La gammagrafía de reactividad hiperémica en el estudio de la función endotelial

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La gammagrafía de reactividad hiperémica en el estudio de la función endotelial M. DEL VAL GÓMEZa, M.A. SAN MARTÍNb, F.G. GALLARDOa, M. FRÍASb, R. PERAIRAb, Á. GARCÍAb E I. TEROLb Servicios de aMedicina Nuclear y bCardiología. Hospital Carlos III. Madrid.

Resumen.—Objetivo. El propósito del presente estudio fue comparar un método recientemente descrito para el estudio de la función endotelial, la gammagrafía de reactividad hiperémica (GRH) con la vasodilatación mediada por flujo (VMF) en arteria braquial, y estudiar su relación con la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) de perfusión miocárdica. Métodos. Se incluyeron 42 pacientes consecutivos que habían acudido para realizarse una SPECT miocárdica. A 36 de ellos se les efectuó también una medición de la VMF en arteria braquial. Ambos estudios se realizaron tras liberar la presión de un manguito de tensión colocado en el brazo durante 5 minutos a 250 mmHg. Las imágenes de la GRH se obtuvieron de forma dinámica, tras la inyección de 740 MBq de Tc-99 sestamibi. A partir de la curva actividad-tiempo se calcularon los índices actividad hiperémica media/actividad contralateral media (AHM/ACM) y actividad hiperémica máxima/ actividad contralateral máxima (AHMx/ACMx). Resultados. En 13 pacientes la SPECT fue normal, en 29 hubo defectos de perfusión. Se evidenció relación entre la VMF y la AHM/ACM (r = 0,23; p = 0,018) y la VMF y la AHMx/ ACMx (r = 0,18; p = 0,05). Los pacientes con alteraciones en la SPECT tenían un índice AHMx/ACMx más bajo que los pacientes con la SPECT normal (1,8 ± 0,2 frente a 1,5 ± 0,4; p = 0,04). La VMF no mostró relación con la presencia de alteraciones en la SPECT. Conclusiones. Existe relación entre la VMF y la GRH. La GRH está disminuida en los pacientes con alteraciones en la SPECT. La GRH aporta información complementaria cuando se realiza una SPECT miocárdica. PALABRAS CLAVE: función endotelial, gammagrafía de reactividad hiperémica, vasodilatación mediada por flujo. HYPEREMIC REACTIVITY SCINTIGRAPHY IN ENDOTHELIAL FUNCTION Abstract.—Objective. The aim of this study was to compare a recently described method to evaluate endothelial function; the hyperemic reactivity scintigraphy (HRS) with the ultrasono-

Recibido: 06-06-06. Aceptado: 25-08-06. Correspondencia: M. DEL VAL GÓMEZ Servicio de Medicina Nuclear Hospital Carlos III Sinesio Delgado, 10. 28029 Madrid Correo electrónico: [email protected]

graphic flow-mediated dilatation (FMD) in brachial artery and its relationship with myocardial SPECT. Methods. 42 consecutive patients that underwent myocardial scintigraphy were included. Thirty-six patients had simultaneous measurement of FMD. Both studies were obtained after 5 minutes occlusion of the upper arm with a blood pressure cuff inflated at 250 mmHg. HRS was performed dynamically at rate 1 frame/sec during 3 minutes after intravenous injection of 740 MBq of Tc-99 sestamibi. Time-activity curves allowed obtaining the following indexes: medium hyperemic activity/medium contrallateral activity (MHA/MCA) and maximum hyperemic activity/maximum contrallateral activity (MxHA/CxHA). Results. In 13 patients SPECT was normal. Twenty-nine patients had perfusion defects in scintigraphy. There was relationship between the FMD and the MHA/MCA (r = 0.23; p = 0.018) and the FMD and the MxHA/CxHA (r = 0.18; p = 0.05). Patients with alterations in the SPECT had an index MxHA/CxHA lower than patients with normal SPECT (1.8 ± 0.2 vs 1.5 ± 0.4; p = 0.04). We did not find relationship between FMD and alterations in SPECT. Conclusions. There is relationship between FMD and HRS. HRS is lower in patients with perfusion defects in the SPECT. HRS could provide additional value to myocardial scintigraphy. KEY WORDS: endothelial function, hyperemic reactivity scintigraphy, flow-mediated dilatation.

