La tomographie par émission de positons en cardiologie

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La tomographie par émission de positons en cardiologie§ Positron emission tomography in cardiology F. Rouzet a,*,b,c, F. Hyafil a,b,c, S. Leygnac a,b,c, R. Ben Azzouna a,b,c, E. Sorbets a,b,c, S. Burg a,b,c, D. Le Guludec a,b,c a

Service de médecine nucléaire, groupe hospitalier Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France b PRES Sorbonne Paris-Cité, université Paris-Diderot, 75013 Paris, France c Inserm U698, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France Reçu le 10 juin 2012 ; accepté le 11 juin 2012 Disponible sur Internet le 17 juillet 2012

Résumé La place de la cardiologie en TEP est en train d’émerger grâce, d’une part, à la plus grande disponibilité des caméras pour des indications non oncologiques, et, d’autre part, à l’arrivée d’agents d’imagerie dédiés, en particulier pour la perfusion myocardique. Cet article décrit brièvement les principales indications dans lesquelles la TEP a un rôle important à jouer. # 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : TEP ; Cardiologie ; Imagerie ; Rubidium ; FDG

Abstract Cardiovascular PET imaging is progressively emerging, owing to wider availability of cameras for non-oncology indications, as well as to the development of dedicated imaging agents. This article briefly reviews main indications of cardiovascular PET. # 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: PET; Cardiology; Imaging; Rubidium; FDG

1. Introduction La place de la cardiologie en TEP est en train d’émerger en France grâce, d’une part, à la plus grande disponibilité des caméras pour des indications non oncologiques, et, d’autre part, à l’arrivée d’agents d’imagerie dédiés, en particulier pour la perfusion myocardique. Tout comme pour la scintigraphie monophotonique (TEMP), on peut supposer que l’imagerie de la perfusion myocardique représentera une part importante de l’activité cardiologique en TEP. C’est d’autant plus probable qu’à côté du diagnostic de l’insuffisance coronaire, pour lequel la correction d’atténuation et la quantification absolue du flux sanguin myocardique représentent des avancées majeures, la

§ Présentation faite lors de la 11e conférence internationale de l’Acomen, Avignon 22–24 mars 2012. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Rouzet).

perfusion peut être associée à l’étude du métabolisme glycolytique par le 18F-déoxyglucose (FDG) dans le cadre de la recherche de viabilité myocardique ou à celle de l’innervation dans l’évaluation pronostique de l’insuffisance cardiaque. On peut également utiliser le FDG pour détecter une augmentation de l’activité métabolique associée aux atteintes inflammatoires du myocarde, aux infections cardiovasculaires, et aux tumeurs cardiaques primitives. Enfin, dans un cadre qui pour l’instant concerne la recherche clinique, il existe de nombreux traceurs en évaluation dans l’imagerie de la plaque d’athérome. 2. Perfusion En dépit des améliorations récentes apportées en scintigraphie myocardique de perfusion par les caméras à semiconducteurs (CZT) [1], il persiste certaines limites au premier rang desquelles se trouvent les artefacts d’atténuation. Il existe donc une place pour la TEP qui permet de corriger efficacement

0928-1258/$ – see front matter # 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2012.06.003

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Fig. 1. Patient de 67 ans, diabétique, hypertendu, obèse (IMC : 37 kg/m2), présentant des douleurs thoraciques atypiques, et une épreuve d’effort suspecte. Exploration dans le cadre du protocole Evinci. Le coroscanner montre un athérome coronaire diffus avec en particulier plusieurs sténoses intermédiaires calcifiées du segment moyen de l’artère interventriculaire antérieure (indiquées sur la figure par une ellipse) et de la coronaire droite (dominante). La TEP montre une fixation homogène du rubidium sur l’ensemble du myocarde, et une réserve coronaire normale ce qui élimine une ischémie équilibrée. Sixty-seven years old male with diabetes, hypertension, and obesity (BMI: 37 kg/m2), complaining of atypical chest pain. Stress test was not conclusive. Investigations performed as part of EVINCI trial. Coronary computed tomography angiography shows diffuse atheroma, intermediate stenoses and calcifications of the second segment of the left anterior descending (indicated by an ellipse) as well as right coronary artery (dominant, not shown). PET shows a homogeneous uptake of rubidium on myocardium, and normal coronary flow reserve, thus rejecting balanced ischemia.

