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La programmation développementale de la santé en période périnatale
La programmation développementale de la santé en période périnatale
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Umberto Simeoni, Farid Boubred
53.1 Les origines précoces des maladies chroniques de l’adulte : un nouveau paradigme Depuis les premières propositions de Barker et al., à la fin des années 1980 [1], de multiples études épidémiologiques, cliniques et expérimentales animales indiquent que les principales maladies chroniques de l’âge adulte, connues comme les maladies non transmissibles et la principale cause de mortalité actuellement dans le monde, prennent leur origine dès le début de la vie. Parallèlement, de considérables progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes expliquant comment, et pourquoi la période périconceptionnelle, la grossesse et la première enfance constituent une fenêtre unique de programmation de ces maladies à long terme. L’hypertension artérielle, le diabète de type 2, l’obésité, les maladies bronchopulmonaires, neuropsychiques et certains cancers sont pour la plupart liés à l’âge, sont souvent associés et évoluent actuellement sur un mode pandémique au niveau mondial. Il est peu probable que tant un terrain génétique à risque que l’environnement et les comportementaux à l’âge adulte puissent expliquer seuls une telle évolution. En fait, il est apparu relativement récemment que le développement, normal ou pathologique, oriente la trajectoire de santé la vie durant, suivant les marques épigénétiques imprimées par l’environnement dans lequel il se déroule (l’épigénome), autant que par le génome sous-jacent. Les signaux à l’origine de cette « programmation » précoce sont multiples, même dans la population générale : nutrition, style de vie et degré d’activité physique, facteurs comportementaux, psychiques, socio-éducatifs, stress, exposition aux contaminants alimentaires et aux toxiques à effet durable, tels que les perturbateurs endocriniens (substances œstrogéniques ou anti-androgéniques, dioxines, phthalate, parabènes…). Dans les situations de pathologie pré- ou périnatale telle que la restriction de croissance intra-utérine, la prématurité, l’exposition intra-utérine à l’obésité ou à un diabète maternel, ces signaux sont accrus [2]. La nutrition de l’enfant, du fœtus, de la femme enceinte mais aussi des parents (y compris avant la conception), apparaît un élément clé. Le concept, traduit dans les termes de « l’origine précoce de la santé et des maladies de l’adulte » (DOHaD, pour Developmental Origins of Health and Disease [3], Figure 53.1), ou encore de programming fœtal, developmental programming, est Néonatologie : bases scientifiques © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Figure 53.1 Les principales étapes de la vie et le concept de programmation développementale. Origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD).
également fréquemment repris sous le terme des « 1000 premiers jours », terme correspondant à la période qui s’étend de la conception au deuxième anniversaire de l’enfant, et à la cible de différentes organisations internationales pour lutter contre la dénutrition et la précarité maternelle et infantile dans le monde.
53.2 L’importance des facteurs nutritionnels dans le concept de « programmation » La dénutrition maternelle et infantile, en particulier dans les pays à faible niveau de ressources, ou au contraire la malnutrition traduite par le surpoids et l’obésité, sont reconnues comme des facteurs contributeurs majeurs à la pandémie actuelle des maladies non transmissibles de l’adulte. Une progression majeure de la mortalité liée à ces maladies est attendue, y compris dans les pays à ressources faibles ou moyennes et en transition économique, le groupe des maladies non transmissibles étant prévues pour être la première cause de mortalité en Afrique en 2030, devant les maladies infectieuses et les maladies touchant la mère et l’enfant. Cette progression illustre le risque accru d’une double exposition, séquentielle, à une dénutrition précoce, suivie d’une malnutrition secondaire (Figure 53.2). Dans la cohorte suivie à Helsinki, les sujets dont la courbe de croissance montre une croissance ralentie jusqu’à la seconde année
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Figure 53.2 La plasticité développementale et ses conséquences à long terme en cas de variation de l’environnement au cours de la vie.
