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La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 : mise au point après le congrès de l’ENETS 2019
Annales d’Endocrinologie 80 (2019) S19-S28
La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 : mise au point après le congrès de l’ENETS 2019 Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Development after the ENETS 2019 Congress Magaly Vialon1,*, Rachel Desailloud2, Philippe Caron1 1
Service endocrinologie et maladies métaboliques, pôle cardio-vasculaire et métabolique, CHU Larrey-Rangueil, Toulouse, France 2 Service endocrinologie-diabète-nutrition, CHU Amiens, France
Résumé La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est liée à des mutations du gène de la ménine ; elle est de transmission autosomique dominante. La prévalence est d’environ 1/30 000 et la pénétrance est élevée. Il n’y a pas de corrélation génotype-phénotype. Ce syndrome héréditaire se caractérise par la présence de tumeurs du système endocrine (parathyroïdes, pancréas endocrine, hypophyse et surrénales). D’autres atteintes ont également été décrites (tumeur carcinoïde bronchique et thymique, cancer du sein, atteinte cutanée). La prise en charge doit prendre en compte les spécificités de ces pathologies dans la NEM1 par rapport aux formes sporadiques (âge jeune au diagnostic, lésions souvent multiples au sein d’une même glande, atteinte plurifocale). © 2019 Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (NEM1) is related to mutations of the menin gene. It is an autosomal dominant disease. Its prevalence is about 1/30 000 with a hugh penetrance. There is no genotype-phenotype correlation. This hereditary syndrome is characterized by the presence of tumors of the endocrine system (parathyroid, endocrine pancreas, pituitary and adrenal gland). Other disorders have also been described (bronchial and thymic carcinoid tumor, breast cancer, skin lesions). Management must take into account the specificities of these pathologies in NEM1 compared to sporadic forms (young age at diagnosis, multiple lesions within the same gland, multi-focal disease). © 2019 Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2019 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma. Mots-clés : Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 ; Tumeur neuroendocrine ; Hyperparathyroïdie primaire ; Adénome hypophysaire Keywords: Multiple endocrine Neoplasia type 1; Neuroendocrine tumor; Primary hyperparathyroidism; Pituitary adenoma
1. Introduction La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est définie par la survenue chez un même patient d’au moins 2 des 3 tumeurs endocrines associées à la NEM1 (adénomes parathyroïdiens, tumeurs endocrines entéro-pancréatiques et adénomes hypophysaires) ou d’au moins une de ces 3 tumeurs chez un patient ayant des antécédents familiaux au premier degré de
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Vialon).
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
NEM1. D’autres atteintes endocrines ou non peuvent être retrouvées (tumeurs des corticosurrénales, carcinoïdes des bronches, du tube gastro-intestinal et du thymus, ainsi que des lipomes, des angiofibromes et des collagénomes). Il s’agit d’une maladie génétique (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 131100) liée à des mutations du gène de la ménine de transmission autosomique dominante. La pénétrance de la maladie est élevée et il n’existe pas de corrélation génotype-phénotype.
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2. Hyperparathyroïdie primaire L’hyperparathyroïdie est l’atteinte la plus fréquente de la NEM1 (retrouvée chez 90 % des patients). 2.1. Clinique L’hyperparathyroïdie primaire peut être asymptomatique. Les signes cliniques habituels sont associés à l’hypercalcémie (asthénie, polyurie, polydipsie, constipation, malaise, etc.), mais les circonstances de découverte peuvent être une colique néphrétique, avec une ostéoporose fracturaire, une ostéite fibreuse kystique. Les différences entre l’hyperparathyroïdie primaire sporadique et l’hyperparathyroïdie primaire de la NEM1 sont difficiles à identifier. La survenue plus précoce (20-25 ans contre 55 ans dans les formes sporadiques), le sexratio d’une femme pour un homme (3/1 dans les formes sporadiques), des lésions parathyroïdiennes souvent multiples et des récidives plus fréquentes peuvent évoquer une NEM1 [1]. 2.2. Biologie L’exploration biologique met en évidence une hypercalcémie et une hypophosphorémie associées à un taux de parathormone (PTH) inadapté. Une hypercalciurie est également présente. 2.3. Bilan morphologique Les examens de référence pour le diagnostic de l’hyperparathyroïdie sont en premier lieu l’échographie cervicale et la scintigraphie parathyroïdienne au MIBI. Le bilan pourra être complété par un scanner cervical 4D et/ou une tomographie par émission de positons (TEP) à la fluorocholine. 2.4. Prise en charge thérapeutique 2.4.1. Chirurgie Les objectifs sont d’obtenir une normocalcémie et d’éviter l’hypoparathyroïdie définitive. La parathyroïdectomie subtotale ou parathyroïdectomie des 7/8e est la chirurgie recommandée [2-4]. En effet, le risque d’hypoparathyroïdie définitive est augmenté après parathyroïdectomie totale (+/- autotransplantation) et le risque de persistance et/ou de récidive est élevé si moins de 3 glandes parathyroïdiennes sont retirées. Une thymectomie est recommandée dans le même temps opératoire pour 2 raisons : le thymus peut être le siège de parathyroïdes ectopiques ou surnuméraires, et des tumeurs neuroendocrines malignes (TNE) peuvent se développer au sein du thymus chez les patients porteurs d’une mutation de la ménine (cf. chapitre dédié). 2.4.2. Persistance et récidive Du fait de la fréquence d’une atteinte multiglandulaire, le risque de persistance ou récidive de l’hyperparathyroïdie
primaire est élevé dans la NEM1. Celui-ci a été évalué entre 9 % et plus de 50 % selon la prise en charge chirurgicale initiale [5]. Les indications d’une réintervention sont identiques à celles d’une hyperparathyroïdie primaire. Un bilan morphologique (échographie et scintigraphie MIBI) est nécessaire avant la chirurgie même en cas de parathyroïdectomie subtotale. 2.4.3. Cinacalcet Le cinacalcet est un agent calcimimétique agissant via le récepteur sensible au calcium. Quatre études ont évalué ce traitement au sein de population de patients NEM1 (58 patients au total) [6-9]. Le traitement était prescrit soit en première intention, soit après une prise en charge chirurgicale. Une normalisation de la calcémie était retrouvée dans la grande majorité des patients (89,3 % des cas après un an de traitement pour l’étude de Giusti et al.) [8]. Environ 15 % des patients ont rapporté des effets indésirables à type de troubles digestifs n’ayant pas nécessité l’arrêt du traitement. Le cinacalcet peut être une option thérapeutique chez certains patients (contre-indication chirurgicale, multiples récidives) mais, outre qu’il n’est pas curatif, il n’a pas d’effet bénéfique sur la densité minérale osseuse et la calciurie.
3. Tumeurs neuroendocrines gastro-duodénales 3.1. Généralités Les TNE gastro-duodénales sont les atteintes les plus fréquentes après l’hyperparathyroïdie primaire. L’incidence est de 30 à 80 % selon les séries [10]. À l’âge de 80 ans, la pénétrance est de plus de 80 % et elles sont responsables d’environ 50 % des décès chez les patients NEM1 [11]. 3.1.1. Clinique Les TNE peuvent être sécrétantes et symptomatiques en cas de sécrétion d’insuline, de gastrine, de peptide vaso-intestinal (VIP), de glucagon ou de somatostatine. Certaines TNE sont sécrétantes et asymptomatiques : principalement celles sécrétant du polypeptide pancréatique. Un syndrome tumoral peut également révéler une TNE. Les TNE les plus fréquemment diagnostiquées dans les NEM1 sont les TNE non fonctionnelles (absence de sécrétion hormonale) [11,12]. 3.1.2. Particularité des TNE chez les patients NEM1 Le diagnostic des TNE est plus précoce chez les patients NEM1 que chez les patients non mutés [10]. Par exemple, les insulinomes surviennent le plus souvent avant l’âge de 40 ans chez les patients NEM1 alors que les insulinomes sporadiques sont plutôt observés chez des patients âgés de plus de 40 ans.
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Les lésions sont plus souvent multiples. Cette donnée est à prendre en compte pour la prise en charge chirurgicale car la morbidité du geste est potentiellement plus importante. La localisation diffère des TNE sporadiques : la plupart des TNE sont localisées au niveau duodéno-pancréatique dans les NEM1.
Les cellules des gastrinomes expriment les récepteurs à la somatostatine. Une étude récente a évalué l’intérêt des analogues de la somatostatine (SSA) [15]. Les IPP étant très efficaces sur le syndrome sécrétoire, les SSA seraient utilisés essentiellement pour leur rôle antiprolifératif chez les patients ne pouvant pas bénéficier d’une prise en charge chirurgicale.
3.2. Gastrinome
3.3. Insulinome
Les gastrinomes représentent 40 % des TNE duodénopancréatiques chez les patients NEM1 et 20 % des gastrinomes sont liés à une NEM1 [10]. Ils sont le plus souvent multiples et localisés dans le duodénum. À l’âge de 60 ans, la pénétrance est significativement plus importante chez les hommes (55 %) que chez les femmes (33 %) [13].
L’insulinome, développé aux dépens des cellules β des îlots de Langerhans, représente 10 à 20 % des TNE pancréatiques et a la particularité d’être multiple dans 80 à 90 % des patients NEM1 [16]. À l’inverse, seuls 5 % des insulinomes sont liés à une mutation du gène de la ménine. 3.3.1. Clinique
3.2.1. Clinique Les gastrinomes surviennent le plus souvent chez les patients NEM1 âgés de plus de 30 ans [10]. L’hypersécrétion de gastrine entraîne une hypersécrétion d’acide gastrique responsable d’ulcères gastroduodénaux agressifs et réfractaires. La morbidité est élevée en lien avec les multiples ulcérations et les potentielles perforations digestives. Des diarrhées avec stéatorrhée sont fréquentes dans le cadre du syndrome de Zollinger-Ellison. 3.2.2. Diagnostic Le dosage de gastrine à jeun est élevé. Sur le plan morphologique, différents examens peuvent être réalisés afin de localiser les lésions souvent de petit diamètre (< 5 mm) et multiples : échographie, échoendoscopie, imagerie par résonance magnétique (IRM), scanner ou scintigraphie aux récepteurs à la somatostatine et TEP au 68Gallium Dotatate [10]. 3.2.3. Traitement Sur le plan médical, les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) ont fait la preuve de leur efficacité. Le bénéfice de la prise en charge chirurgicale des gastrinomes dans la NEM1 est controversé. L’objectif de la chirurgie est de diminuer le risque de métastases à distance et d’améliorer la survie sans progression. Le pronostic des gastrinomes est dépendant de la taille tumorale et de la présence de métastases hépatiques (dont le développement est lui-même dépendant de la taille de la lésion primitive). En présence d’une lésion pancréatique unique de plus de 2 cm, une chirurgie doit être proposée, permettant une amélioration de la survie sans progression [14]. En présence de lésions multiples et/ou localisées dans le duodénum, la chirurgie est plus délicate et doit souvent être large pour espérer une résection complète des lésions. La morbidité et les complications postopératoires sont alors augmentées [10].
Les signes cliniques sont très variés expliquant souvent le retard au diagnostic. Ils sont d’ordre neurologique chez plus de 90 % des patients, dont 40 % avec des symptômes sévères comme une perte de connaissance ou une crise convulsive [17]. Les symptômes sympathicomimétiques sont rapportés chez plus de 60 % des patients [17,18]. Il s’agit principalement de sueurs. Enfin des signes cliniques non spécifiques comme l’asthénie et la prise de poids sont présents chez une grande majorité des patients. Ces symptômes doivent être concomitants d’une hypoglycémie authentifiée (< 0,5 g/L) et résolutifs après resucrage (triade de Whipple). 3.3.2. Diagnostic 3.3.2.1. Biologique Une épreuve de jeun sur 72 heures est l’examen de référence. La mise en évidence d’une hypoglycémie associée à une concentration inadaptée de l’insuline, du C-peptide et de la pro-insuline permet de poser le diagnostic d’insulinome [19]. 3.3.2.2. Morphologique Le bilan morphologique est à réaliser après la preuve biologique d’hypoglycémies organiques. Les insulinomes sont souvent de petites lésions (0,2 à 1,6 cm) rendant leur diagnostic topographique difficile [16]). Le consensus français propose une imagerie par échographie, scanner, IRM ou échoendoscopie [20]. Ces deux derniers examens semblent être plus performants. L’Octreoscan a une sensibilité de 25 à 60 % dans la localisation des insulinomes [21]. Le TEP au 68Gallium Dotate permet de localiser 90 % d’insulinomes sporadiques [22]. Dans le cadre d’une NEM1, l’insulinome peut être associé dans 20 % des cas à d’autres TNE pancréatiques. Les insulinomes surexpriment les récepteurs au glucacon-like peptide 1 (GLP-1) [23]. Le single photon emission tomography/computed tomography (SPECT/CT) ciblant ce récepteur permet de détecter de nombreux insulinomes non visualisés au scanner ou à l’IRM [24] avec une sensibilité de 97,7 % dans l’étude de Luo et al. [25].
