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L’apport de la génétique de l’hôte dans la maladie VIH
Pathologie Biologie 61 (2013) 17–20
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
L’apport de la ge´ne´tique de l’hoˆte dans la maladie VIH Host’s genetics in HIV disease C. Bouthemy 1, I. Nel 1, T. Oudot Mellakh, I. Theodorou * Inserm UMRS 945, UF d’histocompatibilite´ et immunoge´ne´tique, de´partement d’immunologie, groupe hospitalier Pitie´-Salpeˆtrie`re, 91, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Mots cle´s : Ge´notype VIH Variabilite´ Polymorphisme CMH HLA-B*57:01 CCR5D32
Dans les anne´es 1990, la variabilite´ de la re´ponse au virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) ne pouvait s’appre´cier que sur des crite`res phe´notypiques tels que le nombre de lymphocytes T CD4+, l’apparition d’infection opportuniste et le de´lai de passage au stade Sida sans traitement. En 1996, une nouvelle mesure biologique objective, la charge virale VIH dans le sang pe´riphe´rique, constitue un nouveau phe´notype qui reste toujours e´tudie´. Depuis, de nombreuses e´tudes re´sultant d’une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’infection par le VIH ont permis de mettre en e´vidence l’influence de la ge´ne´tique sur la variabilite´ interindividuelle de la re´ponse a` ce virus. Parmi les ge`nes impactants, peuvent eˆtre cite´s en exemple ceux du co-re´cepteur CCR5, ainsi que certains ge`nes du complexe majeur d’histocompatibilite´ (CMH) (HLA-B, HLA-C). De toutes ces de´couvertes, seulement certaines ont conduit a` une ame´lioration de la prise en charge du patient infecte´. Par exemple, la recherche de HLA-B*57:01 avant traitement par l’abacavir. S’ajoute re´cemment la premie`re gue´rison de la maladie VIH, graˆce a` une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tique (CSH) avec un donneur homozygote pour une mutation invalidante du ge`ne CCR5 (CCR5D32). Le regain de l’inte´reˆt pour la ge´ne´tique n’est pas spe´cifique a` l’infection VIH. Elle se retrouve e´galement dans d’autres pathologies virales et prend une place de plus en plus importante dans la prise en charge de ces maladies. ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T
Keywords: Genotype HIV Variability Polymorphism HMC HLA-B*57:01 CCR5D32
In the 1990s, the variability of responses to human immunodeficiency virus (HIV) could only be tracked by phenotypic criteria such as the number of CD4 T lymphocytes, the occurrence of opportunistic infection, the disease free survival without treatment. In 1996, the viral load is the leading phenotype for genetic studies. Ever since, thanks to a better understanding of the HIV infection pathophysiology, numerous studies helped to highlight the influence of genetic variability on inter-individual response to this virus. Among the genes having an impact, we can quote the following examples: CCR5, HLA-B and HLA-C genes. Practical applications of genetics in clinical medicine include search for HLA-B*57:01 before abacavir introduction. Recently, an eradicating treatment for HIV disease after bone marrow transplantation with a donor homozygote for a CCR5 gene non-functional variant (CCR5D32) has been reported. Interest in genetics of chronic viral infection is not specific to HIV. It has also been used on other viral diseases and it has gained a major place on the management of diseases. ß 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Lors de la de´couverte dans les anne´es 1980 du virus de l’immunode´ficience humaine (VIH), deux parame`tres de´finissaient le phe´notype de l’infection par ce virus ; a` savoir la diminution des lymphocytes TCD4 (LTCD4) dans le sang pe´riphe´rique et l’apparition d’infections opportunistes.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Theodorou). 1 Ont contribue´ e´quitablement. 0369-8114/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.01.003
Dans les anne´es 1990, les premie`res e´tudes chez les patients infecte´s ont mis en e´vidence des variabilite´s phe´notypiques de cette maladie VIH (vitesse de diminution des LTCD4 et de´lai d’apparition des maladies opportunistes) [1–4]. A` cette e´poque, il n’y avait pas de traitements efficaces contre la re´plication virale, la dure´e entre la primo infection et l’apparition des premiers signes d’immunode´ficience e´tait donc le reflet des capacite´s de l’organisme a` combattre effectivement ce virus. Par la suite, des e´tudes e´pide´miologiques base´es sur de grandes cohortes de patients dont la date de se´roconversion e´tait connue
