La sclérose latérale primitive : l’avènement de critères consensuels internationaux

revue neurologique 165 (2009) 415–429

Revue ge´ne´rale

La scle´rose late´rale primitive : l’ave`nement de crite`res consensuels internationaux Primary lateral sclerosis: The era of international diagnosis criteria N. Le Forestier *, V. Meininger Poˆle des maladies du syste`me nerveux, fe´de´ration de neurologie, hoˆpital de la Salpeˆtrie`re, 47–83, boulevard de l’Hoˆpital, 75651 Paris cedex 13, France

info article

r e´ s u m e´

Historique de l’article :

Depuis Charcot, et au fil des de´cennies, tous les auteurs s’accordent pour confirmer la rarete´

Rec¸u le 8 avril 2008

de ce syndrome clinique fait d’un syndrome pyramidal des quatre membres associe´ a` un

Rec¸u sous la forme re´vise´e le

syndrome pseudobulbaire, lentement e´volutif sur des anne´es et que l’on appelle la scle´rose

6 juin 2008

late´rale primitive (SLP). Les descriptions cliniques ponctuelles contribuent a` situer sa

Accepte´ le 22 juillet 2008

nosologie entre la scle´rose late´rale amyotrophique (SLA), le rare syndrome de Mills et plus

Disponible sur Internet le

re´cemment les maladies neurode´ge´ne´ratives telles que l’atrophie multisyste´matise´e, les

7 octobre 2008

syndromes de´mentiels ou encore les syndromes parkinsoniens atypiques. Les progre`s tre`s

Mots cle´s :

la meˆme symptomatologie avec la SLP, e´largissent les conceptions phe´notypiques. Les

rapides faits dans le domaine des parapare´sies spastiques qui partagent, du moins au de´but, Scle´rose late´rale primitive

de´couvertes de forme juve´nile de SLP lie´e a` une mutation du ge`ne de la spastine et du roˆle

Parapare´sie spastique he´re´ditaire

e´tiopathoge´nique de l’alsin dans des syndromes d’atteinte pure des motoneurones corti-

Syndrome de Mills

caux ont encore obscurci le concept clinique de SLP qui, plus qu’une maladie, pourrait se

Scle´rose late´rale amyotrophique

re´ve´ler eˆtre un syndrome a` la frontie`re entre plusieurs maladies he´re´do-de´ge´ne´ratives. La

Spastin

mise en place de crite`res diagnostiques internationaux e´tait donc indispensable et ce fut le

Alsin

fruit d’une concertation internationale en 2005 a` Santa Cruz aux E´tats-Unis. En miroir aux parapare´sies spastiques, les SLP sont a` pre´sent qualifie´es soit de pure, de plus, de sympto-

Keywords:

matique ou de forme centrale de SLA. Mais par l’application rigoureuse et re´trospective de

Primary lateral sclerosis

ces crite`res sur l’ensemble de la litte´rature comportant des cas cliniques et, encore plus

Hereditary spastic paraparesia

rares, des cas avec ve´rification neuropathologique, nous pouvons nous interroger sur

Mills’ Syndrome

l’existence re´elle de la SLP pure. Dans l’affirmative, avec quelle mesure de pertinence ou

Amyotrophic lateral sclerosis

d’incertitude un patient pre´sentant une forme sporadique de parapare´sie spastique peut-il

Spastin

eˆtre conside´re´ comme une forme possible de SLP ? Avec quel degre´ d’assurance peut-on

Alsin

annoncer aux patients atteints d’une SLP qu’il ne de´veloppera pas ulte´rieurement une SLA ou une autre maladie neurode´ge´ne´rative ? # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Le Forestier). 0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2008.07.022

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abstract Since Charcot’s first description, primary lateral sclerosis (PLS) remains a rare clinical syndrome, a neuropathological phenotype of motor system degeneration. In turn, PLS has been described as belonging to the large spectrum of motoneuron diseases or to the diverse degenerative diseases of the nervous system. Clinically, it is characterized by progressive pyramidal involvement in patients who present insidiously progressive gait disorders and, on examination, have relatively symmetrical lower limb weakness, increased muscle tone, pathologic hyper-reflexia, and exaggerated extensor plantar responses. Pinprick, light touch, and temperature sensations are preserved. Viewed in another way, PLS mimicks progressive hereditary spastic paraparesis (HSP) and the ‘‘central’’ phenotype of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). PLS is considered ‘‘idiopathic’’ and, depending on the presence or absence of similarly affected family members, the syndrome of idiopathic HSP and ALS are labeled ‘‘hereditary’’ or ‘‘apparently sporadic’’. The juvenile form of PLS and early age at onset in cases of HSP complicate our understanding of the relationship between these two disorders. Guidelines for diagnosis and genetic counseling have been published for HSP and ALS. Recently, since the first international workshop, guidelines for diagnosis of PLS propose a classification system, e.g. for heterogeneous HSP into ‘‘pure PLS’’, complicated or ‘‘plus PLS’’, symptomatic PLS and upper motor neuron-dominant ALS. However, when reviewing known cases of PLS drawn from the literature, rigorous retrospective application of these new PLS criteria raises an unanswered question: does pure PLS exist? # 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1.

Introduction

La prise en charge des patients dans les centres experts des maladies du motoneurone montre qu’il n’est toujours pas aise´ pour le clinicien neurologue de comprendre ce qu’est la scle´rose late´rale primitive (SLP). Ses rares descriptions au fil des de´cennies nous plac¸aient sa nosologie entre la scle´rose late´rale amyotrophique (SLA) et les parapare´sies spastiques. Elle se voit e´galement meˆle´e a` d’autres maladies neurode´ge´ne´ratives et, plus re´cemment, les de´couvertes de forme juve´nile de SLP lie´e a` une mutation du ge`ne de la spastine et du roˆle e´tiopathoge´nique de l’alsin dans des syndromes d’atteinte pure des motoneurones corticaux ont obscurci ce concept clinique qui, plus qu’une maladie, pourrait se re´ve´ler eˆtre un syndrome « fourre-tout » base´ sur la coexistence de syndromes te´trapyramidal et pseudobulbaire lentement e´volutifs sans e´tiologie reconnue. ` travers notre pratique au sein du centre et une revue de la A litte´rature, depuis la premie`re description jusqu’aux derniers progre`s en matie`re de neuroge´ne´tique, nous vous proposons un aperc¸u de nos re´gulie`res interrogations de cliniciens : la SLP pure existe-elle ? Et si oui, dans quelle mesure un patient pre´sentant une forme sporadique de parapare´sie spastique peut-il eˆtre conside´re´ comme une forme possible de SLP ? Avec quel degre´ d’assurance peut-on annoncer au patient atteint d’une SLP qu’il ne de´veloppera pas ulte´rieurement une SLA ou une autre maladie neurode´ge´ne´rative ?

2. Les cinq pe´riodes dans la litte´rature internationale concernant les SLP jusqu’en 2001 2.1.

1865–1875 : Charcot-Erb. Les premie`res descriptions

En 1865, Jean-Martin Charcot de´crit un syndrome clinique singulier relevant d’une atteinte mixte des motoneurones

spinaux et corticaux. Cette maladie, qui porte son nom dans la plupart des pays, excepte´ aux E´tats-Unis ou` on lui pre´fe`re le nom de Lou Gehrig’s disease, ce´le`bre joueur de base-ball et de´ce´de´ de cette maladie, deviendra la SLA. Charcot de´crit e´galement la meˆme anne´e un cas de « scle´rose des cordons late´raux de la moelle e´pinie`re chez une femme hyste´rique, atteinte de contracture permanente des quatre membres » (Charcot, 1865) pre´mices d’une forme d’atteinte pure des motoneurones corticaux et des faisceaux pyramidaux. Le terme de SLP serait utilise´ la premie`re fois en 1874 par Charcot alors que sa description est affine´e par Wilhelm Heinrich Erb un an plus tard (Erb, 1875).

2.2.