de vie, suivie d’une croissance accélérée, sont les plus exposés à l’hypertension artérielle à l’âge adulte. La fréquence observée de l’hypertension artérielle est influencée autant par le poids à la naissance que par le poids à l’âge adulte [4]. La finalité du phénomène de programmation pourrait en effet être l’adaptation prédictive de l’individu à l’environnement futur, grâce à cette plasticité du développement, pour de meilleures chances de survie, et l’évolution des espèces est vraisemblablement influencée par ce phénomène [5]. Dans ce modèle, lorsque l’environnement réel à l’âge adulte s’avère suffisamment différent de l’environnement prédit, le risque des maladies chroniques devient effectif, et représente le coût de la survie initiale. Les effets à long terme des circonstances pathologiques périnatales peuvent associer également d’autres mécanismes que la plasticité du développement, notamment des mécanismes lésionnels, qui doivent être distingués [6]. Des conséquences similaires à celles observées dans la population générale, amplifiées, sont identifiées en cas de faible poids de naissance pathologique lié à une pathologie périnatale, prématurité ou restriction de croissance intra-utérine en particulier, situations qui comportent notamment un risque plus élevé d’hypertension artérielle [7] et de diabète de type 2 à l’âge adulte [8], risque également accru dans le cas d’une croissance initiale ralentie suivie d’une croissance accélérée. Le fait que, dans ces situations, une stratégie nutritionnelle intensive, susceptible d’un côté de réduire la morbidité à court terme et d’améliorer la croissance et le développement neurocognitif de l’enfant et de réduire la mortalité, puisse entraîner de l’autre une aggravation du risque de pathologie chronique à l’âge adulte a pu représenter un paradoxe. Une approche nutritionnelle précoce évitant un retard de croissance extra-utérin iatrogène pourrait en fait permettre d’éviter ce retentissement défavorable. La prématurité (entre 7 et 15 % des naissances dans le monde) et la restriction de croissance
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intra-utérine (5 à 10 % des naissances, selon la définition retenue) qui constituent des problèmes majeurs de santé globale en termes de mortalité et morbidité infantiles, voient ainsi cet impact compliqué d’un impact à long terme. Toutefois, si les circonstances pathologiques ont les effets les plus évidents, les variations de la nutrition et de la croissance de l’enfant à l’intérieur de la normale, ou les facteurs qui le sous-tendent, influencent significativement la programmation du développement, et restent vraisemblablement l’origine principale des évolutions pandémiques observées. Des effets à long terme sont également démontrés pour différents facteurs nutritionnels précoces spécifiques. Des apports protéiques élevés chez des nourrissons non allaités sont associés à un risque de surpoids et d’obésité à l’âge scolaire [9]. Le lait maternel, dont le contenu de protéines est moindre, permet d’éviter la stimulation excessive de la production d’insuline et d’IgF1, et entraîne une charge osmolaire rénale moins importante, ce qui pourrait réduire le risque ultérieur de progression prématurée vers l’insuffisance rénale chronique, comme celui d’une hypertension artérielle. Les apports en acides gras essentiels, en particulier le rapport entre les acides gras oméga-3 et oméga-6, sont susceptibles d’influencer le système immunitaire et en particulier le contrôle inflammatoire à long terme [10]. Des apports sodés précoces élevés peuvent induire chez le rongeur une véritable « programmation tubulaire » et une hypertension artérielle à l’âge adulte [11].
53.3 Des mécanismes spécifiques, remarquablement communs aux différentes circonstances initiales Les mécanismes de cette « programmation précoce » apparaissent multiples, selon les systèmes biologiques et le type de maladies chroniques concernés ; ils présentent néanmoins des caractéristiques remarquablement communes pour des circonstances « programmantes » différentes. Ils sont de nature structurelle ou fonctionnelle, et interviennent à l’échelle tissulaire, cellulaire et moléculaire, notamment épigénétique. Un mécanisme commun à la programmation des troubles métaboliques réside dans l’altération durable de la composition corporelle, et en particulier de la masse grasse centrale et viscérale, susceptible de favoriser un surpoids, une obésité et une insulinorésistance à l’âge adulte. Les troubles de la programmation du goût et du comportement alimentaire jouent également un rôle important. Dans la pathogénie de l’hypertension artérielle essentielle, des anomalies structurales acquises au cours du développement, comme un déficit en élastine de la media artérielle, ou encore une réduction néphronique constitutionnelle liée à une restriction de croissance intrautérine ou à une naissance prématurée, sont impliquées [12]. De même, des altérations de l’angiogenèse, susceptibles de favoriser une réduction durable de l’ampleur du lit vasculaire et une augmentation des résistances artérielles sont observables dans ces mêmes circonstances pathologiques. Il est remarquable de constater que d’autres troubles fonctionnels, tels que les anomalies précoces de la vasodilatation
