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La radio-immunologie: un outil moderne du diagnostic
Informations
professionnelles
/nit
:I s: dT. r-4 .^ km
La radio-immunologie : un outil modernedu diagnostic <
au tours
d’une
technique
a-t-elle encore
Comment
integrer
biologie
: present rencontre sa place
et avenir parrainee
la radio-immunologie
que differents
Les nouveaux enieux en milieu hospitalier
par Sorin Biomedica.
orateurs
aux autres
hospitolier
apportee
Nous
de bit logie ?
>) et technique
d’immunoanalyse
rapportons
par ce type ‘de
? C’est
de la autour de
ici leurs propos.
de la biologie ~ les diagnostics contenus dans ces RUM sent codes a I’.& la classification internationale des malac lies (la clas: i ti cation pour 1997 est la CIM-10). .~ partir d’un point de reference qui est lc GHM ‘,‘iC (accouchement par voie basse sans complica ion) qui colt 1000 points ISA (indice synthetique d’activitr ), on trans orme chaque GHM en points ISA. Un etablissc ment hospitalier aura done, a la fin de chaque annke, la possibilite 1~ comprabiliser toute son activite en points 1%~. Chaque Gtablissemenr hospitalier communique aux DRAYS les dent te: lui permettant de controler et de calculer la vrleur du porrtt par etablissement et par region. Au sein d’t ne region, itt point ISA moyen pourra ttre Ptabli, et la valet r du point SP pourra etre comparee entre etablissement: d’une mC tnt’ rkgion. ou en inter-regions. de de
d’Orl&ns
Decouverte il y a 40 ans, ce n’est qu‘en 1970 que la RIA a commence a etre utilisee en routine dans les laboratoires agrees. Ces dernieres at&es, on assiste h de nouvelles reglementations, de nouveaux modes de gestion des hopitaux, ainsi qu’a des regroupemenrs de laboratoires en plateaux techniques. C’est au sein de ce nouveau paysage que la radioimmunologic doit s’integrer si elle veut s’adapter a I’evolution normale de la biologie. Quels sont les Clements de ce paysage I IIs sont au nombre de quatre : le programme de medicalisation des svstemes d’information ; Ies ordonnances du 24 avril 1996 ; le guide de bonne execution des analyses ; la restructuration en plateaux techniques. Le programme de mhdicalisation di’nformation (PMSI,
l
La qualite
(( administrative
techniques
sont intervenus.
G Picaper Centre
lors du 13” colloqc e de la
a venir au sein des laboratoires
(RIA) a l’evolution
? Quel est son coClt par rapport
ces questions
D, tel Qtait le theme aborde
dans les an&es
des syst>mes
11 s’agit d’un systeme petmettant, par la mise en place de departement d’information medicale, de quantifier avec precision I’activite des structures hospitalietes. Differents elements interviennent dans le PMSI : - chaque patient hospitalise beneftcie a sa sortie d’un resume de sortie standardise (RSS) precisant le type de pathologic qui a just&e sa prise en charge ; - chaque RSS est class& dans un groupe homogene de malade (GHM). Le GHM est une nomenclature officielle permettant de classer chaque cas particulier dans un grand type de pathologie. Le calcul du cotit des GHM permet une analyse fine de l’activite medico-kconomique de chaque erablissement et de la comparer a la dotation globale ; - chaque RSS est constitue de un ou plusieurs resumes d’unite medicale (RUM). Cette notion tient compte du fait qu’un patient peut passer, au tours de son sejour, dans plusieurs structures (services, unites) ; par exemple : urgence, service de chirurgie, etc ;
l
.r m f .-6 2 2
Les ordonnances
du 24 avrill996
Elles concernent les nouveaux modes d’s ttribution ceI budgets qui vont passer du type (s budget global )) au type’ c’ contrat d’objectifs )). Le budget global consi! tait a attribt.e,. un budget calcule sur celui de I’annee pttcSdente, index{, d’une augmentation correspondant au taux directeur (zr moyenne 2,5 a 3 points par an). Le nouveau riode d’attribu tion sera subordonne a la signature de contnts passes enIn’ 1’Agence regionale d’hospitalisation et un ktblissement d(. Sante pour une activite particuliere. Un contrat d’objectifs et de moyens pour I;, prise en char ge d’une pathologie don&e pourra Ctre sign6 entre I’etablis sement de sank et 1’Agence regionale de I’hosoitalisation Lc contrat pourra etre honor6 aprts &valuation cte I’adCquarian entre les offres de soin contenues dans le contr.tt et les besoins regionaux. II sera egalement tenu compte des moyens n&essaires (I’MSI, valeur du point ISA) et sera subordonne a l’accreditation de la structure de Sante. L’Agence nationale d’accreditation et d’evaluation en Sante (ANAES) intervient, j cc: stade, pour accrediter l’etablissement de Sante, globalement ou partiellement. Ce contrat sera sign& pour une duke determince (ftg 1). Ces nouvelles structures. ARH et ANAES
Sk 3 s 3 s s I 4
L a radio-immunologie
: un outil moderne
du diagnostic
H
Fig
1. Contrat
d’une I’ARH
pathologic
d’obiectifs don&e,
et de sign6
moyens, pour la prise en charge entre I’btablissement de son% et
(srru~rurr I-~~lnplapn~ I’ANDEM), vont &re mises en place cn 199:. l.‘,w+dirari,,n esr une procCdure externe B un &ablissement engag?~ .I sa demande aupres de I’ANAES et conduite par des experts indgpendants (experts de la profession). Cette pro&w-e vise ‘1 apporter une apprCciation sur la qualit d’un @tablissemcnt, d’un ou plusieurs de ses services, ou d’une ou plusieurs de ws activit&. Ceci se fait a I’aide d’indicateurs, de critkres et dc ref&entiels portant sur les procidures, les bonnes praticliies cliniques et les rCsultats. II y a un certain nombre de points communs avec le GBEA, qui est specifique i I’activiti de biologie. l