1875–1944 : la rarete´ de cette entite´

En 1902, le terme de SLP est repris par Erb et avec son illustre colle`gue franc¸ais ils s’accordent pour tour a` tour qualifier cette maladie comme domine´e par « une paralysie spinale spasmodique » pour Erb ou « un tabe`s dorsal spasmodique » pour Charcot. Le de´but du XXe sie`cle retient quelques rares observations de SLP (Spiller, 1904 ; Buzzard et Barnes, 1906). Le tableau clinique est domine´ par un syndrome te´trapyramidal avec un syndrome pseudobulbaire. Les cas ve´rifie´s par autopsie sont plus rares encore (Swank et Putman, 1943).

2.3. 1945–1991 : le temps des ambiguı¨te´s cliniques et neuropathologiques Avant les progre`s des explorations, le doute sur l’existence de tableau pur d’atteinte pyramidale s’installe de´ja` avec Wilson (1940) qui relate un cas de SLP ayant pourtant une atteinte histologique des motoneurones spinaux. Dans l’ambiguı¨te´, Stark et Moersch proposent en 1945 les premiers crite`res diagnostiques de cette maladie : il s’agit d’un syndrome clinique a` de´but insidieux secondaire a` une de´ge´ne´rescence pure des faisceaux pyramidaux sans amyotrophie et de progression

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lente sur plus de cinq ans. La distinction avec la SLA est souvent confuse comme le soulignent Wechsler et Brody (1946) en partie du fait de l’extreˆme rarete´ de ce syndrome. Aucun cas n’est rapporte´ dans la se´rie des 53 SLA autopsie´es de Lawyer et Netsky (1953). Merritt, en 1973, insiste sur l’extreˆme prudence avec laquelle il faut retenir le diagnostic de SLP. La rigueur d’application des crite`res de Stark et Moersch manque pour le patient de Fisher qui de´ce`de en deux ans (1977), se re´ve´lant ainsi plutoˆt un tableau de SLA a` phe´notype « central » qu’une SLP. Meˆme constatation pour l’article de Beal et Richardson (1981) et pourtant tre`s souvent relate´ dans les re´fe´rences. Re´trospectivement, pour ces quelques cas de´crits et apre`s l’ave`nement des techniques modernes d’explorations biologiques, e´lectrophysiologiques et radiologiques, le caracte`re primitif de la de´ge´ne´rescence des tractus pyramidaux peut eˆtre discute´. Russo (1982) a eu le me´rite dans son article de colliger quatre patients ayant un syndrome clinique compatible avec une SLP et d’en avoir fait une e´tude e´lectrophysiologique claire. Aucune ve´rification anatomique n’est toutefois disponible. On le sait a` pre´sent, les carences en vitamine B12, la maladie de Lyme (Fredrikson et Link, 1988), la neurosyphilis, l’infection par les virus VIH et HTLV1, les cancers, la scle´rose en plaques sont des affections qui peuvent mimer une atteinte isole´e motrice centrale. La publication de Younger et al. (1988) en est une illustration, avec un cas associe´ a` un cancer du poumon et un autre cas infecte´ par le virus du VIH. Le diagnostic formel repose sur les aspects histopathologiques d’une perte en larges cellules de Betz dans la couche 5 du cortex moteur, une alte´ration des petits neurones pyramidaux des couches 3 et 5 avec une gliose laminaire. Ces aires sont les re´gions cle´s pour le processus moteur d’organisation et d’exe´cution des mouvements volontaires. Leur alte´ration expliquerait l’atteinte marque´e de la programmation motrice (Roland, 1987). Toutefois, l’ambiguı¨te´ avec les aspects cliniques trouve´s au cours de la SLA est encore re´gulie`rement e´voque´e (Mackay, 1963 ; Castaigne et al., 1972 ; Ungar-Sargon et al., 1980 ; Russo, 1982 ; Bradley et al., 1983 ; Sotaniemi et Myllyla¨, 1985 ; Younger et al., 1988). Les rares cas autopsie´s de SLP acceptent parfois une perte cellulaire minimale au niveau des cornes ante´rieures (Mackay, 1963 ; Brownell et al., 1970 ; Castaigne et al., 1972 ; Fisher, 1977 ; Beal et Richardson, 1981). Le cas isole´ de Gastaut et al. (1988) pourrait eˆtre retenu comme une pure SLP ainsi que deux des trois cas de l’article de Younger et al. (1988) ; encore que pour ces derniers, il n’y a pas de perte en cellules de Betz dans les gyri pre´centraux et qu’un d’entre eux est mort d’un cancer du poumon. En 1990, est introduit un nouveau crite`re pathologique venant renforcer l’opinion de ceux qui pensent a` la possible distinction entre SLA et SLP. En effet, l’existence de corps de Bunina et de corps ubiquitine´s au sein des cellules motoneuronales spinales et d’autres neurones non moteurs est un marqueur en faveur de la SLA avec ou sans de´mence (Leigh et al., 1988 ; Lowe et al., 1988 ; Wightman et al., 1992) et ne se trouverait pas au cours de la SLP, mais nous apporterons plus loin une nuance a` cette distinction trop tranche´e.

2.4. 1992–1999 : les crite`res de diagnostic de Pringle. L’e`re des impre´cisions Devant ces incertitudes ou impre´cisions cliniques et neuropathologiques, l’article de Pringle et al. (1992) dans Brain a le roˆle

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fondateur d’une nouvelle pe´riode. Il reprend l’histoire de huit patients avec description pre´cise clinique et pathologique pour un patient. De la` en de´coulent de nouveaux crite`res de SLP qui seront jusqu’a` ces dernie`res anne´es utilise´s (Tableau 1). Voici leurs crite`res, dont sept cliniques ; la SLP est :   

   

un syndrome affectant l’adulte au-dela` de 50 ans ; sans aucun ante´ce´dent analogue familial ; a` de´but insidieux de´butant par une parapare´sie spastique, mais parfois par une atteinte des membres supe´rieurs ou de la sphe`re bulbaire ; d’e´volution progressive ; sur plus de trois ans ; avec des signes cliniques associe´s a` une dysfonction des faisceaux corticaux spinaux ; de distribution syme´trique et aboutissant a` un tableau se´ve`re de syndrome pseudobulbaire.

Il est spe´cifie´ ensuite l’absence de six crite`res paracliniques pour affirmer qu’il s’agit d’un diagnostic d’e´limination et quatre crite`res supple´mentaires sugge´rant le diagnostic. Bien inte´gre´s par la plupart des neurologues d’Outre-Atlantique et Europe´ens, ces spe´cificite´s semblent permettre de se´parer pour de bon la SLP de la SLA dans le travail consensuel de la World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases donnant les crite`res d’El Escorial pour le diagnostic de la SLA (Brooks, 1994). Dans aucun paragraphe la SLP n’est mentionne´e comme diagnostic frontie`re. Les choses paraissent claires. Il y a toutefois dans les crite`res de Pringle deux phrases qui marquent toute la difficulte´ de la pre´cision dans ce qui revient spe´cifiquement et cliniquement, d’une part, a` une atteinte des faisceaux corticospinaux comme en te´moigne l’adverbe usually dans « clinical findings limited to those usually associated with corticospinal dysfunction » et, d’autre part, a` l’absence d’atteinte des motoneurones spinaux comme le re´ve`le l’ambiguı¨te´ du crite`re « absent denervation potentials on EMG or at most, occasional fibrillation and increased insertional activity in a few muscles (late and minor) ». Que veut dire « occasional » fibrillation, marque tangible de de´nervation active et donc de processus de souffrance du syste`me nerveux pe´riphe´rique, et leur acceptation a` des stades tardifs ? Jusqu’en 2000, les publications sur les SLP sont encore rares, mais les contradictions se poursuivent. Hudson et al. (1993) de´fendent la distinction nette entre SLP et SLA, insistant sur les points communs et les points tre`s distinctifs neuropathologiques (Tableau 2) alors que d’autres auteurs publient les cas de trois hommes de´butant un syndrome mimant une SLP avant l’aˆge de 40 ans pour deux d’entre eux, a` 45 ans pour le troisie`me et e´voluant tous les trois vers un tableau faisant e´voquer sept, neuf et 27 ans plus tard le diagnostic clinique de SLA, confirme´ sur le plan neuropathologique pour le dernier (Bruyn et al., 1995). Le cas rapporte´ de SLP de Hainfellner et al. (1995) est aussi troublant, avec un de´but a` l’aˆge de 30 ans et une paralysie oculomotrice dans la verticalite´ vers le haut. De´ce´de´ dix ans plus tard, cet homme pre´sentait a` la fois des aspects de perte quasi-totale en cellules de Betz dans le cortex moteur, mais e´galement a` la fois une nette perte des motoneurones spinaux et des aspects e´vocateurs de maladie a` corps de Lewy (1995). En cette meˆme anne´e de´routante, la frontie`re entre SLP