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3.3.3. Traitement La seule prise en charge curative est l’exérèse chirurgicale. La chirurgie dépend de la localisation, du nombre et de la taille des lésions [16]. Elle peut consister en une énucléation d’une lésion unique, à une pancréatectomie caudale ou encore une duodéno-pancréatectomie. La pancréatectomie caudale est la procédure chirurgicale associée au plus faible risque de récidive des hypoglycémies et l’énucléation au plus faible risque de complications postopératoires [26]. Ainsi, le consensus français précise que la chirurgie la plus efficace dans un contexte de NEM1 est une pancréatectomie caudale associée à une énucléation des lésions céphaliques [16]. Le traitement médical (diazoxide ou octréotide) peut être proposé en préopératoire des formes très symptomatiques, en cas de récidive ou de malignité, ou encore lorsque la chirurgie n’est pas réalisable. Dans les formes malignes, une chimiothérapie ou une embolisation hépatique sont discutées [10]. Quelques observations ont été rapportées concernant l’utilisation de la radiothérapie interne vectorisée pour les insulinomes malins et/ou inopérables avec une efficacité intéressante sur le syndrome sécrétoire mais également sur le contrôle tumoral [27]. 3.4. Glucagonome Les tumeurs pancréatiques sécrétant du glucagon surviennent chez moins de 3 % des patients NEM1 [10]. 3.4.1. Clinique et diagnostic Une intolérance au glucose ou un diabète peuvent être présents, associés à une perte de poids, une anémie. La manifestation clinique caractéristique est l’érythème nécrolytique migrateur. Le diagnostic est posé sur un dosage de glucagon augmenté chez un patient porteur d’une lésion pancréatique. 3.4.2. Traitement Les glucagonomes étant majoritairement localisés dans la queue du pancréas, une exérèse chirurgicale est le traitement de choix. Toutefois, la présence de métastases au diagnostic est fréquente (50 à 80 % des patients) et un traitement par SSA ou une chimiothérapie peuvent être proposés. Une embolisation hépatique peut être proposée en cas de lésions secondaires hépatiques [28]. 3.5. VIPome Les VIPomes ont été rapportés chez quelques patients NEM1 [10]. Le syndrome clinique associe des diarrhées hydriques, une hypokaliémie et une achlorydrie. Les VIPomes étant majoritairement localisés dans la queue du pancréas, une exérèse chirurgicale est le traitement de choix. En présence d’une lésion non résécable, un traitement par SSA peut être proposé. D’autres molécules (streptozotocine, 5-FU,
indométacine, métoclopramide, corticoïdes) ou une embolisation hépatique peuvent être utiles en cas d’inefficacité des SSA ou de lésions secondaires. 3.6. Autres TNE Des tumeurs sécrétantes du Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) peuvent être à l’origine d’une acromégalie. La localisation est principalement pulmonaire (50 %) mais aussi pancréatique et intestinale (grêle). Les somatostatinomes sont responsables de troubles de la régulation glycémique, stéatorrhée, diarrhées, et cholestase. Le traitement de choix de ces lésions est l’exérèse chirurgicale. 3.7. Tumeurs non fonctionnelles (TNE NF) Il s’agit des TNE les plus fréquentes chez les patients NEM1 [29]. Elles ne sont pas associées à un syndrome d’hypersécrétion hormonale. Les patients NEM1 porteurs d’une TNE non fonctionnelle (TNE NF) ont une espérance de vie significativement diminuée par rapport aux patients NEM1 sans TNE NF [12]. De plus, il existe une corrélation entre la taille tumorale et présence de métastases. L’objectif est de les dépister assez tôt en limitant le surdiagnostic de petites lésions [12]. 3.7.1. Diagnostic 3.7.1.1. Biologique Les méthodes de dépistage et la fréquence d’évaluation ne sont pas clairement établies. Les études évaluant ces paramètres sont basées sur les TNE NF sporadiques. Il est difficile d’extrapoler ces résultats aux TNE NF dans le cadre des NEM1 du fait de leur caractère souvent multiple et l’âge de survenue plus précoce au diagnostic. De plus, les TNE NF dans le cadre des NEM1 ont été rapportées comme étant d’évolution plus lente que les TNE NF sporadiques [30,31]. L’utilisation de biomarqueurs pour le diagnostic est débattue du fait de leur faible valeur diagnostique [32,33]. Une métaanalyse récente a évalué l’intérêt de ces biomarqueurs dans le cadre du dépistage des TNE NF chez les patients NEM1 [34]. La chromogranine A, le glucagon, la gastrine et le polypeptide pancréatique n’ont pas une valeur diagnostique suffisante dans le dépistage, qu’ils soient utilisés seuls ou en association [35]. Il n’y a actuellement pas d’étude évaluant l’intérêt de ces biomarqueurs dans la surveillance d’un patient ayant une TNE NF. 3.7.1.2. Morphologique L’échoendoscopie semble être l’examen le plus performant pour détecter les petites lésions [10] dans la méta-analyse de van Treijen et al. [34] avec une sensibilité entre 75 et 100 %. La stratégie associant l’IRM abdominale (moins irradiante que le scanner) à l’échoendoscopie semble être la plus appropriée. Il est conseillé d’utiliser les mêmes modalités d’imagerie pour la surveillance de la vitesse de croissance [36].
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Les imageries fonctionnelles doivent être réservées pour le bilan d’extension des TNE NF. Le TEP au 68Gallium Dotate semble plus performant que la scintigraphie aux récepteurs à la somatostatine : 78 à 100 % vs 20 à 84 % [37]. Une évaluation tous les 1 à 2 ans est proposée en prenant en compte la taille et la vitesse de croissance de la tumeur. Thakker et al. recommandent de débuter un dépistage à partir de l’âge de 10 ans [10]. La méta-analyse publiée récemment [34] propose de ne débuter le dépistage qu’à partir de l’âge de 16 ans [12,38-40] sachant que la pénétrance des TNE NF est inférieure à 10 % à l’âge de 20 ans. 3.7.2. Traitement 3.7.2.1. Chirurgie L’objectif de la prise en charge est de réduire la morbimortalité associée à la maladie métastatique mais également aux complications liées à la chirurgie. Contrairement aux TNE fonctionnelles pour lesquelles une chirurgie est préconisée (plus discutée pour le gastrinome), la prise en charge des TNE NF reste controversée. En se basant sur la corrélation entre taille tumorale et évolution métastatique, Thakker et al. proposent une prise en charge chirurgicale pour les lésions de plus de 1 cm [10]. Le risque de développement métastatique et le risque de décès chez les patients NEM1 porteurs d’une TNE NF ≤ 2 cm semblent toutefois faibles [29]. Ainsi, le GTE propose une prise en charge chirurgicale pour les lésions de plus de 2 cm : la morbimortalité d’une chirurgie pancréatique dépasse le risque métastatique et de décès lorsque la lésion mesure ≤ 2 cm [29]. De plus, Triponez et al. rapportent qu’une chirurgie ne prévient pas de l’évolution métastatique (sauf dans les cas d’une pancréatectomie totale) du fait de la présence fréquente d’une maladie métastatique occulte. La médiane de survie sans progression de patients NEM1 suivis pour une TNE NF ≤ 2 cm est comparable qu’ils aient été opérés ou non [41]. Les chirurgies pour les TNE NF des patients NEM1 sont à haut risque de complications majeures à court ou long terme [42]. Une revue de la littérature récente a comparé la survenue de complications et l’évolution des TNE pancréatiques en fonction de la procédure chirurgicale réalisée [43]. L’énucléation comparée aux résections pancréatiques plus importantes (duodéno-pancréatectomie et pancréatectomie caudale) est associée à un taux de récidive plus élevé (37 vs 21 %, p = 0,008) et à un plus faible risque d’insuffisance pancréatique endocrine (5 vs 38 %, p = 0,010). Sur une durée moyenne de suivi de 85 mois, le taux de reprise chirurgicale et la survie sont comparables quel que soit le geste chirurgical réalisé. Ces données doivent être prises en compte lors de la décision d’une prise en charge chirurgicale. 3.7.2.2. Analogues de la somatostatine De par la présence de récepteurs à la somatostatine sur les cellules des TNE, les SSA de 1re génération peuvent être utilisés. De nombreuses recommandations proposent ce traitement dans les TNE quels que soient le site primitif et le
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stade [44-46]. L’effet antiprolifératif des SSA a été démontré in vitro [47-49]. Plusieurs essais cliniques randomisés ont permis de démontrer l’effet antiprolifératif des SSA chez des patients porteurs de TNE bien différenciées (G1 ou G2 avec un Ki67 < 10 %). Les études PROMID [50] et CLARINET [51] ont démontré une amélioration de la survie sans progression respectivement avec l’octréotide et le lanréotide. La survie sans progression est meilleure si le Ki67 est < 5 % (89 mois) comparativement aux TNE avec un Ki ≥ 10 % (35 mois) [52]. Une étude a spécifiquement étudié l’efficacité des SSA sur les TNE dans le cadre d’une NEM1 [53]. Une réponse tumorale ou une stabilité ont été retrouvées chez 90 % des 40 patients inclus, après une période de 12 à 15 mois de traitement. Faggiano et al. ont évalué l’efficacité du lanréotide au sein d’une population de patients NEM1 (Faggiano, 2019, données non publiées). Une stabilité de la maladie a été retrouvée chez 82,6 % des patients NEM1 traités et 31,6 % des patients surveillés. Le SSA de 2e génération (pasiréotide) a également été évalué chez des patients suivis pour TNE [54,55]. L’effet antiprolifératif est rapporté mais la présence fréquente d’effets indésirables (hyperglycémie et bradycardie) ne permet pas de proposer ce traitement en première ligne dans les TNE. 3.7.2.3. Traitements systémiques Pour les TNE plus avancées, un traitement systémique peut être proposé même si les études ont inclus principalement des TNE sporadiques. La survie sans progression est augmentée de 4,6 à 11 mois et de 5,5 à 11,4 mois avec l’évérolimus, inhibiteur de mTOR [56] et le sunitinib, inhibiteur de tyrosine kinase [57]. L’association de certaines molécules permet d’améliorer la survie sans progression [58-62]. La chimiothérapie est proposée pour les patients métastatiques, avec une charge tumorale importante, un index de prolifération élevé, une progression rapide. Cinq classes thérapeutiques sont utilisées (seule ou en association) : les agents alkylants, antimicrotubules, les inhibiteurs de la topo-isomérase, les antimétabolites et les antibiotiques cytotoxiques. La combinaison d’agents agissant sur différentes phases du cycle cellulaire permet une meilleure réponse qu’une monothérapie. 3.7.2.4. Radiothérapie interne vectorisée Plusieurs études ont évalué l’efficacité de ce traitement sur les TNE pancréatiques et gastro-intestinales. Le taux de réponse se situe entre 20 et 60 % selon les études, la survie sans progression de 20 à 34 mois [63]. 3.7.2.5. Traitements locaux La radiologie interventionnelle (radiofréquence, chimioembolisation…) est également intéressante notamment dans le cadre du traitement des métastases. 3.7.2.6. Thérapies innovantes De nouvelles thérapeutiques sont à l’étude [63]. Elles ciblent spécifiquement la ménine. L’intérêt est à la fois pour les patients porteurs d’une mutation NEM1 mais également
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dans le cadre de TNE sporadiques avec mutations somatiques du gène de la ménine. Il s’agit principalement de thérapie génique, de modifications épigénétiques, d’action sur la voie de signalisation Wnt.