GEE4
- Assurance
qua&
Lc GBEA esl dPcrir dans I’arrCt6 du 2 novembre I994 ayant pris effet le ler janvier 1995. C’est une adaptation de la norme 1%) 9000 aux laboratoires. C’est un texte opposable qui fera I’objet d’une inspection tousles 3 ans et dans un dPlai infirieur a 5 ans h partir de sa mise en place officielle. II faut bicn faire la diffirence entre la qualiti, qui est la poursuite du ccz&o dtfaut )), et I’assurance qua& qui est la mise en place d’un systeme organisationnel visant h atteindre sszero impasse 1). Afin d’illustrer ce propos par un exemple, on peut dCcrire sous forme d‘un logigramme les &apes pr& nalyriques de prise en charge d’un pr&vement depuis ia demande d’examen jusqu‘a la realisacion du dosage biologique. Ceci concerne done tout ce qui intervient en amonr de la r&lisation technique d’un dosage (fig 2). La demande d’examen implique une procidure g&&ale, (( la revue de contrat )a, qui sptcifie les exigences du prescripteur vis-&vis du biologiste et inversemenr, et qui gCn&re un formulaire de demande d’examens. Les diffirenres &tapes concernant le pr&vement - realisation, acheminement, decantation, stockage ~ sont j I’origine d’un mode opCratoire particulier. Le conrrBle du pr&vement fait I’objet d’une procedure afin de s’assurer de sa conformi& En cas de non-conformit&, cela doit g&&er une action immediate - appel t&phonique, par exemple - et puis une action diff&Ce - mise en place de mesures correctives puis @ventives permettant de diminuer le nombre de
un
-
sur la parole et les dipl6mes du biologiste tangibles et opposables. l
Restructuration
: /es pplateaux
mais sur des preuves
techniques
Actuellement, I’organisation de I’activite de biologie au sein d’une stucture hospital&e est frtquemment caract&isee par des laboratoires de sp&ialirCs organis& en services. Cette organisation engendre des inconvenients. Par exemple : - un cloisonnement empcchant la communication ; - un flou sur <
n
L a radio-immunologie
: un outil moderne
Performances des dosages Situation par rapport aux actuelles d’immunoanalyse Perspectives d’avenir
du diagnostic
RiA mithodes
Y Bat-bier Centre
hospitalier
Lyon-Sud
En 1953, Berson et Yallow decrivait pour la premiere fois le dosage radio-immunologique par competition. En 1368, Miles et Hales exposaient la mechode immunoradiometrique (Irma). Des 1968, les principes de base de routes les methodes d’immunoanalyse qui suivront &aient poses. Depuis cette date, l’holution de ces techniques a concerne essentiellement deux points : le marqueur utilise et I’automatisation. Concernant la radio-immunologie, le marqueur est I’isotope radioactif. II presente deux qualites principales : son faible encombrement sterique et la nature du signal. Le faible encombrement sterique permet de conserver I’integrite de la molecule sur laquclle il cst fixe, particulierement au regard de la reaction immunologique. Par ailleurs, le marquage par les radio-isotopes cst simple. I,e signal radioactif presente des caracteristiques essentielles. C’est UII signal direct, spontane, qui ne necessite aucun apport d’energie exrerieure pour itre imis. De ce fait, il est independant du milieu. II suit une loi physique connue et sa mesure est repetitive. I1 n‘est pas perturb& par d’autres signaux parasites. Les methodes dc derection et de comptage sent parfaitement connues, sensibles et aisles. Le marqueur radio-isotopique prescnte aussi quelques inconvenients : il decroit avec le tcmps et Cmet un rayonnement ionisant responsable de la radiolysc du traceur, et qui limit, l’activite specifique de ce dernier (done I’intensite du signal). La legislation qui entoure les emetteurs de rayonnemen0 ionisants et limite leurs utilisationa a entrain& un certain nombre de biologistes et d’industriels a developper d’autres marqucurs pour l’utilisarion dcs mtthodes d’immunoanalyse. Le deuxieme element de I’evolution dcpuis la description des principes de base est I’automatisation. Son interit est d’avoir une maitrise complete du tcrnps de la reaction ou des temps de revelation de la reaction. L’automatisation permet d’ameliorer differents criteres commc la ripetabilite, de reduire le temps d’incubation au niveau de la reaction immunologique, de travailler en simple rxemplaire avec la memorisation des courbes d’ttalonnage ct de rialiser des analyses multiparametriques au grt de la demandc. l Quelle est done la place de hz iU4 park compte tenu de ces e’uolutions ?
ces techniques,
La methode RIA possede deux atouts importants : d’une part, la qualite du signal que I’on retrouve peu parmi I’ensemble des autres marqueurs non isotopiques et, d’autre part, I’avantage d’etre une methode ouverte permettant le choix des reactifs pour le dosage d‘une molecule donnee. Les dosages se font en strie. Des essais d’automatisation ont tous plus ou moins avorte car tent& a une Cpoque oh etaient essentiellement utilisee des merhodes par competition en phase heterogene. Actuellement, la predominance des mithodes Irma devrait rendrc possible cettc automatisation (comme le montre I’apparition d’un nouvel automate).