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artérielle dépendante de l’endothélium, les anomalies de l’angiogenèse, la réduction néphronique sont communs à des circonstances initiales aussi différentes que la restriction de croissance intra-utérine ou l’exposition intra-utérine à un diabète maternel, caractérisée par un poids de naissance anormalement élevé voire une macrosomie [13]. Le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans le développement du système immunitaire et semble être impliqué dans la programmation à long terme des désordres métaboliques. Sur le plan moléculaire, les mécanismes épigénétiques expliquent au moins partiellement la mémoire à long terme des influences de l’environnement précoce sur l’expression du génotype. Les modifications épigénétiques entraînent une variation du niveau d’expression des gènes, sans altérer la séquence de l’ADN. Par des mécanismes de méthylation de l’ADN, de modification des histones, ou encore de modulation de l’expression des gènes à partir des ARN non codants, sont induites une sur- ou sous-expression durables de gènes importants dans les régulations physiologiques, métaboliques et biologiques. Ces modifications sont transmissibles à travers la mitose et, bien qu’elles ne soient pas de nature génétique, peuvent être transmises à travers plusieurs générations. Elles sont probablement constitutives des mécanismes amplificateurs liés au cycle de la reproduction, qui expliquent l’ampleur de la progression actuelle des maladies non transmissibles de l’âge adulte dans le monde. Ces modifications épigénétiques peuvent être également d’origine préconceptionnelle, portées par les futurs parents (père ou mère) au sein de leurs gamètes dont l’ADN devient vecteur des marques acquises de leur style de vie, en particulier en matière nutritionnelle. Les mécanismes épigénétiques du niveau d’expression des gènes sont en fait une caractéristique du développement précoce normal. Ainsi, alors que chaque cellule de l’organisme possède une copie entière du génome au sein de ses chromosomes, sa différentiation à partir des cellules souches s’explique par la silenciation épigénétique d’une partie de son génome, dont l’expression n’est pas justifiée par cette différenciation. L’importance de la fenêtre de sensibilité au cours du développement trouve ainsi son explication. En particulier, les modifications épigénétiques de l’expression du gène PPARα dans le foie, responsables en partie du développement d’une insulinorésistance, ou encore du gène P53, contrôlant l’apoptose des cellules tubulaires rénales et la réduction néphronique, enfin de certains gènes contrôlant l’angiogenèse ont été mises en évidence dans des modèles animaux comme chez l’humain. Si les modifications structurales, telle que le déficit en élastine des parois artérielles, ou le nombre de néphrons acquis durant la néphrogenèse, ne semblent pas pouvoir être modifiées par des interventions nutritionnelles, voire pharmacologiques ou bio-thérapeutiques post-natales, les marques épigénétiques sont généralement considérées comme réversibles en nature. L’allaitement maternel est l’intervention nutritionnelle la plus simple et la plus efficiente pour compenser les effets d’une « mal-programmation ». Il est établi par différentes études observationnelles et métaanalyses que l’allaitement maternel est en particulier protecteur [14], en particulier vis-à-vis du risque ultérieur d’hypertension artérielle ou de surpoids. Cet effet est corrélé à la durée de l’allaitement maternel.
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D’autres mécanismes de programmation précoce s’avèrent réversibles par des approches pharmacologiques comme nutritionnelles. Les anomalies de la vasodilatation artérielle dépendante de l’endothélium sont corrigées in vitro et chez l’animal par la L-arginine ou par l’inhibition des arginases, ce qui démontre l’implication de la voie du monoxyde d’azote (NO) et de la L-arginine dans ces anomalies. Le resveratrol, facteur vasculo-protecteur présent notamment dans certains vins, permet de renverser les mécanismes de sénescence accélérée liés à un déficit en sirtuine 1 observés chez des progéniteurs endothéliaux circulants, et responsables des anomalies de l’angiogenèse observées chez les enfants de faible poids de naissance.
53.4 Quelle est l’ampleur de l’effet DOHaD par rapport aux facteurs plus tardifs de risque des maladies chroniques de l’adulte ? Le terme de programming qui a été proposé initialement pour ce concept a une connotation déterministe probablement excessive. En effet, si déterminisme il y a, il s’agit de celui de facteurs statistiques de risque, et non des maladies elles-mêmes. Le concept DOHaD est à considérer comme un facteur de risque mis en place précocement, intervenant à côté des autres facteurs des deux grands facteurs prédisposants connus : les facteurs génétiques (de type multigénique) et les facteurs comportementaux propres à l’âge adulte : habitudes alimentaires, mode de vie et niveau d’activité physique, addiction, exposition aux toxiques environnementaux. Les facteurs génétiques ont une importance limitée dans les maladies non transmissibles les plus fréquentes. Elle est estimée à environ 10 à 15 % dans le cas de l’obésité, en dehors de syndromes de causes génétiques monogéniques. Le facteur programming apparaît avoir un effet au moins égal à celui des principaux facteurs de risques de type comportemental connus. Par exemple, le fait d’avoir un poids de naissance inférieur à 3 kg expose, dans la cohorte suivie à Helsinki, à un risque équivalent à celui induit par une obésité à l’âge adulte [4]. L’importance du facteur programming est probablement bien plus élevée encore si on considère qu’en fait il intervient également dans la genèse de cette obésité à l’âge adulte. Le phénomène de programming intervient principalement à l’intérieur des variations de la normale, en particulier en ce qui concerne l’effet du poids de naissance sur la santé à long terme. Dans les travaux princeps de David Barker et al., le fait d’être né avec un poids de naissance d’environ 2,5 kg entraîne approximativement un doublement du taux de mortalité à l’âge adulte par maladies coronariennes, par rapport à une naissance au poids de naissance d’environ 3,4 kg [1]. Par contre, dans les conditions périnatales pathologiques telles qu’une restriction de croissance intra-utérine importante ou une prématurité extrême, l’effet programmant est accentué. Au total, si le concept DOHaD n’est bien qu’un facteur de risque parmi d’autres, l’ampleur de son effet est au moins égale à celle des autres facteurs de risque connus des maladies chroniques de l’âge adulte.