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ou estime´e ont pu permettre de mesurer objectivement le temps entre la primo infection et le de´but des complications cliniques. D’apre`s les donne´es de l’e´poque [5], il est admis que sans traitement efficace le de´lai me´dian entre la primo infection et le passage au stade Sida est de dix ans. Cependant, environ 13 % des patients restent sans aucun symptoˆme clinique plus de 20 ans apre`s la primo-infection [1]. En 1995, l’apparition des techniques de mesure de la charge virale VIH dans le sang pe´riphe´rique (ADN branche´ et PCR en temps re´el), ont permis d’acce´der a` un indicateur pre´cis de la re´plication virale. De nouvelles e´tudes ont ensuite prouve´ que la mesure de la charge virale et des LTCD4 a` des stades pre´coces de la maladie varient tre`s fortement d’un patient a` l’autre et sont hautement pre´dictifs de l’e´volution sans traitement [6]. Dans le meˆme temps, nous assistons a` l’introduction de nouvelles mole´cules qui ont pour la premie`re fois une action efficace sur la re´plication virale. En 1996, les trithe´rapies se de´veloppent ; elles associent un inhibiteur de la prote´ase (saquinavir, ritonavir) et deux inhibiteurs de la reverse transcriptase (didanosine/zalcitabine + zidovudine). Ces the´rapeutiques appele´es highly active antiretroviral therapy (ou HAART) sont utilise´es massivement chez les patients infecte´s et ame´liorent leur survie. Il en de´coule la quasi-disparition des patients a` e´volution spontane´e [7–9]. Se pose alors la question de savoir si ces patients a` e´volution plus lente en l’absence de traitement pre´sentent re´ellement une re´ponse tre`s diffe´rente au VIH par rapport aux autres patients ou s’ils repre´sentent simplement la fraction supe´rieure des individus dans une distribution gaussienne des re´ponses a` l’infection a` VIH. Avec l’arrive´e de la ge´nomique, des re´ponses se profilent graˆce aux corre´lations ge´notype/phe´notype qui ont pu eˆtre e´tablies pour essayer d’expliquer l’e´volution spontane´e de la maladie. Elles sont base´es sur quelques parame`tres phe´notypiques objectifs, solides et mesurables, tels que la charge virale lors de la primo infection ou pendant la pe´riode d’e´quilibre entre le virus et la re´ponse immune (set point), ainsi que la non-progression a` long terme ou la progression rapide apre`s l’infection. Les premie`res associations ge´notype/phe´notype dans le cadre de l’infection par le VIH de´marrent par l’e´tude de ge`nes candidats. L’anne´e 1996 marque un tournant dans la compre´hension de la physiopathologie de la maladie VIH. Plusieurs groupes de´montrent simultane´ment que l’entre´e du VIH dans les LTCD4 ne´cessite, en plus de la glycoprote´ine CD4, un ou deux co-re´cepteurs. Ces derniers appartiennent a` la famille des re´cepteurs de chimiokines et sont CCR5 [10–12] et/ou CXCR4 [13]. De nombreuses e´quipes recherchent alors une variation ge´ne´tique commune pour chacun de ces re´cepteurs. Ils observent que CCR5 est hautement polymorphe chez les caucasiens ainsi que chez les asiatiques. Par ailleurs, la majorite´ des variants de´couverts sont non synonymes et indiquent que le re´pertoire alle´lique de la mole´cule CCR5 est fac¸onne´ par pression de se´lection. Parmi les alle`les du ge`ne CCR5, l’alle`le CCR5D32 est porteur d’une de´le´tion de 32 paires de bases qui aboutit a` l’apparition d’un codon stop pre´mature´ [14–17]. Cette mutation induit la synthe`se d’une prote´ine non fonctionnelle qui ne peut servir ni de re´cepteur aux chimiokines ni de co-re´cepteur au VIH. Plusieurs e´tudes mene´es dans les cohortes des patients infecte´s par le VIH ont de´montre´ que les individus homozygotes pour la mutation CCR5D32 sont tre`s re´sistants a` l’infection par le VIH [14,18–23]. Les he´te´rozygotes peuvent en revanche s’infecter par le virus mais pre´sentent une charge virale moindre lors de la primo infection ou au set point et progressent plus lentement vers le stade Sida [24]. La fre´quence alle´lique de CCR5D32 est d’environ 0,1 % dans les populations du Nord de l’Europe dont approximativement 1 % sont homozygotes. Mais l’alle`le est tre`s rare ou absent dans les populations africaines, asiatiques de l’est et les indiens
d’Ame´rique. Cela laisse penser que la mutation s’est produite une seule fois chez un anceˆtre caucasien du Nord de l’Europe [25,26]. L’impact de cette connaissance sur la prise en charge des patients infecte´s par le VIH a e´te´ tre`s limite´ pendant plusieurs anne´es [27]. Ne´anmoins, le fait que les patients homozygotes pour CCR5D32 soient tre`s re´sistants au VIH a probablement joue´ un roˆle important dans le de´veloppement de mole´cules contre une nouvelle cible the´rapeutique. Apparait ainsi la classe des inhibiteurs d’entre´e du VIH dans la cellule qui ciblent le CCR5 (maraviroc, vicriviroc). Ces mole´cules sont indique´es depuis 2007 dans la prise en charge de l’infection par le VIH-1 a` tropisme uniquement CCR5 chez l’adulte ayant de´ja` e´te´ traite´ par des antire´troviraux [28]. Re´cemment, une nouvelle preuve de l’importance du variant CCR5D32 a e´te´ mise en e´vidence lors d’une greffe de moelle osseuse chez un patient atteint d’une leuce´mie mye´loı¨de et infecte´ par le VIH. En effet, ce patient apre`s avoir be´ne´ficie´ d’une greffe des cellules d’un donneur homozygote pour CCR5D32, est gue´ri de sa leuce´mie et de son infection par le VIH. Aujourd’hui, quatre ans apre`s la greffe, ce patient ne ne´cessite toujours pas traitement de type HAART et le virus n’est pas de´tectable dans le sang ni dans le LCR et les biopsies ce´re´brales [29,30]. Le re´pertoire alle´lique d’autres mole´cules implique´es dans l’entre´e du VIH dans la cellule et en particulier les ligands des re´cepteurs CCR5 et CXCR4 ont fait l’objet de nombreuses e´tudes. Malheureusement, les re´sultats obtenus par les quelques e´tudes effectue´es isole´ment montrant un effet significatif d’un variant sur la progression de la maladie n’ont pas e´te´ conforte´s par les me´taanalyses internationales qui leurs ont succe´de´ [31]. En