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Tableau 1 – Crite`res diagnostiques pour la SLP d’apre`s Pringle et al. (1992) Proposed PLS diagnostic criteria by Pringle et al. (1992) Parapare´sie spastique a` de´but insidieux, commenc¸ant le plus souvent aux membres infe´rieurs, mais parfois au niveau bulbaire ou aux membres supe´rieurs De´but a` l’aˆge adulte, le plus souvent a` la cinquie`me de´cade ou plus tard Absence d’histoire familiale E´volution progressive E´voluant depuis plus de trois ans Aspects cliniques limite´s a` ceux classiquement associe´s a` la dysfonction des voies pyramidales Distribution syme´trique, aboutissant au stade e´volue´ a` une paralysie bulbospinale se´ve`re Normalite´ du se´rum, incluant un taux normal de vitamine B12 Ne´gativite´ des se´rologies de la syphilis, de Lyme et HTLV-1 Normalite´ des parame`tres du LCR, incluant l’absence de bandes oligoclonales Absence de potentiels de de´nervation en EMG ou au plus, occasionnelle fibrillation et une augmentation de l’activite´ a` l’insertion de l’aiguille dans quelques muscles (tardifs et mineurs) Absence d’hypersignaux sur l’IRM similaires a` ceux trouve´s au cours de la SEP Fonction ve´sicale pre´serve´e Potentiels e´voque´s moteurs absents ou de latences tre`s allonge´es dans des muscles normaux Atrophie focale du gyrus pre´central sur l’IRM Diminution de la consommation du glucose dans les re´gions pre´centrales en TEPscan

Clinique

Explorations paracliniques permettant d’exclure d’autres diagnostics

Suggestifs de SLP

et syndromes de´ge´ne´ratifs frontaux s’effrite (Caselli et al., 1995). Il est assez remarquable, dans cet article paru dans Neurology, de constater que, sur les neuf patients teste´s et pre´sente´s comme atteints de SLP, quatre d’entre eux n’ont pas eu d’exploration e´lectrophysiologique-e´lectroneuromyographique (ENMG), huit n’ont pas e´te´ teste´s pour les se´rologies VIH et HTLV1 et quatre autres n’ont pas eu d’analyse du liquide ce´phalorachidien ! Meˆme critique sur un manque de rigueur dans le choix des 14 patients pre´sentant un cancer associe´ a` un syndrome d’atteinte du neurone moteur de l’article de Forsyth et al. (1997) et paru dans Annals of neurology. Cinq patientes atteintes d’un cancer du sein sont regroupe´es pour pre´senter un tableau de SLP ; or deux d’entre elles de´ce`dent alors que le syndrome neurologique e´volue depuis moins de deux et trois ans respectivement et que l’une a, au moment de la parution de l’article, plus de six ans d’e´volution avec des crite`res e´lectrophysiologiques de SLA. L’association de syndrome lymphoprolife´ratif et/ou de gammapathie

monoclonale de type IgM ou de cancer avec des tableaux neurologiques mimant une SLP est re´gulie`rement relate´e par les meˆmes e´quipes (Younger et al., 1990 ; Younger et al., 1991 ; Gordon et al., 1997) et reprise par Desai et Swash (1999) sans qu’il n’y ait une explication physiopathologique probante de´montre´e. Ces auteurs s’accordent toutefois a` dire que, devant des arguments incidentiels, cette association ne peut eˆtre juge´e comme fortuite. Alors que certains tentent de´ja` dans une revue d’e´largir le concept de SLA et d’e´tablir un continuum d’affections neurode´ge´ne´ratives autour de la SLA en incluant d’un bout du spectre les amyotrophies spinales progressives, la SLA, la SLA associe´e a` une de´mence, la scle´rose late´rale progressive (et non plus primitive) pour arriver a` l’autre bout du spectre a` la de´mence frontotemporale associe´e a` la SLA (Burrow et Blumbergs, 1992 ; Ince et al., 1998), les crite`res de El Escorial sont repris et corrige´s en 2000 pour encore une fois bien e´carter les SLA des autres syndromes moteurs (Brooks et al., 2000).

Tableau 2 – Aspects neuropathologiques de la SLA sporadique et de la SLP Neuropathological changes in ALS and PLS SLA Diminution du nombre des motoneurones dans les cornes ante´rieures avec des aspects occasionnels de neuronophagie Les motoneurones survivants sont plus petits et convexes Inclusions cytoplasmiques dans une minorite´ de cellules motrices Gliose intercellulaire Nombre re´duit et re´duction des neurones des couches profondes, notamment 5, du cortex moteur primaire Gliose GFAP+ Parfois spongiose laminaire dans couche 2 Mye´line normale Paˆleur de la partie poste´rieure de la capsule interne, des fibres descendantes dans le pont, le faisceau pyramidal, la moitie´ dorsolate´rale du funiculus ventral Changements de´ge´ne´ratifs dans les noyaux sous corticaux, les colonnes poste´rieures

SLP

Significatif

Cornes ante´rieures intactes ou quelques rare´factions des neurones et gliose Pas d’inclusion

Oui

Re´duction marque´e du gyrus pre´central

Oui

Absence de neurones ge´ants pyramidaux Mye´line normale Paˆleur de la partie poste´rieure de la capsule interne, des fibres descendantes dans le pont, le faisceau pyramidal, la moitie´ dorsolate´rale du funiculus ventral Paleur du fasciculus gracilis Gliose dans la substance grise pe´riacqueductale Perte en cellules granulaires du cervelet

Non

Oui Oui

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2.5. 1999–2001 : l’acce´le´ration des publications et l’anne´e mise au point Notre e´quipe du Centre SLA de Paris a commence´ a` investiguer plus syste´matiquement les patients atteints de SLP en 1996. Alors que cette pathologie ne fait que rarement la une des ouvrages, successivement Rowland (1999), puis Swash et al. (1999) tentent respectivement dans un e´ditorial et dans un article-revue de clarifier leur point de vue quant a` la poursuite d’une franche distinction entre SLA et SLP. Le premier soumet une possible sous-classification des SLP en quatre cate´gories : de SLP classique prouve´e a` l’autopsie, de SLP sans signe clinique ou paraclinique d’atteinte du motoneurone spinal, de SLP ayant aux e´valuations e´lectrophysiologiques des signes de de´nervation et de SLP associe´e au virus du SIDA (Rowland, 1999). Le second article admet que certains cas de SLP peuvent e´voluer en SLA (Swash et al., 1999). En paralle`le de 1996 a` 2000, et reprenant les ambiguı¨te´s des crite`res de Pringle, nous avons mene´ deux e´tudes longitudinales sur neuf et une vingtaine de patients atteints de SLP (Le Forestier et al., 2000 ; Le Forestier et al., 2001a,b). Notre travail, comprenant description clinique, e´valuations re´pe´te´es en e´lectroneurophysiologie, e´tude histologique avec biopsie musculaire, a permis de mettre en e´vidence des signes d’atteinte des motoneurones spinaux. Nos e´tudes des potentiels e´voque´s, des mouvements oculomoteurs, des tests neuropsychologiques ont montre´ que l’atteinte s’e´tend a` d’autres syste`mes neurologiques et qu’en imagerie, SPECT et TEP, il y a peu de diffe´rence avec la SLA. La meˆme anne´e une e´tude clinico-e´lectrophysiologico-radiologique confirme partiellement nos donne´es (Kuipers-Upmeijer et al., 2001 ; Le Forestier et Meininger, 2004).