La methode RIA est encore evolutive : .rdaptation de me&odes nouvelles utilisant les radio-isotope\ (scintillation de proximite), appareillage permettant des me\ures de radioactivite sur microplaques, augmentation de 1‘1sensibilite de detection. Economiquement, I,a methode radio-immunologique apparait tres competitive. Considerant tous ces aspects et ces possibilites d’evolution, la radio-immunologie reste une technique performante et competitive qui doit garder une place importante au sein de I‘immunoanalyse.
La relation
biologiste-clinicien
Centre
universitaire
hospitalier
de Nimes
Comme le clinicien est confront6 aux questions du patient, le biologiste est de plus en plus confronte - en periode de sophistication croissante des examens ctcomplementaires haux questions du clinicien. Quels sont done les principaux points sur lesquels peut nous interroger le clinicien ? La qualith
l
du dosage
Lr clinicicn. tres conscient des problemes grace a une IittPrature touiours plus pointur, est de plus en plus attentif aux qualites intrinseques d’un dosage et n’htsice plus a interroger Ic biologiste : qui, b propos de I’osteocalcine, ne s’est pas vu poser la question de savoir ce que l’on dosait : osteocalcine intacte ou fragments I qui, en dosant I’hormone de croissanCT, ne s‘esr pas vu poser le probkme de la methode utilisee par le clinicicn face h France-Hypophyse ? quel endocrinologue n’a pas questionne le biologiste a propos des croisements insulincipro-insuline ! quel biologiste dosant des drogues n’a pas etC confrontt x la question : <
Le d&i
de rhponse
Si, par principe, un clinicien est toujours anxieux d’avoir un resultat rapide. il saura toujours faire la difference entre la vraie urgence - un resultat d’hCG pour GEU dans I’heure et It. dosage moins press6 ~ un resultar de sulfate de DHA qui prut etre attendu une semaine. l
L ‘aide ci l’inte~rtkation
C’est un phenomt-ne recent. II y a 25 ans, cette demande etait marginale. Hormis dans certaines disciplines comme I’hematologie, le biologiste avait peu de rapport avec le clinicien. Un des apports de la radio-immunologie, avec les dosages hormonaux ou les dosages de marqueurs tumoraux delicats ; interpreter, est I’instauration d’un nouveau type d’echange biologiste-clinicien, qui a gag&, depuis, tous les domaines couverts par la biologie. Pour repondre B la fois B I’attente du clinicien et B ses propres contraintes, sur quels points le biologiste va-t-il mrttre I’accent ?
L a radio-immunologic
La qua/it&
l
du
r&&at
I.es rddic,-irnmunologistes ont toujours ktk soucieux de i-dire bkkfiiier cliniciens et patients des techniques les plus tiabks du moment et, sur ce point, la radio-immunologie est c’ncore la rechnique qui assure les rPsultats de meilleure quaPitt: pour cc~rains paramktres. Ainsi, pour la sensibilite des dosages d’ehtrddiol, parcicukrement recherchCe en pkdiatrie, quellr mithode peut prkendre kgaler les rksultats actuelletnenc rcndus par la RIA ? De la m$me faGon, que ce soit pour .es dosages de la T3 libre, de certains marqueurs tumoraux NSE, thyt oglobuline.. .), des parametres de I’exploration phosphocakique (PTH, calcidiol, calcitriol.. .), la technique RIA demeure Incontournable. l
La rapidik
de remise des remltats
LB aussi, lc radio-immunologiste a su se montrer ouverr et n’hkire pa\ h se tourner vers l’automatisation et les marqueurs froida pour repondre B I’attente. Plusieurs paramktres (hCG, m6dicaments.. .) ont ainsi permis au q( radio-immunologiste z) de devenir un (( immuno-analyste )) qui peut trks bien associer marqueurs chauds et froids pour certains paramktres (I’SA, etc) pour allier les qualit& de chaque technique : sensibilitC et rapiditk.
La radio-immunologie aspects bconomiques
:
Blouin
LABM
RuffiB, Bordeaux
La radio-immunologie a la reputation d’@tre une technique on&use, saris doute g cause d’une situation ancienne oh le prix des tubes Ctait PlevC, les installations longues B amortir et les techniques le plus souvent manuelles. Pour actualiser notre perception, il convient d’analyser quelle est la part de la radioanalyse dans la structure de colit d’un dossier et, ainsi. de mesurer si le choix de la radio-immunologie ?Jla place de la technique froide a un impact significatif sur le cotit d’un diagnostic. Actuellement et plus encore demain, la part de I’extcution technique de l’analyse est et sera de plus en plus faible alors que les services et les contraintes entourant le dosage ne font qu’augmenter. l Place de L’exhcution technique dam la structure de co&t d’un dossier
Nous sommes r&munkrts pour gtrer un dossier biologique et non pour faire un dosage. Au dosage s’ajoutent des tkhes en amont et en aval : - une phase dite prkanalytique : prtkvement, acheminement du prtkvement, enregistrement, prkparation de I’echantillon, acheminement de I’tchantillon sur le lieu d’exCcution et, parfois, nkcessitt de prendre contact avec le m&detin, d’informer prCalablement le mkdecin et le patient ; - une phase postanalytique, qui comprend toutes les &apes de contrble, d’interprktation de communication autour du r&ultat. De plus en plus, Ies don&es seront utiliskes de faGon dynamique pour la gestion collective de la sank
: un outil
moderne
du diagnostic
n
