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hCG
Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction (2010) 39, 5-6
Aspects fondamentaux
Le récepteur LH/hCG D’après la communication de J.-M. Foidart Département de gynécologie et obstétrique, Faculté de Médecine, Université de Liège, Belgique
Rédigé par Christine Fallet 19, avenue Mozart 75016 Paris, France
La LH et l’hCG se lient au même récepteur, une glycoprotéine transmembranaire appartenant à la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G qui comporte plus de 1 000 membres et qui constitue 2-3 % du génome. Ces récepteurs présentent une extrémité amino-terminale appelée ectodomaine, liant l’hormone glycoprotéique, un vaste domaine « serpentin », comprenant sept régions transmembranaires et une courte « queue » intra-cytoplasmique. Les sous-unités β des hormones glycoprotéiques (FSH, LH/hCG, TSH) et leurs récepteurs sont codés par des gènes paralogues [1]. Il existe des homologies de séquences importantes entre ces récepteurs. Le haut degré de similarité entre les régions transmembranaires des récepteurs est compatible avec la conservation du mécanisme de transmission du signal. Les modèles d’activation actuels considèrent la partie extracellulaire comme la zone de liaison de l’hormone (ectodomaine). La liaison du ligand à ce domaine induit un repliement de la partie extracellulaire du récepteur vers le serpentin transmembranaire, puis l’activation, c’est-à-dire la transmission du signal. Selon le dogme classique, la liaison d’un ligand (la LH) à son récepteur (LH/hCGr) constitue l’unité de signalisation fonctionnelle. C’est la cis-activation. Toutefois, diverses études en culture de cellules et in vivo indiquent que les récepteurs couplés aux protéines G forment des dimères
ou des oligomères pendant leur biosynthèse, leur activation et/ou internalisation. On appelle transactivation, le processus au cours duquel l’hormone se fixe sur un récepteur et transactive un autre récepteur par coopération entre les deux récepteurs. Il a ainsi été montré in vitro et chez des souris « knockout du LHR » [3], qu’un récepteur mutant inactif de la LH, ayant perdu la capacité de lier cette hormone mais capable de transmettre le signal peut être « sauvé » par un autre récepteur LH mutant capable de se lier au ligand mais incapable de transmettre l’information. Un dimère formé par association des deux types de mutants restaure alors l’activation fonctionnelle du récepteur par la LH/hCG. L’homodimérisation des récepteurs aux gonadotrophines représente donc un moyen physiologique pertinent de leur activation.
Mutations du récepteur de la LH Un seul gène, situé sur le bras court du chromosome 2 (2p21), code pour le récepteur LH/hCG. Les premières mutations des récepteurs des gonadotrophines ont été décrites dans les années 1990. Elles restent très rares, mais
Correspondance : C. Fallet. Adresse e-mail : [email protected] © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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D’après la communication de J.-M. Foidart
les différents phénotypes qu’elles induisent ont permis de mieux comprendre l’action de ces hormones dans l’espèce humaine. Il existe des mutations inactivatrices (aplasie complète, hypoplasie des cellules de Leydig…) et des mutations activatrices qui ont été les premières mutations des récepteurs de la LH décrites. Les sujets atteints de ces mutations activatrices présentent une puberté précoce indépendante des gonadotrophines (familial male precocious puberty, ou FMPP) Le début survient généralement avant l’âge de 4 ans. Les taux de testostérone sont élevés et le taux de gonadotrophines est bas. Chez la femme aucun phénotype n’a été identifié. Toutes les mutations décrites se situent dans le domaine transmembranaire, responsable de la transduction du signal. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (OHSS) résulte d’une activation illégitime du récepteur de la FSH par de l’hCG ou de la TSH. Il semble résulter de trois mécanismes [2]. Dans le type 1, une mutation activatrice du récepteur de la FSH entraîne un syndrome d’hyperstimulation ovarienne spontanée, lors du premier trimestre de la grossesse, alors que le taux d’hCG est normal. Ce récepteur muté est anormalement activable par de l’hCG ou de la TSH. Dans le deuxième type, l’OHSS survient au 1er, 2e ou 3e trimestre, en conséquence de taux très élevés d’hCG. Le récepteur de la FSH n’est pas muté. Dans le 3e type, qui s’observe chez les patientes souffrant d’une hypothyroïdie sévère, la TSH est élevée et il y a un phénomène d’activation illégitime du récepteur de la FSH.
