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Le syndrome d’activation macrophagique acquis de l’adulte : comment le reconnaître et le traiter ?
Revue du rhumatisme 79 (2012) 194–200
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Le syndrome d’activation macrophagique acquis de l’adulte : comment le reconnaître et le traiter ?夽 Claire Larroche Service de médecine interne, CHU Avicenne–université Paris XIII, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 14 octobre 2011 Disponible sur Internet le 13 décembre 2011 Mots clés : Syndrome d’activation macrophagique Lympho-histiocytose hémophagocytaire
r é s u m é Au cours du syndrome d’activation macrophagique ou hémophagocytose lympho-histiocytaire, qu’il soit un déficit immunitaire primitif ou une maladie acquise, une stimulation anarchique et non contrôlée du système immunitaire aboutit à une infiltration et une destruction de multiples organes par des cellules cytotoxiques et des macrophages avec hémophagocytose, et une hyper-inflammation systémique. Il se traduit cliniquement par une fièvre, une organomégalie, un amaigrissement, et biologiquement par une bi/pancytopénie, une cytolyse/cholestase, une hyperferritinémie, et des troubles de l’hémostase. La mise en évidence histologique du macrophage avec hémophagocytose reste le gold standard pour beaucoup, alors qu’elle est souvent absente au tout début, ce qui peut compliquer le diagnostic. Les formes héréditaires se déclarent généralement dans la petite enfance, et sont fatales en l’absence de traitement spécifique. Chez l’adulte, l’évolution clinique va de l’hémophagocytose lympho-histiocytaire peu sévère résolutive avec le traitement de l’étiologie en cause, à la défaillance multiviscérale rapidement mortelle. De nombreuses questions se posent relatives au diagnostic et au traitement chez l’adulte qui ne font pas l’objet d’un consensus. Nous allons dans cette mise au point tenter de répondre à ces questions. © 2011 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Le terme franc¸ais « syndrome d’activation macrophagique » est-il adapté ? Que ce soit en franc¸ais ou en anglais, on retrouve plusieurs terminologies pour désigner la même entité, dont certaines ont été abandonnées. En 1939, Bodley R. Scott et Robb-Smith séparent du groupe des atypical Hodgkin’s disease un nouveau syndrome qu’ils appellent histiocytic medullary reticulosis (HMR), dans lequel ils décrivent une prolifération d’histiocytes avec érythrophagocytose dans le système lympho-réticulaire [1]. Celui-ci sera ensuite amalgamé en 1966 avec les malignant histiocytosis (MH), générant une polémique publiée dans The Lancet, qui durera de 1978 à 1983 [2]. Risdall et al. attirent pour la première fois l’attention sur une origine infectieuse en publiant une série de 19 patients, dont 13 transplantés rénaux, atteints de virus-associated hemophagocytic syndrome (VAHS) en 1979, puis trois adultes atteints de bacteria-associated
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2011.10.015). Adresse e-mail : [email protected]
hemophagocytic syndrome en 1984 [3]. La dernière discussion nosologique du Lancet en 1983 sépare les VAHS des HMR/MH [2]. On sait depuis 2001 seulement que la plupart des MH sont des lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Reiner et Spivak publient en 1988 une série de 28 adultes avec une hematophagic histiocytosis d’étiologie infectieuse virale, bactérienne ou fongique [4]. Les rhumato-pédiatres de Necker utilisent pour la première fois en 1993, le terme macrophage activation syndrome (MAS) chez des enfants atteints de rhumatisme chronique [5]. En 2002, Althreya range le MAS dans les hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) secondaires [6], cependant certains rhumato-pédiatres continuent à utiliser ce terme de nos jours. Farquhar et Claireaux rapportent en 1952 une fratrie de deux enfants atteints de familial haemophagocytic reticulosis [7]. Janka réunit en 1983 les cas publiés et personnels soit une cohorte de 121 enfants, sous le terme de familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) utilisé jusqu’à ce jour [8]. Henter et al. publient en 1991, les premiers critères diagnostiques de HLH validés chez les enfants, qui seront complétés en 2004 [9]. Henter et Elinder reviennent en 1995 sur la distinction entre une forme primaire ou héréditaire, et une forme secondaire acquise de HLH (Fig. 1). Ils regroupent dans la forme secondaire les HLH