Toute ces tkhes nous incombent et sont incluses dans le prix global du dossier. Chaque structure a des diffkrences de cotit qui dependent du type de clientkle (cliniques, patients en direct, examens transmis, tiers-payant, etc), mais deux aspects essentiels ressortent : - globalement, le cotit moyen d’exkution est infkieur ?J 50 % du coGt du dossier : ceci comprend le technicien, I’appareillage et le reactif. Les colits du reactif, des locaux et de I’appareillage rentrent g peine pour moitie dans ce total ; - la part de I’environnement pr& et postanalytique ne fait qu’augmenter : les nouvelles spheres d’investigation telles que fkcondation in vitro, diagnostic antenatal etc, sont de plus en plus cokeuses. Citons par exemple la nkessitk pour le biologiste de recevoir les couples postulant g une FIV ou les difficult& likes B la mise en place de HT21 oh le biologiste doit trks souvent accompagner le travail des cliniciens. En conclusion, on observe que le riactif et I’appareillage, seuls condition& par le choix de la technique, ne reprkentent que 50 % du cotit d’exicution, ne representant lui-m&me que 50 % du cok d’un dossier. Par ailleurs, la notion de service se dkeloppant de plus en plus, le co&t d’extcution a tendance B baisser en valeur relative au sein du dossier. 11en ressort que le choix de la technique n’aura globalement que peu d’importance dans l’tconomie globale du laboratoire. l
Coit compare’ de la RL4 et de I’EL4
Cette comparaison est trks difficile g faire mais on peut avancer quelques idies permettant B chacun de comparer objectivement. Nous verrons tout d’abord les domaines oh RIA et EIA peuvent Ctre mises en competition et aborderons ensuite les &ments financiers. Comparaison des domaines dhctivitP’ La plupart des plateaux techniques pratiquant les techniques EIA les utilisent essentiellement dans les domaines suivants : - bilan thyroi’dien ; - bilan hormones de la st&ilitP ; - quelques marqueurs tumordux ; - quelques medicaments ; - les skologies d’agents infectieux. Les deux dernikres rubriques concernent quasi exclusivement I’EIA. Sans chercher a entrer dans le d&ail des chiffres, dans les conditions de volumes et d’organisation du laboratoire, nous n’avons jamais eu de proposition de prix en EIA qui soit compktitive avec notre organisation RIA sur les paillasses thyroi’die et stkrilitt, bien que, dans notre expkrience, nos dosages RIA soient rCalis& en doublet. La mise en place d’une comptabilitk analytique a montrt que nos prix de revient kaient par ailleurs comparables voire infkrieurs avec ceux obtenus sur les plateaux techniques EIA, pour ces deux paillasses. A contrario, ces prix compktitifs ne sont obtenus que g&e g I’effet ccskrie )). Pour les marqueurs tumoraux, beaucoup de confreres bCn&iant de contrats de collaboration ont jug& plus inkressant de nous les transmettre, confirmant ainsi la bonne compktitivitk de la RIA.
n
L a radio-immunologie
: un outil
moderne
du diagnostic __
Fucteurs injluenpnt le prix d’exe’cution - Facteurs Ii& au poste reactif: les dosages Ctant effect&s en series, tous les facteurs importants qui influencent la taille et la structure de la sCrie (nombre de patients, points Ctalons, simplet ou duplicate, urgence, gestion des lots, etc) sont g prendre en compte. Le prix du reactif est aussi diterminant : il existe une grande variabilite des prix en RIA. Trt-s cher en phase de lancement d’un nouveau parametre, ce prix diminue lorsque le dosage atteint la maturite. Ce n’est en gCnCral qu’8 ce stade que la competition apparait avec I’EIA. On a d’ailleurs tendance i oublier que les tar&cations BRlOO et BR140 avaient it6 c&es pour favoriser l’emergence de nouvelles mol&ules. Le plus souvent, celles-ci sortaient d’abord en RIA avant de passer en EIA dans leur phase de maturite. Ainsi, la RIA est souvent perye comme une technique chtre car des dosages t-r& pointus et caracteristiques de la RIA sont volontiers cornpar& B des dosages de grande routine nettement moins cotiteux 2 rCaliser (exemple : vit D 1.25 OH2 D3 versus FSH ou LH). - Les charges de structure : certains postes sont g l’evidence plus coGteux (stockage et ou elimination des dCchets, mkdecine du travail spkcifique). D‘autres postes ont la r&pu-
tation d’etre onPreux mais sont en fait amortic depuis longtemps (locaux, materiel lourd). Enfin, la RIA se caracterise par des techniques stand~~rdistes entre elles et ouvertes quant au materiel. Le choix dc la technique se Porte sur le choix de I’anticorps et la qualit du marquage sans qu’il soit nCcessaire de changer de machine et d’organisation g chaque fois. Ceci permet une grande souplesse dans le choix des fournisseurs rant pour des raisons de qua1itC que d’tconomie. La simplicitP et l’homog&titt du part machine, independant des fournisseurs, permettent une gestion des pannes et un service aprPs-vente d’une grande souplesse. l
Conclusion
Pour le choix EIA/RIA, la taille des series et le prix des tubes sont determinants. A chaque organisation correspond un choix plus adapt& mais dans lequel l’aspect Pconomique tient peu de place tant les diffkrences entre EIA et RIA ont un faiblc impact SUI- le cofit du dossier. Propos recueillis
Pour conclure, il faut insister sur le fait que le radio-immunologiste de I’immunoanalyse
‘.
par MI’ Bride1
a su s/adapter 6 I’6volution
et que l’on ne peut pas imaginer l’immunoanalyse
rapide
sans son versant radio-
immunologique. De meme que I’HPLC est un domaine spkialis6 radio-immunologie s’individualise
de plus en plus indispensable de la biochimie, la
est un domaine de l’immunoanalyse
et croit d’annke en an&e
sans lequel cette discipline - qui
- ne serait pas complkte.