Ces adénomes hypophysaires seraient plus résistants aux traitements comparativement aux adénomes sporadiques [66,70]. Concernant les prolactinomes toutefois, de Laat et al. rapportent un taux de réponse au traitement médical de plus de 90 % [65].
4. Adénome hypophysaire
4.5. Dépistage
4.1. Épidémiologie
Dans le cadre de la surveillance hypophysaire chez les patients NEM1 sans anomalie hypophysaire connue, il est proposé une évaluation annuelle de la prolactine et de l’IGF-1 ainsi qu’une IRM hypophysaire tous les 3 à 5 ans [64].
Il s’agit de la 3e atteinte par ordre de fréquence. L’incidence des adénomes hypophysaires varie entre 15 et 50 % des patients [64,65] et l’âge moyen de survenue est entre 34 et 54 ans [64,66-69].
5. Tumeurs carcinoïdes
4.2. Caractéristiques des adénomes Il s’agit le plus souvent de macro-adénomes (85 vs 42 % chez les patients non NEM1 [66]). Cependant, De Laat et al. retrouvent une proportion plus importante de micro-adénomes au sein de la cohorte allemande [65], expliquée par l’inclusion de patients diagnostiqués dans le cadre du dépistage familial. Par ordre de fréquence, on retrouve les prolactinomes (60 %), les adénomes somatotropes (25 %), corticotropes (5 %) et non fonctionnels [64,67]. De Laat et al. rapportent une fréquence plus élevée des adénomes non fonctionnels (42,2 % de la cohorte allemande) [65]. Le caractère plurisécrétant est plus fréquent chez les patients NEM1 (adénomes à GH et prolactine) [70]. Les études récentes [65,69] suggèrent que les adénomes hypophysaires dans le cadre des NEM1 semblent moins agressifs que ce qui avait pu être précédemment rapporté [66,70,71]. 4.3. Clinique Les manifestations cliniques sont comparables entre les patients NEM1 et non NEM1 et dépendent de la présence d’une hypersécrétion hormonale, d’un hypogonadisme et de la taille de l’adénome (syndrome tumoral).
Les tumeurs carcinoïdes sont présentes chez 3 % des patients NEM1 et elles peuvent être principalement localisées au niveau bronchique chez les femmes (4/1) et thymique chez les hommes (1/20) [13,72]. L’âge moyen au diagnostic varie entre 39 et 50 ans [72-74]. Les patients tabagiques sont plus à risque de développer ces tumeurs [13,72,75]. Les tumeurs carcinoïdes thymiques sont associées à une augmentation significative du risque de décès. La survie médiane après diagnostic d’une tumeur thymique est de 9,5 ans [72]. Cliniquement, les patients sont le plus souvent asymptomatiques au moment du diagnostic. Biologiquement, les taux de 5-hydrocyindoleacetic acid (5HIAA), de sérotonine et de chromogranine A sont très rarement augmentés. Il est recommandé de réaliser un scanner ou une IRM tous les 1 à 2 ans afin de détecter précocement ces lésions [64]. La prise en charge thérapeutique consiste en une exérèse chirurgicale lorsque celle-ci est réalisable. Une tumeur carcinoïde thymique peut survenir même lorsqu’une thymectomie prophylactique a été réalisée justifiant de poursuivre une surveillance que les patients aient bénéficié ou non d’une chirurgie antérieure [72].
4.4. Traitement
6. Tumeur surrénalienne
Le traitement des adénomes hypophysaires associés à la NEM1 est similaire à celui des adénomes hypophysaires non liés à la NEM1 et consiste en un traitement médical approprié (agonistes dopaminergiques pour les prolactinomes, ASS pour les adénomes somatotropes). Une chirurgie peut également être proposée (microadénome, difficultés d’observance thérapeutique, intolérance au traitement ou résistance au traitement médical). La chirurgie est indiquée pour les adénomes corticotropes. La radiothérapie est réservée pour les résidus adénomateux non résécables. Les adénomes non fonctionnels et asymptomatiques sont surveillés et ne nécessitent pas plus d’interventions que dans la population générale.
Une tumeur cortico-surrénalienne est retrouvée chez 20 à 73 % des patients selon les examens radiologiques de dépistage [76-79]. Le type de lésion est variable : adénomes uniques (majoritairement) ou multiples, hyperplasie surrénalienne, hyperplasie nodulaire, kystes ou carcinomes (environ 1 % des cas mais l’incidence augmente à 13 % si la lésion est > 1 cm) [77]. Une hypersécrétion hormonale peut être présente dans 15 à 30 % des cas (syndrome de Cushing ACTHindépendant, plus rarement hyperaldostéronisme) [77,80]. Les phéochromocytomes sont exceptionnels. Il est recommandé de rechercher une hypersécrétion hormonale devant toute lésion de plus de 1 cm ou en présence de signes cliniques en faveur d’une lésion surrénalienne
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fonctionnelle [64]. Le traitement des lésions sécrétantes chez les patients NEM1 est similaire à celle aux patients sans mutation NEM1.
7. Manifestations cutanées Les angiofibromes et les collagénomes sont fréquemment retrouvés (> 60 %) chez les patients porteurs d’une mutation NEM1 [81]. Une association de ces 2 lésions cutanées peut faire évoquer une NEM1. Ces lésions nécessitent une simple surveillance. Les lipomes sous-cutanés sont présents chez plus de 33 % des patients NEM1 [82]. Ils sont fréquemment multiples. Des localisations viscérales, pleurales ou rétropéritonéales ont été rapportées. Ils sont en général surveillés et parfois opérés pour des raisons esthétiques. Une surveillance dermatologique est nécessaire pour les nævi multiples. Des mélanomes ont été rapportés.
8. Cancer du sein Au sein de deux grandes cohortes européennes, le risque relatif de cancer du sein a été retrouvé significativement augmenté (2,33 au sein de la cohorte française et 2,83 au sein de la cohorte danoise) [83] avec un âge médian au diagnostic de 45 ans (contre 61 ans dans la population générale) [84]. Van Leeuwaarde et al. proposent un dépistage du cancer du sein à partir de l’âge de 40 ans [84].
Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts relativement à cet article. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2019 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma.
Références [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
9. Méningiomes
[7]
Quelques méningiomes ont été rapportés chez des patients porteurs d’une NEM1 (< 10 %). L’âge moyen au diagnostic était de 51 ans. La majorité des méningiomes était asymptomatique et 60 % étaient stables. La prise en charge thérapeutique est similaire qu’il y ait ou non une mutation NEM 1 [85].
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10. Conclusion [10]
La prise en charge d’un patient NEM1 est un défi pour le clinicien du fait des atteintes multiples, parfois simultanées, chez des patients souvent jeunes. Un des objectifs est de ne pas perdre de vue ces patients pour lesquels le suivi médical et les traitements peuvent parfois être contraignants. La qualité de vie des patients porteurs d’une NEM1 est altérée notamment par la crainte de développer une nouvelle atteinte [86]. Cette crainte est présente de manière plus importante pour les autres membres de la famille porteurs de la mutation. Il est important de prendre en compte la charge psychique de cette maladie et de prioriser les traitements pour les atteintes responsables de symptômes et/ou à risque évolutif.
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[11]
[12]
[13]
Twigt BA, Scholten A, Valk GD, Rinkes IHB, Vriens MR. Differences between sporadic and MEN related primary hyperparathyroidism; clinical expression, preoperative workup, operative strategy and follow-up. Orphanet J Rare Dis 2013;8:50. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, Lee JA, Asa SL, Duh QY, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016;151(10):959-68. Pieterman CRC, van Hulsteijn LT, den Heijer M, van der Luijt RB, Bonenkamp JJ, Hermus ARMM, et al. Primary hyperparathyroidism in MEN1 patients: a cohort study with longterm follow-up on preferred surgical procedure and the relation with genotype. Ann Surg 2012;255(6):1171-8. Nobecourt PF, Zagzag J, Asare EA, Perrier ND. Intraoperative Decision-Making and Technical Aspects of Parathyroidectomy in Young Patients With MEN1 Related Hyperparathyroidism. Front Endocrinol 2018;9:618. Salmeron MDB, Gonzalez JMR, Sancho Insenser J, Fornos JS, Goday A, Perez NMT, et al. Causes and treatment of recurrent hyperparathyroidism after subtotal parathyroidectomy in the presence of multiple endocrine neoplasia 1. World J Surg 2010;34(6):1325-31. Del Prete M, Marotta V, Ramundo V, Marciello F, Di Sarno A, Esposito R, et al. Impact of cinacalcet hydrochloride in clinical management of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1. Minerva Endocrinol 2013;38(4):389-94. Filopanti M, Verga U, Ermetici F, Olgiati L, Eller-Vainicher C, Corbetta S, et al. MEN1-related hyperparathyroidism: response to cinacalcet and its relationship with the calciumsensing receptor gene variant Arg990Gly. Eur J Endocrinol 2012;167(2):157-64. Giusti F, Cianferotti L, Gronchi G, Cioppi F, Masi L, Faggiano A, et al. Cinacalcet therapy in patients affected by primary hyperparathyroidism associated to Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome type 1 (MEN1). Endocrine 2016;52(3):495-506. Moyes VJ, Monson JP, Chew SL, Akker SA. Clinical Use of Cinacalcet in MEN1 Hyperparathyroidism. Int J Endocrinol 2010;2010:906163. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97(9):2990-3011. Ito T, Igarashi H, Uehara H, Berna MJ, Jensen RT. Causes of death and prognostic factors in multiple endocrine neoplasia type 1: a prospective study: comparison of 106 MEN1/Zollinger-Ellison syndrome patients with 1613 literature MEN1 patients with or without pancreatic endocrine tumors. Medicine (Baltimore) 2013;92(3):135-81. Triponez F, Dosseh D, Goudet P, Cougard P, Bauters C, Murat A, et al. Epidemiology data on 108 MEN1 patients from the GTE with isolated nonfunctioning tumors of the pancreas. Ann Surg 2006;243(2):265-72. Goudet P, Bonithon-Kopp C, Murat A, Ruszniewski P, Niccoli P, Ménégaux F, et al. Gender-related differences in MEN1 lesion
S26
[14] [15]
[16] [17]
[18] [19] [20] [21]
[22] [23] [24] [25]
[26]
[27]
[28] [29]
[30]
[31]
M. Vialon et al. / Annales d’Endocrinologie 80 (2019) S19-S28
occurrence and diagnosis: a cohort study of 734 cases from the Groupe d’etude des Tumeurs Endocrines. Eur J Endocrinol 2011;165(1):97-105. Norton JA, Jensen RT. Role of surgery in Zollinger-Ellison syndrome. J Am Coll Surg 2007;205(4 Suppl):S34-37. Guarnotta V, Martini C, Davì MV, Pizza G, Colao A, Faggiano A, et al. The Zollinger-Ellison syndrome: is there a role for somatostatin analogues in the treatment of the gastrinoma? Endocrine 2018;60(1):15-27. Borson-Chazot F, Cardot-Bauters C, Mirallie É, Pattou F, French Endocrine Society. Insulinoma of genetic aetiology. Ann Endocrinol 2013;74(3):200-2. Valente LG, Antwi K, Nicolas GP, Wild D, Christ E. Clinical presentation of 54 patients with endogenous hyperinsulinaemic hypoglycaemia: a neurological chameleon (observational study). Swiss Med Wkly 2018;148:w14682. Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglycopenic and other symptoms in patients with insulinomas. Am J Med 1999;106(3):307-10. Agin A, Charrie A, Chikh K, Tabarin A, Vezzosi D. Fast test: Clinical practice and interpretation. Ann Endocrinol 2013;74(3):174-84. Taieb D, Legmann P, Prat F, Chevallier P, Tenenbaum F. Topographic diagnosis: Respective roles of morphological and functional imaging. Ann Endocrinol 2013;74(3):185-90. Balon HR, Brown TLY, Goldsmith SJ, Silberstein EB, Krenning EP, Lang O, et al. The SNM practice guideline for somatostatin receptor scintigraphy 2.0. J Nucl Med Technol 2011;39(4):317-24. Nockel P, Babic B, Millo C, Herscovitch P, Patel D, Nilubol N, et al. Localization of Insulinoma Using 68Ga-DOTATATE PET/ CT Scan. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(1):195. Körner M, Christ E, Wild D, Reubi JC. Glucagon-like peptide-1 receptor overexpression in cancer and its impact on clinical applications. Front Endocrinol 2012;3:158. Christ E, Wild D, Forrer F, Brändle M, Sahli R, Clerici T, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor imaging for localization of insulinomas. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(11):4398-405. Luo Y, Pan Q, Yao S, Yu M, Wu W, Xue H, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-Exendin-4 for Detecting Localized Insulinoma: A Prospective Cohort Study. J Nucl Med 2016;57(5):715-20. Vezzosi D, Cardot-Bauters C, Bouscaren N, Lebras M, Bertholon-Grégoire M, Niccoli P et al. Long-term results of the surgical management of insulinoma patients with MEN1: a Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines (GTE) retrospective study. Eur J Endocrinol 2015;172(3):309-19. Magalhães D, Sampaio IL, Ferreira G, Bogalho P, MartinsBranco D, Santos R, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTA-TATE as a promising treatment of malignant insulinoma: a series of case reports and literature review. J Endocrinol Invest 2019;42(3):249-60. Akerström G, Hellman P. Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21(1):87-109. Triponez F, Goudet P, Dosseh D, Cougard P, Bauters C, Murat A, et al. Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (< or = 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE. World J Surg 2006;30(5):654-62; discussion 663-4. Pieterman CRC, de Laat JM, Twisk JWR, van Leeuwaarde RS, de Herder WW, Dreijerink KMA, et al. Long-Term Natural Course of Small Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors in MEN1-Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(10):3795-805. Triponez F, Sadowski SM, Pattou F, Cardot-Bauters C, Mirallié E, Le Bras M, et al. Long-term Follow-up of MEN1 Patients Who Do Not Have Initial Surgery for Small ≤2 cm Nonfunc-