paralle`le a` ces de´couvertes sur le me´canisme d’entre´e cellulaire du VIH, a lieu la premie`re e´tude de grande ampleur portant sur les haplotypes B et C du complexe majeur d’histocompatibilite´ (CMH) chez le patient VIH. Elle de´voile un roˆle du CMH dans la vitesse de progression de la maladie. Il est clairement prouve´ que les patients homozygotes pour ces deux ge`nes pre´sentent un fort de´savantage dans le controˆle de la re´plication antivirale et donc une progression plus rapide vers le stade Sida [32–36]. D’autres travaux de´montrent que le ge´notype HLA-B et HLA-C d’un individu conditionne l’intensite´ de la re´ponse immunitaire anti-VIH et par conse´quent la maıˆtrise de la re´plication virale. Certains alle`les de HLA-B ont un effet de´le´te`re avec une progression plus rapide de la maladie : HLA-B*07 et HLA-B*35 [37,38]. Par ailleurs, certains alle`les HLA-B ont un effet protecteur contre la progression vers le Sida. Les alle`les HLA-B*27 et HLA-B*57 [32] se distinguent particulie`rement car ce sont les seuls variants ge´ne´tiques du locus pour lesquels le me´canisme de controˆle de la re´plication virale est bien e´lucide´. En effet, ces alle`les se´lectionnent et pre´sentent aux lymphocytes CD8 (LTCD8) des peptides de prote´ines virales peu polymorphes. Ainsi, l’organisme se trouve face a` une cible relativement conserve´e, facilitant l’e´limination par les LTCD8 cytotoxiques des cellules infecte´es par le virus. De plus, les virus qui mutent sur ces re´gions ont une faible capacite´ re´plicative et par conse´quent ils sont peu pathoge`nes. En ce qui concerne le ge`ne HLA-C, les re´sultats de Thomas et al. [36] attribuent a` HLA-C un roˆle majeur dans les re´ponses pre´coces et tardives a` l’infection a` VIH. Mais aucun alle`le de HLA-C ne ressort vraiment en termes de lutte contre le VIH, a` la diffe´rence de HLA-B. Cela est en contradiction avec l’e´tude de Hendel et al., [39] qui avance un effet protecteur propre de l’alle`le HLA-C*14. Meˆme si des associations ont e´te´ prouve´es sur le plan ge´ne´tique, le me´canisme d’action antivirale reste beaucoup moins clair. Thomas et al. montrent que des niveaux plus e´leve´s de HLA-C a` la surface des cellules cibles peuvent donner lieu a` une pre´sentation plus efficace de l’antige`ne aux LTCD8 ou ame´liorer
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l’activite´ des cellules NK, ce qui renforce le syste`me immunitaire et aboutit a` un meilleur controˆle virale par l’hoˆte [36]. En effet, Le HLA-C joue a` la fois un roˆle dans la pre´sentation des peptides aux lymphocytes TCD8 mais aussi est le ligand privile´gie´ des re´cepteurs KIR pre´sents sur les lymphocytes de type NK, on peut donc entrevoir l’impact du polymorphisme du HLA-C sur la re´ponse antivirale. Parmi les the´ories avance´es, une postule que les variations dans la partie codante des mole´cules HLA-C sont en de´se´quilibre de liaison avec des sites de fixation de mi-RNA modulant dans les deux sens l’expression des ces mole´cules. Les variants communs du locus KIR des cellules NK semblent e´galement avoir un impact important sur la se´ve´rite´ de la maladie. Ce re´sultat n’est pour l’instant le travail que d’une seule e´quipe mais celle-ci dispose d’un acce`s privile´gie´ a` la plus grande cohorte des seroconverteurs au monde [40]. Une nouvelle perspective d’application de l’analyse du CMH de´coule de l’e´tude de grandes cohortes australiennes des patients infecte´s par le VIH et traite´s par HAART. Il en ressort que les patients porteurs de l’alle`le HLA B*57:01 font tre`s fre´quemment des re´actions allergiques se´ve`res et potentiellement mortelles suite a` la prise de l’abacavir (inhibiteur nucle´otidique de la transcriptase inverse) par comparaison aux autres patients [41,42]. A` l’heure actuelle, tout patient infecte´ par le VIH chez qui on veut instaurer un traitement par l’abacavir, be´ne´ficie d’une recherche de cet alle`le. La pre´sence de ce marqueur signe une contre indication absolue au traitement par l’abacavir. Cette recommandation a permis de diminuer tre`s fortement le risque de re´action allergique et principalement la survenue d’un syndrome de Lyell dans les populations de patients traite´s. En 2007, on assiste a` la « popularisation » des techniques de ge´notypage a` l’e´chelle pan ge´nomique qui ont permis des e´tudes de type Genome Wide Association Studies (ou GWAS) [43–46] pour la de´couverte des variants communs associe´s a` un phe´notype particulier. Ce tournant technologique a eu un impact majeur sur la compre´hension de la ge´ne´tique des maladies virales chroniques chez l’homme. Les maladies VIH, VHC et VHB ont e´te´ les premie`res pour lesquelles certains tag single nucleotid polymorphism (SNPs) ont e´te´ associe´s avec un « odds-ratio » significatif a` un phe´notype particulier de la maladie conside´re´e. Nous avons pu observer que la variation commune des ge`nes de l’immunite´ inne´e comme ceux de l’immunite´ adaptative sont implique´s dans la re´ponse de l’Homme vis-a`-vis des ces pathoge`nes. Concernant l’infection par le VIH, les premie`res e´tudes GWAS ont confirme´ le roˆle pre´ponde´rant et quasi exclusif du polymorphisme ge´ne´tique du CMH sur la variation phe´notypique de la maladie. Elles ont aussi montre´ que certaines sous-re´gions du CMH, en particulier