On peut rkpondre Q oui B sans d&tour 6 la question : (( la RIA a-t-elle encore un avenir 8 B
professionnelles
/nit
:I s: dT. r-4 .^ km
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au tours
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technique
a-t-elle encore
Comment
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biologie
: present rencontre sa place
et avenir parrainee
la radio-immunologie
que differents
Les nouveaux enieux en milieu hospitalier
par Sorin Biomedica.
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Nous
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d’immunoanalyse
rapportons
par ce type ‘de
? C’est
de la autour de
ici leurs propos.
de la biologie ~ les diagnostics contenus dans ces RUM sent codes a I’.& la classification internationale des malac lies (la clas: i ti cation pour 1997 est la CIM-10). .~ partir d’un point de reference qui est lc GHM ‘,‘iC (accouchement par voie basse sans complica ion) qui colt 1000 points ISA (indice synthetique d’activitr ), on trans orme chaque GHM en points ISA. Un etablissc ment hospitalier aura done, a la fin de chaque annke, la possibilite 1~ comprabiliser toute son activite en points 1%~. Chaque Gtablissemenr hospitalier communique aux DRAYS les dent te: lui permettant de controler et de calculer la vrleur du porrtt par etablissement et par region. Au sein d’t ne region, itt point ISA moyen pourra ttre Ptabli, et la valet r du point SP pourra etre comparee entre etablissement: d’une mC tnt’ rkgion. ou en inter-regions. de de
d’Orl&ns
Decouverte il y a 40 ans, ce n’est qu‘en 1970 que la RIA a commence a etre utilisee en routine dans les laboratoires agrees. Ces dernieres at&es, on assiste h de nouvelles reglementations, de nouveaux modes de gestion des hopitaux, ainsi qu’a des regroupemenrs de laboratoires en plateaux techniques. C’est au sein de ce nouveau paysage que la radioimmunologic doit s’integrer si elle veut s’adapter a I’evolution normale de la biologie. Quels sont les Clements de ce paysage I IIs sont au nombre de quatre : le programme de medicalisation des svstemes d’information ; Ies ordonnances du 24 avril 1996 ; le guide de bonne execution des analyses ; la restructuration en plateaux techniques. Le programme de mhdicalisation di’nformation (PMSI,
l
La qualite
(( administrative
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sont intervenus.
G Picaper Centre
lors du 13” colloqc e de la
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(RIA) a l’evolution
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ces questions
D, tel Qtait le theme aborde
dans les an&es
des syst>mes
11 s’agit d’un systeme petmettant, par la mise en place de departement d’information medicale, de quantifier avec precision I’activite des structures hospitalietes. Differents elements interviennent dans le PMSI : - chaque patient hospitalise beneftcie a sa sortie d’un resume de sortie standardise (RSS) precisant le type de pathologic qui a just&e sa prise en charge ; - chaque RSS est class& dans un groupe homogene de malade (GHM). Le GHM est une nomenclature officielle permettant de classer chaque cas particulier dans un grand type de pathologie. Le calcul du cotit des GHM permet une analyse fine de l’activite medico-kconomique de chaque erablissement et de la comparer a la dotation globale ; - chaque RSS est constitue de un ou plusieurs resumes d’unite medicale (RUM). Cette notion tient compte du fait qu’un patient peut passer, au tours de son sejour, dans plusieurs structures (services, unites) ; par exemple : urgence, service de chirurgie, etc ;
l
.r m f .-6 2 2
Les ordonnances
du 24 avrill996
Elles concernent les nouveaux modes d’s ttribution ceI budgets qui vont passer du type (s budget global )) au type’ c’ contrat d’objectifs )). Le budget global consi! tait a attribt.e,. un budget calcule sur celui de I’annee pttcSdente, index{, d’une augmentation correspondant au taux directeur (zr moyenne 2,5 a 3 points par an). Le nouveau riode d’attribu tion sera subordonne a la signature de contnts passes enIn’ 1’Agence regionale d’hospitalisation et un ktblissement d(. Sante pour une activite particuliere. Un contrat d’objectifs et de moyens pour I;, prise en char ge d’une pathologie don&e pourra Ctre sign6 entre I’etablis sement de sank et 1’Agence regionale de I’hosoitalisation Lc contrat pourra etre honor6 aprts &valuation cte I’adCquarian entre les offres de soin contenues dans le contr.tt et les besoins regionaux. II sera egalement tenu compte des moyens n&essaires (I’MSI, valeur du point ISA) et sera subordonne a l’accreditation de la structure de Sante. L’Agence nationale d’accreditation et d’evaluation en Sante (ANAES) intervient, j cc: stade, pour accrediter l’etablissement de Sante, globalement ou partiellement. Ce contrat sera sign& pour une duke determince (ftg 1). Ces nouvelles structures. ARH et ANAES
Sk 3 s 3 s s I 4
L a radio-immunologie
: un outil moderne
du diagnostic
H
Fig
1. Contrat
d’une I’ARH
pathologic
d’obiectifs don&e,
et de sign6
moyens, pour la prise en charge entre I’btablissement de son% et
(srru~rurr I-~~lnplapn~ I’ANDEM), vont &re mises en place cn 199:. l.‘,w+dirari,,n esr une procCdure externe B un &ablissement engag?~ .I sa demande aupres de I’ANAES et conduite par des experts indgpendants (experts de la profession). Cette pro&w-e vise ‘1 apporter une apprCciation sur la qualit d’un @tablissemcnt, d’un ou plusieurs de ses services, ou d’une ou plusieurs de ws activit&. Ceci se fait a I’aide d’indicateurs, de critkres et dc ref&entiels portant sur les procidures, les bonnes praticliies cliniques et les rCsultats. II y a un certain nombre de points communs avec le GBEA, qui est specifique i I’activiti de biologie. l
GEE4