INTRODUCCIÓN

El interés creciente en el estudio del endotelio se debe a que el nuevo paradigma de la arteriosclerosis vincula el estrés oxidativo, la inflamación, la trombosis y la función endotelial1,2. Un objetivo diagnóstico importante en la cardiopatía isquémica es la evaluación de la función endotelial en el árbol coronario, pero su estudio no invasivo presenta una gran dificultad, lo que imposibilita la determinación en la práctica clínica habitual de la función endotelial coronaria. Se ha descrito una estrecha concordancia entre la función endotelial vascular sistémica y la coronaria 3,4, y es por ello que en los últimos años se han desarrollado métodos basados en el estudio de la vascularización periférica y se han extrapolado los resultados al lecho coronario. Entre estos métodos el más extendido ha sido la medición de la vasodilatación

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Tabla 1 DATOS DEMOGRÁFICOS DE LOS PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO Normal Cardiopatía isquémica N = 13 (31 %) N = 29 (69 %)

p

Edad

m = 65 ± 14

m = 70 ± 12

NS

Sexo Mujeres Hombres

6/10 (60 %) 8/32 (25 %)

4/10 (40 %) 26/32 (81 %)

p = 0,03

Factores de riesgo Diabetes 3/13 (23 %) HTA 10/13 (77 %) Hipercolesterolemia 6/13 (46 %) Tabaquismo 0/13 (0 %)

9/29 (31 %) 17/29 (59 %) 9/29 (31 %) 3/29 (10 %)

NS NS NS NS

IAM previo

9/29 (31 %)

HTA: hipertensión arterial; IAM: infarto agudo de miocardio; NS: no significativo. Tabla 2 DATOS DE LA ERGOMETRÍA Normal N = 13 (31 %) Tiempo (min) NS MET 7±2 FC máx (lpm) 142 ± 27 PAS (mmHg) 144 ± 28 FC ¥ PAS 21.466 ± 5.706 Positividad eléctrica 0/14

Cardiopatía isquémica N = 29 (69 %)

p

5±2

6±2

7±3 129 ± 19 143 ± 27 18.746 ± 5.314 8/29

NS NS NS NS p = 0,008

consentimiento para la realización de la exploración. Se incluyeron 42 pacientes consecutivos que habían sido ingresados por dolor torácico y que acudieron al servicio de Medicina Nuclear para realizar un estudio de perfusión miocárdica. Catorce pacientes (33,3 %) tenían cardiopatía isquémica conocida, infarto agudo de miocardio (IAM) previo (n = 9) u obstrucción significativa de una o más arterias coronarias en el cateterismo (n = 5). Los datos demográficos aparecen en la tabla 1. A 36 de estos pacientes se les realizó una valoración ecográfica de la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial con un intervalo de tiempo no superior a 48 horas entre esta exploración y la SPECT de perfusión miocárdica con Tc-99m sestamibi. Treinta y seis de los pacientes estudiados estaban sin medicación vasoactiva (bloqueadores beta, vasodilatadores, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina [IECA] y antagonistas del calcio) desde al menos 18 horas antes de realizarse la exploración. Prueba de esfuerzo

Los pacientes fueron sometidos a una prueba de esfuerzo limitada por síntomas en tapiz rodante siguiendo el protocolo de Bruce. Los resultados de la prueba de esfuerzo aparecen en la tabla 2.

MET: equivalente metabólico; FC máx: frecuencia cardíaca máxima alcanzada; PAS: presión arterial sistólica máxima.