3. Les relations entre les parapare´sies spastiques he´re´ditaires (PSH) et la SLP 3.1.

Les cas de SLP chez l’enfant

` partir des anne´es 1990, on reconnaıˆt les cas de SLA juve´nile A de´nomme´e ALS2 dans les classifications des SLA (Ben Hamida et al., 1990) et qui sont rattache´s a` pre´sent a` un phe´notype de SLA a` transmission autosomique re´cessive lie´e au locus 2q33q35 (Hentati et al., 1994). Re´trospectivement, on peut faire rentrer dans ce cadre le jeune patient de Grunnet et al. (1989) de´veloppant a` un an un syndrome te´trapyramidal avec syndrome pseudobulbaire et de´ce´de´ a` 47 mois, soit pre`s de trois ans apre`s le de´but. L’atteinte neuropathologique signale une pure de´ge´ne´rescence corticospinale. Plus ambigue¨s, sont les descriptions de trois enfants issus d’une meˆme famille jordanienne de parents consanguins (Gascon et al., 1995). Le diagnostic est retenu apre`s avoir e´limine´ les diverses maladies me´taboliques connues a` l’e´poque. Le syndrome clinique est assez ste´re´otype´ re´unissant un syndrome te´trapyramidal de´butant insidieusement entre un et deux ans et s’associant rapidement a` une dysarthrie se´ve`re conduisant dans tous les cas a` une anarthrie sans perturbation des fonctions cognitives. Pour ces trois jeunes patients, l’oculomotricite´ est alte´re´e, se traduisant par une pare´sie diffuse des mouvements saccade´s conjugue´s, surtout dans le regard vers le bas. Aucune ve´rification anatomique n’est cependant disponible ; mais,

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ces auteurs, rappelant la localisation anatomique frontale de ces fonctions oculomotrices dans la partie poste´rieure du deuxie`me gyrus me´dian frontal, aux confluences des portions 4, 6, 8 et 9 des aires des Brodmann, proposent donc d’e´largir le spectre des SLP a` des formes familiales re´cessives (LermanSagie et al., 1996). Il faut attendre 2001 pour que le ge`ne de l’Alsin soit de´couvert lie´ a` ses formes juve´niles de SLA (Hadano et al., 2001), mais e´galement, fait tre`s troublant, a` des formes juve´niles de SLP sous la forme de mutation non-sens (Yang et al., 2001 ; Kress et al., 2005 ; Panzeri et al., 2006) ou encore a` une parapare´sie spastique ascendante infantile avec atteinte bulbaire encore appele´e parapare´sie spastique he´re´ditaire infantile (Eymard-Pierre et al., 2002 ; Devon et al., 2003 ; GrosLouis et al., 2003 ; Lesca et al., 2003). La` encore, on ne sait pas si l’on parle de parapare´sie spastique he´re´ditaire (PSH) ou de SLP. L’alsin aurait un roˆle dans le controˆle de la survie et de la croissance des motoneurones spinaux (Jacquier et al., 2006) et/ ou dans la survie des motoneurones corticaux (Yamanaka et al., 2006). D’autres ge`nes sont de´crits a` pre´sent comme responsables de syndrome te´traple´gique autosomique dominant, de´butant dans la premie`re de´cade aux membres infe´rieurs, s’associant a` une anarthrie, des troubles de de´glutition et des troubles de l’oculomotricite´ : il s’agit de la paraple´gie spastique 17 ou SPG17 (Windpassinger et al., 2004) et de l’ataxie spastique 1 ou SAX1 (Meijer et al., 2002).

3.2.

Les premiers cas familiaux de SLP chez l’adulte

Jusqu’a` re´cemment, l’absence d’histoire familiale e´tait retenue comme crite`re diagnostique pour la SLP. Les cas de´crits par Brugman et al. (2005) sont de´routants. Dans la premie`re famille, deux fre`res de´veloppent vers la cinquantaine un tableau e´volutif progressif de trouble de la marche avec syndrome pseudobulbaire ; l’un (cas index) e´volue vers une relative stabilite´ du handicap sur 30 ans d’e´volution, faisant garder le diagnostic de SLP, et l’autre e´volue sur 30 ans e´galement avec des aspects de de´nervation faisant e´voquer le diagnostic de SLA. Le cas index a un fils qui de´veloppe de`s l’aˆge de 35 ans une atteinte bulbaire et des signes cliniques orientant le diagnostic vers une SLA. La seconde famille comporte un cas index avec un tableau de´butant a` la cinquantaine compatible sur plus de 12 ans avec le diagnostic de SLP, alors qu’un de ses fre`res et un cousin germain de´ce`dent dans un tableau de SLA et de SLA avec de´mence de type Alzheimer, respectivement. La tante du cas index de´ce`de en moins de quatre ans d’une SLA. Nous avons dans notre se´rie personnelle de patients deux hommes pre´sentant un tableau de SLP pure avec une e´volution sur plus de 12 ans et dont l’un a un fre`re jumeau homozygote indemne alors que le fre`re de l’autre patient de´veloppe une neuropathie motrice multifocale avec blocs de conduction des membres supe´rieurs. Sorenson publie en 2006 les cas e´galement discordants de deux fre`res jumeaux homozygotes, ayant eu les meˆmes expositions environnementales — si tant est que cela soit entie`rement ve´rifiable. L’un souffre de SLP sur plus de 16 ans alors que son fre`re est indemne de tout handicap. Dupre´ et al. (2007) de´crivent une famille franc¸aise canadienne de´veloppant, pour huit de ses membres et entre 30 et 60 ans, un syndrome clinique commenc¸ant par un trouble de la marche avec une

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spasticite´ e´voluant sur plus de dix ans. Le tableau se construit vers une parapare´sie progressive, suivie rapidement par un syndrome pyramidal spastique des membres supe´rieurs, puis ensuite par une atteinte pseudobulbaire. Les explorations e´lectrophysiologiques de ces patients n’ont jamais rapporte´ de signes de de´nervation active, mais des arguments tardifs pour une axonopathie motrice tardive. Les mutations des diffe´rents ge`nes des parapare´sies spastiques ont e´te´ soigneusement e´carte´es. Cet article soule`ve l’hypothe`se de l’existence d’une forme autosomique dominante de SLP.

3.3.

SLP et PSH. Relation entre spastine et motoneurones

En dehors des cas juve´niles et familiaux sus-cite´s et alors qu’une perte en motoneurones de la corne ante´rieure et des cellules de Betz est parfois relate´e dans les parapare´sies spastiques (Buge et al., 1979 ; Harding, 1993) chez l’adulte, la relation entre SLP et PSH commence a` prendre une vive tournure avec les articles de Strong, 2001 ; Fink,2001 ; Strong, Fink, et de Verma et Bradley en cette anne´e cle´ 2001. Avec le de´veloppement rapide de leur description et connaissance, on reconnaıˆt a` pre´sent des PSH a` de´but tardif au-dela` de 50 ans, voire 60 ans, alors que quelques cas de SLP de´butant a` 40 ans sont retenus. SLP et PS ont en commun la parapare´sie spastique. La vivacite´ des re´flexes aux membres supe´rieurs existe dans les deux syndromes. Il y a actuellement plus de 26 loci ge´ne´tiques identifie´s pour expliquer les formes autosomiques dominantes de PSH, les formes autosomiques re´cessives et les formes lie´es a` l’X. La plus fre´quente, soit 40 % des parapare´sies spastiques, et dite SPG4, re´sulte d’une mutation ou d’une de´le´tion sur le ge`ne de la spastine sur le chromosome 2p21-p22 (Lindsey et al., 2000 ; Depienne et al., 2006). De transmission autosomique dominante, on reconnaıˆt actuellement plus de 150 mutations diffe´rentes. La relation entre SLA et spastine commence a` s’e´toffer. On peut lire, en effet, l’observation d’un cas de SLA de´butant a` l’aˆge de 24 ans et e´voluant sur plus de 40 ans, lie´ a` une mutation de la spastine (Meyer et al., 2005). La recherche syste´matique d’une anomalie du ge`ne de la spastine chez 99 patients atteints de syndrome moteur pur montre que 13 % des 47 patients ayant une atteinte sporadique des motoneurones corticaux, destine´s aux membres infe´rieurs, ont une mutation sur le ge`ne de la spastine ainsi qu’un patient pre´sentant un tableau de SLA (Brugman et al., 2005). En revanche, pour aucun des 51 patients, ayant une atteinte lente et initiale bulbaire ou des membres supe´rieurs, n’est trouve´e une mutation. L’atteinte pseudobulbaire pouvait eˆtre retenue comme un argument distinctif en faveur du diagnostic de la SLP jusqu’a` ce que nous de´tections chez deux patients, de´crits comme SLP avec atteinte pseudobulbaire, une mutation du ge`ne de la spastine (donne´es personnelles non publie´es). La variabilite´ phe´notypique de ces PSH-SPG4 conduit a` sous-classer celle-ci en forme pure et en formes complique´es dans lesquelles rentrent les cas avec spasticite´ des membres supe´rieurs, ou avec dysarthrie, ou avec atteinte pe´riphe´rique du type corne ante´rieure (McDermott et al., 2006), ou avec atteinte de la perception de la sensibilite´ vibratoire, ou encore avec atteinte cognitive (Webb et al., 1998 ; McMonagle et al., 2004) ; des descriptions avec un syndrome ce´re´belleux, une e´pilepsie ou une atrophie du corps calleux sont e´galement relate´es (Depienne et al., 2007). L’aˆge de de´but est extreˆmement