[32]
[33]
[34] [35]
[36]
[37]
[38] [39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
tioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors, an AFCE and GTE Study: Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne & Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines. Ann Surg 2018;268(1):158-64. Qiu W, Christakis I, Silva A, Bassett RL, Cao L, Meng QH, et al. Utility of chromogranin A, pancreatic polypeptide, glucagon and gastrin in the diagnosis and follow-up of pancreatic neuroendocrine tumours in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2016;85(3):400-7. de Laat JM, Pieterman CRC, Weijmans M, Hermus AR, Dekkers OM, de Herder WW, et al. Low accuracy of tumor markers for diagnosing pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(10):4143-51. van Treijen MJC, van Beek DJ, van Leeuwaarde RS, Vriens MR, Valk GD. Diagnosing Nonfunctional Pancreatic NETs in MEN1: The Evidence Base. J Endocr Soc 2018;2(9):1067-88. Gut P, Czarnywojtek A, Fischbach J, Bączyk M, Ziemnicka K, Wrotkowska E, et al. Chromogranin A – unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls. Arch Med Sci AMS 2016;12(1):1-9. Barbe C, Murat A, Dupas B, Ruszniewski P, Tabarin A, Vullierme MP, et al. Magnetic resonance imaging versus endoscopic ultrasonography for the detection of pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1. Dig Liver Dis 2012;44(3):228-34. Morgat C, Vélayoudom-Céphise FL, Schwartz P, Guyot M, Gaye D, Vimont D, et al. Evaluation of (68)Ga-DOTA-TOC PET/CT for the detection of duodenopancreatic neuroendocrine tumors in patients with MEN1. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016;43(7):1258-66. Manoharan J, Raue F, Lopez CL, Albers MB, Bollmann C, Fendrich V, et al. Is Routine Screening of Young Asymptomatic MEN1 Patients Necessary? World J Surg 2017;41(8):2026-32. Newey PJ, Jeyabalan J, Walls GV, Christie PT, Gleeson FV, Gould S, et al. Asymptomatic children with multiple endocrine neoplasia type 1 mutations may harbor nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(10):3640-6. Goudet P, Dalac A, Le Bras M, Cardot-Bauters C, Niccoli P, Lévy-Bohbot N, et al. MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(4):1568-77. Partelli S, Tamburrino D, Lopez C, Albers M, Milanetto AC, Pasquali C, et al. Active Surveillance versus Surgery of Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms ≤2 cm in MEN1 Patients. Neuroendocrinology 2016;103(6):779-86. Nell S, Borel Rinkes IHM, Verkooijen HM, Bonsing BA, van Eijck CH, van Goor H, et al. Early and Late Complications After Surgery for MEN1-related Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2018;267(2):352-6. Ratnayake CBB, Loveday BP, Windsor JA, Lawrence B, Pandanaboyana S. Patient characteristics and clinical outcomes following initial surgical intervention for MEN1 associated pancreatic neuroendocrine tumours: A systematic review and exploratory meta-analysis of the literature. Pancreatology 2019;19(3):462-71. Oberg K, Akerström G, Rindi G, Jelic S, ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21:v223-7. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, Krenning E, Öberg K, Steinmüller T, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012;95(2):157-76.
M. Vialon et al. / Annales d’Endocrinologie 80 (2019) S19-S28
[46] Kulke MH. Sequencing and combining systemic therapies for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2015;33(14):1534-8. [47] Reubi JC, Schaer JC, Waser B, Mengod G. Expression and localization of somatostatin receptor SSTR1, SSTR2, and SSTR3 messenger RNAs in primary human tumors using in situ hybridization. Cancer Res 1994;54(13):3455-9. [48] de Herder WW, van Schaik E, Kwekkeboom D, Feelders RA. New therapeutic options for metastatic malignant insulinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75(3):277-84. [49] Papotti M, Bongiovanni M, Volante M, Allìa E, Landolfi S, Helboe L, et al. Expression of somatostatin receptor types 1-5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis. Virchows Arch Int J Pathol 2002;440(5):461-75. [50] Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27(28):4656-63. [51] Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, Phan AT, Raderer M, Sedláčková E, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371(3):224-33. [52] Faggiano A, Carratù AC, Guadagno E, Tafuto S, Tatangelo F, Riccardi F, et al. Somatostatin analogues according to Ki67 index in neuroendocrine tumours: an observational retrospective-prospective analysis from real life. Oncotarget 2016;7(5):5538-47. [53] Ramundo V, Del Prete M, Marotta V, Marciello F, Camera L, Napolitano V, et al. Impact of long-acting octreotide in patients with early-stage MEN1-related duodeno-pancreatic neuroendocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80(6):850-5. [54] Cives M, Kunz PL, Morse B, Coppola D, Schell MJ, Campos T, et al. Phase II clinical trial of pasireotide long-acting repeatable in patients with metastatic neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2015;22(1):1-9. [55] Yao JC, Chan JA, Mita AC, Kundu MG, Hermosillo Reséndiz K, Hu K, et al. Phase I dose-escalation study of long-acting pasireotide in patients with neuroendocrine tumors. OncoTargets Ther 2017;10:3177-86. [56] Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6):514-23. [57] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, LombardBohas C, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6):501-13. [58] Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, Peeters M, Hörsch D, Winkler RE, et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011;378(9808):2005-12. [59] Chan JA, Ryan DP, Zhu AX, Abrams TA, Wolpin BM, Malinowski P, et al. Phase I study of pasireotide (SOM 230) and everolimus (RAD001) in advanced neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2012;19(5):615-23. [60] Yao JC, Phan AT, Hess K, Fogelman D, Jacobs C, Dagohoy C, et al. Perfusion computed tomography as functional biomarker in randomized run-in study of bevacizumab and everolimus in well-differentiated neuroendocrine tumors. Pancreas 2015;44(2):190-7. [61] Hobday TJ, Qin R, Reidy-Lagunes D, Moore MJ, Strosberg J, Kaubisch A, et al. Multicenter Phase II Trial of Temsirolimus and Bevacizumab in Pancreatic Neuroendocrine Tumors. J Clin Oncol 2015;33(14):1551-6.
S27
[62] Kulke MH. Sequencing and combining systemic therapies for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2015;33(14):1534-8. [63] Frost M, Lines KE, Thakker RV. Current and Emerging Therapies for Pancreatic Neuroendocrine Tumours in Patients with or without Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Nat Rev Endocrinol 2018;14(4):216-27. [64] Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97(9):2990-3011. [65] de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CRC, Kluijfhout WP, Hermus AR, Pereira AM, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 2015;100(9):3288-96. [66] Vergès B, Boureille F, Goudet P, Murat A, Beckers A, Sassolas G, et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):457-65. [67] Giusti F, Cianferotti L, Boaretto F, Cetani F, Cioppi F, Colao A, et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1: institution, management, and data analysis of a nationwide multicenter patient database. Endocrine 2017;58(2):349-59. [68] Sakurai A, Yamazaki M, Suzuki S, Fukushima T, Imai T, Kikumori T, et al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan. Endocr J 2012;59(10):85966. [69] Wu Y, Gao L, Guo X, Wang Z, Lian W, Deng K, et al. Pituitary adenomas in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: a single-center experience in China. Pituitary 2019;22(2):113-23. [70] Trouillas J, Labat-Moleur F, Sturm N, Kujas M, Heymann MF, Figarella-Branger D, et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 nonMEN1 patients. Am J Surg Pathol 2008;32(4):534-43. [71] Burgess JR, Shepherd JJ, Parameswaran V, Hoffman L, Greenaway TM. Spectrum of pituitary disease in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): clinical, biochemical, and radiological features of pituitary disease in a large MEN1 kindred. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(7):2642-6. [72] Goudet P, Murat A, Cardot-Bauters C, Emy P, Baudin E, du Boullay Choplin H, et al. Thymic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: a comparative study on 21 cases among a series of 761 MEN1 from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). World J Surg 2009;33(6):1197-207. [73] Gibril F, Chen YJ, Schrump DS, Vortmeyer A, Zhuang Z, Lubensky IA, et al. Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(3):1066-81. [74] Ferolla P, Falchetti A, Filosso P, Tomassetti P, Tamburrano G, Avenia N, et al. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2603-9. [75] Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010;24(3):355-70. [76] Scarsbrook AF, Thakker RV, Wass JAH, Gleeson FV, Phillips RR. Multiple endocrine neoplasia: spectrum of radiologic appearances and discussion of a multitechnique imaging approach. Radiographics 2006;26(2):433-51. [77] Gatta-Cherifi B, Chabre O, Murat A, Niccoli P, CardotBauters C, Rohmer V, et al. Adrenal involvement in MEN1. Analysis of 715 cases from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines database. Eur J Endocrinol 2012;166(2):269-79. [78] Schaefer S, Shipotko M, Meyer S, Ivan D, Klose KJ, Waldmann J, et al. Natural course of small adrenal lesions in mul-
S28
[79] [80]
[81]
[82]
M. Vialon et al. / Annales d’Endocrinologie 80 (2019) S19-S28
tiple endocrine neoplasia type 1: an endoscopic ultrasound imaging study. Eur J Endocrinol 2008;158(5):699-704. Langer P, Cupisti K, Bartsch DK, Nies C, Goretzki PE, Rothmund M, et al. Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 2002;26(8):891-6. Wang X, Cahill CM, Piñeyro MA, Zhou J, Doyle ME, Egan JM. Glucagon-like peptide-1 regulates the beta cell transcription factor, PDX-1, in insulinoma cells. Endocrinology 1999;140(10):4904-7. Asgharian B, Turner ML, Gibril F, Entsuah LK, Serrano J, Jensen RT. Cutaneous tumors in patients with multiple endocrine neoplasm type 1 (MEN1) and gastrinomas: prospective study of frequency and development of criteria with high sensitivity and specificity for MEN1. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5328-36. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(12):5658-71.
[83] Dreijerink KMA, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group. Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 2014;371(6):583-4. [84] van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, Beijers HJ, Dekkers OM, de Herder WW, et al. MEN1-Dependent Breast Cancer: Indication for Early Screening? Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(6):2083-90. [85] Asgharian B, Chen YJ, Patronas NJ, Peghini PL, Reynolds JC, Vortmeyer A, et al. Meningiomas may be a component tumor of multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Cancer Res 2004;10(3):869-80. [86] van Leeuwaarde RS, Pieterman CRC, Bleiker EMA, Dekkers OM, van der Horst-Schrivers AN, Hermus AR, et al. High Fear of Disease Occurrence Is Associated With Low Quality of Life in Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(6):2354-61.
