L’âge, un facteur indépendant de risque de thrombose

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© 2005, Masson, Paris

Presse Med 2005; 34: 878-86

Gériatrie

L’âge, un facteur indépendant de risque de thrombose Données épidémiologiques

Service de médecine A, Hôpital Lariboisière, Paris (75)

Correspondance: Isabelle Mahé, service de médecine A, Hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise Paré, 75010 Paris Tél.: 01 49 95 63 42 Fax: 01 49 95 84 46 isabelle.mahe@ lrb.ap-hop-paris.fr

I. Mahé, C. Caulin J.-F. Bergmann

Key points

Points essentiels

Age, an independent risk factor for thrombosis Epidemiologic data

• Que les thromboses soient de topographie artérielle ou veineuse, leur incidence augmente avec l’âge. C’est le cas des pathologies athéromateuses, de la fibrillation auriculaire ou encore de la pathologie veineuse thromboembolique. • Les cardiopathies ischémiques sont la cause la plus fréquente de décès chez le sujet âgé. La fibrillation auriculaire, facteur de risque indépendant d’accident vasculaire cérébral, touche près de 10 % des sujets de plus de 80 ans. L’incidence de maladie veineuse thromboembolique augmente avec l’âge, atteignant 12,5 pour 1000 habitants de plus de 75 ans contre 5 pour 1000 habitants de 60 à 75 ans et 2,5 pour 1000 habitants âgés de 40 à 59 ans. • Chez le sujet âgé sont souvent associés des facteurs de risque cardiovasculaires et/ou des facteurs de risque thromboemboliques veineux qui majorent le risque d’accident thrombotique. Cela concourt à faire du sujet âgé un patient à risque de thrombose, ce qui justifie chez lui la recherche systématique de la présence des facteurs de risque acquis pour évaluer le niveau de risque et adapter la prévention thromboembolique.

• The incidence of thrombosis – arterial and venous – increases with age. This is the case for atheromatous diseases, atrial fibrillation and even venous thromboembolic disease. • Ischemic heart disease is the most common cause of death in the elderly. Atrial fibrillation, an independent risk factor for cerebral vascular accidents, affects around 10% of persons older than 80 years. The incidence of venous thromboembolic disease increases with age, reaching 12.5 per 1000 people older than 75 years, compared with 5 per 1000 aged 60-75 and 2.5 per 1000 aged 40-59. • Elderly persons often have two or more cardiovascular or venous thromboembolic risk factors and thus a still higher risk of thrombotic events. Their risk of thrombosis justifies the systematic search for acquired risk factors to assess the level of risk and take appropriate prevention measures. I. Mahé, C. Caulin, F. Bergmann Presse Med 2005; 34: 878-86 © 2005, Masson, Paris

L’

incidence des événements thrombotiques augmente avec l’âge. C’est le cas des thromboses de siège artériel en rapport avec une pathologie athérothrombotique,mais également des thromboses veineuses.

Épidémiologie des thromboses de topographie artérielle Les thromboses de topographie artérielle compliquent les pathologies athérothrombotiques et la fibrillation auriculaire.

PATHOLOGIES ATHÉROTHROMBOTIQUES ❚ Épidémiologie des pathologies athérothrombotiques chez les sujets âgés Les États-Unis comptent à ce jour plus de 35 millions de sujets âgés de 65 ans ou plus et ce chiffre devrait dou1 bler d’ici 2030 . La prévalence des maladies cardiovas878 - La Presse Médicale

culaires augmente exponentiellement avec l’âge. L’athérosclérose et l’athérothrombose sont les principales causes de décès et de dépendance dans les pays indus2 trialisés . Les cardiopathies ischémiques sont la cause la plus fréquente de décès chez le sujet âgé. Pour l’année 1998, aux États-Unis, la cardiopathie ischémique a causé 459 841 décès. Pour cette année 1998, le taux de décès pour 100000 sujets a augmenté avec l’âge: chez les sujets de plus de 85 ans, le taux de décès par cardiopathie ischémique était de 3743,9,soit 3 fois plus que le taux des sujets âgés de 75 à 84 ans (1252,2), 7 fois plus que les sujets âgés de 65-74 ans (487,2) et 21 fois plus 3 que les sujets âgés de 55-64 ans (180,7) . • La Cardiovascular Health Study est une étude prospective visant à déterminer les facteurs de risque et les conséquences des pathologies cardiovasculaires chez les sujets âgés. Elle a inclus aux États-Unis 5201 hommes et femmes âgés de plus de 65 ans, stratifiés par âge (65-74, 75-84,> 84 ans).Le suivi moyen a été de 4,8 ans (4,5-5,5). 2 juillet 2005 • tome 34 • n°12