1169-8330/$ – see front matter © 2011 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2011.10.007
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HLH secondaires = acquis
Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, FHL 1à5 Chediak Higashi Griscelli type 2 Hermansky-Pudlak Hermansky Pudlak type 2
Infections
HLH
Néoplasies
Médicaments
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La résultante est une infiltration et une destruction de multiples organes (moelle, foie, rate, ganglions, système nerveux central), et une sécrétion majeure de cytokines pro-inflammatoires (interféron gamma, interleukines 18 et 6, tumor necrosis factor [TNF] alpha entre autres) responsables du tableau clinico-biologique. Le HLH est la résultante d’une réponse immune adaptative hautement stimulée et non contrôlée, de phénotype identique qu’il soit familial ou acquis. Les mécanismes moléculaires régulant l’exocytose des granules cytotoxiques des lymphocytes ne sont pas complètement élucidés, et de nouveaux gènes candidats responsables des HLH primitifs sont à découvrir [13].
XLP 1 et 2
HLH primaires = génétiques
Maladies auto-immunes, auto-inflammatoires (MAS)
Fig. 1. Distinction entre une forme primaire ou héréditaire, et une forme secondaire acquise de hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH).
associés à des thérapeutiques immunosuppressives, des tumeurs solides ou des hémopathies, des infections virales ou autres. Ils mettent l’accent sur le fait qu’une infection virale chez un enfant atteint de HLH n’exclut pas une maladie génétique sous-jacente, principalement une FHL [10]. Favara et al. publient une classification des désordres histiocytaires en 1997, et rangent les HLH primaires et secondaires dans la case macrophage-related hemophagocytic syndromes, aux côtés de la maladie de Rosai-Dorfman, et de l’histiocytome solitaire avec phénotype macrophagique [11]. La terminologie la plus utilisée actuellement en anglais est hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), certains rhumatopédiatres gardent le terme MAS. En franc¸ais, on utilise volontiers la dénomination « syndrome d’activation macrophagique », mais il faudrait idéalement inclure le lymphocyte et dire « syndrome d’activation lympho-macrophagique ou lympho-histiocytaire ». On peut adopter « hémophagocytose lympho-histiocytaire », qui a le mérite d’utiliser le même acronyme HLH en anglais et en franc¸ais. 2. Quelle définition adopter ? La définition du HLH a évolué avec les années, principalement suite à la découverte des gènes qui ont permis d’élucider la physiopathologie du HLH primaire. Avant les années 2000, tout était centré sur le macrophage. Le HLH était défini comme le résultat d’une prolifération et activation non spécifique des macrophages du système réticulo-histiocytaire, avec phagocytose des éléments figurés du sang. Le macrophage avec hémophagocytose était devenu le gold standard [12]. La découverte des premiers gènes de la FHL, en 1999, a classé celle-ci dans le groupe des déficits immunitaires héréditaires, et a recentré la physiopathologie sur les cellules cytotoxiques, à savoir les lymphocytes T CD8 cytotoxiques et les cellules NK. Un HLH se rencontre dans la phase initiale ou au décours des déficits immunitaires primitifs suivants : la FHL-1 à -5 (respectivement gène inconnu en 9q21.3-22, PRF-1, UNC 13D, STX 11, et STX BP2), les syndromes de Chediak-Higashi (CHS-1/LYST), de Griscelli type 2 (RAB 27A), de Hermansky-Pudlak type 2 (AP3B1), et les syndromes lymphoprolifératifs liés à l’X (XLP) XLP-1 (SAP) et XPL-2 (XIAP) [13]. La fonction des protéines codées par ces gènes et l’étude des modèles murins mutés ont permis de comprendre les différentes étapes de l’exocytose des granules cytotoxiques, et l’importance de la cytotoxicité dans l’homéostasie lymphocytaire et la terminaison de la réponse immune [13,14]. Dans le HLH, suite à un stimulus viral ou autre, les lymphocytes T CD8 subissent une expansion polyclonale non régulée et une activation permanente, conduisant à l’activation des macrophages avec hémophagocytose.