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53.5 Impact potentiel en santé publique, impact sur les pratiques médicales Il ressort de l’ensemble de ses éléments que l’impact d’une stratégie de prévention à l’échelle globale, comme à l’échelle d’un seul pays, qui orienterait des mesures éducatives influençant favorablement le style de vie vers une population jeune, en particulier de jeunes adultes susceptibles d’avoir un projet d’enfants, les femmes enceintes, les mères et les enfants en bas âge, pourrait accroître significativement l’efficacité des programmes de prévention habituels. Le niveau de preuve scientifique disponible, vu la convergence de très nombreuses études, et les preuves de l’expérimentation animale, est considéré par de nombreux auteurs comme suffisant pour agir, et adapter les stratégies de prévention, s’agissant de questions de santé publique. Certaines approches interventionnelles (principalement en éducation nutritionnelle et comportementale préconceptionnelle ou périnatale) qui font l’objet d’essais randomisés contrôlés avec des critères de jugement sous forme de biomarqueurs précoces de risque chez les descendants, sont en cours. Une société francophone consacrée à la thématique DOHaD a été créée récemment, en lien avec la société internationale. Le principe d’une politique de santé publique intégrant le concept DOHaD est celui de la constitution d’un capital santé pour la vie, durant les phases initiales du développement. Ce capital fonctionnel acquis durant cette phase est en effet destiné à être consommé durant les phases ultérieures de la vie de l’individu, mais d’autant plus lentement qu’il aura été plus élevé et que la charge allostatique environnementale ultérieure (habitudes alimentaires défavorables, style de vie défavorable, exposition à des toxiques) pourra être limitée. L’impact sur l’incidence des maladies chroniques de l’adulte, comme sur la durée de vie, est potentiellement majeur. Par ailleurs, la plupart des approches socio-économiques évaluant ce modèle de prévention démontre que plus une prévention est précoce dans les âges de la population concernée, en particulier lorsqu’elle remonte aux premiers temps de la vie et à la grossesse, plus elle est efficace en termes de rapport coût/bénéfice [15]. À l’échelle des pratiques individuelles de prévention et de soins, la découverte de ce nouveau concept souligne l’importance du rôle du pédiatre et de l’ensemble des professionnels de la santé et de l’action sociale intervenant dans cette fenêtre critique de sensibilité en termes de prévention et de conseil nutritionnel et comportemental, pour promouvoir une bonne santé la vie durant. À l’heure actuelle, les mesures qui peuvent être adoptées ne sont pas originales : l’éducation alimentaire et au style de vie, la réduction de l’exposition aux toxiques et contaminants environnementaux. Toutefois, centrer cette approche sur cette période sensible du début de la vie représente un avantage majeur. Les naissances à risque, en particulier dans un contexte de pathologie périnatale tel qu’un retard de croissance intra-utérin, une prématurité, une exposition intra-utérine à un surpoids, à une obésité ou un diabète maternels, une naissance après fécondation in vitro, voire une naissance par césarienne en dehors de tout contexte pathologique, amène à développer un suivi particulier durant l’enfance. En cas de grande prématurité, une stratégie nutritionnelle précoce intensive parentérale et entérale, individualisée,
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visant à éviter un retard de croissance extra-utérin (en dehors d’une perte de poids physiologique limitée à l’adaptation hydroélectrolytique à la vie extra-utérine) et à obtenir une croissance linéaire, aussi proche que possible de la poursuite du couloir de croissance intra-utérine. Une autre difficulté, ultérieure, réside dans l’identification de marqueurs et de biomarqueurs suffisamment précoces, sensibles et spécifiques pour qu’un suivi spécifique puisse être offert de façon structurée, avec un calendrier raisonné, aux enfants nés dans ce contexte, indépendamment du simple suivi de leur croissance et de leur neurodéveloppement. La simple mesure de la pression artérielle, la recherche d’une microalbuminurie qui peut témoigner d’une mauvaise tolérance d’une réduction néphronique, mais aussi d’autres marqueurs tels que la vélocité de l’onde de pouls pour l’évaluation de la rigidité artérielle, la mesure de la composition corporelle, peuvent être considérés, que ce soit dans des approches cliniques ou dans le domaine de la recherche. Il est possible que l’épigénétique puisse offrir de nouveaux marqueurs, possédant une meilleure valeur prédictive d’un risque particulier chez tel ou tel enfant, en particulier dans le domaine des RNA non codants qui sont des substances circulantes mesurables dans le sang. Des approches ciblées pourraient ainsi être proposées, pour un suivi à long terme pertinent avant le développement de la maladie elle-même et une intervention sous forme de conseils éducatifs adaptés.
