ 3. incidencia de hipertiroidismo es alrededor del 10% a los 5 anos En el BMN hiperfuncionante o tóxico se observa una TSH suprimida, y el tejido circundante a los nódulos funcionantes puede estar atrófico4 . El tratamiento de elección del BMN es la cirugía, que se recomienda en distintas situaciones: cuando el bocio causa compresión, cuando un nódulo presenta crecimiento significativo reciente y/o características citológicas sospechosas de malignidad o malignas, o bien cuando el BMN es hiperfuncionante, aunque en algunos casos la cirugía es dificultosa, conlleva complicaciones quirúrgicas, está contraindicada o incluso es rechazada por el propio paciente5,6 . El tratamiento supresor con levotiroxina (LT4) ha sido de primera elección, pero presenta baja eficacia y efectos adversos, proponiéndose el tratamiento metabólico con 131 I como la alternativa no-quirúrgica6 . El tratamiento con 131 I consigue una reducción del volumen ˜ después del tratamiento, y del 50-60% tras tiroideo del 40% al ano ˜ 2,5 . Generalmente la satisfacción del paciente es alta y la 3-5 anos clínica compresiva mejora considerablemente3 . Los efectos secundarios del tratamiento con radioyodo son leves y manejables5 , y los efectos estocásticos teóricamente atribuibles como tumores o leucemias no han demostrado una relación causal concluyente en los diferentes estudios7,8 .
Selección de pacientes
Peso tiroideo > 50 g Captación < 18%
˜ del bocio se debería aumentar la cantiEn casos de gran tamano dad de dosis de radiación recibida por la glándula. Pero si presentan baja captación tiroidea de radioyodo, es posible que no reciba una dosis absorbida adecuada para tratar el parénquima tiroideo5 . Se han publicado varios estudios que demuestran que la estimulación con TSH recombinante humana o rhTSH (Thyrogen® ) aumenta la captación tiroidea, ayudando a la disminución del ˜ del BMN no tóxico en tratamiento con 131 I sin aumentar tamano la dosis de radiación administrada3,6,9-13 . No existen suficientes publicaciones respecto a poblaciones hipertiroideas con BMN que muestren baja captación de radioyodo y reciban estimulación con rhTSH antes del tratamiento6,13 . El objetivo principal del estudio fue valorar la efectividad del tratamiento con radioyodo tras el estímulo tiroideo con rhTSH en ˜ que mostraban baja captación pacientes con BMN de gran tamano de yodo y no eran candidatos a esta terapia en condiciones habituales. Otros objetivos secundarios fueron la valoración de los efectos adversos de rhTSH en estos pacientes y la tasa de incremento de captación de radioyodo. Material y métodos Dise˜ no del estudio Se planteó un estudio prospectivo desde marzo de 2012 a marzo de 2015, para lo que se eligieron consecutivamente los pacientes que cumplían los criterios de inclusión. Se realizó seguimiento a los 3 y 9 meses del tratamiento con radioyodo en la consulta de Patología Tiroidea de Medicina Nuclear (fig. 1). Antes del comienzo del estudio se solicitó autorización a la Comisión de Farmacia y Terapéutica, siguiendo el Protocolo de Utilización de Medicamentos en Situaciones Especiales. Esta petición fue aceptada y se nos permitió el uso de rhTSH fuera de las indicaciones aprobadas hasta ese momento, siendo imprescindible el consentimiento informado firmado por el paciente antes de su administración.
Estímulo rhTSH y tratamiento I-131
Seguimiento
1.er día
1.er día
3 y 9 meses
• 1.º analítica basal: TSH y T4L • 2.º cápsula oral de 3,7 MBq de I-131
• 1.º cápsula oral 3,7 MBq de I-131
• Control clínico en la Consulta de tiroides de medicina nuclear
• 2.º a las 4 h: 0,3 mg de rhSH i.m.
9 meses
2.º día • 1.º cálculo de captación de I-131 con sonda gamma • 2.º gammagrafía tiroidea -> cálculo de peso tiroideo
2.º día • 1.º analítica estimulada: TSH y T4L
• Gammagrafía tiroidea -> cálculo peso tiroideo
• 2.º cálculo de porcentaje de captación de I-131 con sonda gamma • 3.º tratamiento con cápsula de 800 MBq de I-131
Figura 1. Protocolo del estudio.