VEGF, produit sous son influence par les cellules épithéliales de l’endomètre. L’hCG intervient également en stimulant la prolifération des cellules endothéliales et la migration des cellules musculaires lisses ce qui permet une maturation vasculaire indispensable au développement précoce [4,5]. Ces données suggèrent que l’angiogénèse peritrophoblastique pourrait résulter d’un dialogue paracrine entre le trophoblaste, les cellules épithéliales et endothéliales à travers l’hCG et le VEGF. Les travaux se poursuivent. Le débat sur l’importance fonctionnelle pour la pathologie des récepteurs situés en dehors des cibles gonadiques demeure un domaine riche et d’avenir.
Rôles paracrines de l’hCG
[3]
Les travaux menés à l’Université de Liège ont permis de mettre en évidence l’effet angiogénique de l’hCG dans de nombreux modèles expérimentaux in vitro (anneaux d’aorte, membrane chorio-allantoïque de poulet, cellules endothéliales humaines de veine ombilicale (HUVEC), cocultures de cellules vasculaires musculaires lisses et HUVEC…) et in vivo via l’activation du récepteur LH/hCG. Le récepteur LH/hCG a notamment été détecté dans les cellules épithéliales et endothéliales l’endomètre par RT-PCR. L’hCG y stimule l’angiogénèse en synergie avec le
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Conflits d’intérêts Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.
Références [1]
[2]
[4]
[5]
Vassart G, Pardo L, Costagliola S. A molecular dissection of the glycoprotein hormone receptors. Trends Biochem Sci 2004;29:119-26. De Leener A, Montanelli L, Van Durme J, Chae H, Smits G, Vassart G, et al. Presence and absence of follicle-stimulating hormone receptor mutations provide some insights into spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome physiopathology. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:555-62. Rivero-Müller A, Chou YY, Ji I, Lajic S, Hanyaloglu AC, Jonas K, et al. Rescue of defective G protein-coupled receptor function in vivo by intermolecular cooperation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:2319-24. Berndt S, Perrier d’Hauterive S, Blacher S, Péqueux C, Lorquet S, Munaut C, et al. Angiogenic activity of human chorionic gonadotrophine through LH receptor activation on endothelial and epithélial celles of the endometre. FASEB J 2006;20:2630-2. Berndt S, Blacher S, Perrier d’Hauterive S, Thiry M, Tsampalas M, Cruz A, et al. Chorionic gonadotropin stimulation of angiogenesis and pericyte recruitment. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4567-74.
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Aspects fondamentaux
Le récepteur LH/hCG D’après la communication de J.-M. Foidart Département de gynécologie et obstétrique, Faculté de Médecine, Université de Liège, Belgique
Rédigé par Christine Fallet 19, avenue Mozart 75016 Paris, France
La LH et l’hCG se lient au même récepteur, une glycoprotéine transmembranaire appartenant à la superfamille des récepteurs couplés à la protéine G qui comporte plus de 1 000 membres et qui constitue 2-3 % du génome. Ces récepteurs présentent une extrémité amino-terminale appelée ectodomaine, liant l’hormone glycoprotéique, un vaste domaine « serpentin », comprenant sept régions transmembranaires et une courte « queue » intra-cytoplasmique. Les sous-unités β des hormones glycoprotéiques (FSH, LH/hCG, TSH) et leurs récepteurs sont codés par des gènes paralogues [1]. Il existe des homologies de séquences importantes entre ces récepteurs. Le haut degré de similarité entre les régions transmembranaires des récepteurs est compatible avec la conservation du mécanisme de transmission du signal. Les modèles d’activation actuels considèrent la partie extracellulaire comme la zone de liaison de l’hormone (ectodomaine). La liaison du ligand à ce domaine induit un repliement de la partie extracellulaire du récepteur vers le serpentin transmembranaire, puis l’activation, c’est-à-dire la transmission du signal. Selon le dogme classique, la liaison d’un ligand (la LH) à son récepteur (LH/hCGr) constitue l’unité de signalisation fonctionnelle. C’est la cis-activation. Toutefois, diverses études en culture de cellules et in vivo indiquent que les récepteurs couplés aux protéines G forment des dimères
ou des oligomères pendant leur biosynthèse, leur activation et/ou internalisation. On appelle transactivation, le processus au cours duquel l’hormone se fixe sur un récepteur et transactive un autre récepteur par coopération entre les deux récepteurs. Il a ainsi été montré in vitro et chez des souris « knockout du LHR » [3], qu’un récepteur mutant inactif de la LH, ayant perdu la capacité de lier cette hormone mais capable de transmettre le signal peut être « sauvé » par un autre récepteur LH mutant capable de se lier au ligand mais incapable de transmettre l’information. Un dimère formé par association des deux types de mutants restaure alors l’activation fonctionnelle du récepteur par la LH/hCG. L’homodimérisation des récepteurs aux gonadotrophines représente donc un moyen physiologique pertinent de leur activation.