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Cette étude a montré un taux de mortalité de 12 % à 5 ans,qui a augmenté avec l’âge dans les 2 sexes:le taux de mortalité pour 1000 patients-années était de 13,6 entre 63 et 69 ans, de 19,8 entre 70 et 74 ans, de 34,8 entre 75 et 79 ans,de 54,5 entre 80 et 84 ans,de 96,6 après 85 ans. De manière notable, l’âge était moins fortement associé à la mortalité après ajustement aux pathologies associées. Par contre, les hommes avaient un risque relatif de mortalité de 2,2 par rapport aux femmes après ajustement. Les facteurs de risque de mortalité indépendants après ajustement Glossaire étaient le tabagisme (plus de 50 paquets-année), l’insuffisance carAVC accident vasculaire cérébral diaque (RR 1,67 ; p < 0,005), une AVK antivitamine K pression artérielle systolique supéEP embolie pulmonaire HBPM héparine de bas poids rieure à 169 mmHg (RR 1,56 ; p moléculaire < 0,001), une glycémie à jeun HTA hypertension artérielle supérieure à 1,30 g/L (RR 1,86 ; p IDM infarctus du myocarde < 0,001), un faible poids (RR INR international normalized ratio MVTE maladie veineuse 0,56 ; p < 0,001 pour un poids thromboembolique > 85,5 kg, par rapport à < 64 kg SAPL syndrome des anticorps chez les hommes et pour un antiphospholipides poids > 75,6 kg par rapport à THRIFT thromboembolic risk factors TVP thromboses veineuses profondes < 52 kg chez les femmes). • Une association négative entre LDL cholestérol et mor4 talité a été observée . En ce qui concerne la mortalité, la prévalence et l’évolution de la maladie coronarienne dans la population française, nous disposons des données épidémiologiques de l’étude Monica, registre multicentrique de morbidité et mortalité coronaires développé sous l’égide de l’Organisation mondiale de la santé (38 centres répartis sur 21 pays, les 3 centres fran5 çais se situant à Lille,Toulouse, Strasbourg) (tableau 1) . Ce registre a permis de suivre tous les sujets âgés de 35 5 à 64 ans entre 1985 et 1994 . La France se situe dans les pays à faible incidence mais une forte disparité a été observée entre les 3 centres participants, en particulier chez les hommes. En moyenne, sur la période d’enre-

gistrement, la mortalité coronarienne et le risque de survenue d’infarctus du myocarde (IDM) apparaissent plus élevés à Lille qu’à Strasbourg ou Toulouse. En 1994, chez les hommes, l’incidence annuelle moyenne d’IDM était de 162 pour 100000 dont une mortalité totale de 50 pour 100000. Chez les femmes l’incidence d’IDM était de 29 pour 100000 dont une mortalité totale de 16 pour 100000 (tableau 2). • Tous les facteurs de risque cardiovasculaires majeurs existant chez le sujet jeune persistent chez le sujet âgé, comme l’a montré l’étude de Framingham qui a comparé les coefficients de régression pour chaque facteur de risque majeur chez des sujets âgés de 65 à 94 ans par rapport à ceux âgés de 35 à 64 ans; mais la prévalence du nombre de facteurs de risque augmente fortement avec 6 l’âge .L’âge est en effet un facteur de risque cardiovasculaire majeur,que ce soit pour la survenue de cardiopathie ischémique,d’hypertension artérielle (HTA),d’insuffisance 7-9 cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) . Plu1 sieurs explications ont été avancées : l’hypothèse la plus probable est que les facteurs de risque autres que l’âge augmentent en nombre et sévérité avec l’âge; une autre est que les années confèrent au sujet une exposition plus longue aux facteurs de risque et favorisent ainsi la survenue de maladies cardiovasculaires chez les sujets âgés. Il faut noter que, chez les sujets âgés, les différentes localisations de la maladie athérosclérotique (cardiovasculaire, cérébrovasculaire et artérielle périphérique) sont souvent multiples, comme l’illustre le suivi à long terme d’une 9,10 population âgée de plus de 62 ans . • L’étude Monica a mis en évidence une diminu5 tion de la survenue d’IDM et de la mortalité associée . Cette baisse est expliquée pour les deux tiers par une diminution de l’incidence de la maladie et pour le dernier tiers par une amélioration de la survie après l’événement. En France, l’évolution sur 10 ans était significativement différente avec une réduction d’IDM à Strasbourg et Toulouse mais pas à Lille. Aux États-Unis, l’incidence d’IDM serait en augmentation chez les sujets âgés,

Tableau 1

Données épidémiologiques des cardiopathies ischémiques en France Taux annuels moyens (1994) Mortalité /100 000 H F

Incidence /100 000 H F

Évolutions annuelles moyennes (1985-1994) Létalité %

H

F

Mortalité % H F

Incidence % H F

Létalité % H

F +0,8

Lille

172

44

298

64

59

70

-1,5

-0,7

-1,1

-1,6

-0,3

Strasbourg

141

36

292

64

49

57

-5,7

-8,3

-3,9

-6,6

-1,7

-2,3

Toulouse

91

22

233

36

40

60

-6,2

-4,4

-2,1

-1,7

-3,8

-3,6

Source: Tunstall-Pedoe H et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet 1999; 8: 1547-57.