3. Le hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) est-il reconnu dans les classifications internationales des maladies ? On retrouve dans la classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes publiées par l’OMS, ou codes CIM-10 (10e édition), la lymphohistiocytose hémophagocytaire qui permet de coder les FHL (D76.1), et le syndrome hémophagocytaire associé à une infection (D76.2). Les HLH secondaires hors infections et le syndrome de Griscelli type 2 ne sont pas pris en compte dans cette classification. Les syndromes de Chediak-Higashi et Hermansky-Pudlak sont rangés dans les albinismes (E70.3), XLP est classé dans les déficits immunitaires liés à l’X (D82.3). La base de données répertoriant toutes les maladies connues relevant d’une anomalie génétique est disponible en ligne sous le nom : Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), marque déposée de l’université John Hopkins. Chaque maladie et chaque gène se voit attribuer un code MIM. On y retrouve les HLH primaires actuellement connus (phénotypes) : 267700 (FHL-1), 603553 (FHL-2), 608898 (FHL-3), 603552 (FHL-4), 613101 (FHL-5), 607624 (GS-2), 214500 (CHS-1), 608233 (HP-2), 308240 (XLP-1), 300635 (XLP-2). 4. La dichotomie HLH primaire = maladie pédiatrique, et HLH secondaire = maladie de l’adulte est-elle vraie ? Non, les cas de HLH primaire chez les adultes existent bien qu’ils soient rares. Les patients les plus âgés au diagnostic ont 62 ans pour FHL-1 [15], 46 ans pour FHL-2 [16], 34 ans pour FHL-3 [17], 17 ans pour FHL-5 [18], 19 ans pour XLP-1 et 23 ans pour XLP-2 [19]. Des polymorphismes et des mutations hétérozygotes composites du gène MUNC13-4 ont été retrouvés chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique avec HLH [20]. Faut-il rechercher une mutation des gènes connus dans tout HLH de l’adulte ? Hors étude, certainement non. La recherche chez l’adulte de mutations hypomorphes des gènes mutés connus dans le HLH primaire est prévue dans le cadre d’un programme hospitalier de recherche clinique sous l’égide du Centre de recherche et d’étude des déficits immunitaires héréditaires (CEREDIH). 5. Pourquoi fait-on le diagnostic de l’hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) acquis tardivement chez l’adulte ? Le tableau clinique comporte par ordre de fréquence décroissante une fièvre quasi constante, une perte de poids rapide, une hépatomégalie et une splénomégalie dans la moitié des cas, des adénopathies, un ictère, plus rarement des signes cutanés à type de rash, des symptômes neurologiques variés dominés par une encéphalopathie (Fig. 2). Biologiquement, les cytopénies concernant deux à trois lignées (le plus souvent anémie et thrombopénie) et l’hyperferritinémie (souvent supérieure à 1000 ng/mL, avec une
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Fig. 2. Diagnostic de hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) acquis tardivement chez l’adulte.