Mutations du récepteur de la LH Un seul gène, situé sur le bras court du chromosome 2 (2p21), code pour le récepteur LH/hCG. Les premières mutations des récepteurs des gonadotrophines ont été décrites dans les années 1990. Elles restent très rares, mais
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les différents phénotypes qu’elles induisent ont permis de mieux comprendre l’action de ces hormones dans l’espèce humaine. Il existe des mutations inactivatrices (aplasie complète, hypoplasie des cellules de Leydig…) et des mutations activatrices qui ont été les premières mutations des récepteurs de la LH décrites. Les sujets atteints de ces mutations activatrices présentent une puberté précoce indépendante des gonadotrophines (familial male precocious puberty, ou FMPP) Le début survient généralement avant l’âge de 4 ans. Les taux de testostérone sont élevés et le taux de gonadotrophines est bas. Chez la femme aucun phénotype n’a été identifié. Toutes les mutations décrites se situent dans le domaine transmembranaire, responsable de la transduction du signal. Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (OHSS) résulte d’une activation illégitime du récepteur de la FSH par de l’hCG ou de la TSH. Il semble résulter de trois mécanismes [2]. Dans le type 1, une mutation activatrice du récepteur de la FSH entraîne un syndrome d’hyperstimulation ovarienne spontanée, lors du premier trimestre de la grossesse, alors que le taux d’hCG est normal. Ce récepteur muté est anormalement activable par de l’hCG ou de la TSH. Dans le deuxième type, l’OHSS survient au 1er, 2e ou 3e trimestre, en conséquence de taux très élevés d’hCG. Le récepteur de la FSH n’est pas muté. Dans le 3e type, qui s’observe chez les patientes souffrant d’une hypothyroïdie sévère, la TSH est élevée et il y a un phénomène d’activation illégitime du récepteur de la FSH.
VEGF, produit sous son influence par les cellules épithéliales de l’endomètre. L’hCG intervient également en stimulant la prolifération des cellules endothéliales et la migration des cellules musculaires lisses ce qui permet une maturation vasculaire indispensable au développement précoce [4,5]. Ces données suggèrent que l’angiogénèse peritrophoblastique pourrait résulter d’un dialogue paracrine entre le trophoblaste, les cellules épithéliales et endothéliales à travers l’hCG et le VEGF. Les travaux se poursuivent. Le débat sur l’importance fonctionnelle pour la pathologie des récepteurs situés en dehors des cibles gonadiques demeure un domaine riche et d’avenir.
Rôles paracrines de l’hCG
[3]
Les travaux menés à l’Université de Liège ont permis de mettre en évidence l’effet angiogénique de l’hCG dans de nombreux modèles expérimentaux in vitro (anneaux d’aorte, membrane chorio-allantoïque de poulet, cellules endothéliales humaines de veine ombilicale (HUVEC), cocultures de cellules vasculaires musculaires lisses et HUVEC…) et in vivo via l’activation du récepteur LH/hCG. Le récepteur LH/hCG a notamment été détecté dans les cellules épithéliales et endothéliales l’endomètre par RT-PCR. L’hCG y stimule l’angiogénèse en synergie avec le
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Conflits d’intérêts Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.
Références [1]
[2]
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Vassart G, Pardo L, Costagliola S. A molecular dissection of the glycoprotein hormone receptors. Trends Biochem Sci 2004;29:119-26. De Leener A, Montanelli L, Van Durme J, Chae H, Smits G, Vassart G, et al. Presence and absence of follicle-stimulating hormone receptor mutations provide some insights into spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome physiopathology. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:555-62. Rivero-Müller A, Chou YY, Ji I, Lajic S, Hanyaloglu AC, Jonas K, et al. Rescue of defective G protein-coupled receptor function in vivo by intermolecular cooperation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:2319-24. Berndt S, Perrier d’Hauterive S, Blacher S, Péqueux C, Lorquet S, Munaut C, et al. Angiogenic activity of human chorionic gonadotrophine through LH receptor activation on endothelial and epithélial celles of the endometre. FASEB J 2006;20:2630-2. Berndt S, Blacher S, Perrier d’Hauterive S, Thiry M, Tsampalas M, Cruz A, et al. Chorionic gonadotropin stimulation of angiogenesis and pericyte recruitment. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4567-74.
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