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Gériatrie alors qu’elle reste stable,voire décroît chez les sujets plus jeunes; de même la mortalité coronarienne décroît chez 11 les sujets plus jeunes mais non chez les sujets âgés .

❚ Évaluation du risque cardiovasculaire absolu • L’âge est un facteur de risque cardiovasculaire. Il doit être pris en compte au même titre que les autres facteurs de risque afin d’estimer individuellement le risque cardiovasculaire absolu (RA). En effet, la décision de traiter ou non un facteur de risque modifiable repose sur l’estimation de ce risque.La décision ne dépend que du niveau de risque global et non de la valeur isolée d’un des paramètres ayant servi au calcul de ce risque. Le RA exprime la probabilité pour un individu donné (ou une population donnée) d’accident cardiovasculaire sur une période donnée. Il est exprimé en % (nombre de “chances”sur 100) pour une période souvent fixée à 10 ans. Le plus souvent, on admet que l’intervention se justifie quand le RA atteint 20 % sur 10 ans. • L’estimation du RA peut se faire de différentes façons, qui ont toutes en commun de prendre en compte plusieurs facteurs de risque, parmi les plus pertinents: l’estimation peut être quantitative, à partir de l’équation d’Anderson qui repose sur les données de Framingham, mais aussi, au moins pour le risque coronarien, à partir de l’équation de Laurier, plus adaptée aux spécificités françaises (http://www.hbroussais.fr/Scientific/fram.html). L’Anaes a proposé une autre méthode, semi-quantitative, qui repose sur les mêmes principes; prendre en compte les facteurs de risque les plus forts pour estimer le RA qui peut être ainsi évalué comme faible (< 15 %), moyen (15 – 20 %), élevé (20 – 30 %), très élevé (> 30 %). Cette notion de risque global et absolu a le mérite d’inciter à chercher et prendre en charge l’ensemble des facteurs de risque d’un patient donné,mais elle a aussi des limites,car les données anglo-

saxonnes ne sont pas parfaitement extrapolables à nos populations; certains facteurs de risque ne sont pas pris en compte. • La notion de RA est importante chez le sujet âgé: en effet, à l’inverse du bénéfice relatif, qui varie peu d’une population à l’autre,le bénéfice absolu (réduction de risque absolu) est d’autant plus marqué que le niveau de risque absolu initial est plus élevé,ce qui est le cas du sujet âgé qui cumule plusieurs facteurs de risque. Le bénéfice attendu du traitement d’un sujet polyvasculaire est ainsi supérieur à celui du traitement d’un sujet à faible risque, tout comme celui du traitement d’un sujet âgé par rapport à un sujet jeune.

ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA FIBRILLATION AURICULAIRE • L’incidence de la fibrillation auriculaire (FA) augmente régulièrement avec l’âge pour atteindre 5 à 6 % des sujets de 65 ans et 10 % des plus de 80 ans 12-14 ; elle est à l’origine d’un surcroît de morta(figure 1) lité.La principale complication redoutée est la survenue d’accidents emboliques et surtout d’accidents vasculaires cérébraux.Des études autopsiques ont montré que le cerveau était l’organe le plus souvent atteint (2/3 des 15 accidents emboliques) . Chez un patient en FA, l’incidence d’AVC en l’absence de traitement antithrombotique est en moyenne de 5 % par an.Après un premier épisode d’AVC, le risque embolique persiste, estimé à 35 % la première année,avec une prédominance de récidives précoces (18 % dans les premières heures et 50 % 16 dans les 3 premières semaines) . Quel que soit le type de FA (chronique ou paroxystique), le risque embolique 17,18 . persiste après 1 an, estimé à 20 % • La mortalité cardio-vasculaire est doublée par rapport à un sujet de même âge en rythme sinusal (25 % vs 14 % à 30 jours)16. Parmi les survivants des AVC, les récidives emboliques sont plus fréquentes et les déficits

Tableau 2

Risque thromboembolique lié à la fibrillation auriculaire et effet du traitement antithrombotique (réduction du nombre d’événements pour 1000 années de traitement) Prévention primaire d’AVC Risque Taux annuel (%)

Prévention secondaire d’AVC

Faible

Modéré

Élevé

1

3.5

6

12

21 7 14

36 12 24

72 24 48

Réduction du nombre d’événements par an pour 1000 sujets traités AVK (INR2-3) par rapport au placebo* 6 Aspirine par rapport au placebo* 2 AVK par rapport à l’aspirine* 4

* Nombre d’événements annuels évités sous chaque traitement antithrombotique par rapport au placebo AVC: accident vasculaire cérébral; AVK: antivitamine K ; INR : international normalised ratio. Source: Rockson SG, Albers GW. Comparing the guidelines: anticoagulation therapy to optimise stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 929-35.