53.6 Conclusion En conclusion, le concept DOHaD, qui a été longtemps controversé, ou au contraire qualifié de véritable révolution biologique (en particulier en raison de ses caractéristiques épigénétiques), amène à repenser les stratégies de prévention pour une bonne santé à l’âge adulte et à les orienter vers l’enfant, les femmes enceintes et les futurs parents autant que vers les sujets adultes, voire d’âge mûr, dont les comportements s’avèrent plus difficiles à modifier. Il donne un sens additionnel au rôle des pédiatres et de tous les professionnels de santé intervenant autour de la grossesse, de la naissance et de l’enfance. Il impacte également les sciences écologiques et humaines, de par la nature universelle des mécanismes de programmation épigénétique. Il permet d’entreprendre dès à présent des actions qui sont existantes et dont une orientation supplémentaire vers la période du développement et de la naissance est porteuse d’espoir pour la santé individuelle comme pour la santé publique globale.
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Figure 53.1 Les principales étapes de la vie et le concept de programmation développementale. Origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD).
également fréquemment repris sous le terme des « 1000 premiers jours », terme correspondant à la période qui s’étend de la conception au deuxième anniversaire de l’enfant, et à la cible de différentes organisations internationales pour lutter contre la dénutrition et la précarité maternelle et infantile dans le monde.
53.2 L’importance des facteurs nutritionnels dans le concept de « programmation » La dénutrition maternelle et infantile, en particulier dans les pays à faible niveau de ressources, ou au contraire la malnutrition traduite par le surpoids et l’obésité, sont reconnues comme des facteurs contributeurs majeurs à la pandémie actuelle des maladies non transmissibles de l’adulte. Une progression majeure de la mortalité liée à ces maladies est attendue, y compris dans les pays à ressources faibles ou moyennes et en transition économique, le groupe des maladies non transmissibles étant prévues pour être la première cause de mortalité en Afrique en 2030, devant les maladies infectieuses et les maladies touchant la mère et l’enfant. Cette progression illustre le risque accru d’une double exposition, séquentielle, à une dénutrition précoce, suivie d’une malnutrition secondaire (Figure 53.2). Dans la cohorte suivie à Helsinki, les sujets dont la courbe de croissance montre une croissance ralentie jusqu’à la seconde année
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Figure 53.2 La plasticité développementale et ses conséquences à long terme en cas de variation de l’environnement au cours de la vie.
de vie, suivie d’une croissance accélérée, sont les plus exposés à l’hypertension artérielle à l’âge adulte. La fréquence observée de l’hypertension artérielle est influencée autant par le poids à la naissance que par le poids à l’âge adulte [4]. La finalité du phénomène de programmation pourrait en effet être l’adaptation prédictive de l’individu à l’environnement futur, grâce à cette plasticité du développement, pour de meilleures chances de survie, et l’évolution des espèces est vraisemblablement influencée par ce phénomène [5]. Dans ce modèle, lorsque l’environnement réel à l’âge adulte s’avère suffisamment différent de l’environnement prédit, le risque des maladies chroniques devient effectif, et représente le coût de la survie initiale. Les effets à long terme des circonstances pathologiques périnatales peuvent associer également d’autres mécanismes que la plasticité du développement, notamment des mécanismes lésionnels, qui doivent être distingués [6]. Des conséquences similaires à celles observées dans la population générale, amplifiées, sont identifiées en cas de faible poids de naissance pathologique lié à une pathologie périnatale, prématurité ou restriction de croissance intra-utérine en particulier, situations qui comportent notamment un risque plus élevé d’hypertension artérielle [7] et de diabète de type 2 à l’âge adulte [8], risque également accru dans le cas d’une croissance initiale ralentie suivie d’une croissance accélérée. Le fait que, dans ces situations, une stratégie nutritionnelle intensive, susceptible d’un côté de réduire la morbidité à court terme et d’améliorer la croissance et le développement neurocognitif de l’enfant et de réduire la mortalité, puisse entraîner de l’autre une aggravation du risque de pathologie chronique à l’âge adulte a pu représenter un paradoxe. Une approche nutritionnelle précoce évitant un retard de croissance extra-utérin iatrogène pourrait en fait permettre d’éviter ce retentissement défavorable. La prématurité (entre 7 et 15 % des naissances dans le monde) et la restriction de croissance
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intra-utérine (5 à 10 % des naissances, selon la définition retenue) qui constituent des problèmes majeurs de santé globale en termes de mortalité et morbidité infantiles, voient ainsi cet impact compliqué d’un impact à long terme. Toutefois, si les circonstances pathologiques ont les effets les plus évidents, les variations de la nutrition et de la croissance de l’enfant à l’intérieur de la normale, ou les facteurs qui le sous-tendent, influencent significativement la programmation du développement, et restent vraisemblablement l’origine principale des évolutions pandémiques observées. Des effets à long terme sont également démontrés pour différents facteurs nutritionnels précoces spécifiques. Des apports protéiques élevés chez des nourrissons non allaités sont associés à un risque de surpoids et d’obésité à l’âge scolaire [9]. Le lait maternel, dont le contenu de protéines est moindre, permet d’éviter la stimulation excessive de la production d’insuline et d’IgF1, et entraîne une charge osmolaire rénale moins importante, ce qui pourrait réduire le risque ultérieur de progression prématurée vers l’insuffisance rénale chronique, comme celui d’une hypertension artérielle. Les apports en acides gras essentiels, en particulier le rapport entre les acides gras oméga-3 et oméga-6, sont susceptibles d’influencer le système immunitaire et en particulier le contrôle inflammatoire à long terme [10]. Des apports sodés précoces élevés peuvent induire chez le rongeur une véritable « programmation tubulaire » et une hypertension artérielle à l’âge adulte [11].