l’atténuation. La limite principale à sa diffusion dans cette indication est que les deux traceurs disponibles jusqu’à présent (H215O et 13NH3) nécessitaient de disposer d’un cyclotron à proximité du service de médecine nucléaire. Le rubidium-82 (Rb) est un analogue du potassium, utilisé en TEP pour l’analyse de la perfusion myocardique (Fig. 1). Il est disponible sous forme de générateurs ayant l’agrément de la FDA aux États-Unis (actuellement disponibles en Europe dans le cadre de protocoles de recherche clinique, demande d’agrément auprès de l’agence européenne du médicament en cours).

diagnostique semble être plus marqué chez les patients obèses grâce à la correction d’atténuation [4,7], et chez les patients présentant des lésions coronaires pluritronculaires grâce à la quantification de la réserve coronaire [4]. Cette plus grande précision diagnostique de la TEP au Rb par rapport aux techniques scintigraphiques conventionnelles, et en particulier la diminution du nombre de faux-positifs, permet de réduire le taux de coronarographies normales, et s’accompagne d’une réduction sensible des coûts de prise en charge de la maladie coronaire [8]. 2.2. Valeur pronostique

2.1. Valeur diagnostique dans l’insuffisance coronaire Rb a été évalué dans de nombreuses études cliniques portant sur le dépistage de l’insuffisance coronaire. Dans cette indication, il s’est révélé systématiquement plus sensible et plus spécifique que la scintigraphie conventionnelle, à la fois en analyse par patient et par territoire coronaire [2–6]. Une métaanalyse publiée en 2007 retrouvait une sensibilité de 90 %, une spécificité de 89 %, une valeur prédictive positive de 94 % et une valeur prédictive négative de 73 %. Le gain de performance

La valeur pronostique de la TEP au Rb a été validée par plusieurs groupes aux Etats-Unis et au Canada [2,8–11]. Cette valeur repose, d’une part, sur la quantification de l’étendue et de l’intensité des anomalies perfusionnelles (intégrées dans un score sommé), et, d’autre part, sur la mesure de la réserve de fraction d’éjection ventriculaire gauche (différence de fraction d’éjection ventriculaire gauche à l’effort et au repos). Récemment, une étude ayant porté sur plus de 1400 patients dont le suivi était d’un à trois ans, a confirmé la valeur

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additionnelle de ces deux paramètres issus de la TEP au Rb par rapport aux données cliniques et à la fraction d’éjection ventriculaire gauche de repos, pour estimer le risque de survenue d’un événement cardiaque grave ainsi que la mortalité globale [12]. Par ailleurs, une étude a retrouvé une valeur pronostique additionnelle chez les patients pour lesquels la SPECT n’était pas conclusive [10].

permettait d’affiner l’évaluation du risque d’événement cardiaque (Fig. 2 [20]). Cette valeur pronostique semble résulter de l’intégration des anomalies perfusionnelles à la fois au niveau des segments coronaires épicardiques (sténose coronaire), et au niveau microcirculatoire, ces deux paramètres possédant une valeur pronostique indépendante. 2.4. Dosimétrie

2.3. Quantification de la perfusion myocardique La quantification absolue de la perfusion myocardique au repos et après vasodilatation pharmacologique (réserve de flux coronaire) est calculée à partir d’une acquisition dynamique démarrée pendant l’injection d’un bolus de Rb, grâce à une modélisation des échanges entre le secteur vasculaire et le myocarde. La TEP est la technique la mieux adaptée à la mesure non invasive de la réserve coronaire [13]. Plusieurs équipes ont validé la quantification non invasive de la réserve coronaire par TEP au Rb : chez l’animal, à la fois en comparaison avec une mesure invasive des débits sanguins coronaires [14], et par la méthode des microsphères [15] avec une bonne corrélation entre les deux méthodes (r = 0,92, p < 0,0001) ; chez l’homme en comparaison à la TEP au 13NH3 [16,17], dont l’utilisation est limitée aux centres disposant d’un cyclotron. La reproductibilité à court et moyen terme de la mesure des débits sanguins et de la réserve coronaire est excellente [17–19], y compris en analyse segmentaire [19]. Très récemment, l’équipe de Boston a montré que la réserve coronaire possédait une valeur pronostique additionnelle par rapport à l’analyse de la perfusion et de la fonction systolique et