Cómo citar este artículo: Azorín Belda MJ, et al. La estimulación previa con rhTSH mejora la respuesta al tratamiento con radioyodo en pacientes con bocio multinodular tóxico de baja captación. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2016.05.009
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Pacientes Se realizó un estudio en pacientes con BMN e hipertiroidismo que cumplían los siguientes criterios de inclusión: a) BMN mayor de 50 g en la gammagrafía tiroidea; b) la captación tiroidea de 131 I a las 24 h era menor del 18%, y c) la cirugía había sido excluida como opción terapéutica por alto riesgo quirúrgico o rechazo del paciente, a pesar de que el 75% presentaba clínica compresiva en el momento del diagnóstico. Se excluyeron los pacientes con arritmia cardíaca, IAM previo u otra cardiopatía significativa. La posibilidad de malignidad ya había sido excluida mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF) en los pacientes con nódulos sospechosos por ecografía o hipocaptantes en la gammagrafía. Todos estos pacientes fueron estimulados con 0,3 mg de rhTSH (Thyrogen® , laboratorio Genzyme, viales de 0,9 mg de polvo para solución inyectable) antes de recibir radioyodo, y constituyeron el grupo I. Como grupo de control se seleccionaron de forma retrospectiva pacientes de nuestra base de datos que cumplían los mismos criterios de selección y que recibieron la misma dosis de tratamiento con radioyodo, pero sin estímulo previo con rhTSH, y constituyeron el grupo II. Función tiroidea La función tiroidea se evaluó mediante analítica sanguínea, obteniendo los valores de TSH (mg/dl) y T4L (UI/dl). Las analíticas fueron realizadas el primer día de la fase de selección de pacientes, 4 h antes y 24 h después de la administración intramuscular de rhTSH para evaluar el ascenso de TSH, ya que se considera que es el momento de mayor ascenso de la captación tiroidea de radioyodo (radioactive iodine uptake [RAIU]) y, por tanto, el mejor para administrar el tratamiento11 . La analítica sanguínea se repitió a los 3 y 9 meses después del tratamiento con radioyodo. Captación tiroidea de radioyodo Como parte del protocolo habitual en pacientes que van a ser tratados con radioyodo por patología benigna, se calculó la captación tiroidea por medio de una sonda gamma (Atomlab 930® ). Para ello, se midió en la sonda la actividad de una cápsula de 3,7 MBq de radioyodo durante 60 s, y a continuación se dio esta cápsula al paciente. A las 24 h se midió la captación de 131 I a nivel cervical, y se sustrajo la actividad de fondo de un área del muslo del paciente. Tras la selección del paciente para el grupo I, se le citó de nuevo y se le administró otra cápsula de 3,7 MBq de radioyodo; posteriormente, a las 4 h se realizó la inyección de 0,3 mg i.m. de rhTSH y al día siguiente se midió la captación cervical de 131 I con el mismo método de sustracción. Peso tiroideo ˜ de la glándula tiroides se calculó mediante gamEl tamano magrafía tiroidea convencional realizada en una gammacámara Siemens Symbia. A los 20 min de la inyección i.v. de 200 MBq de 99m Tc-pertecnetato se realizaron 2 imágenes, una con colimador plano paralelo y otra con pin-hole, de 5 min cada una. Se trazó una región de interés (ROI) de ambos lóbulos tiroideos por separado y se marcaron los diámetros longitudinales y transversales de cada uno. El cálculo del peso tiroideo se determinó con el método Allen del software Thyroid Uptake que proporciona Siemens. Para comparar la diferencia de peso glandular pre y postratamiento se realizaron 2 gammagrafías a cada paciente, una previamente al tratamiento con radioyodo y la segunda en la revisión a los 9 meses.