Estudio de perfusión miocárdica y gammagrafía de reactividad hiperémica

mediada por flujo (VMF) en la arteria braquial por eco-Doppler. Sin embargo, la ultrasonografía requiere protocolos muy cuidadosos para conseguir datos válidos y reproducibles 5. En este trabajo se ha comparado la VMF ecográfica con una técnica recientemente descrita, la gammagrafía de reactividad hiperémica (GRH), que puede realizarse al mismo tiempo que la gammagrafía de perfusión miocárdica y aportar datos acerca de la función endotelial. Así mismo, hemos estudiado su relación con los hallazgos de la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) miocárdica 6.

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes

El estudio fue aprobado por el Comité Ético de nuestra institución y todos los pacientes firmaron el 368

Todos los pacientes recibieron una dosis de 8 mCi de Tc-99m sestamibi 1 minuto antes de terminar la ergometría. Las imágenes de estrés se realizaron 15 minutos después, una vez que el paciente había ingerido un vaso de agua para amortiguar la actividad abdominal. El estudio de reposo se llevó a cabo 3 horas después y la administración del radioisótopo, 20 mCi de Tc-99 sestamibi, se realizó en forma de bolo con el paciente sentado y manteniendo ambos antebrazos sobre el colimador. Previamente al paciente se le había provocado isquemia en el territorio de la arteria braquial en uno de los brazos; para ello se había inflado proximalmente el manguito de tensión, hasta conseguir una presión de 250 mmHg que se mantuvo durante 5 minutos. Tras liberar bruscamente la presión se esperaba durante 30 segundos y se inyectaba el radiotrazador en la flexura del brazo contralateral a través de una vía venosa colocada previamente. Se adquirían

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entonces imágenes secuenciales a 1 seg/frame durante 3 minutos. Se utilizó una matriz de 64 ¥ 64. A continuación se obtenían las imágenes estáticas de ambos antebrazos y manos a 300.000 cuentas y posteriormente se realizaba la SPECT sincronizada de reposo con una gammacámara (Orbiter de Siemens). Para la SPECT sincronizada se obtuvieron 32 imágenes en un arco de 180° a 25 segundos por imágenes. Este procedimiento permitió que con una sola dosis de trazador y una única exploración se obtuvieran datos tanto de perfusión en reposo como de función endotelial. Los estudios de perfusión miocárdica se evaluaron por consenso de dos observadores desconocedores de las condiciones clínicas del paciente y se confirmaron con datos cuantitativos obtenidos con un paquete comercial (SEGAMI), en el que el defecto de perfusión se expresa tanto en el estrés como en el reposo como un porcentaje del mismo con respecto a un banco de datos de estudios normales. Los defectos de perfusión se clasificaron en reversibles, parcialmente reversibles o fijos. Las curvas actividad-tiempo obtenidas a partir de áreas de interés simétricas, seleccionadas en ambos antebrazos (desde la muñeca a flexura de codo), se utilizaron para obtener los siguientes datos: relación actividad hiperémica máxima/ actividad contralateral máxima (AHMx/ACMx), tiempo al pico de actividad hiperémica máxima/tiempo al pico de actividad

FIG. 1.—Áreas de interés en ambos antebrazos.

contralateral máxima (TAHMx/TACMx), actividad hiperémica media en la curva actividad-tiempo/actividad contralateral media en la curva actividad-tiempo (AHM/ACM) (figs. 1 y 2). A diferencia de Dupuis et al 6 no hemos estimado integrales de las áreas delimitadas por las curvas, ya que ello implicaba manipulación informática de los datos y a nuestro juicio complicaba la simplicidad del método. La misma técnica empleada por nosotros ha sido utilizada en un reciente trabajo publicado por Karacalioglu et al 7. En