variable, allant de l’enfance a` la huitie`me de´cade. La pe´ne´trance semble tre`s ale´atoire avec la fre´quente possibilite´ de porteurs asymptomatiques, ce qui fait dire que ces mutations peuvent expliquer bien des cas de formes sporadiques de PSH (Depienne et al., 2006). L’e´tude des potentiels e´voque´s moteurs pourrait aider dans la distinction SLP et PSH puisqu’ils seraient normaux aux membres supe´rieurs et subnormaux aux membres infe´rieurs au cours des PSH (Schulte et al., 2003 ; Bo¨nsch et al., 2003). Notre opinion va dans ce sens. La spastine, membre de la famille des prote´ines AAA (Hazan et al., 1999) entre dans l’assemblage des microtubules et intervient dans le transport axonal dynamique des organelles (McDermott et al., 2003). On ne sait toujours pas si une mutation de la spastine peut eˆtre une cause de de´ge´ne´rescence des faisceaux corticospinaux. Les rares cas de PSH autopsie´s montrent une de´ge´ne´rescence distale des longs faisceaux et une axonopathie en dying back, mais l’absence d’atteinte des motoneurones corticaux pourrait les distinguer de la SLP (Wharton et al., 2003). Enfin, des inclusions hyalines et non ubiquitine´es ont e´te´ rapporte´es dans le cadre des PSH.

4. La premie`re confe´rence de consensus de Santa Cruz en 2004 4.1.

Contexte

On le voit par le seul fait de la pre´sentation clinique ; les relations entre SLP et SLA, SLP et PS sont complexes (Gordon et al., 2004 ; Rowland, 2005 ; Strong et Gordon, 2005). La SLP reste un diagnostic d’e´limination apre`s un bilan tre`s complet (Tableau 3). Pour d’autres auteurs, l’hypothe`se parane´oplasique ressurgit (Corcia et al., 2000). Par ailleurs, la difficulte´ de distinguer la part spastique ou plastique d’un trouble du tonus conduit certains auteurs a` soulever des aspects de SLP mimant une atteinte de type parkinsonien mais sans atteinte nigrostriatale en imagerie (Zhai et al., 2003 ; Mabuchi et al., 2004) ou montrant des tableaux clinicohistologiques bien plus complexes de type atrophie multisyste´matise´e ou de de´mence (Konagaya et al., 1998 ; Sugihara et al., 1999 ; Engel et Grunnet, 2000 ; Verkkoniemi et al., 2000 ; Koga et al., 2003 ; Tan et al., 2003 ; Mackenzie et Feldman, 2004 ; Mochizucki et al., 2004 ; Moretti et al., 2004). Les articles de Engel et Grunnet (2000), de Verkkoniemi et al. (2000) et de Moretti et al. (2004) relatent chacun un cas de de´mence de type Alzheimer affichant une parapare´sie spastique. De la` il n’y a qu’un pas, que franchissent certains, pour faire entrer la SLP dans le large spectre des maladies neurode´ge´ne´ratives (Fig. 1) et que d’autres se refusent encore a` de´fendre. Il y avait donc re´uni les e´le´ments essentiels pour que les principaux auteurs des divers continents tentent de s’accorder sur de nouveaux crite`res.

4.2.

Les crite`res de Santa Cruz

Ces crite`res sont publie´s dans les articles de Rowland (2005) et de Gordon et al. (2006) (Tableau 4). On retient donc les cinq cate´gories suivantes de SLP :  la SLP prouve´e par l’autopsie : tableau de SLP diagnostique´ cliniquement avec de´ge´ne´rescence du cortex moteur et des

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Tableau 3 – Investigations pour les diagnostics diffe´rentiels Laboratory investigations for differential diagnosis Diagnostics diffe´rentiels

Sous-types d’explorations IMR me´dullaire cervicale et de la fosse poste´rieure

IRM ence´phalique

ENMG

Scanner thoraco-abdomino-pelvien Se´rologies Immunologies

Endocrinologie Me´tabolique Liquide ce´phalorachidien Toxiques Marqueurs

Ge´ne´tique









faisceaux corticospinaux, sans perte de neurones moteurs ni gliose dans les cornes ante´rieures, sans corps de Bunina ou inclusions ubiquitine´es ; la SLP pure cliniquement : signes neurologiques d’atteinte des motoneurones corticaux, sans atrophie musculaire ou fasciculations visibles, ni signe de de´nervation sur l’ENMG ˆ ge de de´but au-dela` de au-dela` de quatre ans d’e´volution. A 40 ans. Les conditions mimant ou pouvant donner des formes secondaires e´tant e´limine´es par les explorations biologiques et radiologiques ; la SLA avec atteinte dominante des motoneurones spinaux : les symptoˆmes sont installe´s sur moins de quatre ans, ou les signes sont dus a` une atteinte pre´dominante des motoneurones corticaux mais avec des signes mineurs de de´nervation en ENMG, ou atteinte clinique des motoneurones spinaux insuffisamment de´veloppe´e pour relever des crite`res diagnostiques permettant de retenir le diagnostic de SLA ; la SLP plus : atteinte clinique pre´dominante des motoneurones corticaux avec en plus atteinte clinique, paraclinique, ou neuropathologique de de´mence, de signe parkinsonien, ou anomalies des faisceaux sensitifs. Il est stipule´ que s’il y a une atteinte ce´re´belleuse, ou incontinence urinaire, ou hypotension orthostatique, une atrophie multisyste`me doit eˆtre e´voque´e ; la SLP symptomatique : tableau clinique de SLP avec une e´tiologie possible (infection par le VIH, syndrome parane´oplasique).

Le´sion compressive cervicale, du foramen magnum, de la fosse poste´rieure Arnold Chiari, syringomye´lie, MAV Scle´rose en plaques Maladie d’Alexander Mye´lite inflammatoire De´ge´ne´rescence corticobasale, Hydroce´phalie Scle´rosa late´rale amyotrophique Parapare´sie spastique avec neuropathie sensitive Syndrome de Stiffman Cancer, Lymphome HTLV1, VIH Lyme, Syphilis, Brucellose Sarcoı¨dose Lymphome, Dysglobuline´mie Lupus, Gougerot-Sjo¨gren, vascularite Dysthyroı¨die, Dysparathyroı¨die Maladie de Biermer, carence en folate, en VitamineB, en Vitamine E Scle´rose en plaques, Mye´lite inflammatoire Lymphome Mangane`se, magne´sium, cuivre ce´ruloplasmine Lathyrism Cancer, lymphome Syndrome de Stiffman Parapare´sie Spastique (SPG4, SPG17, SAX1, ALS2) Ataxie spinoce´re´belleuse Xanthomatose fibrotendineuse (cholestanol) Adre´noleucodystrophie (acide gras a` tre`s longues chaıˆnes) Leucodystrophie me´tachromatique, maladie de Krabbe De´ficit en hexoaminidase A Cytopathie mitochondriale

4.3.

Le cas particulier du syndrome de Mills

Le syndrome de Mills est de´crit la premie`re fois en 1900 comme une forme ascendante unilate´rale de paralysie d’un he´micorps tantoˆt qualifie´e comme nouvelle forme de

Fig. 1 – La scle´rose late´rale primitive parmi les maladies neurode´ge´ne´ratives. PLS among other neurodegenerative diseases.