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Lc GBEA esl dPcrir dans I’arrCt6 du 2 novembre I994 ayant pris effet le ler janvier 1995. C’est une adaptation de la norme 1%) 9000 aux laboratoires. C’est un texte opposable qui fera I’objet d’une inspection tousles 3 ans et dans un dPlai infirieur a 5 ans h partir de sa mise en place officielle. II faut bicn faire la diffirence entre la qualiti, qui est la poursuite du ccz&o dtfaut )), et I’assurance qua& qui est la mise en place d’un systeme organisationnel visant h atteindre sszero impasse 1). Afin d’illustrer ce propos par un exemple, on peut dCcrire sous forme d‘un logigramme les &apes pr& nalyriques de prise en charge d’un pr&vement depuis ia demande d’examen jusqu‘a la realisacion du dosage biologique. Ceci concerne done tout ce qui intervient en amonr de la r&lisation technique d’un dosage (fig 2). La demande d’examen implique une procidure g&&ale, (( la revue de contrat )a, qui sptcifie les exigences du prescripteur vis-&vis du biologiste et inversemenr, et qui gCn&re un formulaire de demande d’examens. Les diffirenres &tapes concernant le pr&vement - realisation, acheminement, decantation, stockage ~ sont j I’origine d’un mode opCratoire particulier. Le conrrBle du pr&vement fait I’objet d’une procedure afin de s’assurer de sa conformi& En cas de non-conformit&, cela doit g&&er une action immediate - appel t&phonique, par exemple - et puis une action diff&Ce - mise en place de mesures correctives puis @ventives permettant de diminuer le nombre de
un
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sur la parole et les dipl6mes du biologiste tangibles et opposables. l
Restructuration
: /es pplateaux
mais sur des preuves
techniques
Actuellement, I’organisation de I’activite de biologie au sein d’une stucture hospital&e est frtquemment caract&isee par des laboratoires de sp&ialirCs organis& en services. Cette organisation engendre des inconvenients. Par exemple : - un cloisonnement empcchant la communication ; - un flou sur <
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L a radio-immunologie
: un outil moderne
Performances des dosages Situation par rapport aux actuelles d’immunoanalyse Perspectives d’avenir
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RiA mithodes
Y Bat-bier Centre
hospitalier
Lyon-Sud
En 1953, Berson et Yallow decrivait pour la premiere fois le dosage radio-immunologique par competition. En 1368, Miles et Hales exposaient la mechode immunoradiometrique (Irma). Des 1968, les principes de base de routes les methodes d’immunoanalyse qui suivront &aient poses. Depuis cette date, l’holution de ces techniques a concerne essentiellement deux points : le marqueur utilise et I’automatisation. Concernant la radio-immunologie, le marqueur est I’isotope radioactif. II presente deux qualites principales : son faible encombrement sterique et la nature du signal. Le faible encombrement sterique permet de conserver I’integrite de la molecule sur laquclle il cst fixe, particulierement au regard de la reaction immunologique. Par ailleurs, le marquage par les radio-isotopes cst simple. I,e signal radioactif presente des caracteristiques essentielles. C’est UII signal direct, spontane, qui ne necessite aucun apport d’energie exrerieure pour itre imis. De ce fait, il est independant du milieu. II suit une loi physique connue et sa mesure est repetitive. I1 n‘est pas perturb& par d’autres signaux parasites. Les methodes dc derection et de comptage sent parfaitement connues, sensibles et aisles. Le marqueur radio-isotopique prescnte aussi quelques inconvenients : il decroit avec le tcmps et Cmet un rayonnement ionisant responsable de la radiolysc du traceur, et qui limit, l’activite specifique de ce dernier (done I’intensite du signal). La legislation qui entoure les emetteurs de rayonnemen0 ionisants et limite leurs utilisationa a entrain& un certain nombre de biologistes et d’industriels a developper d’autres marqucurs pour l’utilisarion dcs mtthodes d’immunoanalyse. Le deuxieme element de I’evolution dcpuis la description des principes de base est I’automatisation. Son interit est d’avoir une maitrise complete du tcrnps de la reaction ou des temps de revelation de la reaction. L’automatisation permet d’ameliorer differents criteres commc la ripetabilite, de reduire le temps d’incubation au niveau de la reaction immunologique, de travailler en simple rxemplaire avec la memorisation des courbes d’ttalonnage ct de rialiser des analyses multiparametriques au grt de la demandc. l Quelle est done la place de hz iU4 park compte tenu de ces e’uolutions ?
ces techniques,
La methode RIA possede deux atouts importants : d’une part, la qualite du signal que I’on retrouve peu parmi I’ensemble des autres marqueurs non isotopiques et, d’autre part, I’avantage d’etre une methode ouverte permettant le choix des reactifs pour le dosage d‘une molecule donnee. Les dosages se font en strie. Des essais d’automatisation ont tous plus ou moins avorte car tent& a une Cpoque oh etaient essentiellement utilisee des merhodes par competition en phase heterogene. Actuellement, la predominance des mithodes Irma devrait rendrc possible cettc automatisation (comme le montre I’apparition d’un nouvel automate).
La methode RIA est encore evolutive : .rdaptation de me&odes nouvelles utilisant les radio-isotope\ (scintillation de proximite), appareillage permettant des me\ures de radioactivite sur microplaques, augmentation de 1‘1sensibilite de detection. Economiquement, I,a methode radio-immunologique apparait tres competitive. Considerant tous ces aspects et ces possibilites d’evolution, la radio-immunologie reste une technique performante et competitive qui doit garder une place importante au sein de I‘immunoanalyse.