La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 : mise au point après le congrès de l’ENETS 2019 Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Development after the ENETS 2019 Congress Magaly Vialon1,*, Rachel Desailloud2, Philippe Caron1 1
Service endocrinologie et maladies métaboliques, pôle cardio-vasculaire et métabolique, CHU Larrey-Rangueil, Toulouse, France 2 Service endocrinologie-diabète-nutrition, CHU Amiens, France
Résumé La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est liée à des mutations du gène de la ménine ; elle est de transmission autosomique dominante. La prévalence est d’environ 1/30 000 et la pénétrance est élevée. Il n’y a pas de corrélation génotype-phénotype. Ce syndrome héréditaire se caractérise par la présence de tumeurs du système endocrine (parathyroïdes, pancréas endocrine, hypophyse et surrénales). D’autres atteintes ont également été décrites (tumeur carcinoïde bronchique et thymique, cancer du sein, atteinte cutanée). La prise en charge doit prendre en compte les spécificités de ces pathologies dans la NEM1 par rapport aux formes sporadiques (âge jeune au diagnostic, lésions souvent multiples au sein d’une même glande, atteinte plurifocale). © 2019 Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (NEM1) is related to mutations of the menin gene. It is an autosomal dominant disease. Its prevalence is about 1/30 000 with a hugh penetrance. There is no genotype-phenotype correlation. This hereditary syndrome is characterized by the presence of tumors of the endocrine system (parathyroid, endocrine pancreas, pituitary and adrenal gland). Other disorders have also been described (bronchial and thymic carcinoid tumor, breast cancer, skin lesions). Management must take into account the specificities of these pathologies in NEM1 compared to sporadic forms (young age at diagnosis, multiple lesions within the same gland, multi-focal disease). © 2019 Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2019 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma. Mots-clés : Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 ; Tumeur neuroendocrine ; Hyperparathyroïdie primaire ; Adénome hypophysaire Keywords: Multiple endocrine Neoplasia type 1; Neuroendocrine tumor; Primary hyperparathyroidism; Pituitary adenoma
1. Introduction La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est définie par la survenue chez un même patient d’au moins 2 des 3 tumeurs endocrines associées à la NEM1 (adénomes parathyroïdiens, tumeurs endocrines entéro-pancréatiques et adénomes hypophysaires) ou d’au moins une de ces 3 tumeurs chez un patient ayant des antécédents familiaux au premier degré de
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Vialon).
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NEM1. D’autres atteintes endocrines ou non peuvent être retrouvées (tumeurs des corticosurrénales, carcinoïdes des bronches, du tube gastro-intestinal et du thymus, ainsi que des lipomes, des angiofibromes et des collagénomes). Il s’agit d’une maladie génétique (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 131100) liée à des mutations du gène de la ménine de transmission autosomique dominante. La pénétrance de la maladie est élevée et il n’existe pas de corrélation génotype-phénotype.
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2. Hyperparathyroïdie primaire L’hyperparathyroïdie est l’atteinte la plus fréquente de la NEM1 (retrouvée chez 90 % des patients). 2.1. Clinique L’hyperparathyroïdie primaire peut être asymptomatique. Les signes cliniques habituels sont associés à l’hypercalcémie (asthénie, polyurie, polydipsie, constipation, malaise, etc.), mais les circonstances de découverte peuvent être une colique néphrétique, avec une ostéoporose fracturaire, une ostéite fibreuse kystique. Les différences entre l’hyperparathyroïdie primaire sporadique et l’hyperparathyroïdie primaire de la NEM1 sont difficiles à identifier. La survenue plus précoce (20-25 ans contre 55 ans dans les formes sporadiques), le sexratio d’une femme pour un homme (3/1 dans les formes sporadiques), des lésions parathyroïdiennes souvent multiples et des récidives plus fréquentes peuvent évoquer une NEM1 [1]. 2.2. Biologie L’exploration biologique met en évidence une hypercalcémie et une hypophosphorémie associées à un taux de parathormone (PTH) inadapté. Une hypercalciurie est également présente. 2.3. Bilan morphologique Les examens de référence pour le diagnostic de l’hyperparathyroïdie sont en premier lieu l’échographie cervicale et la scintigraphie parathyroïdienne au MIBI. Le bilan pourra être complété par un scanner cervical 4D et/ou une tomographie par émission de positons (TEP) à la fluorocholine. 2.4. Prise en charge thérapeutique 2.4.1. Chirurgie Les objectifs sont d’obtenir une normocalcémie et d’éviter l’hypoparathyroïdie définitive. La parathyroïdectomie subtotale ou parathyroïdectomie des 7/8e est la chirurgie recommandée [2-4]. En effet, le risque d’hypoparathyroïdie définitive est augmenté après parathyroïdectomie totale (+/- autotransplantation) et le risque de persistance et/ou de récidive est élevé si moins de 3 glandes parathyroïdiennes sont retirées. Une thymectomie est recommandée dans le même temps opératoire pour 2 raisons : le thymus peut être le siège de parathyroïdes ectopiques ou surnuméraires, et des tumeurs neuroendocrines malignes (TNE) peuvent se développer au sein du thymus chez les patients porteurs d’une mutation de la ménine (cf. chapitre dédié). 2.4.2. Persistance et récidive Du fait de la fréquence d’une atteinte multiglandulaire, le risque de persistance ou récidive de l’hyperparathyroïdie
primaire est élevé dans la NEM1. Celui-ci a été évalué entre 9 % et plus de 50 % selon la prise en charge chirurgicale initiale [5]. Les indications d’une réintervention sont identiques à celles d’une hyperparathyroïdie primaire. Un bilan morphologique (échographie et scintigraphie MIBI) est nécessaire avant la chirurgie même en cas de parathyroïdectomie subtotale. 2.4.3. Cinacalcet Le cinacalcet est un agent calcimimétique agissant via le récepteur sensible au calcium. Quatre études ont évalué ce traitement au sein de population de patients NEM1 (58 patients au total) [6-9]. Le traitement était prescrit soit en première intention, soit après une prise en charge chirurgicale. Une normalisation de la calcémie était retrouvée dans la grande majorité des patients (89,3 % des cas après un an de traitement pour l’étude de Giusti et al.) [8]. Environ 15 % des patients ont rapporté des effets indésirables à type de troubles digestifs n’ayant pas nécessité l’arrêt du traitement. Le cinacalcet peut être une option thérapeutique chez certains patients (contre-indication chirurgicale, multiples récidives) mais, outre qu’il n’est pas curatif, il n’a pas d’effet bénéfique sur la densité minérale osseuse et la calciurie.
3. Tumeurs neuroendocrines gastro-duodénales 3.1. Généralités Les TNE gastro-duodénales sont les atteintes les plus fréquentes après l’hyperparathyroïdie primaire. L’incidence est de 30 à 80 % selon les séries [10]. À l’âge de 80 ans, la pénétrance est de plus de 80 % et elles sont responsables d’environ 50 % des décès chez les patients NEM1 [11]. 3.1.1. Clinique Les TNE peuvent être sécrétantes et symptomatiques en cas de sécrétion d’insuline, de gastrine, de peptide vaso-intestinal (VIP), de glucagon ou de somatostatine. Certaines TNE sont sécrétantes et asymptomatiques : principalement celles sécrétant du polypeptide pancréatique. Un syndrome tumoral peut également révéler une TNE. Les TNE les plus fréquemment diagnostiquées dans les NEM1 sont les TNE non fonctionnelles (absence de sécrétion hormonale) [11,12]. 3.1.2. Particularité des TNE chez les patients NEM1 Le diagnostic des TNE est plus précoce chez les patients NEM1 que chez les patients non mutés [10]. Par exemple, les insulinomes surviennent le plus souvent avant l’âge de 40 ans chez les patients NEM1 alors que les insulinomes sporadiques sont plutôt observés chez des patients âgés de plus de 40 ans.
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Les lésions sont plus souvent multiples. Cette donnée est à prendre en compte pour la prise en charge chirurgicale car la morbidité du geste est potentiellement plus importante. La localisation diffère des TNE sporadiques : la plupart des TNE sont localisées au niveau duodéno-pancréatique dans les NEM1.
Les cellules des gastrinomes expriment les récepteurs à la somatostatine. Une étude récente a évalué l’intérêt des analogues de la somatostatine (SSA) [15]. Les IPP étant très efficaces sur le syndrome sécrétoire, les SSA seraient utilisés essentiellement pour leur rôle antiprolifératif chez les patients ne pouvant pas bénéficier d’une prise en charge chirurgicale.
3.2. Gastrinome
3.3. Insulinome
Les gastrinomes représentent 40 % des TNE duodénopancréatiques chez les patients NEM1 et 20 % des gastrinomes sont liés à une NEM1 [10]. Ils sont le plus souvent multiples et localisés dans le duodénum. À l’âge de 60 ans, la pénétrance est significativement plus importante chez les hommes (55 %) que chez les femmes (33 %) [13].
L’insulinome, développé aux dépens des cellules β des îlots de Langerhans, représente 10 à 20 % des TNE pancréatiques et a la particularité d’être multiple dans 80 à 90 % des patients NEM1 [16]. À l’inverse, seuls 5 % des insulinomes sont liés à une mutation du gène de la ménine. 3.3.1. Clinique
3.2.1. Clinique Les gastrinomes surviennent le plus souvent chez les patients NEM1 âgés de plus de 30 ans [10]. L’hypersécrétion de gastrine entraîne une hypersécrétion d’acide gastrique responsable d’ulcères gastroduodénaux agressifs et réfractaires. La morbidité est élevée en lien avec les multiples ulcérations et les potentielles perforations digestives. Des diarrhées avec stéatorrhée sont fréquentes dans le cadre du syndrome de Zollinger-Ellison. 3.2.2. Diagnostic Le dosage de gastrine à jeun est élevé. Sur le plan morphologique, différents examens peuvent être réalisés afin de localiser les lésions souvent de petit diamètre (< 5 mm) et multiples : échographie, échoendoscopie, imagerie par résonance magnétique (IRM), scanner ou scintigraphie aux récepteurs à la somatostatine et TEP au 68Gallium Dotatate [10]. 3.2.3. Traitement Sur le plan médical, les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) ont fait la preuve de leur efficacité. Le bénéfice de la prise en charge chirurgicale des gastrinomes dans la NEM1 est controversé. L’objectif de la chirurgie est de diminuer le risque de métastases à distance et d’améliorer la survie sans progression. Le pronostic des gastrinomes est dépendant de la taille tumorale et de la présence de métastases hépatiques (dont le développement est lui-même dépendant de la taille de la lésion primitive). En présence d’une lésion pancréatique unique de plus de 2 cm, une chirurgie doit être proposée, permettant une amélioration de la survie sans progression [14]. En présence de lésions multiples et/ou localisées dans le duodénum, la chirurgie est plus délicate et doit souvent être large pour espérer une résection complète des lésions. La morbidité et les complications postopératoires sont alors augmentées [10].
Les signes cliniques sont très variés expliquant souvent le retard au diagnostic. Ils sont d’ordre neurologique chez plus de 90 % des patients, dont 40 % avec des symptômes sévères comme une perte de connaissance ou une crise convulsive [17]. Les symptômes sympathicomimétiques sont rapportés chez plus de 60 % des patients [17,18]. Il s’agit principalement de sueurs. Enfin des signes cliniques non spécifiques comme l’asthénie et la prise de poids sont présents chez une grande majorité des patients. Ces symptômes doivent être concomitants d’une hypoglycémie authentifiée (< 0,5 g/L) et résolutifs après resucrage (triade de Whipple). 3.3.2. Diagnostic 3.3.2.1. Biologique Une épreuve de jeun sur 72 heures est l’examen de référence. La mise en évidence d’une hypoglycémie associée à une concentration inadaptée de l’insuline, du C-peptide et de la pro-insuline permet de poser le diagnostic d’insulinome [19]. 3.3.2.2. Morphologique Le bilan morphologique est à réaliser après la preuve biologique d’hypoglycémies organiques. Les insulinomes sont souvent de petites lésions (0,2 à 1,6 cm) rendant leur diagnostic topographique difficile [16]). Le consensus français propose une imagerie par échographie, scanner, IRM ou échoendoscopie [20]. Ces deux derniers examens semblent être plus performants. L’Octreoscan a une sensibilité de 25 à 60 % dans la localisation des insulinomes [21]. Le TEP au 68Gallium Dotate permet de localiser 90 % d’insulinomes sporadiques [22]. Dans le cadre d’une NEM1, l’insulinome peut être associé dans 20 % des cas à d’autres TNE pancréatiques. Les insulinomes surexpriment les récepteurs au glucacon-like peptide 1 (GLP-1) [23]. Le single photon emission tomography/computed tomography (SPECT/CT) ciblant ce récepteur permet de détecter de nombreux insulinomes non visualisés au scanner ou à l’IRM [24] avec une sensibilité de 97,7 % dans l’étude de Luo et al. [25].