53.3 Des mécanismes spécifiques, remarquablement communs aux différentes circonstances initiales Les mécanismes de cette « programmation précoce » apparaissent multiples, selon les systèmes biologiques et le type de maladies chroniques concernés ; ils présentent néanmoins des caractéristiques remarquablement communes pour des circonstances « programmantes » différentes. Ils sont de nature structurelle ou fonctionnelle, et interviennent à l’échelle tissulaire, cellulaire et moléculaire, notamment épigénétique. Un mécanisme commun à la programmation des troubles métaboliques réside dans l’altération durable de la composition corporelle, et en particulier de la masse grasse centrale et viscérale, susceptible de favoriser un surpoids, une obésité et une insulinorésistance à l’âge adulte. Les troubles de la programmation du goût et du comportement alimentaire jouent également un rôle important. Dans la pathogénie de l’hypertension artérielle essentielle, des anomalies structurales acquises au cours du développement, comme un déficit en élastine de la media artérielle, ou encore une réduction néphronique constitutionnelle liée à une restriction de croissance intrautérine ou à une naissance prématurée, sont impliquées [12]. De même, des altérations de l’angiogenèse, susceptibles de favoriser une réduction durable de l’ampleur du lit vasculaire et une augmentation des résistances artérielles sont observables dans ces mêmes circonstances pathologiques. Il est remarquable de constater que d’autres troubles fonctionnels, tels que les anomalies précoces de la vasodilatation
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artérielle dépendante de l’endothélium, les anomalies de l’angiogenèse, la réduction néphronique sont communs à des circonstances initiales aussi différentes que la restriction de croissance intra-utérine ou l’exposition intra-utérine à un diabète maternel, caractérisée par un poids de naissance anormalement élevé voire une macrosomie [13]. Le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans le développement du système immunitaire et semble être impliqué dans la programmation à long terme des désordres métaboliques. Sur le plan moléculaire, les mécanismes épigénétiques expliquent au moins partiellement la mémoire à long terme des influences de l’environnement précoce sur l’expression du génotype. Les modifications épigénétiques entraînent une variation du niveau d’expression des gènes, sans altérer la séquence de l’ADN. Par des mécanismes de méthylation de l’ADN, de modification des histones, ou encore de modulation de l’expression des gènes à partir des ARN non codants, sont induites une sur- ou sous-expression durables de gènes importants dans les régulations physiologiques, métaboliques et biologiques. Ces modifications sont transmissibles à travers la mitose et, bien qu’elles ne soient pas de nature génétique, peuvent être transmises à travers plusieurs générations. Elles sont probablement constitutives des mécanismes amplificateurs liés au cycle de la reproduction, qui expliquent l’ampleur de la progression actuelle des maladies non transmissibles de l’âge adulte dans le monde. Ces modifications épigénétiques peuvent être également d’origine préconceptionnelle, portées par les futurs parents (père ou mère) au sein de leurs gamètes dont l’ADN devient vecteur des marques acquises de leur style de vie, en particulier en matière nutritionnelle. Les mécanismes épigénétiques du niveau d’expression des gènes sont en fait une caractéristique du développement précoce normal. Ainsi, alors que chaque cellule de l’organisme possède une copie entière du génome au sein de ses chromosomes, sa différentiation à partir des cellules souches s’explique par la silenciation épigénétique d’une partie de son génome, dont l’expression n’est pas justifiée par cette différenciation. L’importance de la fenêtre de sensibilité au cours du développement trouve ainsi son explication. En particulier, les modifications épigénétiques de l’expression du gène PPARα dans le foie, responsables en partie du développement d’une insulinorésistance, ou encore du gène P53, contrôlant l’apoptose des cellules tubulaires rénales et la réduction néphronique, enfin de certains gènes contrôlant l’angiogenèse ont été mises en évidence dans des modèles animaux comme chez l’humain. Si les modifications structurales, telle que le déficit en élastine des parois artérielles, ou le nombre de néphrons acquis durant la néphrogenèse, ne semblent pas pouvoir être modifiées par des interventions nutritionnelles, voire pharmacologiques ou bio-thérapeutiques post-natales, les marques épigénétiques sont généralement considérées comme réversibles en nature. L’allaitement maternel est l’intervention nutritionnelle la plus simple et la plus efficiente pour compenser les effets d’une « mal-programmation ». Il est établi par différentes études observationnelles et métaanalyses que l’allaitement maternel est en particulier protecteur [14], en particulier vis-à-vis du risque ultérieur d’hypertension artérielle ou de surpoids. Cet effet est corrélé à la durée de l’allaitement maternel.