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Prévalence de FA (%)

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Figure 1 Prévalence de la fibrillation auriculaire selon l’âge (% de la population)

séquellaires plus graves si le patient est en FA chronique 19 que s’il est en rythme sinusal . Le suivi à 40 ans de la cohorte de Framingham a permis d’établir que le risque relatif de mortalité était multiplié par 15 pour les hommes et 1,9 pour les femmes, indépendamment de 20 l’âge des sujets . • La FA est un facteur indépendant de risque d’AVC : le risque d’AVC est multiplié par 5 par rapport à des sujets du même âge en rythme sinusal, par 17 s’il y a un 16 rétrécissement mitral d’origine rhumatismale associé . Mais ce risque est encore majoré en présence de fac18,19 , cliniques21 (antécédent teurs de risque associés d’AVC ou d’accident ischémique transitoire, HTA, insuffisance cardiaque,diabète,coronaropathie,âge > 75 ans) et échographiques (dilatation de l’oreillette gauche,fraction de raccourcissement < 15 %, thrombus intra-auriculaire gauche,contraste spontané intra-auriculaire gauche, vitesse de vidange de l’auricule abaissée, plaques aor22 tiques (épaisseur > 4 mm) . La présence d’un ou plusieurs de ces facteurs permet d’identifier les sujets en FA à risque thromboembolique élevé (> 7 %/an), intermédiaire (risque > 2,5 %/an) ou faible (risque voisin de 17 1 %/an) . Chez les sujets de plus de 75 ans, la FA est la 23 cause la plus fréquente d’AVC ischémique . La FA augmente de 50 % le risque de décès, de déficit et de handicap à 3 mois, indépendamment des facteurs de risque 24 associés . Le tableau 2 indique le risque d’AVC par âge 25 selon la présence de facteurs de risque associés . Le sujet âgé en FA cumule le plus souvent les facteurs de 2 juillet 2005 • tome 34 • n°12

risque thromboemboliques en sus de l’âge; il est donc à haut risque d’AVC. • Chez les patients en FA, les AVK (avec un INR cible entre 2 et 3) induisent une réduction du risque relatif d’AVC de 62 % (59 % en prévention primaire et 68 % en prévention secondaire), avec une réduction du risque absolu d’AVC de 2,7 % par an en prévention primaire et 8,4 % par an en prévention secondaire (tableau 2). Dans le même temps, le risque relatif de décès est réduit de 28 % (1,6 % par an). La plupart des AVC sous AVK surviennent alors que le patient avait arrêté son traite26,27 .L’effet de l’aspirine a été évalué dans ment AVK les essais à des doses allant de 50 à 1300 mg/j: elle induit une réduction non significative du risque relatif d’AVC de 22 % (réduction du risque absolu d’accident ischémique cérébral de 1,5 %/an en prévention primaire et 2,5 %/an en prévention secondaire), ainsi qu’une réduction non significative du risque 26,27 . L’effet observé ne relatif de décès de 16 % semble pas être dépendant de la dose administrée. Comparativement à l’aspirine, les AVK réduisent le risque thromboembolique d’environ 40 %, que ce soit en prévention primaire ou secondaire, pour les AVC graves ou non. Les AVK sont d’autant plus efficaces par rapport à l’aspirine que le niveau de risque embo26,27 . L’aspirine ne semble lique du sujet en FA est élevé prévenir que les petits AVC non cardioemboliques qui peuvent, entre autres, survenir chez les patients en FA. • En pratique, chez les patients en FA à haut risque embolique, traiter pendant 1 an 1000 patients par anticoagulants au lieu d’aspirine prévient 48 AVC au prix de 2 hémorragies majeures. Chez les patients en FA à faible risque, traiter pendant 1 an 1000 patients à faible risque embolique par anticoagulants au lieu d’aspirine prévient seulement 4 AVC. Il ne semble donc pas licite de leur 26,27 . faire courir un risque hémorragique • Chez un patient en FA chronique, le choix du traitement antithrombotique doit se faire de manière individuelle,en tenant compte de ses facteurs de risque emboliques et hémorragiques, mais aussi de l’entourage et du souhait du patient. Ce choix dépend de l’estimation du rapport bénéfice/risque du traitement anticoagulant pour un patient donné, qui doit être faite lors de l’initiation du traitement, ainsi que lors de chaque renouvellement,tenant ainsi compte de la survenue de pathologies nouvelles ou de défaut d’observance. La décision du choix du traitement antithrombotique est rendue particulièrement difficile chez le sujet âgé car, compte tenu des recommandations,il est à risque thromboembolique élevé, relève théoriquement toujours d’un traitement anticoagulant, mais n’en reçoit pas assez souvent par crainte de survenue d’un événement hémorragique. La Presse Médicale - 881