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3.3.3. Traitement La seule prise en charge curative est l’exérèse chirurgicale. La chirurgie dépend de la localisation, du nombre et de la taille des lésions [16]. Elle peut consister en une énucléation d’une lésion unique, à une pancréatectomie caudale ou encore une duodéno-pancréatectomie. La pancréatectomie caudale est la procédure chirurgicale associée au plus faible risque de récidive des hypoglycémies et l’énucléation au plus faible risque de complications postopératoires [26]. Ainsi, le consensus français précise que la chirurgie la plus efficace dans un contexte de NEM1 est une pancréatectomie caudale associée à une énucléation des lésions céphaliques [16]. Le traitement médical (diazoxide ou octréotide) peut être proposé en préopératoire des formes très symptomatiques, en cas de récidive ou de malignité, ou encore lorsque la chirurgie n’est pas réalisable. Dans les formes malignes, une chimiothérapie ou une embolisation hépatique sont discutées [10]. Quelques observations ont été rapportées concernant l’utilisation de la radiothérapie interne vectorisée pour les insulinomes malins et/ou inopérables avec une efficacité intéressante sur le syndrome sécrétoire mais également sur le contrôle tumoral [27]. 3.4. Glucagonome Les tumeurs pancréatiques sécrétant du glucagon surviennent chez moins de 3 % des patients NEM1 [10]. 3.4.1. Clinique et diagnostic Une intolérance au glucose ou un diabète peuvent être présents, associés à une perte de poids, une anémie. La manifestation clinique caractéristique est l’érythème nécrolytique migrateur. Le diagnostic est posé sur un dosage de glucagon augmenté chez un patient porteur d’une lésion pancréatique. 3.4.2. Traitement Les glucagonomes étant majoritairement localisés dans la queue du pancréas, une exérèse chirurgicale est le traitement de choix. Toutefois, la présence de métastases au diagnostic est fréquente (50 à 80 % des patients) et un traitement par SSA ou une chimiothérapie peuvent être proposés. Une embolisation hépatique peut être proposée en cas de lésions secondaires hépatiques [28]. 3.5. VIPome Les VIPomes ont été rapportés chez quelques patients NEM1 [10]. Le syndrome clinique associe des diarrhées hydriques, une hypokaliémie et une achlorydrie. Les VIPomes étant majoritairement localisés dans la queue du pancréas, une exérèse chirurgicale est le traitement de choix. En présence d’une lésion non résécable, un traitement par SSA peut être proposé. D’autres molécules (streptozotocine, 5-FU,
indométacine, métoclopramide, corticoïdes) ou une embolisation hépatique peuvent être utiles en cas d’inefficacité des SSA ou de lésions secondaires. 3.6. Autres TNE Des tumeurs sécrétantes du Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) peuvent être à l’origine d’une acromégalie. La localisation est principalement pulmonaire (50 %) mais aussi pancréatique et intestinale (grêle). Les somatostatinomes sont responsables de troubles de la régulation glycémique, stéatorrhée, diarrhées, et cholestase. Le traitement de choix de ces lésions est l’exérèse chirurgicale. 3.7. Tumeurs non fonctionnelles (TNE NF) Il s’agit des TNE les plus fréquentes chez les patients NEM1 [29]. Elles ne sont pas associées à un syndrome d’hypersécrétion hormonale. Les patients NEM1 porteurs d’une TNE non fonctionnelle (TNE NF) ont une espérance de vie significativement diminuée par rapport aux patients NEM1 sans TNE NF [12]. De plus, il existe une corrélation entre la taille tumorale et présence de métastases. L’objectif est de les dépister assez tôt en limitant le surdiagnostic de petites lésions [12]. 3.7.1. Diagnostic 3.7.1.1. Biologique Les méthodes de dépistage et la fréquence d’évaluation ne sont pas clairement établies. Les études évaluant ces paramètres sont basées sur les TNE NF sporadiques. Il est difficile d’extrapoler ces résultats aux TNE NF dans le cadre des NEM1 du fait de leur caractère souvent multiple et l’âge de survenue plus précoce au diagnostic. De plus, les TNE NF dans le cadre des NEM1 ont été rapportées comme étant d’évolution plus lente que les TNE NF sporadiques [30,31]. L’utilisation de biomarqueurs pour le diagnostic est débattue du fait de leur faible valeur diagnostique [32,33]. Une métaanalyse récente a évalué l’intérêt de ces biomarqueurs dans le cadre du dépistage des TNE NF chez les patients NEM1 [34]. La chromogranine A, le glucagon, la gastrine et le polypeptide pancréatique n’ont pas une valeur diagnostique suffisante dans le dépistage, qu’ils soient utilisés seuls ou en association [35]. Il n’y a actuellement pas d’étude évaluant l’intérêt de ces biomarqueurs dans la surveillance d’un patient ayant une TNE NF. 3.7.1.2. Morphologique L’échoendoscopie semble être l’examen le plus performant pour détecter les petites lésions [10] dans la méta-analyse de van Treijen et al. [34] avec une sensibilité entre 75 et 100 %. La stratégie associant l’IRM abdominale (moins irradiante que le scanner) à l’échoendoscopie semble être la plus appropriée. Il est conseillé d’utiliser les mêmes modalités d’imagerie pour la surveillance de la vitesse de croissance [36].
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Les imageries fonctionnelles doivent être réservées pour le bilan d’extension des TNE NF. Le TEP au 68Gallium Dotate semble plus performant que la scintigraphie aux récepteurs à la somatostatine : 78 à 100 % vs 20 à 84 % [37]. Une évaluation tous les 1 à 2 ans est proposée en prenant en compte la taille et la vitesse de croissance de la tumeur. Thakker et al. recommandent de débuter un dépistage à partir de l’âge de 10 ans [10]. La méta-analyse publiée récemment [34] propose de ne débuter le dépistage qu’à partir de l’âge de 16 ans [12,38-40] sachant que la pénétrance des TNE NF est inférieure à 10 % à l’âge de 20 ans. 3.7.2. Traitement 3.7.2.1. Chirurgie L’objectif de la prise en charge est de réduire la morbimortalité associée à la maladie métastatique mais également aux complications liées à la chirurgie. Contrairement aux TNE fonctionnelles pour lesquelles une chirurgie est préconisée (plus discutée pour le gastrinome), la prise en charge des TNE NF reste controversée. En se basant sur la corrélation entre taille tumorale et évolution métastatique, Thakker et al. proposent une prise en charge chirurgicale pour les lésions de plus de 1 cm [10]. Le risque de développement métastatique et le risque de décès chez les patients NEM1 porteurs d’une TNE NF ≤ 2 cm semblent toutefois faibles [29]. Ainsi, le GTE propose une prise en charge chirurgicale pour les lésions de plus de 2 cm : la morbimortalité d’une chirurgie pancréatique dépasse le risque métastatique et de décès lorsque la lésion mesure ≤ 2 cm [29]. De plus, Triponez et al. rapportent qu’une chirurgie ne prévient pas de l’évolution métastatique (sauf dans les cas d’une pancréatectomie totale) du fait de la présence fréquente d’une maladie métastatique occulte. La médiane de survie sans progression de patients NEM1 suivis pour une TNE NF ≤ 2 cm est comparable qu’ils aient été opérés ou non [41]. Les chirurgies pour les TNE NF des patients NEM1 sont à haut risque de complications majeures à court ou long terme [42]. Une revue de la littérature récente a comparé la survenue de complications et l’évolution des TNE pancréatiques en fonction de la procédure chirurgicale réalisée [43]. L’énucléation comparée aux résections pancréatiques plus importantes (duodéno-pancréatectomie et pancréatectomie caudale) est associée à un taux de récidive plus élevé (37 vs 21 %, p = 0,008) et à un plus faible risque d’insuffisance pancréatique endocrine (5 vs 38 %, p = 0,010). Sur une durée moyenne de suivi de 85 mois, le taux de reprise chirurgicale et la survie sont comparables quel que soit le geste chirurgical réalisé. Ces données doivent être prises en compte lors de la décision d’une prise en charge chirurgicale. 3.7.2.2. Analogues de la somatostatine De par la présence de récepteurs à la somatostatine sur les cellules des TNE, les SSA de 1re génération peuvent être utilisés. De nombreuses recommandations proposent ce traitement dans les TNE quels que soient le site primitif et le
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stade [44-46]. L’effet antiprolifératif des SSA a été démontré in vitro [47-49]. Plusieurs essais cliniques randomisés ont permis de démontrer l’effet antiprolifératif des SSA chez des patients porteurs de TNE bien différenciées (G1 ou G2 avec un Ki67 < 10 %). Les études PROMID [50] et CLARINET [51] ont démontré une amélioration de la survie sans progression respectivement avec l’octréotide et le lanréotide. La survie sans progression est meilleure si le Ki67 est < 5 % (89 mois) comparativement aux TNE avec un Ki ≥ 10 % (35 mois) [52]. Une étude a spécifiquement étudié l’efficacité des SSA sur les TNE dans le cadre d’une NEM1 [53]. Une réponse tumorale ou une stabilité ont été retrouvées chez 90 % des 40 patients inclus, après une période de 12 à 15 mois de traitement. Faggiano et al. ont évalué l’efficacité du lanréotide au sein d’une population de patients NEM1 (Faggiano, 2019, données non publiées). Une stabilité de la maladie a été retrouvée chez 82,6 % des patients NEM1 traités et 31,6 % des patients surveillés. Le SSA de 2e génération (pasiréotide) a également été évalué chez des patients suivis pour TNE [54,55]. L’effet antiprolifératif est rapporté mais la présence fréquente d’effets indésirables (hyperglycémie et bradycardie) ne permet pas de proposer ce traitement en première ligne dans les TNE. 3.7.2.3. Traitements systémiques Pour les TNE plus avancées, un traitement systémique peut être proposé même si les études ont inclus principalement des TNE sporadiques. La survie sans progression est augmentée de 4,6 à 11 mois et de 5,5 à 11,4 mois avec l’évérolimus, inhibiteur de mTOR [56] et le sunitinib, inhibiteur de tyrosine kinase [57]. L’association de certaines molécules permet d’améliorer la survie sans progression [58-62]. La chimiothérapie est proposée pour les patients métastatiques, avec une charge tumorale importante, un index de prolifération élevé, une progression rapide. Cinq classes thérapeutiques sont utilisées (seule ou en association) : les agents alkylants, antimicrotubules, les inhibiteurs de la topo-isomérase, les antimétabolites et les antibiotiques cytotoxiques. La combinaison d’agents agissant sur différentes phases du cycle cellulaire permet une meilleure réponse qu’une monothérapie. 3.7.2.4. Radiothérapie interne vectorisée Plusieurs études ont évalué l’efficacité de ce traitement sur les TNE pancréatiques et gastro-intestinales. Le taux de réponse se situe entre 20 et 60 % selon les études, la survie sans progression de 20 à 34 mois [63]. 3.7.2.5. Traitements locaux La radiologie interventionnelle (radiofréquence, chimioembolisation…) est également intéressante notamment dans le cadre du traitement des métastases. 3.7.2.6. Thérapies innovantes De nouvelles thérapeutiques sont à l’étude [63]. Elles ciblent spécifiquement la ménine. L’intérêt est à la fois pour les patients porteurs d’une mutation NEM1 mais également
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dans le cadre de TNE sporadiques avec mutations somatiques du gène de la ménine. Il s’agit principalement de thérapie génique, de modifications épigénétiques, d’action sur la voie de signalisation Wnt.
Ces adénomes hypophysaires seraient plus résistants aux traitements comparativement aux adénomes sporadiques [66,70]. Concernant les prolactinomes toutefois, de Laat et al. rapportent un taux de réponse au traitement médical de plus de 90 % [65].