la partie contenant les ge`nes de pre´sentation antige´nique de classe I (implique´s dans la re´ponse immune adaptative) et celle contenant les ge`nes de classe III (implique´s dans les premie`res phases de la re´ponse immune inne´e) jouent un roˆle important sur l’e´volution de la maladie VIH [47]. En revanche, les ge`nes de pre´sentation antige´nique HLA de classe II ne semblent n’avoir qu’un roˆle mineur sur la se´ve´rite´ de la maladie. Conclusion De toutes les de´couvertes de la ge´ne´tique de l’hoˆte, seulement certaines ont conduit a` une ame´lioration de la prise en charge du patient infecte´. La connaissance de l’alle`le HLA B*57:01 en est la plus forte illustration permettant ainsi l’instauration du traitement par l’Abacavir avec une meilleure maıˆtrise des risques associe´s. Par ailleurs, malgre´ certaines contradictions entre les e´tudes sur une seule cohorte et les me´ta-analyses, il ressort tout de meˆme l’importance du CMH dans l’e´volution de l’infection par le VIH. Par exemple, la pre´sence des alle`les HLA B*27 et B*57 chez
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les patients infecte´s est en faveur d’une e´volution plus favorable de la maladie. Graˆce aux e´tudes GWAS, ce concept de l’implication de re´gions ge´nomiques spe´cifiques sur la se´ve´rite´ et la susceptibilite´ de la maladie VIH est retrouve´ dans d’autres infections virales chroniques de l’Homme. On peut citer l’exemple du VHC, pour lequel seul le polymorphisme de certains ge`nes de l’immunite´ inne´e serait a` l’origine des variabilite´s phe´notypiques de la maladie (gue´rison spontane´e, re´ponse au traitement et l’e´volution vers la fibrose he´patique). Au cours d’une infection par le VHB, seule la variabilite´ commune des mole´cules HLA de classe II (tre`s probablement des mole´cules DPB1 implique´es dans la re´ponse adaptative) serait a` l’origine d’une re´ponse qui conduit a` l’e´radication du virus et donc une gue´rison spontane´e [48]. Les e´tudes GWAS ainsi que les futures me´ta-analyses permettront d’apporter de nouveaux arguments en faveur de l’influence de la ge´nomique sur la variabilite´ de la re´ponse antivirale et peut eˆtre de de´couvrir de nouvelle cible the´rapeutique utilisable pour la prise en charge patient. Re´fe´rences [1] Phair JP. Keynote address: variations in the natural history of HIV infection. AIDS Res Hum Retroviruses 1994;10:883–5. [2] Bacellar H, Munoz A, Hoover DR, Phair JP, Besley DR, Kingsley LA, et al. Incidence of clinical AIDS conditions in a cohort of homosexual men with CD4+ cell counts < 100/mm3. Multicenter AIDS Cohort Study. J Infect Dis 1994;170:1284–7. [3] Saah AJ, Hoover DR, He Y, Kingsley LA, Phair JP. Factors influencing survival after AIDS: report from the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). J Acquir Immune Defic Syndr 1994;7:287–95. [4] Sheppard HW, Lang W, Ascher MS, Vittinghoff E, Winkelstein W. The characterization of non-progressors: long-term HIV-1 infection with stable CD4+ Tcell levels. AIDS 1993;7:1159–66. [5] Munoz A, Wang MC, Bass S, Taylor JM, Kingsley LA, Chmiel JS, et al. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-free time after human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) seroconversion in homosexual men. Am J Epidemiol 1989;130:530–9. [6] Mellors JW, Rinaldo Jr CR, Gupta P, White RM, Todd JA, Kingsley LA. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272:1167–70. [7] French MA. Antiretroviral therapy. Immune restoration disease in HIVinfected patients on HAART. AIDS Read 1999;9:548–55 [559]. [8] Clumeck N, De Wit S. Update on highly active antiretroviral therapy: progress and strategies. Biomed Pharmacother 2000;54:7–12. [9] Kaufmann GR, Zaunders J, Cooper DA. Immune reconstitution in HIV-1 infected subjects treated with potent antiretroviral therapy. Sex Transm Infec 1999;75: 218–24. [10] Weiss RA, Clapham PR. Hot fusion of HIV. Nature 1996;381:647–8. [11] Deng H, Liu R, Ellmeier W, Choe S, Unutmaz D, Burkhart M, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996;381:661–6. [12] Dragic T, Litwin V, Allaway GP, Martin SR, Huang Y, Nagashima KA, et al. HIV1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 1996;381:667–73. [13] Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor. Science 1996;272:872–7. [14] Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley GA, Smith MW, Allikmets R, et al. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco City Cohort, ALIVE Study. Science 1996;273:1856–62. [15] Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996;86:367–77. [16] Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene. Biochemistry 1996;35:3362–7. [17] Meyer L, Magierowska M, Hubert JB, Rouzioux C, Deveau C, Sanson F, et al. Early protective effect of CCR-5 delta 32 heterozygosity on HIV-1 disease progression: relationship with viral load. AIDS 1997;11:F73–8. [18] Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM, et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR5 chemokine receptor gene. Nature 1996;382:722–5. [19] Huang Y, Paxton WA, Wolinsky SM, Neumann AU, Zhang L, He T, et al. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nat Med 1996;2:1240–3. [20] Biti R, French R, Young J, Bennetts B, Stewart G, Liang T. HIV-1 infection in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele. Nat Med 1997;3:252–3.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