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• On dispose d’études spécifiques sur le sujet âgé en FA qui illustrent le risque thromboembolique du sujet âgé en FA. Dans une étude prospective sur 1846 sujets d’âge moyen 81 ± 8 ans, 15 % avaient une sténose carotidienne extracrânienne de 40 à 100 %,14 % avaient une FA chronique. Les facteurs de risque indépendants de récidive d’AVC étaient la FA (p = 0,0001, risque relatif 3,3), la sténose carotidienne (p = 0,0001, risque relatif 2,5),un antécédent d’AVC (p = 0,0001,risque relatif 2,1), 28 et le sexe masculin (p = 0,045, risque relatif 1,2) . • Pour évaluer l’efficacité comparative de la warfarine et de l’aspirine chez les sujets âgés en FA chronique ayant eu un AVC, 312 sujets âgés en FA chronique (208 femmes et 104 hommes d’âge moyen 84 ± 7 ans, 62 à 101 ans) ont été suivis: de l’aspirine à 325 mg/j a été administrée à 187 sujets et de la warfarine avec un INR cible entre 2 et 3 chez 115 sujets. Après 36 ± 17 mois de suivi (1 à 99), 3 % des patients sous warfarine avaient arrêté leur traitement par rapport à 2 % de ceux sous aspirine en raison d’effets indésirables (NS). Chez les sujets avec antécédent d’AVC, l’incidence des récidives était de 40 % (27 sur 67) chez les sujets sous warfarine versus 81 % (56 sur 69) des sujets sous aspirine (p < 0,001). Chez les sujets sans antécédent d’AVC, l’incidence des récidives thromboemboliques était de 22 % (13 sur 58) des sujets traités par warfarine versus 56 % (66 sur 118) des sujets traités par aspirine (p < 0,001). L’incidence d’une récidive d’AVC thromboembolique dans la population était de 32 % (40 sur 125) chez les sujets sous warfarine versus 65 % (122 sur 187) des sujets sous aspirine (p < 0,001). En définitive, le traitement par warfarine était associé à une diminution de 76 % du risque de récidive d’AVC thromboembolique par rapport à l’aspirine après prise en compte des fac29 teurs confondants .

Épidémiologie de la maladie thromboembolique veineuse EN FONCTION DE L’ÂGE • L’incidence des événements thromboemboliques veineux (thromboses veineuses profondes [TVP] et embolies pulmonaires [EP]) augmente avec l’âge,qui est un facteur de risque thromboembolique veineux indé30 pendant (figure 2) . Ce risque est d’autant plus important qu’il y a,avec l’âge,une incidence accrue de comorbidités associées (comme les interventions chirurgicales, l’immobilité ou les cancers) favorisant le développement de thromboses veineuses. L’incidence d’un premier épisode thromboembolique veineux passe d’un taux négligeable avant 15 ans (< 5 pour 1000 habitants par an) à environ 450 à 600 pour 1000 habitants par an (0,5 % par 31 an) après 80 ans . 882 - La Presse Médicale

Figure 2 Incidence annuelle des événements thromboemboliques veineux selon l’âge a) Incidence annuelle d’événements thromboemboliques parmi les habitants de Olmsted, entre 1966 et 1990 par âge et par sexe. b) Incidence annuelle d’événements thromboemboliques. c) Incidence annuelle d’événements thromboemboliques ajustée par âge et par sexe. EP : embolie pulmonaire ; TVP : thrombose veineuse profonde Source: Rockson SG, Albers GW. Comparing the guidelines: anticoagulation therapy to optimise stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 929-35.