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Tableau 4 – Crite`res diagnostiques pour la SLP d’apre`s Gordon et al. (2006) Proposed PLS diagnostic criteria by Gordon et al. (2006) SLP confirme´e par autopsie

SLP pure cliniquement

SLA centrale

SLP plus

Scle´rose late´rale symptomatique

SLP diagnostique´e cliniquement avec de´ge´ne´rescence du cortex moteur et des faisceaux pyramidaux, pas de perte en motoneurones, pas de gliose dans les cornes ante´rieures, et aucun corps de Bunina ou inclusions ubiquitine´es Signes e´vidents d’atteinte des motoneurones corticaux Pas d’atrophie musculaire ou de fasciculations visibles, ey pas de mise en e´vidence de de´nervation en EMG Quatre ans ou plus d’e´volution ˆ ge de de´but au dela` de 40 ans A E´limination d’autres diagnostics par les explorations biologiques et en neuroimagerie E´volution de moins de quatre ans ou handicap duˆ a` une atteinte pre´dominante des motoneurones corticaux avec de´nervation mineure ou signes d’atteinte des motoneurones spinaux mais pas suffisante pour remplir les crite`res de diagnostic de SLA Atteinte pre´dominante des motoneurones corticaux Avec en plus des anomalies cliniques ou paracliniques, ou une mise en e´vidence d’une de´mence, de signes parkinsoniens, ou de troubles sensitifs S’il y a des signes en faveur d’une incontinence urinaire, ou d’une hypotension orthostatique, le diagnostic d’atrophie multi-syste´matise´e doit eˆtre e´voque´ SLP diagnostique´e cliniquement avec mise en e´vidence d’une cause possible (e.g. infection VIH, syndrome parane´oplasique)

maladie neurode´ge´ne´rative (Mills, 1900), tantoˆt d’he´mi-SLP (Gastaut et Bartolomei, 1994), ou encore d’he´mi-SLA (Malin et al., 1986 ; Rajabally et al., 2005). Ce tableau exceptionnel serait duˆ a` une atteinte isole´e du faisceau corticospinal sur toute sa hauteur alors que le cortex moteur est e´pargne´ par la de´ge´ne´rescence (Mills et Spiller, 1903), se distinguant ainsi de la SLP. Toutefois, l’authenticite´ de ce syndrome reste discute´e jusqu’a` ce qu’une e´tude pre´cise in vivo en TEP, utilisant un ligand se´lectif pour les re´cepteurs pe´riphe´riques exprime´s dans la microglie active´e et de´ja` de´montre´ comme donnant des aspects assez spe´cifiques d’augmentation de cette microglie au cours des SLA (Turner et al., 2004), permette d’e´voquer l’e´pargne corticale au cours de syndrome chronique d’he´mi-syndrome pyramidal spastique re´pondant aux aspects cliniques du syndrome de Mills (Turner et al., 2005).

5. Que retenir en 2007 et de la clinique et des donne´es des e´tudes paracliniques de ces deux dernie`res anne´es ? La SLP est dore´navant admise dans le continuum des diffe´rents syndromes moteurs comme le stipulent l’e´ditorial de Rosenfeld et Swash (2006) et surtout le tre`s imposant article consensuel de 2007 de Andersen et al. (2007) reposant sur une revue en EBM des bonnes pratiques a` travers le monde dans les diffe´rents centres de diagnostic de ces pathologies motrices (Fig. 2).

5.1.

Les donne´es e´pide´miologiques

La SLP affecterait 2 a` 5 % des patients se pre´sentant en consultation pour une symptomatologie neuromusculaire

Fig. 2 – Scle´rose late´rale primitive parmi les autres syndromes moteurs d’apre`s Andersen et al. (2007). PLS among the others motor syndromes from Andersen et al. (2007).

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(Rowland, 2005 ; Singer et al., 2007). L’aˆge de de´but se situe entre 45 et 53,7 ans, avec toutefois une fourchette large entre 23 et 76 ans, les de´buts pre´coces demandant toutes les pre´cautions requises quant aux relations sus-cite´es avec les parapare´sies spastiques. Ainsi la SLP de´buterait plus jeune que la SLA. Dans toutes les se´ries, une le´ge`re pre´dominance masculine est rapporte´e (Worms, 2001 ; Singer et al., 2007).

5.2.

Le syndrome clinique

On ne parle de SLP que s’il y a au moins quatre ans d’e´volution d’un syndrome clinique relevant d’une atteinte progressive des membres infe´rieurs par un syndrome pyramidal spastique accompagne´ d’un syndrome pseudobulbaire (Gordon et al., 2006). Les membres supe´rieurs sont ulte´rieurement atteints, voire plus exceptionnellement le site de de´but de la maladie. On peut retenir la progression suivante : les deux membres infe´rieurs sont atteints entre un et quatre ans, les membres supe´rieurs entre un et six ans apre`s les membres infe´rieurs et la sphe`re bulbaire entre 0,5 et cinq ans apre`s les membres infe´rieurs (Zhai et al., 2003). Le syndrome moteur aux membres infe´rieurs est avant tout duˆ a` la spasticite´ non de´ficitaire. L’incoordination motrice entraıˆne rapidement un se´rieux handicap avec chutes. L’atteinte des membres supe´rieurs peut parfois se limiter a` une hyperre´flexivite´ contrastant avec une atteinte assez se´ve`re de la parole. Corroborant nos donne´es de 2001, l’existence de crampes et de fasciculations ne permet pas significativement de distinguer la SLP de la SLA (Tartaglia et al., 2007). L’atteinte bulbaire s’annonce par une dysarthrie suivie de troubles de de´glutition. Les e´pisodes inapproprie´s de rire et pleurer spasmodique caracte´risant le syndrome d’hypere´motivite´ ou labilite´ e´motionnelle peuvent eˆtre tre`s geˆnants.

5.3.

Les petites nuances cliniques de notre expe´rience

Notre expe´rience nous fait rester prudents les cinq premie`res anne´es d’e´volution d’un syndrome te´trapyramidal associe´ plus ou moins a` un syndrome pseudobulbaire avant de parler de SLP. Le de´ficit moteur reste minime, d’origine centrale et cantonne´ aux membres infe´rieurs aux fle´chisseurs proximaux (psoas a` 4/5) aux membres supe´rieurs aux extenseurs par essentiellement une atteinte de la musculature intrinse`que des mains (plus marque´e sur les interosseux que sur le muscle court abducteur du pouce, donne´es personnelles). Il est tre`s difficile de distinguer dans l’analyse des troubles du tonus, souvent majeurs de`s la premie`re consultation, ce qui ressort d’une spasticite´ ou d’une plasticite´. L’atteinte de la musculature axiale doit eˆtre e´galement de´piste´e car elle est souvent pre´dictive de chutes. La dysarthrie est tre`s particulie`re. En effet, des e´le´ments assez distinctifs de la dysarthrie pare´tique, rencontre´e lors de la SLA et en faveur de la SLP, peuvent eˆtre pre´cise´s comme la dysarthrie dite « spastique » qui se manifeste par un ralentissement du de´bit de parole avec des pauses plus fre´quentes dans la phrase et des dure´es segmentales (voyelles et consonnes) plus longues. Les e´tudes acoustiques et perceptives montrent une re´duction de toutes les variations prosodiques contribuant a` une monotonie et une perte d’expressivite´ de la parole des patients (donne´es personnelles publie´es dans la the`se de Le´veˆque, 2007). Les

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troubles de de´glutition restent mode´re´s, inte´ressant essentiellement les liquides. Le syndrome d’hypere´motivite´ peut eˆtre tre`s pre´coce et s’atte´nue ulte´rieurement lorsque la dysarthrie e´volue jusqu’a` l’anarthrie. Les troubles du controˆle sphincte´rien des urines a` type d’incontinence et d’urgence mictionnelle, en raison d’une hyperexcitabilite´ du muscle de´trusor par la spasticite´, sont, a` notre avis, beaucoup plus fre´quents que ce qui est retenu dans la litte´rature. Nous pensons qu’une SLP ne de´veloppe pas de de´mence frontale meˆme a` des stades e´volue´s du trouble moteur (Piquard et al., 2007). Sur le plan de l’atteinte de la fonction respiratoire, la seule e´tude disponible a` ce jour souligne de fac¸on transversale l’existence d’anomalies de la commande centrale de la fonction respiratoire sur six patients SLP en enregistrements, en oxyme´tries nocturnes et en polysomnographies (Gouveia et al., 2006). Notre expe´rience longitudinale sur plus de 30 patients montre l’apparition progressive d’une hypoxie sanguine sans argument de de´saturation nocturne pouvant te´moigner d’un syndrome restrictif respiratoire grave. Ainsi, et jusqu’a` pre´sent, il n’a pas e´te´ ne´cessaire d’indiquer une mise en place d’une ventilation non invasive a` nos patients SLP.