L’apport de la ge´ne´tique de l’hoˆte dans la maladie VIH Host’s genetics in HIV disease C. Bouthemy 1, I. Nel 1, T. Oudot Mellakh, I. Theodorou * Inserm UMRS 945, UF d’histocompatibilite´ et immunoge´ne´tique, de´partement d’immunologie, groupe hospitalier Pitie´-Salpeˆtrie`re, 91, boulevard de l’Hoˆpital, 75013 Paris, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Mots cle´s : Ge´notype VIH Variabilite´ Polymorphisme CMH HLA-B*57:01 CCR5D32
Dans les anne´es 1990, la variabilite´ de la re´ponse au virus de l’immunode´ficience humaine (VIH) ne pouvait s’appre´cier que sur des crite`res phe´notypiques tels que le nombre de lymphocytes T CD4+, l’apparition d’infection opportuniste et le de´lai de passage au stade Sida sans traitement. En 1996, une nouvelle mesure biologique objective, la charge virale VIH dans le sang pe´riphe´rique, constitue un nouveau phe´notype qui reste toujours e´tudie´. Depuis, de nombreuses e´tudes re´sultant d’une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’infection par le VIH ont permis de mettre en e´vidence l’influence de la ge´ne´tique sur la variabilite´ interindividuelle de la re´ponse a` ce virus. Parmi les ge`nes impactants, peuvent eˆtre cite´s en exemple ceux du co-re´cepteur CCR5, ainsi que certains ge`nes du complexe majeur d’histocompatibilite´ (CMH) (HLA-B, HLA-C). De toutes ces de´couvertes, seulement certaines ont conduit a` une ame´lioration de la prise en charge du patient infecte´. Par exemple, la recherche de HLA-B*57:01 avant traitement par l’abacavir. S’ajoute re´cemment la premie`re gue´rison de la maladie VIH, graˆce a` une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tique (CSH) avec un donneur homozygote pour une mutation invalidante du ge`ne CCR5 (CCR5D32). Le regain de l’inte´reˆt pour la ge´ne´tique n’est pas spe´cifique a` l’infection VIH. Elle se retrouve e´galement dans d’autres pathologies virales et prend une place de plus en plus importante dans la prise en charge de ces maladies. ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T
Keywords: Genotype HIV Variability Polymorphism HMC HLA-B*57:01 CCR5D32
In the 1990s, the variability of responses to human immunodeficiency virus (HIV) could only be tracked by phenotypic criteria such as the number of CD4 T lymphocytes, the occurrence of opportunistic infection, the disease free survival without treatment. In 1996, the viral load is the leading phenotype for genetic studies. Ever since, thanks to a better understanding of the HIV infection pathophysiology, numerous studies helped to highlight the influence of genetic variability on inter-individual response to this virus. Among the genes having an impact, we can quote the following examples: CCR5, HLA-B and HLA-C genes. Practical applications of genetics in clinical medicine include search for HLA-B*57:01 before abacavir introduction. Recently, an eradicating treatment for HIV disease after bone marrow transplantation with a donor homozygote for a CCR5 gene non-functional variant (CCR5D32) has been reported. Interest in genetics of chronic viral infection is not specific to HIV. It has also been used on other viral diseases and it has gained a major place on the management of diseases. ß 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Lors de la de´couverte dans les anne´es 1980 du virus de l’immunode´ficience humaine (VIH), deux parame`tres de´finissaient le phe´notype de l’infection par ce virus ; a` savoir la diminution des lymphocytes TCD4 (LTCD4) dans le sang pe´riphe´rique et l’apparition d’infections opportunistes.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Theodorou). 1 Ont contribue´ e´quitablement. 0369-8114/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.01.003
Dans les anne´es 1990, les premie`res e´tudes chez les patients infecte´s ont mis en e´vidence des variabilite´s phe´notypiques de cette maladie VIH (vitesse de diminution des LTCD4 et de´lai d’apparition des maladies opportunistes) [1–4]. A` cette e´poque, il n’y avait pas de traitements efficaces contre la re´plication virale, la dure´e entre la primo infection et l’apparition des premiers signes d’immunode´ficience e´tait donc le reflet des capacite´s de l’organisme a` combattre effectivement ce virus. Par la suite, des e´tudes e´pide´miologiques base´es sur de grandes cohortes de patients dont la date de se´roconversion e´tait connue
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ou estime´e ont pu permettre de mesurer objectivement le temps entre la primo infection et le de´but des complications cliniques. D’apre`s les donne´es de l’e´poque [5], il est admis que sans traitement efficace le de´lai me´dian entre la primo infection et le passage au stade Sida est de dix ans. Cependant, environ 13 % des patients restent sans aucun symptoˆme clinique plus de 20 ans apre`s la primo-infection [1]. En 1995, l’apparition des techniques de mesure de la charge virale VIH dans le sang pe´riphe´rique (ADN branche´ et PCR en temps re´el), ont permis d’acce´der a` un indicateur pre´cis de la re´plication virale. De nouvelles e´tudes ont ensuite prouve´ que la mesure de la charge virale et des LTCD4 a` des stades pre´coces de la maladie varient tre`s fortement d’un patient