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Clínica compresiva A todos los pacientes se les realizó una entrevista previa a las pruebas tiroideas en la que se preguntaba por sintomatología (especialmente si mostraba disfagia, disfonía o disnea como consecuencia del bocio), tiempo de evolución, tratamiento habitual, cirugía previa, y se llevaba a cabo una exploración cervical. En las revisiones a los 3 y 9 meses se evaluaba la evolución de la clínica compresiva, preguntando al paciente si existía desaparición, mejoría, o si no había experimentado cambios después del tratamiento con radioyodo. Elección de la dosis de tratamiento con radioyodo Con el protocolo habitual del servicio, se aplicaría la fórmula de Marinelli para calcular la dosis de tratamiento de 131 I. En pacientes con BMN mayor de 50 g se buscaría alcanzar los 130 Gy de dosis estimada absorbida, y la mayoría de los pacientes deberían ingresar en la Unidad de Terapia para recibir el tratamiento. En este estudio, se aplicó una dosis fija de 800 MBq en todos los pacientes, siendo la misma para ambos grupos, ya que es la dosis máxima permitida sin ingreso hospitalario acordada por el Consejo de Seguridad Nuclear ˜ de Protección Radiológica (SEPR) y la (CSN), la Sociedad Espanola ˜ Sociedad Espanola de Física Médica (SEFM) en octubre de 201114 . Por tanto, todas las dosis se administraron de forma ambulatoria y se dieron las recomendaciones habituales de radioprotección a seguir en su domicilio. Seguimiento En los controles de seguimiento a los 3 y 9 meses se evaluó la curación del hipertiroidismo mediante la normalización de la TSH y la T4L, o el aumento de TSH por encima del nivel de normalidad en la analítica sanguínea, y la evolución de la clínica compresiva del paciente. A los 9 meses se realizó, además, una nueva gammagrafía ˜ del bocio (fig. 1). tiroidea valorando la reducción del tamano Análisis estadístico Se utilizó el paquete estadístico SPSS, versión 21.0. El nivel de significación se fijó en p < 0,05. Dependiendo de la normalidad de la distribución de los datos según el test de Kolmogorov-Smirnov, se usaron test paramétricos o no paramétricos para el análisis. Las diferencias entre grupos con distribución normal fueron analizadas usando el test t de Student para variables cuantitativas y chi-cuadrado para las cualitativas, y el test de Wilcoxon para variables cuantitativas con distribución diferente a la normal. Resultados Características basales Se completó el grupo I con 16 pacientes (14 mujeres), con una ˜ edad media de 69,7 ± 13,5 anos, y el grupo II con 16 pacientes ˜ Se com(12 mujeres), con una edad media de 70,7 ± 15,4 anos. pararon los 2 grupos sin encontrar diferencias estadísticamente ˜ del bocio, captación tiroidea significativas en la edad, sexo, tamano de 131 I, dosis absorbida estimada, aparición de clínica compresiva, valores analíticos de TSH y T4L, y tratamientos previos con radioyodo o antitiroideos (tabla 1). En nuestro estudio, todos los pacientes presentaban una TSH < 0,35 mg/dl y un 34,4% estaba en tratamiento con antitiroideos. Efectos de la estimulación con rhTSH En el grupo I se administraron 18 dosis de 800 MBq de 131 I tras estimulación con 0,3 mg de rhTSH i.m., ya que 2 pacientes recibieron 2 dosis por persistencia del hipertiroidismo. El grupo II recibió 19 dosis de radioyodo, pues 3 pacientes precisaron 2 dosis.
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4 Tabla 1 Características demográficas
˜ Edad (anos) Sexo (mujeres:hombres) ˜ bocio (g) (rango) Tamano Captación de 131 I a las 24 h (%) (rango) Dosis estimada absorbida sin rhTSH (Gy) Clínica compresiva (n) (%) TSH (mg/dl) T4L (UI/dl) Tratamiento previo con 131 I (n) (%) Tratamiento con antitiroideos (n) (%) a b
Grupo I (n = 16)
Grupo II (n = 16)
p
69,7 ± 13,5 14:2 130,23 ± 81,23 (51-284) 12,5 ± 3,9 (2,8-18) 29,8 ± 14,8 13 (81,2) 0,25 ± 0,34 1,26 ± 0,55 3 (18,7) 6 (37,5)
70,7 ± 15,4 12:4 147,6 ± 90,7 (55-361) 11,7 ± 4,3 (3,2-17,1) 26,1 ± 17,3 11 (68,8) 0,17 ± 0,29 1,38 ± 0,40 3 (18,7) 5 (31,2)
0,847a 0,651b 0,572a 0,531a 0,496a 0,414b 0,494a 0,505a 1b 0,710b
Test t de Student. Prueba chi-cuadrado.