La relation
biologiste-clinicien
Centre
universitaire
hospitalier
de Nimes
Comme le clinicien est confront6 aux questions du patient, le biologiste est de plus en plus confronte - en periode de sophistication croissante des examens ctcomplementaires haux questions du clinicien. Quels sont done les principaux points sur lesquels peut nous interroger le clinicien ? La qualith
l
du dosage
Lr clinicicn. tres conscient des problemes grace a une IittPrature touiours plus pointur, est de plus en plus attentif aux qualites intrinseques d’un dosage et n’htsice plus a interroger Ic biologiste : qui, b propos de I’osteocalcine, ne s’est pas vu poser la question de savoir ce que l’on dosait : osteocalcine intacte ou fragments I qui, en dosant I’hormone de croissanCT, ne s‘esr pas vu poser le probkme de la methode utilisee par le clinicicn face h France-Hypophyse ? quel endocrinologue n’a pas questionne le biologiste a propos des croisements insulincipro-insuline ! quel biologiste dosant des drogues n’a pas etC confrontt x la question : <
Le d&i
de rhponse
Si, par principe, un clinicien est toujours anxieux d’avoir un resultat rapide. il saura toujours faire la difference entre la vraie urgence - un resultat d’hCG pour GEU dans I’heure et It. dosage moins press6 ~ un resultar de sulfate de DHA qui prut etre attendu une semaine. l
L ‘aide ci l’inte~rtkation
C’est un phenomt-ne recent. II y a 25 ans, cette demande etait marginale. Hormis dans certaines disciplines comme I’hematologie, le biologiste avait peu de rapport avec le clinicien. Un des apports de la radio-immunologie, avec les dosages hormonaux ou les dosages de marqueurs tumoraux delicats ; interpreter, est I’instauration d’un nouveau type d’echange biologiste-clinicien, qui a gag&, depuis, tous les domaines couverts par la biologie. Pour repondre B la fois B I’attente du clinicien et B ses propres contraintes, sur quels points le biologiste va-t-il mrttre I’accent ?
L a radio-immunologic
La qua/it&
l
du
r&&at
I.es rddic,-irnmunologistes ont toujours ktk soucieux de i-dire bkkfiiier cliniciens et patients des techniques les plus tiabks du moment et, sur ce point, la radio-immunologie est c’ncore la rechnique qui assure les rPsultats de meilleure quaPitt: pour cc~rains paramktres. Ainsi, pour la sensibilite des dosages d’ehtrddiol, parcicukrement recherchCe en pkdiatrie, quellr mithode peut prkendre kgaler les rksultats actuelletnenc rcndus par la RIA ? De la m$me faGon, que ce soit pour .es dosages de la T3 libre, de certains marqueurs tumoraux NSE, thyt oglobuline.. .), des parametres de I’exploration phosphocakique (PTH, calcidiol, calcitriol.. .), la technique RIA demeure Incontournable. l
La rapidik
de remise des remltats
LB aussi, lc radio-immunologiste a su se montrer ouverr et n’hkire pa\ h se tourner vers l’automatisation et les marqueurs froida pour repondre B I’attente. Plusieurs paramktres (hCG, m6dicaments.. .) ont ainsi permis au q( radio-immunologiste z) de devenir un (( immuno-analyste )) qui peut trks bien associer marqueurs chauds et froids pour certains paramktres (I’SA, etc) pour allier les qualit& de chaque technique : sensibilitC et rapiditk.
La radio-immunologie aspects bconomiques
:
Blouin
LABM
RuffiB, Bordeaux
La radio-immunologie a la reputation d’@tre une technique on&use, saris doute g cause d’une situation ancienne oh le prix des tubes Ctait PlevC, les installations longues B amortir et les techniques le plus souvent manuelles. Pour actualiser notre perception, il convient d’analyser quelle est la part de la radioanalyse dans la structure de colit d’un dossier et, ainsi. de mesurer si le choix de la radio-immunologie ?Jla place de la technique froide a un impact significatif sur le cotit d’un diagnostic. Actuellement et plus encore demain, la part de I’extcution technique de l’analyse est et sera de plus en plus faible alors que les services et les contraintes entourant le dosage ne font qu’augmenter. l Place de L’exhcution technique dam la structure de co&t d’un dossier
Nous sommes r&munkrts pour gtrer un dossier biologique et non pour faire un dosage. Au dosage s’ajoutent des tkhes en amont et en aval : - une phase dite prkanalytique : prtkvement, acheminement du prtkvement, enregistrement, prkparation de I’echantillon, acheminement de I’tchantillon sur le lieu d’exCcution et, parfois, nkcessitt de prendre contact avec le m&detin, d’informer prCalablement le mkdecin et le patient ; - une phase postanalytique, qui comprend toutes les &apes de contrble, d’interprktation de communication autour du r&ultat. De plus en plus, Ies don&es seront utiliskes de faGon dynamique pour la gestion collective de la sank
: un outil
moderne
du diagnostic
n