4. Adénome hypophysaire
4.5. Dépistage
4.1. Épidémiologie
Dans le cadre de la surveillance hypophysaire chez les patients NEM1 sans anomalie hypophysaire connue, il est proposé une évaluation annuelle de la prolactine et de l’IGF-1 ainsi qu’une IRM hypophysaire tous les 3 à 5 ans [64].
Il s’agit de la 3e atteinte par ordre de fréquence. L’incidence des adénomes hypophysaires varie entre 15 et 50 % des patients [64,65] et l’âge moyen de survenue est entre 34 et 54 ans [64,66-69].
5. Tumeurs carcinoïdes
4.2. Caractéristiques des adénomes Il s’agit le plus souvent de macro-adénomes (85 vs 42 % chez les patients non NEM1 [66]). Cependant, De Laat et al. retrouvent une proportion plus importante de micro-adénomes au sein de la cohorte allemande [65], expliquée par l’inclusion de patients diagnostiqués dans le cadre du dépistage familial. Par ordre de fréquence, on retrouve les prolactinomes (60 %), les adénomes somatotropes (25 %), corticotropes (5 %) et non fonctionnels [64,67]. De Laat et al. rapportent une fréquence plus élevée des adénomes non fonctionnels (42,2 % de la cohorte allemande) [65]. Le caractère plurisécrétant est plus fréquent chez les patients NEM1 (adénomes à GH et prolactine) [70]. Les études récentes [65,69] suggèrent que les adénomes hypophysaires dans le cadre des NEM1 semblent moins agressifs que ce qui avait pu être précédemment rapporté [66,70,71]. 4.3. Clinique Les manifestations cliniques sont comparables entre les patients NEM1 et non NEM1 et dépendent de la présence d’une hypersécrétion hormonale, d’un hypogonadisme et de la taille de l’adénome (syndrome tumoral).
Les tumeurs carcinoïdes sont présentes chez 3 % des patients NEM1 et elles peuvent être principalement localisées au niveau bronchique chez les femmes (4/1) et thymique chez les hommes (1/20) [13,72]. L’âge moyen au diagnostic varie entre 39 et 50 ans [72-74]. Les patients tabagiques sont plus à risque de développer ces tumeurs [13,72,75]. Les tumeurs carcinoïdes thymiques sont associées à une augmentation significative du risque de décès. La survie médiane après diagnostic d’une tumeur thymique est de 9,5 ans [72]. Cliniquement, les patients sont le plus souvent asymptomatiques au moment du diagnostic. Biologiquement, les taux de 5-hydrocyindoleacetic acid (5HIAA), de sérotonine et de chromogranine A sont très rarement augmentés. Il est recommandé de réaliser un scanner ou une IRM tous les 1 à 2 ans afin de détecter précocement ces lésions [64]. La prise en charge thérapeutique consiste en une exérèse chirurgicale lorsque celle-ci est réalisable. Une tumeur carcinoïde thymique peut survenir même lorsqu’une thymectomie prophylactique a été réalisée justifiant de poursuivre une surveillance que les patients aient bénéficié ou non d’une chirurgie antérieure [72].
4.4. Traitement
6. Tumeur surrénalienne
Le traitement des adénomes hypophysaires associés à la NEM1 est similaire à celui des adénomes hypophysaires non liés à la NEM1 et consiste en un traitement médical approprié (agonistes dopaminergiques pour les prolactinomes, ASS pour les adénomes somatotropes). Une chirurgie peut également être proposée (microadénome, difficultés d’observance thérapeutique, intolérance au traitement ou résistance au traitement médical). La chirurgie est indiquée pour les adénomes corticotropes. La radiothérapie est réservée pour les résidus adénomateux non résécables. Les adénomes non fonctionnels et asymptomatiques sont surveillés et ne nécessitent pas plus d’interventions que dans la population générale.
Une tumeur cortico-surrénalienne est retrouvée chez 20 à 73 % des patients selon les examens radiologiques de dépistage [76-79]. Le type de lésion est variable : adénomes uniques (majoritairement) ou multiples, hyperplasie surrénalienne, hyperplasie nodulaire, kystes ou carcinomes (environ 1 % des cas mais l’incidence augmente à 13 % si la lésion est > 1 cm) [77]. Une hypersécrétion hormonale peut être présente dans 15 à 30 % des cas (syndrome de Cushing ACTHindépendant, plus rarement hyperaldostéronisme) [77,80]. Les phéochromocytomes sont exceptionnels. Il est recommandé de rechercher une hypersécrétion hormonale devant toute lésion de plus de 1 cm ou en présence de signes cliniques en faveur d’une lésion surrénalienne
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fonctionnelle [64]. Le traitement des lésions sécrétantes chez les patients NEM1 est similaire à celle aux patients sans mutation NEM1.
7. Manifestations cutanées Les angiofibromes et les collagénomes sont fréquemment retrouvés (> 60 %) chez les patients porteurs d’une mutation NEM1 [81]. Une association de ces 2 lésions cutanées peut faire évoquer une NEM1. Ces lésions nécessitent une simple surveillance. Les lipomes sous-cutanés sont présents chez plus de 33 % des patients NEM1 [82]. Ils sont fréquemment multiples. Des localisations viscérales, pleurales ou rétropéritonéales ont été rapportées. Ils sont en général surveillés et parfois opérés pour des raisons esthétiques. Une surveillance dermatologique est nécessaire pour les nævi multiples. Des mélanomes ont été rapportés.
8. Cancer du sein Au sein de deux grandes cohortes européennes, le risque relatif de cancer du sein a été retrouvé significativement augmenté (2,33 au sein de la cohorte française et 2,83 au sein de la cohorte danoise) [83] avec un âge médian au diagnostic de 45 ans (contre 61 ans dans la population générale) [84]. Van Leeuwaarde et al. proposent un dépistage du cancer du sein à partir de l’âge de 40 ans [84].
Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts relativement à cet article. Cet article fait partie du numéro supplément Les Must de l’Endocrinologie 2019 réalisé avec le soutien institutionnel de Ipsen-Pharma.
Références [1]
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9. Méningiomes
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Quelques méningiomes ont été rapportés chez des patients porteurs d’une NEM1 (< 10 %). L’âge moyen au diagnostic était de 51 ans. La majorité des méningiomes était asymptomatique et 60 % étaient stables. La prise en charge thérapeutique est similaire qu’il y ait ou non une mutation NEM 1 [85].
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10. Conclusion [10]
La prise en charge d’un patient NEM1 est un défi pour le clinicien du fait des atteintes multiples, parfois simultanées, chez des patients souvent jeunes. Un des objectifs est de ne pas perdre de vue ces patients pour lesquels le suivi médical et les traitements peuvent parfois être contraignants. La qualité de vie des patients porteurs d’une NEM1 est altérée notamment par la crainte de développer une nouvelle atteinte [86]. Cette crainte est présente de manière plus importante pour les autres membres de la famille porteurs de la mutation. Il est important de prendre en compte la charge psychique de cette maladie et de prioriser les traitements pour les atteintes responsables de symptômes et/ou à risque évolutif.
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[12]
[13]
Twigt BA, Scholten A, Valk GD, Rinkes IHB, Vriens MR. Differences between sporadic and MEN related primary hyperparathyroidism; clinical expression, preoperative workup, operative strategy and follow-up. Orphanet J Rare Dis 2013;8:50. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, Lee JA, Asa SL, Duh QY, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016;151(10):959-68. Pieterman CRC, van Hulsteijn LT, den Heijer M, van der Luijt RB, Bonenkamp JJ, Hermus ARMM, et al. Primary hyperparathyroidism in MEN1 patients: a cohort study with longterm follow-up on preferred surgical procedure and the relation with genotype. Ann Surg 2012;255(6):1171-8. Nobecourt PF, Zagzag J, Asare EA, Perrier ND. Intraoperative Decision-Making and Technical Aspects of Parathyroidectomy in Young Patients With MEN1 Related Hyperparathyroidism. Front Endocrinol 2018;9:618. Salmeron MDB, Gonzalez JMR, Sancho Insenser J, Fornos JS, Goday A, Perez NMT, et al. Causes and treatment of recurrent hyperparathyroidism after subtotal parathyroidectomy in the presence of multiple endocrine neoplasia 1. World J Surg 2010;34(6):1325-31. Del Prete M, Marotta V, Ramundo V, Marciello F, Di Sarno A, Esposito R, et al. Impact of cinacalcet hydrochloride in clinical management of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1. Minerva Endocrinol 2013;38(4):389-94. Filopanti M, Verga U, Ermetici F, Olgiati L, Eller-Vainicher C, Corbetta S, et al. MEN1-related hyperparathyroidism: response to cinacalcet and its relationship with the calciumsensing receptor gene variant Arg990Gly. Eur J Endocrinol 2012;167(2):157-64. Giusti F, Cianferotti L, Gronchi G, Cioppi F, Masi L, Faggiano A, et al. Cinacalcet therapy in patients affected by primary hyperparathyroidism associated to Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome type 1 (MEN1). Endocrine 2016;52(3):495-506. Moyes VJ, Monson JP, Chew SL, Akker SA. Clinical Use of Cinacalcet in MEN1 Hyperparathyroidism. Int J Endocrinol 2010;2010:906163. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97(9):2990-3011. Ito T, Igarashi H, Uehara H, Berna MJ, Jensen RT. Causes of death and prognostic factors in multiple endocrine neoplasia type 1: a prospective study: comparison of 106 MEN1/Zollinger-Ellison syndrome patients with 1613 literature MEN1 patients with or without pancreatic endocrine tumors. Medicine (Baltimore) 2013;92(3):135-81. Triponez F, Dosseh D, Goudet P, Cougard P, Bauters C, Murat A, et al. Epidemiology data on 108 MEN1 patients from the GTE with isolated nonfunctioning tumors of the pancreas. Ann Surg 2006;243(2):265-72. Goudet P, Bonithon-Kopp C, Murat A, Ruszniewski P, Niccoli P, Ménégaux F, et al. Gender-related differences in MEN1 lesion
S26
[14] [15]
[16] [17]
[18] [19] [20] [21]
[22] [23] [24] [25]
[26]
[27]
[28] [29]
[30]
[31]
M. Vialon et al. / Annales d’Endocrinologie 80 (2019) S19-S28
occurrence and diagnosis: a cohort study of 734 cases from the Groupe d’etude des Tumeurs Endocrines. Eur J Endocrinol 2011;165(1):97-105. Norton JA, Jensen RT. Role of surgery in Zollinger-Ellison syndrome. J Am Coll Surg 2007;205(4 Suppl):S34-37. Guarnotta V, Martini C, Davì MV, Pizza G, Colao A, Faggiano A, et al. The Zollinger-Ellison syndrome: is there a role for somatostatin analogues in the treatment of the gastrinoma? Endocrine 2018;60(1):15-27. Borson-Chazot F, Cardot-Bauters C, Mirallie É, Pattou F, French Endocrine Society. Insulinoma of genetic aetiology. Ann Endocrinol 2013;74(3):200-2. Valente LG, Antwi K, Nicolas GP, Wild D, Christ E. Clinical presentation of 54 patients with endogenous hyperinsulinaemic hypoglycaemia: a neurological chameleon (observational study). Swiss Med Wkly 2018;148:w14682. Dizon AM, Kowalyk S, Hoogwerf BJ. Neuroglycopenic and other symptoms in patients with insulinomas. Am J Med 1999;106(3):307-10. Agin A, Charrie A, Chikh K, Tabarin A, Vezzosi D. Fast test: Clinical practice and interpretation. Ann Endocrinol 2013;74(3):174-84. Taieb D, Legmann P, Prat F, Chevallier P, Tenenbaum F. Topographic diagnosis: Respective roles of morphological and functional imaging. Ann Endocrinol 2013;74(3):185-90. Balon HR, Brown TLY, Goldsmith SJ, Silberstein EB, Krenning EP, Lang O, et al. The SNM practice guideline for somatostatin receptor scintigraphy 2.0. J Nucl Med Technol 2011;39(4):317-24. Nockel P, Babic B, Millo C, Herscovitch P, Patel D, Nilubol N, et al. Localization of Insulinoma Using 68Ga-DOTATATE PET/ CT Scan. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(1):195. Körner M, Christ E, Wild D, Reubi JC. Glucagon-like peptide-1 receptor overexpression in cancer and its impact on clinical applications. Front Endocrinol 2012;3:158. Christ E, Wild D, Forrer F, Brändle M, Sahli R, Clerici T, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor imaging for localization of insulinomas. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(11):4398-405. Luo Y, Pan Q, Yao S, Yu M, Wu W, Xue H, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-Exendin-4 for Detecting Localized Insulinoma: A Prospective Cohort Study. J Nucl Med 2016;57(5):715-20. Vezzosi D, Cardot-Bauters C, Bouscaren N, Lebras M, Bertholon-Grégoire M, Niccoli P et al. Long-term results of the surgical management of insulinoma patients with MEN1: a Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines (GTE) retrospective study. Eur J Endocrinol 2015;172(3):309-19. Magalhães D, Sampaio IL, Ferreira G, Bogalho P, MartinsBranco D, Santos R, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-DOTA-TATE as a promising treatment of malignant insulinoma: a series of case reports and literature review. J Endocrinol Invest 2019;42(3):249-60. Akerström G, Hellman P. Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21(1):87-109. Triponez F, Goudet P, Dosseh D, Cougard P, Bauters C, Murat A, et al. Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (< or = 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE. World J Surg 2006;30(5):654-62; discussion 663-4. Pieterman CRC, de Laat JM, Twisk JWR, van Leeuwaarde RS, de Herder WW, Dreijerink KMA, et al. Long-Term Natural Course of Small Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors in MEN1-Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(10):3795-805. Triponez F, Sadowski SM, Pattou F, Cardot-Bauters C, Mirallié E, Le Bras M, et al. Long-term Follow-up of MEN1 Patients Who Do Not Have Initial Surgery for Small ≤2 cm Nonfunc-