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• Selon une étude d’observation finistérienne ayant duré 1 an, faite sur 342000 habitants: 627 patients ont eu un épisode thrombo-embolique veineux, dont 32 204 EP . Les patients avec EP étaient significativement plus âgés que ceux avec TVP isolée (71 ± 15 ans vs 66 ± 17, p = 0,001). L’incidence globale de la maladie veineuse thromboembolique (MVTE) a été estimée à 1,83 pour 1000 habitants par an (1,69-1,98), celle de l’EP à 0,60 pour 1000 habitants par an (0,52-0,69). L’incidence globale de MVTE augmente avec l’âge: elle atteignait 12,5 pour 1000 habitants chez les sujets de plus de 75 ans contre 5 pour 1000 habitants chez les sujets entre 60 et 75 ans et 2,5 pour 1000 habitants chez les sujets âgés de 40 à 59 ans. La proportion d’EP augmente avec l’âge, passant de 22 % entre 20 et 39 ans à 40 % après 75 ans. D’après la revue générale de Benard et al., l’extrapolation des chiffres de l’incidence de l’EP selon le PMSI et le Credes donnent pour la population française une incidence d’EP comprise entre 60 et 100 pour 100 000 et un taux de mortalité de 100 %, soit entre 35000 et 66000 nouveaux cas apr an, responsables de 3500 à 6600 décès.Ces évaluations semblent surestimées 32 par rapport aux données de l’étude Finistérienne . • Le registre de Rochester est une cohorte rétrospective de patients ayant eu un premier épisode de TVP et/ou EP entre 1966 et 1990. L’âge moyen des patients à l’inclusion était de 61,7 ± 20,4 ans.L’incidence de la maladie augmentait fortement avec l’âge dans les 2 sexes. La survie à 5 ans était faible, ce qui s’explique surtout par l’existence de pathologies associées plus fréquentes dans le groupe des patients avec TVP associées à une EP (39,4 %) que dans le groupe des patients avec TVP isolées (72,6 %).Le taux de récidive pour l’ensemble de la popu30 lation était de 12,9 % à 1 an et de 22,8 % à 5 ans . • Les EP sont fréquentes et potentiellement létales, surtout chez les sujets âgés:les études épidémiologiques rapportent que l’incidence de l’EP dans la population générale est de 0,005 à 0,03 % par an avant 40 ans, de 0,02 à 0,08 % par an entre 50 et 60 ans et de 0,08 % à 0,4 % par an après 70 ans, sans différence entre les 30-33 . La mortalité par EP est d’environ 0,001 % par sexes an avant 50 ans,de 0,05 % par an entre 50 et 60 ans et de 0,2 % par an après 70 ans, ce qui représente pour les sujets de plus de 50 ans environ 5 % de la mortalité 30,31 . Une étude réalisée en France entre 1995 totale et 1998 et regroupant 71 % des lits d’hospitalisation a révélé que le nombre d’hospitalisations pour EP confirmée était d’environ 15000 par an.La moyenne d’âge des hospitalisés était de 68 ans, avec une légère prépondérance féminine (57 % de cas). Selon les statistiques françaises, les EP ont été à l’origine d’un peu plus de 4000 décès en 1998: ce chiffre sous-estime probablement la 34 mortalité par EP en raison des cas non diagnostiqués . 2 juillet 2005 • tome 34 • n°12

• Après instauration du traitement, la mortalité à court terme reste élevée (10 à 23 % à 1 mois, avec une mortalité plus élevée avec l’âge, en particulier après 60 ans et en cas de pathologie associée (cancer,insuffisance 30,35 . cardiaque,insuffisance respiratoire) ou d’EP massive

EN HOSPITALISATION EN FONCTION DE L’ÂGE • La pathologie veineuse thromboembolique est une complication redoutée chez les patients hospitalisés en service de médecine:l’incidence de la TVP est de 3 à 40 % selon les pathologies d’après les données épidémiolo36 giques réalisées chez des patients hospitalisés .Sont-elles acquises en hospitalisation ou préexistent-elles? Les TVP asymptomatiques sont fréquentes à l’admission dans un service de médecine interne, surtout chez les sujets âgés, alors que ce n’est pas le cas avant 55 ans. C’est ce qui 36 apparaît dans l’étude d’Oger et al. qui a inclus 234 patients chez qui un écho-Doppler veineux était réalisé dans les 48 heures suivant l’entrée. La prévalence de TVP asymptomatiques était respectivement de 5,5 % (3,195 %) avant 80 ans et de 17,8 % après 80 ans.Ces résultats 37 sont cohérents avec ceux de l’étude Medenox qui a montré une prévalence importante de TVP asymptomatiques détectées par phlébographie chez les patients âgés, ce qui n’est pas le cas avant 60 ans.Les facteurs de risque indépendants de survenue d’événement thromboembolique identifiés sont les suivants: âge > 75 ans, présence d’une pathologie infectieuse aiguë,cancer,antécédent veineux thromboembolique. • Siddique et al.38 ont montré que la mortalité 30 jours après un diagnostic d’EP chez le sujet âgé de plus de 65 ans était élevée,estimée à 16 % chez les noirs américains et à 13 % chez les Caucasiens.Ce taux est plus élevé chez les sujets hospitalisés pour une autre raison que la MVTE et chez qui a été découverte une EP (32,5 %). L’EP est une cause majeure de décès durant l’hospitalisation (139 40 2 %) et à 3 mois (10-17,5 %) .Même sous traitement,la MVTE peut évoluer ou récidiver: chez des patients hospitalisés pour TVP proximale aiguë, traités aussitôt par héparine à bas poids moléculaire (HBPM) et contention, une EP a été observée chez 6 % des sujets pendant les 6 41 premiers jours d’hospitalisation .