Les données concernant la dosimétrie du rubidium ont été mises à jour récemment [21,22]. Elles indiquent une dose efficace de 1,26 mSv/MBq au repos et 1,28 mSv/MBq sous vasodilatation pharmacologique, soit moins de 3 mSv pour une activité injectée de 1110 MBq aux deux temps de l’examen. Il s’agit par conséquent de l’un des examens d’imagerie cardiaque les moins irradiants [23]. 2.5. Le flurpiridaz Il faut enfin noter qu’un autre traceur de perfusion marqué au Fluor-18, le flurpiridaz, un inhibiteur du complexe mitochondrial 1 (MC-1) est en cours de phase 3 et devrait être mis sur le marché dans les années à venir [24]. Par rapport au rubidium, il aura l’avantage de permettre un achat à la dose (comme n’importe quel autre traceur marqué au Fluor-18), et de bénéficier d’une meilleure qualité d’imagerie (liée au parcours moindre du positon). La demi-vie supérieure du Fluor-18 par rapport à celle du Rb permettra également de réaliser des injections en salle d’épreuve d’effort. Pour cette même raison, bien que si la quantification de la réserve coronaire soit possible

Fig. 2. Reclassement du risque d’événement cardiaque après prise en compte de la réserve coronaire. La ligne du haut indique le risque de mortalité cardiaque estimé grâce à un modèle prenant en compte les facteurs de risque cliniques, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (repos et réserve contractile), et l’étendue des anomalies perfusionnelles. Les diagrammes du milieu représentent les catégories de risque lorsque la réserve coronaire a été rajoutée au modèle. Les diagrammes du bas représentent les taux annuels de mortalité cardiaque durant le suivi pour chacune des catégories (Murthy et al. [20]). Illustration of risk reclassification by addition of coronary flow reserve (CFR). The top horizontal bar graph represents the distribution of risk of cardiac death as estimated by a model containing clinical risk factors, rest left ventricular ejection fraction (LVEF), LVEF reserve, and the combination of myocardial scar and ischemia. The pie graphs represent the proportions of patients in each pre-CFR category reassigned to each risk category after the addition of CFR to the risk model. The vertical bar charts at the bottom represent the annualized rates of cardiac mortality in each of the post-CFR risk categories (Murthy et al. [20]).

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également avec le flurpiridaz avec un stress pharmacologique [25], elle nécessite une adaptation des activités injectées et du délai entre les injections. 3. Métabolisme La TEP est par nature une technique particulièrement bien adaptée à l’étude du métabolisme. En ce qui concerne le myocarde, il existe de très nombreux traceurs qui correspondent à des substrats (11C-acétate, 11C-palmitate, 11C-lactate, etc.) ou à leurs analogues (au premier rang desquels le FDG). Ce dernier a été largement utilisé en association avec un traceur de perfusion dans l’étude de la viabilité myocardique. La captation myocardique du glucose est très variable d’un moment à l’autre chez un même individu [26,27]. Cette variabilité est due principalement aux modifications des taux circulants des substrats (acides gras libres, glucose) et des hormones (insuline surtout mais aussi adrénaline). Par conséquent, l’exploration de la glycolyse par le myocarde grâce au FDG a été validée en utilisant la technique du clamp euglycémique hyperinsulinique qui permet de contrôler étroitement ces paramètres. Compte tenu de la lourdeur de la mise en œuvre du clamp, des techniques alternatives simplifiées ont été développées : charge orale en glucose associée à des injections d’insuline, réduction des taux sériques