Toute ces tkhes nous incombent et sont incluses dans le prix global du dossier. Chaque structure a des diffkrences de cotit qui dependent du type de clientkle (cliniques, patients en direct, examens transmis, tiers-payant, etc), mais deux aspects essentiels ressortent : - globalement, le cotit moyen d’exkution est infkieur ?J 50 % du coGt du dossier : ceci comprend le technicien, I’appareillage et le reactif. Les colits du reactif, des locaux et de I’appareillage rentrent g peine pour moitie dans ce total ; - la part de I’environnement pr& et postanalytique ne fait qu’augmenter : les nouvelles spheres d’investigation telles que fkcondation in vitro, diagnostic antenatal etc, sont de plus en plus cokeuses. Citons par exemple la nkessitk pour le biologiste de recevoir les couples postulant g une FIV ou les difficult& likes B la mise en place de HT21 oh le biologiste doit trks souvent accompagner le travail des cliniciens. En conclusion, on observe que le riactif et I’appareillage, seuls condition& par le choix de la technique, ne reprkentent que 50 % du cotit d’exicution, ne representant lui-m&me que 50 % du cok d’un dossier. Par ailleurs, la notion de service se dkeloppant de plus en plus, le co&t d’extcution a tendance B baisser en valeur relative au sein du dossier. 11en ressort que le choix de la technique n’aura globalement que peu d’importance dans l’tconomie globale du laboratoire. l
Coit compare’ de la RL4 et de I’EL4
Cette comparaison est trks difficile g faire mais on peut avancer quelques idies permettant B chacun de comparer objectivement. Nous verrons tout d’abord les domaines oh RIA et EIA peuvent Ctre mises en competition et aborderons ensuite les &ments financiers. Comparaison des domaines dhctivitP’ La plupart des plateaux techniques pratiquant les techniques EIA les utilisent essentiellement dans les domaines suivants : - bilan thyroi’dien ; - bilan hormones de la st&ilitP ; - quelques marqueurs tumordux ; - quelques medicaments ; - les skologies d’agents infectieux. Les deux dernikres rubriques concernent quasi exclusivement I’EIA. Sans chercher a entrer dans le d&ail des chiffres, dans les conditions de volumes et d’organisation du laboratoire, nous n’avons jamais eu de proposition de prix en EIA qui soit compktitive avec notre organisation RIA sur les paillasses thyroi’die et stkrilitt, bien que, dans notre expkrience, nos dosages RIA soient rCalis& en doublet. La mise en place d’une comptabilitk analytique a montrt que nos prix de revient kaient par ailleurs comparables voire infkrieurs avec ceux obtenus sur les plateaux techniques EIA, pour ces deux paillasses. A contrario, ces prix compktitifs ne sont obtenus que g&e g I’effet ccskrie )). Pour les marqueurs tumoraux, beaucoup de confreres bCn&iant de contrats de collaboration ont jug& plus inkressant de nous les transmettre, confirmant ainsi la bonne compktitivitk de la RIA.
n
L a radio-immunologie
: un outil
moderne
du diagnostic __
Fucteurs injluenpnt le prix d’exe’cution - Facteurs Ii& au poste reactif: les dosages Ctant effect&s en series, tous les facteurs importants qui influencent la taille et la structure de la sCrie (nombre de patients, points Ctalons, simplet ou duplicate, urgence, gestion des lots, etc) sont g prendre en compte. Le prix du reactif est aussi diterminant : il existe une grande variabilite des prix en RIA. Trt-s cher en phase de lancement d’un nouveau parametre, ce prix diminue lorsque le dosage atteint la maturite. Ce n’est en gCnCral qu’8 ce stade que la competition apparait avec I’EIA. On a d’ailleurs tendance i oublier que les tar&cations BRlOO et BR140 avaient it6 c&es pour favoriser l’emergence de nouvelles mol&ules. Le plus souvent, celles-ci sortaient d’abord en RIA avant de passer en EIA dans leur phase de maturite. Ainsi, la RIA est souvent perye comme une technique chtre car des dosages t-r& pointus et caracteristiques de la RIA sont volontiers cornpar& B des dosages de grande routine nettement moins cotiteux 2 rCaliser (exemple : vit D 1.25 OH2 D3 versus FSH ou LH). - Les charges de structure : certains postes sont g l’evidence plus coGteux (stockage et ou elimination des dCchets, mkdecine du travail spkcifique). D‘autres postes ont la r&pu-
tation d’etre onPreux mais sont en fait amortic depuis longtemps (locaux, materiel lourd). Enfin, la RIA se caracterise par des techniques stand~~rdistes entre elles et ouvertes quant au materiel. Le choix dc la technique se Porte sur le choix de I’anticorps et la qualit du marquage sans qu’il soit nCcessaire de changer de machine et d’organisation g chaque fois. Ceci permet une grande souplesse dans le choix des fournisseurs rant pour des raisons de qua1itC que d’tconomie. La simplicitP et l’homog&titt du part machine, independant des fournisseurs, permettent une gestion des pannes et un service aprPs-vente d’une grande souplesse. l
Conclusion
Pour le choix EIA/RIA, la taille des series et le prix des tubes sont determinants. A chaque organisation correspond un choix plus adapt& mais dans lequel l’aspect Pconomique tient peu de place tant les diffkrences entre EIA et RIA ont un faiblc impact SUI- le cofit du dossier. Propos recueillis
Pour conclure, il faut insister sur le fait que le radio-immunologiste de I’immunoanalyse
‘.
par MI’ Bride1
a su s/adapter 6 I’6volution
et que l’on ne peut pas imaginer l’immunoanalyse
rapide
sans son versant radio-
immunologique. De meme que I’HPLC est un domaine spkialis6 radio-immunologie s’individualise
de plus en plus indispensable de la biochimie, la
est un domaine de l’immunoanalyse
et croit d’annke en an&e
sans lequel cette discipline - qui
- ne serait pas complkte.
On peut rkpondre Q oui B sans d&tour 6 la question : (( la RIA a-t-elle encore un avenir 8 B