Tabla 2 Cambios en el grupo I pre y postestímulo con rhTSH Pre-rhTSH Captación de 131 I (%) Dosis absorbida estimada (Gy) TSH (mg/dl) T4L (UI/dl) a b
12,5 29,8 0,25 1,26
± ± ± ±
3,9 14,8 0,34 0,55
Post-rhTSH 24 h 22,3 56,4 33,57 1,45
± ± ± ±
8,8 38,9 13,20 0,22
estimados antes del tratamiento. A pesar de la disminución de masa en ambos grupos tras el tratamiento, la reducción fue significativamente mayor en el grupo I (p = 0,017).
p < 0,0001a < 0,001a < 0,0001a 0,038b
Test t de Student. Test Wilcoxon.
En la tabla 2 se muestran los cambios del grupo I en captación de radioyodo, dosis estimada absorbida y valores de TSH y T4L tras el estímulo de la inyección intramuscular de 0,3 mg de rhTSH. Se observa que la captación a las 24 h de la administración de 3,7 MBq de 131 I tras estimulación con rhTSH aumentó de 12,5 ± 3,9% a 22,3 ± 8,8% (p < 0,0001), con un incremento de la dosis estimada absorbida de 29,8 ± 14,8 Gy a 56,4 ± 38,9 Gy (p = 0,001), lo que supone en términos porcentuales un incremento relativo de la captación de 131 I del 78,4% y de la dosis estimada absorbida del 89,3%.
Función tiroidea En el grupo I el valor medio de TSH aumentó de 0,25 ± 0,34 mg/dl a 5,26 ± 3,99 mg/dl a los 9 meses (p = 0,002). En el grupo II la TSH aumentó de 0,17 ± 0,29 mg/dl a 0,98 ± 0,87 mg/dl a los 9 meses (p = 0,004). Al comparar los valores de TSH entre ambos grupos, a los 9 meses se obtuvieron diferencias significativas (p = 0,001) (tabla 3). A los 9 meses de seguimiento, en el grupo I, 9 de los 16 pacientes permanecían eutiroideos, 5 hipotiroideos y 2 hipertiroideos. En el grupo II, 9 de los 16 pacientes se encontraban eutiroideos, ninguno presentó hipotiroidismo y 7 continuaban hipertiroideos. Si se considera que tanto los pacientes eutiroideos como los hipotiroideos han resuelto el hipertiroidismo, en el grupo I hay un 87,5% de curación respecto a un 56,2% en el grupo II (p < 0,049). Tras un seguimiento medio de 24 meses (rango 12-36 meses), no se han observado recaídas de hipertiroidismo en ninguno de los 2 grupos.
Dosis de radioyodo Clínica compresiva La dosis fija terapéutica de radioyodo de 800 MBq supuso una dosis estimada absorbida para el grupo I de 56,4 ± 38,9 Gy tras la estimulación con rhTSH (p < 0,001), mientras que en el grupo II la dosis estimada absorbida fue de 26,1 ± 17,3 Gy (p = 0,005). Masa tiroidea En la gammagrafía realizada a los 9 meses postratamiento, ˜ del bocio, excepto un todos los pacientes disminuyeron el tamano paciente del grupo II. Este paciente aumentó la estimación de la masa tiroidea de 190,8 g a 213,0 g, por lo que fue derivado a Cirugía e intervenido de hemitiroidectomía a pesar de la anterior negativa del paciente. Según se muestra en la tabla 3, en el grupo I se apreció una reducción de masa tiroidea de 39,3 ± 14,1% (p < 0,0001) y en el grupo II de 26,9 ± 13,5% (p < 0,0001) respecto a los correspondientes pesos Tabla 3 Comparativa de resultados entre grupos
Reducción bocio postratamiento (%) Mejoría compresión postratamiento (n) (%) Curación hipertiroidismo (n) (%) TSH a los 9 meses (mg/dl) T4L a los 9 meses (UI/dl) a b
Test t de Student. Prueba chi-cuadrado.