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d’acide gras libre par l’acide nicotinique (Acipimox, non disponible en France) [28]. L’aspect de discordance entre une diminution de la perfusion (analysée par la TEP au 82Rb ou par un autre traceur de perfusion) et une captation de FDG conservée, voire augmentée, dans un même territoire est un argument fort en faveur d’une viabilité myocardique résiduelle, qui fait de la TEP la technique la plus sensible dans cette indication [29]. Il faut cependant insister sur la nécessité d’intégrer l’information concernant la viabilité myocardique dans le cadre d’une prise en charge globale de la cardiopathie ischémique comme l’a montré l’étude Ottawa Five [30]. 4. Innervation On connaît la très bonne valeur pronostique dans l’insuffisance cardiaque de l’étude de l’innervation sympathique par la MIBG. Outre l’information relativement sommaire mais robuste donnée par le rapport cœur/médiastin, certaines données suggèrent une valeur additionnelle de l’analyse segmentaire de la dénervation et de la discordance perfusion/innervation. Malheureusement, il est possible que la TEMP ne soit pas suffisamment discriminante pour cette étude. L’étude de l’innervation myocardique par la TEP est pour le moment encore réservée à certains centres de recherche disposant d’un cyclotron, la majorité des traceurs étant marqués

Fig. 3. Orientation diagnostique devant une tumeur primitive de l’oreillette droite. Ligne du haut : patiente de 17 ans ayant consulté pour une dyspnée progressivement croissante ayant conduit à mettre en évidence une masse atriale droite à l’échocardiographie. La TEP montre une lésion hypermétabolique (SUVmax : 26) de l’oreillette droite, hétérogène dans sa partie postérieure, ainsi qu’une localisation secondaire du massif trochantérien droit (SUVmax : 3,9), suggérant la nature maligne de la tumeur. L’histologie a montré qu’il s’agissait d’un angiosarcome. Ligne du bas : mise en évidence fortuite d’une masse atriale droite sur une échocardiographie réalisée au décours d’un accident ischémique transitoire. La TEP montre une lésion très discrètement hypermétabolique (SUVmax : 1,3) de l’oreillette droite sans autre anomalie de fixation du FDG, suggérant la nature bénigne de la tumeur. L’histologie a montré qu’il s’agissait d’un myxome. Diagnostic work up of a primitive right atrial tumor. Upper line: 17-years-old female patient complaining of progressive shortness of breath leading to the detection of a right atrial mass on echocardiography. PET shows a high focal uptake of FDG (SUVmax: 26) within right atrium, heterogeneous in its posterior segment, and a secondary location in right trochanter (SUVmax: 3.9), suggesting the malignant nature of the tumor. Pathological examination concluded to angiosarcoma. Bottom line: right atrial mass evidenced fortuitously on echocardiography after a transient ischemic attack. PET shows a faint focal uptake of FDG (SUVmax: 1.3) within right atrium without other abnormality, suggesting the benign nature of the tumor. Pathological examination concluded to myxoma.

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au Carbone-11 [31]. Parmi les études physiopathologiques, l’une d’entre elles publiée en 2008 a suggéré l’intérêt d’associer l’analyse de la perfusion à celle de l’innervation du myocarde. Sur un modèle d’infarctus du myocarde chez le cochon, les auteurs ont montré que le risque de survenue d’une tachycardie ventriculaire augmentait avec l’étendue du territoire perfusé mais dénervé (discordance) et qu’en plus, cette zone représentait le site d’émergence des arythmies (instabilité électrique du myocarde viable mais dénervé). La société Lantheus a développé un analogue de la MIBG marqué au Fluor-18 (LMI1195) qui présente en outre une clairance hépatique plus rapide que celle de la MIBG [32]. Cette molécule est actuellement en étude de phase 3 aux États-Unis. 5. Inflammation, infection, tumeurs Nous changeons complètement de domaine en passant à la TEP cardiaque au FDG, non plus dans le cadre de la viabilité, où l’objectif était de favoriser au maximum la captation du FDG par le myocarde sain, mais au contraire dans celui de la recherche d’une activité hypermétabolique cardiaque. Dans ce cas, la captation physiologique du glucose doit être réduite au minimum grâce à un régime permettant de supprimer (dans la