Curvas actividad / tiempo

Curvas actividad / tiempo

70 60 100 Cuentas

Cuentas

50 40 30 20 10

0

0 0

100 Número de imágenes

0

100 Número de imágenes

FIG. 2.—Curvas actividad tiempo (amarillo: antebrazo derecho y rojo antebrazo izquierdo) de un paciente normal (izquierda) y otro con disfunción endotelial (derecha). Rev Esp Med Nucl. 2006;25(6):367-73

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Tabla 3

Análisis estadístico

DATOS CUANTITATIVOS DEL TC-99 SESTAMIBI GATED-SPECT Normal Cardiopatía isquémica N = 13 (31 %) N = 29 (69 %) 0,3 ± 0,1 % 76 ± 6 % 72 ± 14 % 76 ml ± 23 22 ml ± 19

Defecto en estrés Fracción eyección estrés Fracción eyección reposo Volumen diastólico final Volumen sistólico final

p

12,1 ± 13,2 % 57 ± 18 % 60 ± 18 % 155 ml ± 91 76 ml ± 94

0,002 0,1 0,1 0,01 0,1

Los valores cuantitativos se han expresado como media ± desviación estándar (DE) y se han comparado mediante la prueba de Student para muestras pareadas. Las diferencias entre grupos independientes para variables no categóricas se evaluaron mediante un análisis de varianza (one-way ANOVA). Los valores cualitativos se han expresado en frecuencias absolutas y relativas y se relacionaron mediante la prueba de la chi-cuadrado. El análisis multivariante de las variables cuantitativas se efectuó mediante regresiones lineales. Un valor de p < 0,05 se consideró significativo.

AHM/ACM

3,0

2,5

RESULTADOS

2,0

En 13 pacientes el estudio de perfusión miocárdica fue normal. Veintinueve pacientes tuvieron defectos de la perfusión en el estudio de estrés. Los datos de la ergometría aparecen en la tabla 2. El único dato en el que se encontró una diferencia significativa entre los pacientes con y sin cardiopatía isquémica fue en la positividad eléctrica de la prueba de esfuerzo. Los datos cuantitativos del estudio de perfusión miocárdica sincronizado con la onda R (GATED-SPECT) aparecen en la tabla 3. Los pacientes con cardiopatía isquémica muestran una menor fracción de eyección en el estudio postejercicio que en el reposo, aunque estos datos no llegan a alcanzar la significación estadística debido probablemente al escaso número de pacientes. Cuando se correlacionaron los datos de la gammagrafía de reactividad hiperémica con la VMF obtenida por ecografía se observó la existencia de relación significativa entre este último parámetro y los índices gammagráficos AHM/ACM y AHMx/ACMx con p = 0,018 (r = 0,23) y p = 0,05 (r = 0,18), respectivamente. La figura 3 muestra la recta de regresión entre la VMF y el índice AHM/ACM. No se halló ninguna asociación entre los otros índices gammagráficos obtenidos y los datos ecográficos o de perfusión miocárdica, por lo que no se tuvieron en cuenta para el resto de los análisis realizados. Al comparar los datos obtenidos por ambos métodos y la existencia de alteraciones en el estudio de perfusión miocárdica se evidenció que los pacientes con alteraciones en la perfusión miocárdica tenían un índice AHMx/ACMx menor que los sujetos con gammagrafías de perfusión normales (1,5 ± 0,4 frente a 1,8 ± 0,2; p = 0,04); sin embargo, la VMF no mostra-

1,5

1,0 Rsq = 0,1522

0,5 -10

0

10

20

30

Vasodilatación mediada por flujo

FIG. 3.—Relación entre la vasodilatación mediada por flujo (VMF) y el índice gammagráfico actividad hiperémica media/actividad contralateral media (AHM/ACM) en antebrazo derecho.

las imágenes estáticas obtenidas 5 minutos después de la inyección también se delimitaron áreas de interés en cada brazo y se calculó la relación entre ambas (figs. 1 y 2). Estudio ecográfico