Grupo I
Grupo II
p
39,3 ± 14,1 12/13 (92,3)
26,9 ± 13,5 7/11 (63,6)
0,017a 0,085b
14/16 (87,5) 5,26 ± 3,99 0,92 ± 0,18
9/16 (56,2) 0,98 ± 0,87 1,20 ± 0,37
0,049b 0,001a 0,011a
La satisfacción del paciente fue óptima en el grupo I, con reducción de la clínica compresiva en 12 de 13 pacientes (92,3%) en la consulta a los 9 meses del tratamiento. Los pacientes describieron mejoría significativa en 6 casos, desaparición completa en otros 6 y sin cambios en un paciente que a pesar del 30% de reducción en el volumen del bocio continuaba presentando disfagia para sólidos y ortopnea. En comparación con el grupo I, en el grupo II mostraron mejoría clínica 7/11 pacientes (63,6%) a los 9 meses (p = 0,085) (tabla 3). Efectos adversos Dos pacientes describieron taquicardias entre las 6-24 h posteriores a la administración de rhTSH que se resolvieron con propranolol oral, sin otras consecuencias clínicas. No se observaron signos de tiroiditis, otras arritmias ni otros efectos secundarios tardíos a medio y largo plazo en ninguno de los 2 grupos. Discusión Son escasas las publicaciones sobre la estimulación con rhTSH antes del tratamiento con radioyodo en el BMN, y la gran mayoría se centran en el BMN no tóxico3,9-12,15-23 . En nuestro estudio, en cambio, todos los pacientes presentaban una TSH < 0,35 mg/dl y un 34,4% estaba en tratamiento con antitiroideos. La elección de la dosis de rhTSH de 0,3 mg se basó en la bibliografía existente6,9,10,13,15,18,21,22,24-27 . Esta dosis de rhTSH nos parece
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adecuada, ya que nuestros resultados muestran un incremento relativo de la captación tiroidea de radioyodo del 78% a las 24 h, lo que está en consonancia con los resultados obtenidos por otros autores para bocios no tóxicos9,25 . Hay que tener en cuenta que los valores de captación tiroidea de radioyodo son variables dependiendo del nivel basal de captación, de modo que cuando los niveles de captación basales son más bajos, el incremento es mayor3 . ˜ del bocio a los 9 meses fue significativaLa reducción del tamano mente mayor en los pacientes que recibieron estimulación previa con rhTSH (39,3% en grupo I vs. 26,9% en grupo II). Aunque en otros ˜ descrita es mayor, hay que tener estudios la disminución de tamano en cuenta que nuestros pacientes tenían muy baja captación tiroidea de radioyodo (12,5%) y una dosis fija de 800 MBq, de modo que la dosis estimada absorbida era muy inferior a la recomendada. Con estos niveles de captación tiroidea de radioyodo hay autores que no se plantean el tratamiento con radioyodo10 . Además, ˜ del bocio más tarotros autores valoran la reducción del tamano ˜ e incluso a los 3-5 anos ˜ 9,10 . A pesar de esta baja díamente, al ano captación tiroidea de radioyodo, los resultados del estudio muestran la eficacia de la estimulación con rhTSH en la disminución del ˜ del bocio ya a los 9 meses. tamano Al dar una dosis fija de 800 MBq, no se ha alcanzado la dosis absorbida recomendada para el tratamiento (alrededor de 100150 Gy28 ), ya que la dosis media estimada del grupo I ha sido de 56,4 Gy tras la estimulación con rhTSH, que fue un 89,3% más que sin estímulo (tabla 2). Sin embargo, el tratamiento ha sido eficaz e incluso se ha obtenido mayor tasa de hipotiroidismo que en el grupo sin estímulo de TSH. En cuanto a la efectividad, teniendo en consideración que la respuesta al tratamiento del hipertiroidismo incluye eutiroidismo e hipotiroidismo, la tasa de respuesta obtenida ha sido mayor en el grupo I, con curación del hipertiroidismo en un 87,5% de los pacientes, respecto al 56,2% del grupo II. Estos datos son difíciles de comparar con otros trabajos, ya que, como se ha comentado anteriormente, la mayoría de estudios realizados con estimulación con rhTSH antes del tratamiento con radioyodo en BMN se