5.4.

Le mode e´volutif

L’e´volution est marque´e par une installation en deux phases : la premie`re de moins de dix ans en moyenne d’installation du syndrome complet, puis d’une seconde phase plus lente, voire parfois faite de phase de plateau, de quelques anne´es ` notre avis, une parapare´sie spas(donne´es personnelles). A tique restant isole´e sur plus de sept ans doit faire rechercher les mutations des ge`nes connus des PSH, ce que confirmeraient les re´sultats de Singer et al. (2007) qui trouvent une mutation chez 13 % de leurs patients gardant une symptomatologie aux membres infe´rieurs. Les patients atteints de SLP ne meurent pas de SLP et 33 % d’une se´rie de 47 patients re´cemment e´tudie´s en comparaison avec 661 SLA sont de´ce´de´s a` 16 ans contre 89 % des SLA (Tartaglia et al., 2007). La plupart des patients restent vivants et meurent d’une autre maladie, ce qui est e´galement notre expe´rience.

5.5.

Les donne´es paracliniques

5.5.1.

La biologie

Les patients atteints de SLP pre´senteraient significativement plus fre´quemment des anomalies biologiques du registre de maladies auto immunes qu’au cours de la SLA (Tartaglia et al., 2007), ce qui est e´galement notre expe´rience car plus de 25 % de nos patients ont des anomalies biologiques (Tableau 5). Ces parame`tres restent sans traduction clinique dans notre se´rie personnelle. Leur existence ne fait pas e´carter le diagnostic de SLP pure selon les nouveaux crite`res. Le taux ce CPK est exceptionnellement e´leve´ en dehors des causes classiques (prise de statines, chutes. . .).

5.5.2.

Les potentiels e´voque´s

L’e´tude syste´matique des potentiels e´voque´s moteurs (PEM) montre, contrairement au cas de SLA a` pre´dominance centrale, que les PEM aux membres infe´rieurs sont tre`s pre´cocement ou tre`s allonge´s en latence ou, le plus souvent, absents, et aux membres supe´rieurs allonge´s en latence

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Tableau 5 – Aspects paracliniques e´vocateurs de diagnostic de SLP Laboratories features for diagnosis of PLS Sous-types d’explorations ENMG

Potentiels e´voque´s moteurs

Spectro IRM ence´phalique IRM ence´phalique de diffusion

Biologie

Aspects Normalite´ des conductions motrice et sensitive Absence de de´nervation Absence de re´ponse aux membres infe´rieurs ou allongement important de leur latence Allongement des latences aux membres supe´rieurs Diminution de l’excitabilite´ corticale Dans le cortex moteur : Diminution du ratio NAA/Cr Diminution du ratio NAA/Cho Dans la partie poste´rieure de la capsule interne : Diminution de la fraction d’anisotropie Augmentation du coefficient de diffusion Normalite´ des se´rologies, des vitamines, du bilan endocrinologique Normalite´ du LCR

(Brown et al., 1992 ; Pringle et al., 1992 ; Le Forestier et al., 2001). Il reste toutefois encore a` de´montrer que leur alte´ration spe´cifiquement pre´coce (en moins de trois ans) aux membres infe´rieurs peut eˆtre un marqueur diagnostique en faveur de la SLP, ce qui est notre opinion non releve´e par d’autres (Zhai et al., 2003). L’e´tude des dysfonctionnements corticospinaux en PEM, qui montre un seuil plus bas d’excitabilite´ et un aspect de de´synchronisation des motoneurones corticaux, n’est pas entre´e dans la routine pour en permettre un moyen de diagnostic diffe´rentiel avec les SLA (Kohara et al., 1996 ; Weber et al., 2002 ; Gomez-Fernandez et al., 2004 ; Bai et al., 2006). Les potentiels e´voque´s sensitifs doivent eˆtre normaux dans le cas de SLP retenue comme pure. Leur e´tude doit eˆtre syste´matique e´tant donne´ la grande fre´quence de leur alte´ration en l’absence de toute atteinte subjective ou objective clinique lors de syndrome te´trapyramidal associe´ a` un syndrome pseudobulbaire (Georgesco et al., 1994 ; Bosch et al., 1985 ; Yamada et al., 1984 ; Kuipers-Upmeijer et al., 2001 ; Le Forestier et al., 2001). L’e´tude des potentiels e´voque´s visuels et auditifs doit eˆtre e´galement propose´e syste´matiquement devant ce syndrome clinique, meˆme en l’absence d’histoire clinique multifocale (Le Forestier et al., 2001). Leur alte´ration e´carte le diagnostic de SLP d’apre`s les nouveaux crite`res.

5.5.3. Le comptage des unite´s motrices et l’e´tude en fibre unique Il y a une perte significative en unite´s motrices au cours de la SLP d’apre`s notre travail prospectif de comptage d’unite´s motrices mene´ dans le service : le pourcentage mensuel de perte en cellules motrices au cours de SLA, du syndrome de Kennedy et de la SLP est respectivement de 7,2, 0,5 et 3 % (Wang et al., 2005). Un travail isole´ en fibre unique soule`ve les hypothe`ses de pauvrete´ de recrutement des unite´s motrices, d’une activation anormale des canaux voltage-de´pendants ou encore d’une inhibition tonique des motoneurones pour expliquer la fatigue musculaire au cours des SLP (Floeter et al., 2005).

5.5.4.

La biopsie musculaire et le marqueur Nogo A

Nous avons mene´ une e´tude histologique sur 20 patients (Le Forestier et al., 2001). Des aspects de de´nervation ou de re´innervation ou les deux a` la fois sont trouve´s dans plus de 50 % des biopsies. Des re´sultats identiques sont releve´s chez les 25 patients de l’article de Singer et al. (2005). Sur la biopsie musculaire, Nogo A a e´te´ propose´ comme marqueur histologique pre´dictif d’e´volution vers la SLA (Pradat et al., 2007). Ce marqueur doit eˆtre absent sur les biopsies de patients SLP. Des e´tudes comple´mentaires doivent confirmer cette donne´e majeure de diagnostic pre´coce.

5.5.5. Les techniques en imagerie en re´sonance magne´tique ou comment sensibiliser la de´tection de la perte en motoneurones corticaux ? Rien de bien spe´cifique ne sort des rares e´tudes en imagerie pour orienter vers le diagnostic de SLP, que ce soit l’atrophie de la re´gion pre´centrale (Kiernan et Hudson, 1994), l’hyposignal du cortex moteur ou l’augmentation du signal tout le long des faisceaux corticospinaux (Marti-Fabregas et Pujol, 1990 ; Pringle et al., 1990 ; Peretti-Viton et al., 1999 ; Bowen et al., 2000). Un travail original et prospectif d’e´tude en IRM en trois dimensions sur neuf ans d’un patient diagnostique´ SLP montre qu’il y a une atrophie progressive des cortex pre´moteur, mais e´galement parie´tal et primaire sensorimoteur (Smith, 2002). Il y a, semble-t-il, une e´pargne des lobes temporaux, occipitaux et du cervelet. L’e´tude re´cente en RMN 3 Tesla de Butman et Floeter (2007) sur sept SLP montre une diminution de l’e´paisseur du cortex primaire moteur dans la partie ante´rieure du sulcus pre´central, proposant une physiopathologie reposant sur une perte initiatrice et se´lective en motoneurones corticaux dans cette re´gion pre´cise. En image spectro RMN, il est note´ dans plus de 50 % des cas de SLP une re´duction du ratio N-ace´tyl-aspartate/cre´atine (Chan et al., 1999) et du ratio N-ace´tyl-aspartate/choline (Zhai et al., 2003). Toutefois, ces anomalies ne permettent pas de les diffe´rencier des SLA (Chan et al., 1999 ; Pohl et al., 2001 ; Suhy et al., 2002). En TEP, des anomalies dans la re´gion du gyrus pre´central, de l’ordre d’une diminution de la recapture du deoxyglucose et du flux sanguin ce´re´bral, et de la densite´ des re´cepteurs en benzodiaze´pine ne permettent pas encore a` ce jour de distinguer les SLP des SLA (Garnett et al., 1990 ; Pringle et al., 1992 ; Kew et al., 1993a,b ; Abrahams et al., 1996 ; Le Forestier et al., 2001) notamment des SLA sporadiques (Turner et al., 2007). Plus re´cemment, les e´tudes en tenseur de diffusion et en transfert d’aimantation montrent une diminution de l’intensite´ des portions poste´rieures de la capsule interne (Ulug et al., 2004 ; Wang et Melhem, 2005). Elles ne permettent pas encore de distinguer la SLP de la SLA. Certains soumettent que cette re´duction en anisotropie des faisceaux peut permettre une graduation de l’atteinte des motoneurones corticaux au cours de ces maladies (Chan et al., 2003) alors que d’autres estiment que sa sensibilite´ limite son utilisation pour e´ventuellement eˆtre un biomarqueur pour les stades pre´coces de la maladie SLA (Blain et al., 2007). Les travaux en tenseur de diffusion par tractographie sont encore balbutiants, et ce pour des raisons techniques (pour revue, Wang et Melhem, 2005). Un tout re´cent article e´tudiant