fraction glycosylée inférieure à 20 %) sont quasi constantes. Les anomalies du bilan hépatique à type de cholestase et/ou cytolyse sont notées dans trois quarts des cas. On retrouve aussi une élévation des LDH et des triglycérides dans deux tiers des cas, une diminution du fibrinogène isolée ou dans le cadre d’une coagulation intravasculaire disséminée, une hypoalbuminémie, une hyponatrémie par sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique, une élévation de la (-2 microglobuline sanguine et urinaire, une élévation de la lipasémie, et/ou une acidose lactique. La mise en évidence histologique du macrophage avec hémophagocytose reste malheureusement le gold standard pour beaucoup, alors qu’elle est souvent absente au tout début du HLH. La biopsie hépatique est plus informative que la ponction sternale, retrouvant quasi constamment une dilatation des capillaires sinusoïdes, contenant des cellules de Küpffer hyperplasiques phagocytant des hématies et/ou des globules blancs, au sein d’un foie d’architecture conservée (Fig. 3). Elle peut aussi faire un diagnostic étiologique de HLH secondaire [21]. Aucun des symptômes cliniques ou des anomalies biologiques n’est spécifique du HLH, ceux-ci pouvant se confondre avec les manifestations des pathologies sous-jacentes qui déclenchent le HLH (sepsis, lymphome, etc.). Comme l’a parfaitement montré Janka, la progression de l’organomégalie, l’aggravation des cytopénies, l’augmentation de la ferritinémie plus importante que ne le voudrait le syndrome inflammatoire, la dégradation du bilan hépatique et les anomalies de l’hémostase, doivent faire penser au HLH [22]. Plus le temps passe, plus grande est la probabilité d’avoir un tableau clinico-biologique typique, une image de macrophage avec hémophagocytose, et une évolution défavorable entraînant le décès du patient. Les évènements déclenchant le HLH peuvent être infectieux (virus du groupe herpès, mycobactéries. . .), auto-immun ou auto-inflammatoire (lupus érythémateux systémique, maladie de Still. . .), néoplasique (lymphomes. . .), ou médicamenteux (Tableau 1). L’enquête étiologique doit être la plus complète et rapide que possible, afin d’identifier et traiter ces facteurs déclenchants. Nous insistons sur la quantification du génome du virus Epstein-Barr, qui va orienter vers un HLH associé au virus EpsteinBarr (HLH-EBV), qui nécessite l’instauration d’un traitement rapide [23].
Fig. 3. Hémophagocytose dans le foie. (a) Cellule de Küpffer avec érythrophagocytose. (b) Cellule de Küpffer avec phagocytose de polynucléaire neutrophile.
lignées ; (4) élévation sanguine des triglycérides et/ou diminution du fibrinogène ; (5) hémophagocytose dans la moelle, le foie, ou un ganglion ; (6) activité NK faible ou nulle ; (7) élévation de la ferritinémie au dessus de 500 g/l ; (8) élévation du récepteur soluble de l’Il-2 au dessus de 2400 U/mL. Le diagnostic de HLH requiert plus de cinq critères sur huit. Le diagnostic de HLH primaire peut être basé sur la recherche des mutations des gènes connus [9]. Ces critères sont validés chez les enfants exclusivement. De plus, en pratique clinique, il nous est impossible d’obtenir les items 6 et 8 qui ne se font pas en routine. Les critères de Henter sont donc inutilisables chez les adultes. Quand on sait que l’item 5 est absent très souvent au début du HLH, il devient difficile de penser au diagnostic à un moment où le patient n’est encore pas noyé de cytokines pro-inflammatoires, et pourrait guérir rapidement avec le traitement de l’étiologie du HLH. Un des objectifs de la constitution de la cohorte prospective observationnelle des patients adultes HLH sous l’égide du CEREDIH, est de dégager des critères de HLH utilisables en pratique de médecine adulte (travail en cours).
6. Peux t-on utiliser les critères de Jan Inge Henter chez l’adulte en pratique clinique ?
7. La ferritinémie totale et sa fraction glycosylée peut-elle aider à diagnostiquer un hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) acquis chez l’adulte ?