han llevado a cabo en pacientes eutiroideos3,9-12,15-23 . Si se compara la incidencia de hipotiroidismo a los 9 meses, los datos encontrados son similares a los de otros estudios9,13 . En el grupo I, 5 pacientes precisaron tratamiento con hormona tiroidea, mientras que ningún paciente del grupo II presentó hipotiroidismo en el control evolutivo. Esta alta prevalencia de hipotiroidismo no debería preocupar a los clínicos, ya que la otra alternativa, la cirugía, también lo provoca en la mayoría de los casos3 y es fácilmente controlable. Por el contrario, para controlar el hipertiroidismo, 2 pacientes del grupo I precisaron 2 dosis, mientras que en el grupo II fue preciso repetir el tratamiento en 3 pacientes, lo que no son tasas excesivamente altas de retratamiento. Está descrito que la recurrencia del bocio tras tratamiento con ˜ 9 . A pesar de radioyodo es aproximadamente del 8% a los 5 anos que se han valorado los resultados del tratamiento a los 9 meses, se ha mantenido un seguimiento medio de 24 meses a los 2 grupos de pacientes, sin encontrar en este periodo recurrencias del hipertiroidismo o aumento de la compresión cervical. Aunque en otros estudios con estimulación con rhTSH previa al tratamiento con radioyodo en BMN se han observado frecuentes efectos adversos (dolor/inflamación cervical las 3 primeras semanas)6 , en nuestra experiencia, la aparición de estos ha sido mínima. Únicamente 2 pacientes describieron taquicardias en las horas posteriores a la administración de rhTSH. La incidencia de efectos secundarios en las semanas posteriores al tratamiento con radioyodo, al igual que relatan otros autores18 , no difirió entre ambos grupos. Por tanto, la dosis de 0,3 mg de rhTSH parece correcta para la administración de este tipo de tratamiento por su estímulo adecuado y la baja tasa de efectos adversos.
5
Entre las ventajas de este tratamiento de estimulación con rhTSH, destaca que permite reducir la dosis de radioyodo y, según la legislación de cada país, evitar ingresos en la Unidad de Terapia Metabólica, todo ello sin comprometer la eficacia del tratamiento1,16 . Dentro de las limitaciones de nuestro estudio, se debe considerar ˜ de la muestra es reducido, debido a que solo fueron que el tamano incluidos los pacientes que presentaron una captación de radioyodo menor de 18% a las 24 h. Otra limitación posible fue utilizar la gammagrafía como método de cálculo del peso tiroideo, que no es un método anatómico como los usados en otros trabajos similares (ecografía y RM principalmente6,9,10,18 ), pero nos permitió valorar la masa «funcionante», ya que los nódulos quísticos u otras lesiones «no funcionantes» no reciben radioyodo. Debido a la decisión de administrar el tratamiento de forma ambulatoria, la dosis estaba limitada a 800 MBq, por lo que nuestros pacientes en principio recibían una dosis muy baja que no sería suficiente para tratar su patología28 . Sin embargo, los resultados han sido satisfactorios y lo que en un principio parecía una limitación, nos ha permitido reducir la irradiación extratiroidea sin comprometer la eficacia del tratamiento. Además, se disminuye el número de ingresos hospitalarios, lo que supone menor coste y menos inconvenientes para el paciente3,18 . En conclusión, la estimulación con rhTSH a dosis de 0,3 mg previa al tratamiento con radioyodo consigue una reducción del ˜ tiroideo y mejoría clínica en pacientes con hipertiroidismo tamano ˜ y baja captación de yodo, sin necesidad y BMN de gran tamano de ingreso hospitalario y sin aumentar el número de complicaciones. Esto representa una opción de tratamiento en pacientes que previamente hubieran sido descartados.
Financiación No hay becas ni financiación que declarar.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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