[32]
[33]
[34] [35]
[36]
[37]
[38] [39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
tioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors, an AFCE and GTE Study: Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne & Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines. Ann Surg 2018;268(1):158-64. Qiu W, Christakis I, Silva A, Bassett RL, Cao L, Meng QH, et al. Utility of chromogranin A, pancreatic polypeptide, glucagon and gastrin in the diagnosis and follow-up of pancreatic neuroendocrine tumours in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2016;85(3):400-7. de Laat JM, Pieterman CRC, Weijmans M, Hermus AR, Dekkers OM, de Herder WW, et al. Low accuracy of tumor markers for diagnosing pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(10):4143-51. van Treijen MJC, van Beek DJ, van Leeuwaarde RS, Vriens MR, Valk GD. Diagnosing Nonfunctional Pancreatic NETs in MEN1: The Evidence Base. J Endocr Soc 2018;2(9):1067-88. Gut P, Czarnywojtek A, Fischbach J, Bączyk M, Ziemnicka K, Wrotkowska E, et al. Chromogranin A – unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls. Arch Med Sci AMS 2016;12(1):1-9. Barbe C, Murat A, Dupas B, Ruszniewski P, Tabarin A, Vullierme MP, et al. Magnetic resonance imaging versus endoscopic ultrasonography for the detection of pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1. Dig Liver Dis 2012;44(3):228-34. Morgat C, Vélayoudom-Céphise FL, Schwartz P, Guyot M, Gaye D, Vimont D, et al. Evaluation of (68)Ga-DOTA-TOC PET/CT for the detection of duodenopancreatic neuroendocrine tumors in patients with MEN1. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016;43(7):1258-66. Manoharan J, Raue F, Lopez CL, Albers MB, Bollmann C, Fendrich V, et al. Is Routine Screening of Young Asymptomatic MEN1 Patients Necessary? World J Surg 2017;41(8):2026-32. Newey PJ, Jeyabalan J, Walls GV, Christie PT, Gleeson FV, Gould S, et al. Asymptomatic children with multiple endocrine neoplasia type 1 mutations may harbor nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(10):3640-6. Goudet P, Dalac A, Le Bras M, Cardot-Bauters C, Niccoli P, Lévy-Bohbot N, et al. MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(4):1568-77. Partelli S, Tamburrino D, Lopez C, Albers M, Milanetto AC, Pasquali C, et al. Active Surveillance versus Surgery of Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms ≤2 cm in MEN1 Patients. Neuroendocrinology 2016;103(6):779-86. Nell S, Borel Rinkes IHM, Verkooijen HM, Bonsing BA, van Eijck CH, van Goor H, et al. Early and Late Complications After Surgery for MEN1-related Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2018;267(2):352-6. Ratnayake CBB, Loveday BP, Windsor JA, Lawrence B, Pandanaboyana S. Patient characteristics and clinical outcomes following initial surgical intervention for MEN1 associated pancreatic neuroendocrine tumours: A systematic review and exploratory meta-analysis of the literature. Pancreatology 2019;19(3):462-71. Oberg K, Akerström G, Rindi G, Jelic S, ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21:v223-7. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, Krenning E, Öberg K, Steinmüller T, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012;95(2):157-76.
M. Vialon et al. / Annales d’Endocrinologie 80 (2019) S19-S28
[46] Kulke MH. Sequencing and combining systemic therapies for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2015;33(14):1534-8. [47] Reubi JC, Schaer JC, Waser B, Mengod G. Expression and localization of somatostatin receptor SSTR1, SSTR2, and SSTR3 messenger RNAs in primary human tumors using in situ hybridization. Cancer Res 1994;54(13):3455-9. [48] de Herder WW, van Schaik E, Kwekkeboom D, Feelders RA. New therapeutic options for metastatic malignant insulinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75(3):277-84. [49] Papotti M, Bongiovanni M, Volante M, Allìa E, Landolfi S, Helboe L, et al. Expression of somatostatin receptor types 1-5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis. Virchows Arch Int J Pathol 2002;440(5):461-75. [50] Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27(28):4656-63. [51] Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, Phan AT, Raderer M, Sedláčková E, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371(3):224-33. [52] Faggiano A, Carratù AC, Guadagno E, Tafuto S, Tatangelo F, Riccardi F, et al. Somatostatin analogues according to Ki67 index in neuroendocrine tumours: an observational retrospective-prospective analysis from real life. Oncotarget 2016;7(5):5538-47. [53] Ramundo V, Del Prete M, Marotta V, Marciello F, Camera L, Napolitano V, et al. Impact of long-acting octreotide in patients with early-stage MEN1-related duodeno-pancreatic neuroendocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80(6):850-5. [54] Cives M, Kunz PL, Morse B, Coppola D, Schell MJ, Campos T, et al. Phase II clinical trial of pasireotide long-acting repeatable in patients with metastatic neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2015;22(1):1-9. [55] Yao JC, Chan JA, Mita AC, Kundu MG, Hermosillo Reséndiz K, Hu K, et al. Phase I dose-escalation study of long-acting pasireotide in patients with neuroendocrine tumors. OncoTargets Ther 2017;10:3177-86. [56] Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6):514-23. [57] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, LombardBohas C, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6):501-13. [58] Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, Peeters M, Hörsch D, Winkler RE, et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011;378(9808):2005-12. [59] Chan JA, Ryan DP, Zhu AX, Abrams TA, Wolpin BM, Malinowski P, et al. Phase I study of pasireotide (SOM 230) and everolimus (RAD001) in advanced neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer 2012;19(5):615-23. [60] Yao JC, Phan AT, Hess K, Fogelman D, Jacobs C, Dagohoy C, et al. Perfusion computed tomography as functional biomarker in randomized run-in study of bevacizumab and everolimus in well-differentiated neuroendocrine tumors. Pancreas 2015;44(2):190-7. [61] Hobday TJ, Qin R, Reidy-Lagunes D, Moore MJ, Strosberg J, Kaubisch A, et al. Multicenter Phase II Trial of Temsirolimus and Bevacizumab in Pancreatic Neuroendocrine Tumors. J Clin Oncol 2015;33(14):1551-6.
S27
[62] Kulke MH. Sequencing and combining systemic therapies for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2015;33(14):1534-8. [63] Frost M, Lines KE, Thakker RV. Current and Emerging Therapies for Pancreatic Neuroendocrine Tumours in Patients with or without Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Nat Rev Endocrinol 2018;14(4):216-27. [64] Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, Bilezikian J, Dralle H, Ebeling PR, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97(9):2990-3011. [65] de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CRC, Kluijfhout WP, Hermus AR, Pereira AM, et al. Long-Term Natural Course of Pituitary Tumors in Patients With MEN1: Results From the DutchMEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 2015;100(9):3288-96. [66] Vergès B, Boureille F, Goudet P, Murat A, Beckers A, Sassolas G, et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):457-65. [67] Giusti F, Cianferotti L, Boaretto F, Cetani F, Cioppi F, Colao A, et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1: institution, management, and data analysis of a nationwide multicenter patient database. Endocrine 2017;58(2):349-59. [68] Sakurai A, Yamazaki M, Suzuki S, Fukushima T, Imai T, Kikumori T, et al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan. Endocr J 2012;59(10):85966. [69] Wu Y, Gao L, Guo X, Wang Z, Lian W, Deng K, et al. Pituitary adenomas in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: a single-center experience in China. Pituitary 2019;22(2):113-23. [70] Trouillas J, Labat-Moleur F, Sturm N, Kujas M, Heymann MF, Figarella-Branger D, et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case-control study in a series of 77 patients versus 2509 nonMEN1 patients. Am J Surg Pathol 2008;32(4):534-43. [71] Burgess JR, Shepherd JJ, Parameswaran V, Hoffman L, Greenaway TM. Spectrum of pituitary disease in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): clinical, biochemical, and radiological features of pituitary disease in a large MEN1 kindred. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(7):2642-6. [72] Goudet P, Murat A, Cardot-Bauters C, Emy P, Baudin E, du Boullay Choplin H, et al. Thymic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: a comparative study on 21 cases among a series of 761 MEN1 from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). World J Surg 2009;33(6):1197-207. [73] Gibril F, Chen YJ, Schrump DS, Vortmeyer A, Zhuang Z, Lubensky IA, et al. Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(3):1066-81. [74] Ferolla P, Falchetti A, Filosso P, Tomassetti P, Tamburrano G, Avenia N, et al. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian series. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2603-9. [75] Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010;24(3):355-70. [76] Scarsbrook AF, Thakker RV, Wass JAH, Gleeson FV, Phillips RR. Multiple endocrine neoplasia: spectrum of radiologic appearances and discussion of a multitechnique imaging approach. Radiographics 2006;26(2):433-51. [77] Gatta-Cherifi B, Chabre O, Murat A, Niccoli P, CardotBauters C, Rohmer V, et al. Adrenal involvement in MEN1. Analysis of 715 cases from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines database. Eur J Endocrinol 2012;166(2):269-79. [78] Schaefer S, Shipotko M, Meyer S, Ivan D, Klose KJ, Waldmann J, et al. Natural course of small adrenal lesions in mul-
S28
[79] [80]
[81]
[82]
M. Vialon et al. / Annales d’Endocrinologie 80 (2019) S19-S28
tiple endocrine neoplasia type 1: an endoscopic ultrasound imaging study. Eur J Endocrinol 2008;158(5):699-704. Langer P, Cupisti K, Bartsch DK, Nies C, Goretzki PE, Rothmund M, et al. Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 2002;26(8):891-6. Wang X, Cahill CM, Piñeyro MA, Zhou J, Doyle ME, Egan JM. Glucagon-like peptide-1 regulates the beta cell transcription factor, PDX-1, in insulinoma cells. Endocrinology 1999;140(10):4904-7. Asgharian B, Turner ML, Gibril F, Entsuah LK, Serrano J, Jensen RT. Cutaneous tumors in patients with multiple endocrine neoplasm type 1 (MEN1) and gastrinomas: prospective study of frequency and development of criteria with high sensitivity and specificity for MEN1. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5328-36. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(12):5658-71.
[83] Dreijerink KMA, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group. Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 2014;371(6):583-4. [84] van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, Beijers HJ, Dekkers OM, de Herder WW, et al. MEN1-Dependent Breast Cancer: Indication for Early Screening? Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(6):2083-90. [85] Asgharian B, Chen YJ, Patronas NJ, Peghini PL, Reynolds JC, Vortmeyer A, et al. Meningiomas may be a component tumor of multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Cancer Res 2004;10(3):869-80. [86] van Leeuwaarde RS, Pieterman CRC, Bleiker EMA, Dekkers OM, van der Horst-Schrivers AN, Hermus AR, et al. High Fear of Disease Occurrence Is Associated With Low Quality of Life in Patients With Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Results From the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(6):2354-61.