Les critères de Henter révisés en 2004 comportent les items suivants : (1) fièvre ; (2) splénomégalie ; (3) cytopénies de plus de deux
Les japonais rapportent dès 1987 une élévation très importante de la ferritine sérique dans les HLH viraux avec des valeurs
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Tableau 1 Les médicaments inducteurs de hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Référence
Médicament (nombre de cas)
Contexte
Imputabilité
Sandhu et al. [47]/Ramanan et al. J Rheum 2003;30:401–3
Etanercept (2)
Forte
Kamiya et al. [50]
Rituximab (1)
Polyarthrite rhumatoïde Arthrite juvénile idiopathique systémique Lupus érythémateux systémique
Lambotte et al. Am J Med 2002;112:592–4/Naitoh et al. Jpn J Clin Immunol 2009;32:492–8 Wang et al. Am J Hematol 2004;77:391–6
Vancomycine (1) Triméthoprime sulfaméthoxazole (2)
Sepsis + DRESS syndrome Lupus érythémateux systémique
Forte
G-CSF et GM-CSF (1)
Syndrome myélodysplasique
Forte
Gumus et al. Pediatr Int 2007;49:672–3/Yang et al. Pediatr Neurol 2004;30:385–60/Descamps et al. Br J Dermatol 1997;137:605–8/Gutierrez-Ravé et al. South Med J 1991;84:949–50 Roth et al. Intensive Care Med 1993;19:111–4
Lamotrigine (2) Phénobarbital (1) Phénytoïne (1)
Épilepsie ± DRESS syndrome
Forte
Émulsions lipidiques (1)
Nutrition parentérale totale
Forte
Garcia-Suarez et al. Am J Hematol 2004;76:172–5 Ravelli et al. J Rheum 2001;28:865–7/Yamanouchi et al. Ryumachi 1998;38:731–4/Tsuboi et al. Mod Rheumatol 2011 Bouayed et al. Arch Pediatr 2006;13:1156–9
Acide rétinoïque (1)
Leucémie aiguë promyélocytaire
Possible
Méthotrexate (4)
Arthrite juvénile idiopathique systémique Polyarthrite rhumatoïde
Possible
Salazopyrine (1)
Possible
Katoh et al. Intern Med 2007;46:1809–13
Bucillamine (1)
Arthrite juvénile idiopathique systémique Polyarthrite rhumatoïde
Forte
Possible
DRESS : drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ; G-CSF : granulocyte-colony stimulating factor ; GM-CSF : granulocyte macrophage-colony stimulating factor.
supérieures à 10000 g/l [24]. La ferritinémie ne fait pas partie des critères diagnostiques de Henter de 1991. Elle sera rajoutée en 2004 avec une valeur seuil choisie supérieure ou égale à 500 g/l, avec une sensibilité de 84 % [9]. Allen et al. ont repris 330 enfants dont la ferritinémie totale était supérieure à 500 g/l entre 2003 et 2005, et ont corrélé le taux de ferritine à l’admission et le chiffre maximum pendant l’hospitalisation à 18 diagnostics. Le taux de ferritine sérique le plus élevé à l’admission et au nadir (respectivement moyenne 5992 g/l (757–63 919) et 15830 g/l (994–189 721)) a été retrouvé chez dix enfants atteints de HLH, loin devant les cancers, infections, et maladies auto-immunes. Un nadir de ferritinémie supérieur à 10000 g/l est associé à un HLH avec une sensibilité de 96 % et une spécificité de 90 % [25]. La ferritinémie est significativement plus élevée chez des adultes en réanimation avec une ou plusieurs défaillances viscérales et un HLH, versus ceux sans HLH (moyenne 1822 ± 2751 versus 397 ± 233, p = 0,01) [26]. Devant un patient avec un tableau clinico-biologique compatible et une ferritine sérique supérieure à 10000 g/l, on évoquera très vite le HLH devant l’absence de diagnostic différentiel. Le problème se pose pour des valeurs de ferritine sérique entre 500 et 10000 g/l. La fraction glycosylée de la ferritine peut aider. Elle est retrouvée très basse chez sept HLH acquis, avec une moyenne de 8,4 % ± 3 (< 5–42 %) [27], puis chez 14 HLH acquis avec des valeurs plus basses que dans le groupe témoin, respectivement ferritinémie totale 3344 g/l (2074–7334) avec fraction glycosylée 10 % (3–14) versus 451 