La ecografía de la arteria braquial se realizó según los protocolos previamente publicados 5. Se utilizó un ecógrafo ATL-HDI 5000 con un transductor de 8 MHz. Se midió el diámetro de la arteria braquial en condiciones basales y tras compresión proximal del antebrazo derecho en las mismas condiciones que en la GRH. Tras descompresión del manguito se midió de nuevo el diámetro de la arteria braquial y se definió la VMF como el diámetro posthiperemia-diámetro basal/diámetro basal multiplicado por 100. 370

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3,5 p = 0,04

AHMx/ACMx

3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Normal

Cardiopatía isquémica

FIG. 4.—Valores de la actividad hiperémica máxima/actividad contralateral máxima (AHMx/ACMx) dependiendo del estudio de perfusión miocárdica.

30 p = NS

20

VMF

ba diferencias entre ambos grupos (9 ± 4,5 frente a 8,5 ± 6,2; p = NS). El análisis cuantitativo de los datos de perfusión miocárdica confirmó la existencia de una cierta asociación entre el tamaño del defecto de perfusión tanto en estrés como en reposo con el índice AHMx/ACMx (p = 0,04 y p = 0,02, respectivamente) y la ausencia de relación con la VMF (p = NS) (figs. 4 y 5). Los datos de función ventricular demostraron una tendencia a la relación inversa entre el volumen diastólico final y la función endotelial medida tanto por ecografía como por gammagrafía (p = 0,05 en ambos métodos). Al analizarse la relación entre las distintas exploraciones y el sexo se encontró menor VMF e índice AHMx/ACMx en mujeres que en varones, aunque este valor no era estadísticamente significativo (p = 0,1), y también se constató la tendencia hacia una disminución del índice gammagráfico AHMx/ACMx con la edad (p = 0,1). Sin embargo, no se determinó la existencia de relación entre la edad y la VMF (p = NS). Los pacientes que presentaron un descenso del ST > 1 mm en la prueba de esfuerzo tuvieron un índice AHMx/ACMx menor que los pacientes con ergometría normal (1,3 ± 0,1 frente a 1,7 ± 0,4; p = 0,05), pero no tuvieron diferencias significativas en la VMF (10 ± 7 frente a 7 ± 3 p = NS).

10

DISCUSIÓN 0

Este estudio es el primero, en nuestro conocimiento, en el que se compara la gammagrafía y la ecografía como métodos no invasivos que podrían utilizarse para medir la función endotelial en circulación periférica. Entre los índices evaluados el que se ha relacionado mejor con la VMF obtenida por ecografía ha sido la relación AHM/ACM. Sin embargo, en el presente trabajo, cuando se estudió la relación entre ambos métodos y la presencia de defectos de perfusión en la SPECT miocárdica se evidenció la existencia de una asociación entre la disminución de los índices gammagráficos y la existencia de defectos de perfusión miocárdica. Además, se observó una tendencia a que el índice gammagráfico AHMx/ACMx se relacione inversamente con el defecto de perfusión. Sin embargo, no se objetivó relación entre la VMF en la arteria braquial y las alteraciones en la SPECT miocárdica. Este dato contradice otros publicados con anterioridad por algunos autores que describen una estrecha relación entre la presencia de defectos de perfusión en la gam-

-10 Normal

Cardiopatía isquémica

FIG. 5.—Valores de vasodilatación mediada por flujo (VMF) dependiendo del estudio de perfusión miocárdica.

magrafía miocárdica y la disminución de la VMF medida en la arteria braquial8-11. El motivo de esta discrepancia no está claro, para algunos autores la arteria braquial y la circulación coronaria corresponderían a dos lechos distintos con características diferentes. El número y las propiedades de la microcirculación en ambos territorios varían. Así, por ejemplo, en el brazo en condiciones de isquemia se abren numerosos shunts de pequeños vasos que podrían producir una sobreestimación de la reactividad hiperémica. Este fenómeno no ocurre en el miocardio12,13.