FACTEURS DE RISQUE THROMBOEMBOLIQUES VEINEUX ❚ Classification • Le THRIFT (Thromboembolic Risk Factors) Consensus Group a identifié des facteurs de risque de thrombose, en distinguant les facteurs liés au patient et ceux 42 liés à la pathologie motivant l’hospitalisation . Ces facteurs de risque, plus fréquemment trouvés avec l’âge, ont un poids très différent dans la survenue éventuelle de thrombose veineuse, sans qu’un réel classement soit La Presse Médicale - 883

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Gériatrie possible à ce jour en raison de l’hétérogénéité des études disponibles et de la fréquente intrication chez un même patient de pathologies induisant un risque thrombogène, de situations à risque et de facteurs de risque de thrombose. • Certaines pathologies fréquentes chez le sujet âgé sont indiscutablement à risque de thrombose élevé et ont fait l’objet d’études de prophylaxie:il s’agit de l’AVC ischémique récent (54 %), du post-infarctus récent 43 44 (24 %) . L’étude Medenox réalisée chez des patients hospitalisés pour une décompensation cardiaque, une décompensation respiratoire, un syndrome infectieux aigu,une pathologie rhumatismale aiguë,une pathologie inflammatoire associés à au moins 1 facteur de risque thromboembolique supplémentaire,a permis d’estimer à 15 % le risque thromboembolique généré par ces pathologies médicales fréquentes. D’autres situations à risque thrombogène certain n’ont pas fait l’objet d’étude de prophylaxie: il s’agit des syndromes myéloprolifératifs, des hémopathies avec hyperviscosité,des sepsis sévères, des maladies intestinales inflammatoires évolutives, du syndrome néphrotique, des ischémies critiques des membres inférieurs,des déshydratations sévères et de la maladie de Behçet. • Le poids des facteurs associés est très variable, ce qui a conduit certains auteurs à proposer une prophylaxie médicamenteuse dès lors qu’un de ces facteurs était présent, même si la pathologie médicale en présence ne comportait pas de risque majeur: c’est le cas des antécédents thromboemboliques et des facteurs génétiques de thrombose (déficit en protéine C, protéine S, antithrombine III, facteur V de Leiden, mutation de la prothrombine).

❚ Facteurs de risque génétiques de thrombose veineuse

• Les déficits en inhibiteurs de coagulation sont rares mais associés à un risque relatif de thrombose élevé; par contre,les polymorphismes fréquents des facteurs de coagulation dans la population générale sont associés à un risque de thrombose plus faible (5 pour le facteur V Leiden et 3,5 pour la mutation 20210A de la prothrom45 bine) . L’augmentation du risque induit par ces anomalies génétiques a été établie à partir de sujets âgés de moins de 70 ans.Il existe très peu de données concernant le sujet âgé.Il semble que les anomalies génétiques soient plus rarement impliquées dans la genèse d’événements thromboemboliques veineux.Une étude de cohorte ayant duré 2 ans a été réalisée chez des sujets âgés hospitalisés pour TVP: 79 patients (60 femmes, 19 hommes) d’âge moyen 83 ± 6,8 ans ayant eu au moins 1 épisode veineux 46 thromboembolique ont été inclus ;l’antithrombine III,la protéine C, la protéine S ont été quantifiées, une 884 - La Presse Médicale

L’âge, un facteur indépendant de risque de thrombose Données épidémiologiques

recherche d’anticoagulant circulant ainsi que de la mutation Q506 du facteur V a été réalisée.Un anticoagulant circulant a été détecté chez 2 femmes,aucun définit en inhibiteur de la coagulation n’a été trouvé; 11,4 % des sujets étaient hétérozygotes pour la mutation Q506 du facteur V (pour 4 de ces 9 sujets,il s’agissait de récidive de thrombose veineuse) avec comme seul facteur favorisant retrouvé une immobilisation. Une étude française s’est intéressée à la question, incluant les sujets consécutivement admis pour suspicion d’événement thromboembo47 lique veineux :621 sujets avaient un événement veineux thromboembolique (cas) (âge moyen 66 ± 17,9 ans) et 406 n’en avaient pas et n’avaient pas non plus d’antécédent de thrombose veineuse (contrôles) (âge moyen 64 ± 18,8 ans). Respectivement 50,6 et 46,3 % de sujets étaient âgés de plus de 70 ans. Avant 70 ans, la résistance à la protéine C activée était associée à une augmentation du risque d’événement (odd ratio 3,2, IC95 % 1,7-6,0) alors que ce n’est plus le cas après 70 ans (odd ratio 0,8, 95 % IC 0.4 à 1,7). Ces résultats suggèrent que la résistance à la protéine C activée n’est plus un facteur de risque thromboembolique veineux. • En ce qui concerne le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL), le diagnostic chez le sujet âgé appelle à la prudence,comme le rappellent Piette et 48 Cacoub dans un éditorial de Circulation .Ce syndrome atteint le plus souvent le sujet jeune,et les données chez le sujet âgé sont peu nombreuses. Il semble que la prévalence des anticorps anticardiolipine augmente avec l’âge chez les sujets sains. Une élévation des taux de ces anticorps est plus fréquemment observée dans des situations dont l’incidence augmente avec l’âge, comme la prise de certains médicaments, la présence de facteur rhumatoïde, une gammapathie monoclonale, une insuffisance rénale ou hépatique sévère, une maladie de Horton, un syndrome myéloprolifératif, des tumeurs et cancers solides.Le diagnostic de SAPL ne doit pas être porté en excès, différant ainsi les investigations à la recherche d’une néoplasie sous-jacente. • En pratique, le bilan de thrombophilie ne doit pas être systématiquement réalisé et doit être réservé aux événements veineux thromboemboliques survenant chez des sujets de moins de 45 ans, aux thrombophilies familiales (au moins 2 apparentés en dehors du sujet concerné, avec antécédent veineux thromboembolique documenté) et en cas de récidive thrombotique inexpliquée. Il est recommandé de doser l’activité anticoagulante de la protéine C, la protéine S, l’antithrombine III, de rechercher le facteur V Leiden (test génétique ou test plasmatique de RPCa), la mutation G20210A du facteur II, de doser le facteur VIII, l’homocystéinémie, de chercher des anticorps antiphospholipides et un anticoagulant circulant. 2 juillet 2005 • tome 34 • n°12