mesure du possible) la sécrétion d’insuline. Ce régime repose sur la suppression totale de l’apport en hydrates de carbone dans les 12 heures qui précèdent l’examen [33–35]. Certains ajoutent la prise d’un repas riche en lipides dans les heures qui précèdent l’injection du FDG. Ces régimes sont maintenant bien validés et permettent généralement de supprimer le signal sur un myocarde sain. Une hyperfixation du FDG peut être la conséquence d’une atteinte inflammatoire du myocarde, en particulier dans le cadre d’une sarcoïdose. Plusieurs équipes ont montré la valeur de la TEP au FDG dans le diagnostic de l’atteinte cardiaque de la sarcoïdose [35,36]. Celle-ci est particulièrement importante dans la mesure où le pronostic spontané peut être grave, et qu’elle implique une corticothérapie à forte dose durant plusieurs mois avec les effets secondaires qui y sont potentiellement associés. Il existe actuellement de nombreux travaux ayant permis de documenter la place de la TEP au FDG dans la prise en charge des infections, en particulier cardiovasculaires [37,38]. Un travail récent a montré que dans les bactériémies à germes gram positif, la TEP au FDG permettait d’identifier des localisations secondaires chez environ deux tiers des patients alors que ce taux n’était que d’un tiers en l’absence de TEP

Fig. 4. Cécité monoculaire transitoire de l’œil droit chez un patient de 57 ans, au décours d’un infarctus du myocarde thrombolyse puis traité par angioplastie de la coronaire droite. La TEP (réalisée dans le cadre du protocole Biocore) montre une hyperfixation du FDG au niveau de la carotide interne droite (flèche), correspondant à une sténose évaluée à 90 % sur l’angioscanner. L’endartériectomie retrouve une plaque thrombosée de la carotide interne. Transient monocular blindness (right eye) in a 57-years-old male occurring after myocardial infarction treated by thrombolysis and angioplasty of the right coronary artery. PET (performed as part of BIOCORE trial) shows a high FDG uptake on the right internal carotid artery (arrow), corresponding to 90% stenosis on CT angiography. Thrombosis of a ruptured plaque was present on endarteriectomy sample.

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[39]. De plus, la réalisation de la TEP est associée à une diminution du taux de récidive à trois mois et à une diminution du taux de mortalité à six mois chez ces patients. Il faut enfin noter que la TEP dans cette indication est considérée comme efficace dans une étude médicoéconomique [40]. De manière assez similaire à ce qui se passe en oncologie, à partir de la mise en évidence d’une infection (endocardite infectieuse par exemple), la TEP permet de réaliser un bilan d’extension locorégional et de rechercher la présence de localisations secondaires à distance. Cette étape est actuellement non standardisée et nécessite de réaliser plusieurs examens (IRM cérébrale, TDM thoracique  abdominopelvien, imagerie ciblée en fonction des symptômes) ; or elle est capitale car la présence de localisations secondaires a un impact diagnostique (score de Duke modifié) et thérapeutique (délai avant chirurgie, durée de l’antibiothérapie, gestes spécifiques sur certaines localisations). La TEP au FDG permet de réaliser l’ensemble du bilan d’extension en un seul temps. Ces éléments ont permis l’extension récente de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du FDG à la détection des localisations secondaires dans les bactériémies et les endocardites. Enfin, l’exploration des tumeurs cardiaques primitives représente un domaine jusqu’à présent insuffisamment exploité de la TEP au FDG. Les données de la littérature reposent essentiellement sur des cas cliniques et il n’existe pas de cohorte suffisamment large pour permettre de caractériser le profil en TEP des différents types de tumeurs. Même si cette indication représente un nombre limité de patients, la possibilité de différencier dans la majorité des cas la nature bénigne ou maligne des tumeurs est essentielle pour orienter le la prise en charge thérapeutique (Fig. 3). 6. Imagerie de la plaque d’athérome Il est maintenant bien connu qu’en dehors d’une évolution vers une sténose, certaines plaques d’athérome présentent un fort risque d’événements aigus par thrombose, lié à leur caractère vulnérable. L’étude histologique de ces plaques montre un cœur lipidique de grande taille, une chape fibreuse amincie, dont la fissuration entraîne la survenue d’une thrombose locale. Ces plaques présentent un caractère inflammatoire avec une accumulation importante de cellules inflammatoires sécrétrices de protéases, qui fixent de façon importante le FDG, comme cela a été bien démontré dans les modèles animaux, et par des études immunohistologiques pratiques sur les artères carotides de patients opérés par endartériectomie [41]. Plusieurs études ont montré la faisabilité de la détection des plaques vulnérables avec le TEP FDG [42], son excellente reproductibilité [43], ainsi que ses capacités à évaluer les effets de thérapeutiques telles que les statines [44], qui induisent une baisse significative de la captation du FDG dans les plaques à court terme. C’est ainsi qu’un essai portant sur l’évaluation d’un médicament augmentant le HDL cholestérol a comporté un versant toxicologique reposant sur l’imagerie non invasive : TEP au FDG et IRM [45] (Fig. 4).