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D’autres mécanismes de programmation précoce s’avèrent réversibles par des approches pharmacologiques comme nutritionnelles. Les anomalies de la vasodilatation artérielle dépendante de l’endothélium sont corrigées in vitro et chez l’animal par la L-arginine ou par l’inhibition des arginases, ce qui démontre l’implication de la voie du monoxyde d’azote (NO) et de la L-arginine dans ces anomalies. Le resveratrol, facteur vasculo-protecteur présent notamment dans certains vins, permet de renverser les mécanismes de sénescence accélérée liés à un déficit en sirtuine 1 observés chez des progéniteurs endothéliaux circulants, et responsables des anomalies de l’angiogenèse observées chez les enfants de faible poids de naissance.
53.4 Quelle est l’ampleur de l’effet DOHaD par rapport aux facteurs plus tardifs de risque des maladies chroniques de l’adulte ? Le terme de programming qui a été proposé initialement pour ce concept a une connotation déterministe probablement excessive. En effet, si déterminisme il y a, il s’agit de celui de facteurs statistiques de risque, et non des maladies elles-mêmes. Le concept DOHaD est à considérer comme un facteur de risque mis en place précocement, intervenant à côté des autres facteurs des deux grands facteurs prédisposants connus : les facteurs génétiques (de type multigénique) et les facteurs comportementaux propres à l’âge adulte : habitudes alimentaires, mode de vie et niveau d’activité physique, addiction, exposition aux toxiques environnementaux. Les facteurs génétiques ont une importance limitée dans les maladies non transmissibles les plus fréquentes. Elle est estimée à environ 10 à 15 % dans le cas de l’obésité, en dehors de syndromes de causes génétiques monogéniques. Le facteur programming apparaît avoir un effet au moins égal à celui des principaux facteurs de risques de type comportemental connus. Par exemple, le fait d’avoir un poids de naissance inférieur à 3 kg expose, dans la cohorte suivie à Helsinki, à un risque équivalent à celui induit par une obésité à l’âge adulte [4]. L’importance du facteur programming est probablement bien plus élevée encore si on considère qu’en fait il intervient également dans la genèse de cette obésité à l’âge adulte. Le phénomène de programming intervient principalement à l’intérieur des variations de la normale, en particulier en ce qui concerne l’effet du poids de naissance sur la santé à long terme. Dans les travaux princeps de David Barker et al., le fait d’être né avec un poids de naissance d’environ 2,5 kg entraîne approximativement un doublement du taux de mortalité à l’âge adulte par maladies coronariennes, par rapport à une naissance au poids de naissance d’environ 3,4 kg [1]. Par contre, dans les conditions périnatales pathologiques telles qu’une restriction de croissance intra-utérine importante ou une prématurité extrême, l’effet programmant est accentué. Au total, si le concept DOHaD n’est bien qu’un facteur de risque parmi d’autres, l’ampleur de son effet est au moins égale à celle des autres facteurs de risque connus des maladies chroniques de l’âge adulte.