a` l’autre et sont hautement pre´dictifs de l’e´volution sans traitement [6]. Dans le meˆme temps, nous assistons a` l’introduction de nouvelles mole´cules qui ont pour la premie`re fois une action efficace sur la re´plication virale. En 1996, les trithe´rapies se de´veloppent ; elles associent un inhibiteur de la prote´ase (saquinavir, ritonavir) et deux inhibiteurs de la reverse transcriptase (didanosine/zalcitabine + zidovudine). Ces the´rapeutiques appele´es highly active antiretroviral therapy (ou HAART) sont utilise´es massivement chez les patients infecte´s et ame´liorent leur survie. Il en de´coule la quasi-disparition des patients a` e´volution spontane´e [7–9]. Se pose alors la question de savoir si ces patients a` e´volution plus lente en l’absence de traitement pre´sentent re´ellement une re´ponse tre`s diffe´rente au VIH par rapport aux autres patients ou s’ils repre´sentent simplement la fraction supe´rieure des individus dans une distribution gaussienne des re´ponses a` l’infection a` VIH. Avec l’arrive´e de la ge´nomique, des re´ponses se profilent graˆce aux corre´lations ge´notype/phe´notype qui ont pu eˆtre e´tablies pour essayer d’expliquer l’e´volution spontane´e de la maladie. Elles sont base´es sur quelques parame`tres phe´notypiques objectifs, solides et mesurables, tels que la charge virale lors de la primo infection ou pendant la pe´riode d’e´quilibre entre le virus et la re´ponse immune (set point), ainsi que la non-progression a` long terme ou la progression rapide apre`s l’infection. Les premie`res associations ge´notype/phe´notype dans le cadre de l’infection par le VIH de´marrent par l’e´tude de ge`nes candidats. L’anne´e 1996 marque un tournant dans la compre´hension de la physiopathologie de la maladie VIH. Plusieurs groupes de´montrent simultane´ment que l’entre´e du VIH dans les LTCD4 ne´cessite, en plus de la glycoprote´ine CD4, un ou deux co-re´cepteurs. Ces derniers appartiennent a` la famille des re´cepteurs de chimiokines et sont CCR5 [10–12] et/ou CXCR4 [13]. De nombreuses e´quipes recherchent alors une variation ge´ne´tique commune pour chacun de ces re´cepteurs. Ils observent que CCR5 est hautement polymorphe chez les caucasiens ainsi que chez les asiatiques. Par ailleurs, la majorite´ des variants de´couverts sont non synonymes et indiquent que le re´pertoire alle´lique de la mole´cule CCR5 est fac¸onne´ par pression de se´lection. Parmi les alle`les du ge`ne CCR5, l’alle`le CCR5D32 est porteur d’une de´le´tion de 32 paires de bases qui aboutit a` l’apparition d’un codon stop pre´mature´ [14–17]. Cette mutation induit la synthe`se d’une prote´ine non fonctionnelle qui ne peut servir ni de re´cepteur aux chimiokines ni de co-re´cepteur au VIH. Plusieurs e´tudes mene´es dans les cohortes des patients infecte´s par le VIH ont de´montre´ que les individus homozygotes pour la mutation CCR5D32 sont tre`s re´sistants a` l’infection par le VIH [14,18–23]. Les he´te´rozygotes peuvent en revanche s’infecter par le virus mais pre´sentent une charge virale moindre lors de la primo infection ou au set point et progressent plus lentement vers le stade Sida [24]. La fre´quence alle´lique de CCR5D32 est d’environ 0,1 % dans les populations du Nord de l’Europe dont approximativement 1 % sont homozygotes. Mais l’alle`le est tre`s rare ou absent dans les populations africaines, asiatiques de l’est et les indiens
d’Ame´rique. Cela laisse penser que la mutation s’est produite une seule fois chez un anceˆtre caucasien du Nord de l’Europe [25,26]. L’impact de cette connaissance sur la prise en charge des patients infecte´s par le VIH a e´te´ tre`s limite´ pendant plusieurs anne´es [27]. Ne´anmoins, le fait que les patients homozygotes pour CCR5D32 soient tre`s re´sistants au VIH a probablement joue´ un roˆle important dans le de´veloppement de mole´cules contre une nouvelle cible the´rapeutique. Apparait ainsi la classe des inhibiteurs d’entre´e du VIH dans la cellule qui ciblent le CCR5 (maraviroc, vicriviroc). Ces mole´cules sont indique´es depuis 2007 dans la prise en charge de l’infection par le VIH-1 a` tropisme uniquement CCR5 chez l’adulte ayant de´ja` e´te´ traite´ par des antire´troviraux [28]. Re´cemment, une nouvelle preuve de l’importance du variant CCR5D32 a e´te´ mise en e´vidence lors d’une greffe de moelle osseuse chez un patient atteint d’une leuce´mie mye´loı¨de et infecte´ par le VIH. En effet, ce patient apre`s avoir be´ne´ficie´ d’une greffe des cellules d’un donneur homozygote pour CCR5D32, est gue´ri de sa leuce´mie et de son infection par le VIH. Aujourd’hui, quatre ans apre`s la greffe, ce patient ne ne´cessite toujours pas traitement de type HAART et le virus n’est pas de´tectable dans le sang ni dans le LCR et les biopsies ce´re´brales [29,30]. Le re´pertoire alle´lique d’autres mole´cules implique´es dans l’entre´e du VIH dans la cellule et en particulier les ligands des re´cepteurs CCR5 et CXCR4 ont fait l’objet de nombreuses e´tudes. Malheureusement, les re´sultats obtenus par les quelques e´tudes effectue´es isole´ment montrant un effet significatif d’un variant sur la progression de la maladie n’ont pas e´te´ conforte´s par les me´taanalyses internationales qui leurs ont succe´de´ [31]. En paralle`le a` ces de´couvertes sur le me´canisme d’entre´e cellulaire du VIH, a lieu