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Además, en nuestro estudio existió una relación inversa entre el índice gammagráfico AHMx/ACMx y la edad, factor que se conoce que afecta a la función endotelial14-16. Sin embargo, dicha relación no se manifestó cuando se compararon la ecografía de arteria braquial y la edad. Estas discrepancias podrían deberse a limitaciones de la ecografía, previamente descritas en algunos trabajos, que dependen tanto del operador (variabilidad de la técnica) como de las condiciones de los pacientes (rigidez de la pared arterial), y que indudablemente limita sus aplicaciones en la práctica clínica habitual 17. En este sentido, la GRH parece una técnica más reproducible porque sus resultados son fácilmente objetivables, ya que la actividad se cuantifica en áreas de interés simétricas obtenidas en ambos antebrazos en las mismas condiciones. En la GRH el registro de la reactividad vascular postisquemia, debida a la liberación de óxido nítrico, no se limita a la arteria braquial sino que recoge toda la vascularización (arteria braquial y microcirculación) del antebrazo17. Ello podría disminuir la variabilidad biológica inherente a la medida ecográfica de la dilatación postisquémica de la arteria braquial La medida de la VMF evalúa exclusivamente los cambios de diámetro en una arteria cuyo diámetro es ya de por sí muy pequeño y además está influenciado por factores individuales diversos como la edad, la capacidad de ejercicio o el tiempo de isquemia18-21. Se ha descrito que la medida de la VMF es una técnica sensible pero poco específica para predecir la existencia de enfermedad coronaria, ya que está sujeta a grandes variaciones. En ese sentido, algunos autores mantienen que los pacientes de bajo riesgo con función endotelial normal no precisan de más exploraciones para excluir la existencia de enfermedad coronaria 9,22. La GRH al realizarse al mismo tiempo que el estudio de perfusión miocárdica podría utilizarse en ese contexto. No obstante, la falta de especificidad de las técnicas que miden la función endotelial en el antebrazo hace que en la actualidad dichas técnicas sean utilizadas para la comparación entre grupos más que para la estratificación o seguimiento individual 23. La GRH puede realizarse sin coste adicional al mismo tiempo que la gammagrafía de perfusión miocárdica, aportando información adicional diagnóstica y pronóstica 24,25. La técnica descrita en el presente trabajo es simple y de fácil realización en cualquier servicio de Medicina Nuclear, ya que no requiere cálculos matemáticos complejos. Nuevos estudios en 372

grupos de pacientes seleccionados en los que se determine la relación de esta técnica con otros métodos más directos de estudio de la función endotelial pueden ser de gran interés para validar la eficacia de la misma y determinar futuras aplicaciones. Una limitación del presente trabajo es la heterogeneidad de la muestra en cuanto a intensidad de la enfermedad coronaria, el perfil de riesgo y los diferentes tratamientos con fármacos vasoactivos. Sin embargo, la relevancia de la falta de homogeneidad de la muestra se atenúa por el hecho de que el paciente se encontraba en las mismas condiciones clínicas y terapéuticas en el momento en el que se han realizado las dos técnicas comparadas. Otra limitación del estudio es que no existen todavía en la actualidad puntos de corte válidos para determinar la normalidad de la VMF. Los diferentes autores presentan valores muy diversos 11,23,26. Al ser la técnica muy dependiente del operador cada laboratorio debería hallar sus propios resultados.

CONCLUSIONES

Las dos técnicas pueden ser herramientas importantes para el estudio no invasivo de la función endotelial y existe relación entre los resultados obtenidos con ambas. No obstante, la GRH se relaciona mejor que la ecografía de la arteria braquial con la presencia de defectos de perfusión en la SPECT miocárdica y con otras variables que afectan a la función endotelial como la edad. La GRH, realizada al mismo tiempo que la gammagrafía de perfusión miocárdica no supone coste adicional y aporta información suplementaria.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Raúl Granizo López y a Juan García Arellano la asistencia técnica prestada en la realización del presente trabajo.

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