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7. Conclusion et perspectives La TEP a un rôle important à jouer dans l’imagerie cardiovasculaire. Les indications reposant sur l’utilisation du FDG comme la recherche d’une viabilité myocardique ou la détection des localisations secondaires dans les bactériémies et les endocardites disposent de l’AMM et peuvent dès à présent être mises en œuvre. En ce qui concerne la perfusion, le rubidium est disponible dans le cadre de protocoles de recherche clinique et la demande d’autorisation auprès de l’agence européenne des médicaments est en cours. Il restera cependant à déterminer la place relative de la SPECT et de la TEP dans le dépistage de l’insuffisance coronaire. Il semble que grâce à la correction d’atténuation, la TEP ait l’avantage chez les patients obèses et que la quantification de la réserve coronaire permette de détecter une ischémie équilibrée chez des patients tritronculaires. Enfin, de nouveaux traceurs validés chez l’animal sont actuellement en train de passer à une phase clinique, ce qui laisse entrevoir de nouveaux domaines d’application pour la TEP comme l’innervation du myocarde, la plaque d’athérome, mais aussi l’apoptose, l’inflammation, etc. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Rouzet F, Guernou M, Chequer R, Lussato D, Hyafil F, Queneau M, et al. Dosimetric impact of new generation SPECT cameras in nuclear cardiology. Med Nucl Imag Fonct Metab 2011;35:421–31. [2] Go RT, Marwick TH, MacIntyre WJ, Saha GB, Neumann DR, Underwood DA, et al. A prospective comparison of rubidium-82 PET and thallium201 SPECT myocardial perfusion imaging utilizing a single dipyridamole stress in the diagnosis of coronary artery disease. J Nucl Med 1990;31:1899–905. [3] Stewart RE, Schwaiger M, Molina E, Popma J, Gacioch GM, Kalus M, et al. Comparison of rubidium-82 positron emission tomography and thallium-201 SPECT imaging for detection of coronary artery disease. Am J Cardiol 1991;67:1303–10. [4] Bateman TM, Heller GV, McGhie AI, Friedman JD, Case JA, Bryngelson JR, et al. Diagnostic accuracy of rest/stress ECG-gated Rb-82 myocardial perfusion PET: comparison with ECG-gated Tc-99m sestamibi SPECT. J Nucl Cardiol 2006;13:24–33. [5] Sampson UK, Dorbala S, Limaye A, Kwong R, Di Carli MF. Diagnostic accuracy of rubidium-82 myocardial perfusion imaging with hybrid positron emission tomography/computed tomography in the detection of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007;49:1052–8. [6] Nandalur KR, Dwamena BA, Choudhri AF, Nandalur SR, Reddy P, Carlos RC. Diagnostic performance of positron emission tomography in the detection of coronary artery disease: a meta-analysis. Acad Radiol 2008;15:444–51. [7] Gibbons RJ, Chareonthaitawee P. Establishing the prognostic value of Rb82 PET myocardial perfusion imaging: a step in the right direction. JACC Cardiovasc Imaging 2009;2:855–7. [8] Merhige ME, Breen WJ, Shelton V, Houston T, D’Arcy BJ, Perna AF. Impact of myocardial perfusion imaging with PET and (82)Rb on downstream invasive procedure utilization, costs, and outcomes in coronary disease management. J Nucl Med 2007;48:1069–76.

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