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❚ Autres facteurs de risque • Il faut chercher chez les patients âgés hospitalisés d’autres facteurs de risque considérés isolément comme étant moins à risque de thrombose comme l’âge (supérieur à 40 ou 60 ans selon les études), l’insuffisance veineuse, l’obésité, les varices, l’estrogénothérapie, l’hyperstimulation ovarienne et la notion de voyage prolongé récent. La présence d’un cathéter veineux central favorise également la survenue de thrombose par l’association de facteurs locaux et de mécanismes secondaires à la pathologie sous-jacente. • Enfin, les conséquences de l’alitement ou de l’immobilisation prolongée sont très difficiles à apprécier de manière isolée du fait de leur intrication avec la pathologie aiguë ayant conduit à l’hospitalisation et des facteurs de risque liés au patient ; il n’a jamais été prouvé qu’il s’agissait d’un facteur de risque indépendant de TVP. Une étude rétrospective (471 patients, durée 10 ans) réalisée dans des services de long séjour a cherché de manière systématique la présence d’immobilisation prolongée (patient dépendant, pouvant au mieux se déplacer du lit au fauteuil, pendant une durée supérieure à 3 mois) et la survenue d’événement veineux thromboembolique clinique. Dans cette population âgée en moyenne de 86 ans et ne recevant des anticoagulants que dans 2 % des cas en moyenne, il n’a pas été observé de différence significative d’événements veineux thromboemboliques (respectivement 5,2 % dans le groupe 49 “mobile” et 3,6 % dans le groupe “immobile”) . Cette étude ne plaide pas en faveur d’une thromboprophylaxie après 3 mois d’immobilisation, en l’absence d’un événement clinique aigu.

20 à 86 % selon les services) des patients recevaient une prophylaxie. Cette prescription était associée à une immobilisation récente (OR 4,17), une immobilisation chronique (OR 3,19), une chirurgie majeure (OR 6,81), une insuffisance cardiaque congestive 49 (OR 1,65) . • La Collégiale des internistes des hôpitaux de Paris s’est intéressée à la prévalence des principaux facteurs de risque de TVP et aux critères de prescription des traitements préventifs chez des patients hos50 pitalisés en médecine interne . Les facteurs de risque pris en compte sont classés selon l’indication motivant l’instauration d’une prophylaxie pour prévenir la survenue de TVP: soit 1 pathologie ou facteur de risque “majeur” (AVC ischémique récent, post-infarctus récent, insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire décompensée, hyperviscosité sanguine ou syndrome myéloprolifératif, thrombophilie), soit 1 situation clinique à risque (cancer évolutif, anticoagulant circulant, pathologie infectieuse grave, maladie inflammatoire évolutive, oblitération artérielle récente ou ischémie critique des membres inférieurs, syndrome néphrotique, déshydratation sévère) associée à 1 facteur de risque (antécédent thrombo-embolique, âge > 70 ans, alitement récent, varices, obésité, grossesse, traitement estroprogestatif en dehors du traitement substitutif de la ménopause), soit 2 situations cliniques à risque. En pratique, compte tenu de ses facteurs de risque thromboemboliques veineux et de la pathologie aiguë, le sujet âgé hospitalisé relève le plus souvent d’une prophylaxie par HBPM. L’intérêt d’une telle prophylaxie n’est pas prouvé au long cours.

❚ Thromboprophylaxie en médecine

En pratique

• La thromboprophylaxie en médecine est l’un des motifs les plus souvent invoqués par les médecins pour justifier une prescription d’héparine de bas 50,51 . Une étude poids moléculaire à visée préventive d’observation dans des services de moyen séjour français ayant évalué la thromboprophylaxie chez 852 patients de plus de 65 ans a révélé que 56 % (de

L’âge est associé à un risque accru d’événements thrombotiques artériels et veineux. Il est d’une importance majeure d’identifier individuellement l’existence de facteurs de risque associés pour évaluer le risque thrombotique global et l’opportunité d’instaurer un traitement antithrombotique à visée prophylactique. ■

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