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53.5 Impact potentiel en santé publique, impact sur les pratiques médicales Il ressort de l’ensemble de ses éléments que l’impact d’une stratégie de prévention à l’échelle globale, comme à l’échelle d’un seul pays, qui orienterait des mesures éducatives influençant favorablement le style de vie vers une population jeune, en particulier de jeunes adultes susceptibles d’avoir un projet d’enfants, les femmes enceintes, les mères et les enfants en bas âge, pourrait accroître significativement l’efficacité des programmes de prévention habituels. Le niveau de preuve scientifique disponible, vu la convergence de très nombreuses études, et les preuves de l’expérimentation animale, est considéré par de nombreux auteurs comme suffisant pour agir, et adapter les stratégies de prévention, s’agissant de questions de santé publique. Certaines approches interventionnelles (principalement en éducation nutritionnelle et comportementale préconceptionnelle ou périnatale) qui font l’objet d’essais randomisés contrôlés avec des critères de jugement sous forme de biomarqueurs précoces de risque chez les descendants, sont en cours. Une société francophone consacrée à la thématique DOHaD a été créée récemment, en lien avec la société internationale. Le principe d’une politique de santé publique intégrant le concept DOHaD est celui de la constitution d’un capital santé pour la vie, durant les phases initiales du développement. Ce capital fonctionnel acquis durant cette phase est en effet destiné à être consommé durant les phases ultérieures de la vie de l’individu, mais d’autant plus lentement qu’il aura été plus élevé et que la charge allostatique environnementale ultérieure (habitudes alimentaires défavorables, style de vie défavorable, exposition à des toxiques) pourra être limitée. L’impact sur l’incidence des maladies chroniques de l’adulte, comme sur la durée de vie, est potentiellement majeur. Par ailleurs, la plupart des approches socio-économiques évaluant ce modèle de prévention démontre que plus une prévention est précoce dans les âges de la population concernée, en particulier lorsqu’elle remonte aux premiers temps de la vie et à la grossesse, plus elle est efficace en termes de rapport coût/bénéfice [15]. À l’échelle des pratiques individuelles de prévention et de soins, la découverte de ce nouveau concept souligne l’importance du rôle du pédiatre et de l’ensemble des professionnels de la santé et de l’action sociale intervenant dans cette fenêtre critique de sensibilité en termes de prévention et de conseil nutritionnel et comportemental, pour promouvoir une bonne santé la vie durant. À l’heure actuelle, les mesures qui peuvent être adoptées ne sont pas originales : l’éducation alimentaire et au style de vie, la réduction de l’exposition aux toxiques et contaminants environnementaux. Toutefois, centrer cette approche sur cette période sensible du début de la vie représente un avantage majeur. Les naissances à risque, en particulier dans un contexte de pathologie périnatale tel qu’un retard de croissance intra-utérin, une prématurité, une exposition intra-utérine à un surpoids, à une obésité ou un diabète maternels, une naissance après fécondation in vitro, voire une naissance par césarienne en dehors de tout contexte pathologique, amène à développer un suivi particulier durant l’enfance. En cas de grande prématurité, une stratégie nutritionnelle précoce intensive parentérale et entérale, individualisée,
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visant à éviter un retard de croissance extra-utérin (en dehors d’une perte de poids physiologique limitée à l’adaptation hydroélectrolytique à la vie extra-utérine) et à obtenir une croissance linéaire, aussi proche que possible de la poursuite du couloir de croissance intra-utérine. Une autre difficulté, ultérieure, réside dans l’identification de marqueurs et de biomarqueurs suffisamment précoces, sensibles et spécifiques pour qu’un suivi spécifique puisse être offert de façon structurée, avec un calendrier raisonné, aux enfants nés dans ce contexte, indépendamment du simple suivi de leur croissance et de leur neurodéveloppement. La simple mesure de la pression artérielle, la recherche d’une microalbuminurie qui peut témoigner d’une mauvaise tolérance d’une réduction néphronique, mais aussi d’autres marqueurs tels que la vélocité de l’onde de pouls pour l’évaluation de la rigidité artérielle, la mesure de la composition corporelle, peuvent être considérés, que ce soit dans des approches cliniques ou dans le domaine de la recherche. Il est possible que l’épigénétique puisse offrir de nouveaux marqueurs, possédant une meilleure valeur prédictive d’un risque particulier chez tel ou tel enfant, en particulier dans le domaine des RNA non codants qui sont des substances circulantes mesurables dans le sang. Des approches ciblées pourraient ainsi être proposées, pour un suivi à long terme pertinent avant le développement de la maladie elle-même et une intervention sous forme de conseils éducatifs adaptés.
53.6 Conclusion En conclusion, le concept DOHaD, qui a été longtemps controversé, ou au contraire qualifié de véritable révolution biologique (en particulier en raison de ses caractéristiques épigénétiques), amène à repenser les stratégies de prévention pour une bonne santé à l’âge adulte et à les orienter vers l’enfant, les femmes enceintes et les futurs parents autant que vers les sujets adultes, voire d’âge mûr, dont les comportements s’avèrent plus difficiles à modifier. Il donne un sens additionnel au rôle des pédiatres et de tous les professionnels de santé intervenant autour de la grossesse, de la naissance et de l’enfance. Il impacte également les sciences écologiques et humaines, de par la nature universelle des mécanismes de programmation épigénétique. Il permet d’entreprendre dès à présent des actions qui sont existantes et dont une orientation supplémentaire vers la période du développement et de la naissance est porteuse d’espoir pour la santé individuelle comme pour la santé publique globale.
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