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Tableau 6 – Neuropathologie dans la SLP. Articles re´fe´rence´s depuis Charcot (1865) Pathology findings in PLS published since Charcot (1865) Articles Charcot, 1865 Erb, 1902 Spiller, 1904 Buzzard et Barnes, 1906 Fisher, 1977 Beal et Richardson, 1981 Younger et al., 1988 Forsyth et al., 1997 Pringle et al., 1992 Hudson et al., 1993 Hainfellner et al., 1995 Bruyn et al., 1995 Watanabe et al., 1997 Konagaya et al., 1998 Sugihara et al., 1999 Tan et al., 2003 Koga et al., 2003 Mackenzie et Feldman, 2004 Mochizucki et al., 2004

Nuances diagnostiques Un cas avec une longue histoire de ne´vrose hyste´rique Avant l’e`re des marqueurs ubiquitine et Bunina Un cas mais avant des explorations modernes Avant l’e`re des marqueurs ubiquitine et Bunina Huit cas mais avant des explorations modernes Avant l’e`re des marqueurs ubiquitine et Bunina Un cas mais avant des explorations modernes Avant l’e`re des marqueurs ubiquitine et Bunina Un cas de parapare´sie mais avant des explorations modernes Avant l’e`re des marqueurs ge´ne´tiques, ubiquitine et Bunina Un cas mais e´volution de moins de quatre ans Deux cas mais avant l’e`re des marqueurs ubiquitine et Bunina Un cas mais e´volution de moins de trois ans et cancer du sein Un cas de SLP mais atteinte urinaire Avant l’e`re des marqueurs ubiquitine et Bunina Un cas mais avant l’e`re des marqueurs ubiquitine et Bunina Un cas mais de´but a` 30 ans, trouble sensitif, atteinte auditive au PEA Maladie diffuse a` corps de Lewy Un cas mais de´but avant 30 ans Aspects de SLA dans la corne ante´rieure Un cas mais e´volution de moins de quatre ans Inclusions ubiquitine´es au sein des motoneurones cervicaux et lombaires Un cas mais e´volution de moins de trios ans et parkinsonisme Atrophie fronto temporale, inclusions ubiquinite´es et rares corps de Bunina Un cas mais de´but avant 40 ans avec de´mence Ballonisation des cellules du cervelet Un cas mais de´ge´ne´rescence frontotemporale Atrophie FT, inclusions ubiquitine´es et rares corps de Bunina dans cornes ante´rieures Un cas mais de´mence Atrophie frontotemporale, perte en motoneurones des noyaux hypoglosses Un cas mais de´but avant 30 ans, avec DFT Maladie a` inclusion neurofilamentaire Un cas mais avec DFT et parkinsonisme atteinte de la Substance noire et inclusions ubiquitine´es

la substance blanche en tracking montre des diffe´rences significatives dans les changements de la frontale ascendante entre SLP et SLA (Ciccarelli et al., 2008). Ces e´tudes demandent a` eˆtre confirme´es.

5.6.

Les donne´es neuropathologiques

Cela reste la partie limitative de toutes les expe´riences cliniques sur la SLP (Tableau 6). En e´cartant les autopsies des publications anciennes, on ne peut retenir a` ce jour que quatre ve´rifications de tableaux cliniques e´voquant une SLP (Fisher, 1977 ; Younger et al., 1988 ; Pringle et al., 1992). On retiendra une perte en fibres mye´linise´es tout au long des faisceaux corticospinaux avec e´pargne des motoneurones des cornes ante´rieures, une atrophie des gyrus pre´centraux et perte en cellules de Betz dans le cortex moteur. Mais ces autopsies ont e´te´ faites, comme le souligne justement Rowland (2005), avant l’e`re des progre`s, d’une part, en matie`re des marqueurs histochimiques tels que les corps de Bunina et les inclusions intraneuronales ubiquine´es, trouve´s dans les cas de SLA, et, d’autre part, en matie`re de neuroge´ne´tique dans le domaine des PSH. Le cas rapporte´ par Watanabe et al. (1997) pourrait supporter le diagnostic de SLP si ce n’est qu’il a une e´volution fatale de moins de quatre ans.

Meˆme remarque pour le patient de Konagaya et al. (1998). Des re´serves du meˆme ordre sont a` soulever quant au diagnostic de SLP retenu pour les observations de Tan et al. (2003), Koga et al. (2003), et Mochizucki et al. (2004). Il s’agit plutoˆt de cas de SLA a` expression essentiellement centrale. Rowland retient comme seul cas vraisemblable de SLP ve´rifie´ celui de Sugihara et al. (1999), mais le tableau clinique s’installe avant l’aˆge de 40 ans chez une femme qui meurt 17 ans apre`s, comple`tement de´mente. Les deux cas de SLP issus des 28 patients ve´rifie´s par Yoshida (2004) sont des SLP associe´es aussi a` une de´mence. Ainsi, a` l’heure actuelle, aucun cas de SLP pure ve´rifie´ ne peut eˆtre retenu dans la revue de la litte´rature exhaustive.

6.

Conclusion

Pour poser le diagnostic de SLP, les crite`res de Santa Cruz doivent eˆtre connus et respecte´s si l’on veut ame´liorer notre compre´hension de cette maladie qui se situe vraisemblablement a` l’intersection des autres maladies neurode´ge´ne´ratives. Des articles encore tre`s re´cents sur le sujet prouvent qu’ils ne sont pas encore assez correctement applique´s, notamment dans celui de Norlinah et al. (2007) dont trois

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des cinq cas de´crits comme des SLP miment un syndrome parkinsonien atypique et ne re´pondent pas aux crite`res de SLP. Malgre´ la rigidite´ des mises en place de crite`res diagnostiques, les travaux consensuels ont le me´rite, on le sait et cela a fait ses preuves pour la SLA et les parapapare´sies spastiques, d’accorder nos travaux, de parler le meˆme langage a` travers les ` notre avis, la SLP pure reste une pathologie continents. A exceptionnelle, non encore ve´ritablement documente´e sur le plan neuropathologique par les moyens modernes. On ne peut l’e´voquer qu’au-dela` de quatre ans d’e´volution d’un tableau moteur pur avec syndrome te´trapyramidal et pseudobulbaire, au bilan exhaustif acheve´, sans aucune atteinte neuroge`ne en exploration e´lectrophysiologique et aux potentiels e´voque´s moteurs tre`s alte´re´s pre´cocement aux quatre membres, voire absent aux membres infe´rieurs. Par l’application rigoureuse des crite`res, comme l’ont tente´ re´cemment Gordon et al. (2006), il sera possible, dans un prochain avenir peut eˆtre, de re´pondre aux questions que nous nous posons re´gulie`rement en pratique clinique. Nous sommes he´las encore bien loin des hypothe`ses the´rapeutiques . . .

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