la premie`re e´tude de grande ampleur portant sur les haplotypes B et C du complexe majeur d’histocompatibilite´ (CMH) chez le patient VIH. Elle de´voile un roˆle du CMH dans la vitesse de progression de la maladie. Il est clairement prouve´ que les patients homozygotes pour ces deux ge`nes pre´sentent un fort de´savantage dans le controˆle de la re´plication antivirale et donc une progression plus rapide vers le stade Sida [32–36]. D’autres travaux de´montrent que le ge´notype HLA-B et HLA-C d’un individu conditionne l’intensite´ de la re´ponse immunitaire anti-VIH et par conse´quent la maıˆtrise de la re´plication virale. Certains alle`les de HLA-B ont un effet de´le´te`re avec une progression plus rapide de la maladie : HLA-B*07 et HLA-B*35 [37,38]. Par ailleurs, certains alle`les HLA-B ont un effet protecteur contre la progression vers le Sida. Les alle`les HLA-B*27 et HLA-B*57 [32] se distinguent particulie`rement car ce sont les seuls variants ge´ne´tiques du locus pour lesquels le me´canisme de controˆle de la re´plication virale est bien e´lucide´. En effet, ces alle`les se´lectionnent et pre´sentent aux lymphocytes CD8 (LTCD8) des peptides de prote´ines virales peu polymorphes. Ainsi, l’organisme se trouve face a` une cible relativement conserve´e, facilitant l’e´limination par les LTCD8 cytotoxiques des cellules infecte´es par le virus. De plus, les virus qui mutent sur ces re´gions ont une faible capacite´ re´plicative et par conse´quent ils sont peu pathoge`nes. En ce qui concerne le ge`ne HLA-C, les re´sultats de Thomas et al. [36] attribuent a` HLA-C un roˆle majeur dans les re´ponses pre´coces et tardives a` l’infection a` VIH. Mais aucun alle`le de HLA-C ne ressort vraiment en termes de lutte contre le VIH, a` la diffe´rence de HLA-B. Cela est en contradiction avec l’e´tude de Hendel et al., [39] qui avance un effet protecteur propre de l’alle`le HLA-C*14. Meˆme si des associations ont e´te´ prouve´es sur le plan ge´ne´tique, le me´canisme d’action antivirale reste beaucoup moins clair. Thomas et al. montrent que des niveaux plus e´leve´s de HLA-C a` la surface des cellules cibles peuvent donner lieu a` une pre´sentation plus efficace de l’antige`ne aux LTCD8 ou ame´liorer
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l’activite´ des cellules NK, ce qui renforce le syste`me immunitaire et aboutit a` un meilleur controˆle virale par l’hoˆte [36]. En effet, Le HLA-C joue a` la fois un roˆle dans la pre´sentation des peptides aux lymphocytes TCD8 mais aussi est le ligand privile´gie´ des re´cepteurs KIR pre´sents sur les lymphocytes de type NK, on peut donc entrevoir l’impact du polymorphisme du HLA-C sur la re´ponse antivirale. Parmi les the´ories avance´es, une postule que les variations dans la partie codante des mole´cules HLA-C sont en de´se´quilibre de liaison avec des sites de fixation de mi-RNA modulant dans les deux sens l’expression des ces mole´cules. Les variants communs du locus KIR des cellules NK semblent e´galement avoir un impact important sur la se´ve´rite´ de la maladie. Ce re´sultat n’est pour l’instant le travail que d’une seule e´quipe mais celle-ci dispose d’un acce`s privile´gie´ a` la plus grande cohorte des seroconverteurs au monde [40]. Une nouvelle perspective d’application de l’analyse du CMH de´coule de l’e´tude de grandes cohortes australiennes des patients infecte´s par le VIH et traite´s par HAART. Il en ressort que les patients porteurs de l’alle`le HLA B*57:01 font tre`s fre´quemment des re´actions allergiques se´ve`res et potentiellement mortelles suite a` la prise de l’abacavir (inhibiteur nucle´otidique de la transcriptase inverse) par comparaison aux autres patients [41,42]. A` l’heure actuelle, tout patient infecte´ par le VIH chez qui on veut instaurer un traitement par l’abacavir, be´ne´ficie d’une recherche de cet alle`le. La pre´sence de ce marqueur signe une contre indication absolue au traitement par l’abacavir. Cette recommandation a permis de diminuer tre`s fortement le risque de re´action allergique et principalement la survenue d’un syndrome de Lyell dans les populations de patients traite´s. En 2007, on assiste a` la « popularisation » des techniques de ge´notypage a` l’e´chelle pan ge´nomique qui ont permis des e´tudes de type Genome Wide Association Studies (ou GWAS) [43–46] pour la de´couverte des variants communs associe´s a` un phe´notype particulier. Ce tournant technologique a eu un impact majeur sur la compre´hension de la ge´ne´tique des maladies virales chroniques chez l’homme. Les maladies VIH, VHC et VHB ont e´te´ les premie`res pour lesquelles certains tag single nucleotid polymorphism (SNPs) ont e´te´ associe´s avec un « odds-ratio » significatif a` un phe´notype particulier de la maladie conside´re´e. Nous avons pu observer que la variation commune des ge`nes de l’immunite´ inne´e comme ceux de l’immunite´ adaptative sont implique´s dans la re´ponse de l’Homme vis-a`-vis des ces pathoge`nes. Concernant l’infection par le VIH, les premie`res e´tudes GWAS ont confirme´ le roˆle pre´ponde´rant et quasi exclusif du polymorphisme ge´ne´tique du CMH sur la variation phe´notypique de la maladie. Elles ont aussi montre´ que certaines sous-re´gions du CMH, en particulier la partie contenant les ge`nes de pre´sentation antige´nique de classe I (implique´s dans la re´ponse immune adaptative) et celle contenant les ge`nes de classe III (implique´s dans les premie`res phases de la re´ponse immune inne´e) jouent un roˆle important sur l’e´volution de la maladie VIH [47]. En revanche, les ge`nes de pre´sentation antige´nique HLA de classe II ne semblent n’avoir qu’un roˆle mineur sur la se´ve´rite´ de la maladie. Conclusion De toutes les de´couvertes de la ge´ne´tique de l’hoˆte, seulement certaines ont conduit a` une ame´lioration de la prise en charge du patient infecte´. La connaissance de l’alle`le HLA B*57:01 en est la plus forte illustration permettant ainsi l’instauration du traitement par l’Abacavir avec une meilleure maıˆtrise des risques associe´s. Par ailleurs, malgre´ certaines contradictions entre les e´tudes sur une seule cohorte et les me´ta-analyses, il ressort tout de meˆme l’importance du CMH dans l’e´volution de l’infection par le VIH. Par exemple, la pre´sence des alle`les HLA B*27 et B*57 chez
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les patients infecte´s est en faveur d’une e´volution plus favorable de la maladie. Graˆce aux e´tudes GWAS, ce concept de l’implication de re´gions ge´nomiques spe´cifiques sur la se´ve´rite´ et la susceptibilite´ de la maladie VIH est retrouve´ dans d’autres infections virales chroniques de l’Homme. On peut citer l’exemple du VHC, pour lequel seul le polymorphisme de certains ge`nes de l’immunite´ inne´e serait a` l’origine des variabilite´s phe´notypiques de la maladie (gue´rison spontane´e, re´ponse au traitement et l’e´volution vers la fibrose he´patique). Au cours d’une infection par le VHB, seule la variabilite´ commune des mole´cules HLA de classe II (tre`s probablement des mole´cules DPB1 implique´es dans la re´ponse adaptative) serait a` l’origine d’une re´ponse qui conduit a` l’e´radication du virus et donc une gue´rison spontane´e [48]. Les e´tudes GWAS ainsi que les futures me´ta-analyses permettront d’apporter de nouveaux arguments en faveur de l’influence de la ge´nomique sur la variabilite´ de la re´ponse antivirale et peut eˆtre de de´couvrir de nouvelle cible the´rapeutique utilisable pour la prise en charge patient. Re´fe´rences [1] Phair JP. Keynote address: variations in the natural history of HIV infection. AIDS Res Hum Retroviruses 1994;10:883–5. [2] Bacellar H, Munoz A, Hoover DR, Phair JP, Besley DR, Kingsley LA, et al. Incidence of clinical AIDS conditions in a cohort of homosexual men with CD4+ cell counts < 100/mm3. Multicenter AIDS Cohort Study. J Infect Dis 1994;170:1284–7. [3] Saah AJ, Hoover DR, He Y, Kingsley LA, Phair JP. Factors influencing survival after AIDS: report from the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). J Acquir Immune Defic Syndr 1994;7:287–95. [4] Sheppard HW, Lang W, Ascher MS, Vittinghoff E, Winkelstein W. The characterization of non-progressors: long-term HIV-1 infection with stable CD4+ Tcell levels. AIDS 1993;7:1159–66. [5] Munoz A, Wang MC, Bass S, Taylor JM, Kingsley LA, Chmiel JS, et al. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-free time after human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) seroconversion in homosexual men. Am J Epidemiol 1989;130:530–9. [6] Mellors JW, Rinaldo Jr CR, Gupta P, White RM, Todd JA, Kingsley LA. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996;272:1167–70. [7] French MA. Antiretroviral therapy. Immune restoration disease in HIVinfected patients on HAART. AIDS Read 1999;9:548–55 [559]. [8] Clumeck N, De Wit S. Update on highly active antiretroviral therapy: progress and strategies. Biomed Pharmacother 2000;54:7–12. [9] Kaufmann GR, Zaunders J, Cooper DA. Immune reconstitution in HIV-1 infected subjects treated with potent antiretroviral therapy. Sex Transm Infec 1999;75: 218–24. [10] Weiss RA, Clapham PR. Hot fusion of HIV. Nature 1996;381:647–8. [11] Deng H, Liu R, Ellmeier W, Choe S, Unutmaz D, Burkhart M, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1996;381:661–6. [12] Dragic T, Litwin V, Allaway GP, Martin SR, Huang Y, Nagashima KA, et al. HIV1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 1996;381:667–73. [13] Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor. Science 1996;272:872–7. [14] Dean M, Carrington M, Winkler C, Huttley GA, Smith MW, Allikmets R, et al. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco City Cohort, ALIVE Study. Science 1996;273:1856–62. [15] Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996;86:367–77. [16] Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene. Biochemistry 1996;35:3362–7. [17] Meyer L, Magierowska M, Hubert JB, Rouzioux C, Deveau C, Sanson F, et al. Early protective effect of CCR-5 delta 32 heterozygosity on HIV-1 disease progression: relationship with viral load. AIDS 1997;11:F73–8. [18] Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM, et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR5 chemokine receptor gene. Nature 1996;382:722–5. [19] Huang Y, Paxton WA, Wolinsky SM, Neumann AU, Zhang L, He T, et al. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nat Med 1996;2:1240–3. [20] Biti R, French R, Young J, Bennetts B, Stewart G, Liang T. HIV-1 infection in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele. Nat Med 1997;3:252–3.
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