g/l (126–929) et 36 % (26–49) [28]. La fraction glycosylée de la ferritine semble plus spécifique, sensible et prédictive de HLH secondaire que la ferritine sérique totale dans une étude chinoise, respectivement : sensibilité 86 % versus 82 %, spécificité 71 % versus 43 %, VPP 91 % versus 82 %, VPN 63 % versus 43 % [29]. La ferritinémie totale et sa fraction glycosylée sont facilement disponibles, et sont d’une grande aide au diagnostic et à la surveillance du HLH. La maladie de Still de l’adulte et son équivalent pédiatrique l’arthrite juvénile idiopathique systémique (sJIA), font partie du groupe des maladies auto-inflammatoires classiques, et se compliquent parfois de HLH souvent inaugural. Chez l’adulte Hot et al. ont comparé un groupe de patients avec et sans HLH, et ont montré que la ferritine totale est plus haute dans le groupe avec
HLH : 18 179 g/l (2215–18 5000) versus 3024 g/l (138–2200), p < 0,001, et la fraction glycosylée est plus basse dans le groupe avec HLH : 6,25 % (5–15) versus 19,6 % (0–43), p = 0,006 [30]. 8. Existe-t-il des facteurs prédictifs de mortalité pour les HLH ? Les lymphomes avec HLH sont associés à une mortalité beaucoup plus importante que les autres étiologies, à savoir les infections et les maladies auto-immunes (survie globale respectivement de 8 % versus 83 %, p < 0,01) [31]. L’aggravation de la thrombopénie et de l’anémie, ainsi que la majoration de la cholestase sont associées significativement au décès dans les HLH de l’adulte [32]. La chute rapide du taux sérique de ferritine totale à l’instauration du traitement est corrélée avec un meilleur pronostic dans les HLH de l’enfant (% chute de ferritinémie inférieure à 50 % comparée à plus de 96 %, est associée au décès avec un odd ratio de 17,42 ; IC90 % 1,65–184,01) [33]. 9. Quels traitements du hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) proposer chez l’adulte ? Les HLH primaires (FHL mais aussi les phases accélérées des GS, CHS et XLP) sont traités par une combinaison de dexaméthasone, étoposide, ciclosporine, injections intrathécales de méthotrexate (protocoles HLH-94 puis HLH-2004), suivis par une greffe de moelle. Le protocole HLH-2004 est étendu à toute forme de HLH sévère et persistant ou récidivant chez des patients âgés de moins de 18 ans [34]. Quelques adultes jeunes vont bénéficier du protocole HLH-2004, par exemple certains HLH-EBV sévères, où Imashuku a bien montré l’avantage en terme de survie en traitant les patients par étoposide dans les quatre semaines suivant le diagnostic [23]. Les HLH acquis de l’adulte ne font l’objet d’aucun consensus thérapeutique. Nous proposons une revue des traitements existants et leurs indications (Tableau 2). Dans tous les cas, la pathologie sousjacente doit être recherchée avec acharnement et traitée, ce qui peut parfois suffire à arrêter le HLH. L’éviction d’un facteur favorisant comme l’arrêt d’un traitement immunosuppresseur, doit être discutée au cas par cas. La surveillance doit être quotidienne, les
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Tableau 2 Médicaments utilisés dans les hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) secondaires et leurs indications. Médicaments
Indications dans le HLH de l’adulte
Supportive care, hémofiltration, transfusions de produits sanguins
Tout HLH si nécessité
Corticoïdes (dexaméthasone, méthylprednisolone, prednisone)
Dexaméthasone si tableau neurologique sévère Traitement de l’étiologie du HLH : maladies auto-immunes, auto-inflammatoires, lymphomes. . .
Etoposide (VP-16) intraveineux
HLH-EBV dans les 4 semaines, MCD, HLH en réanimation Tout HLH secondaire, avec critères de gravité
Ciclosporine
Au cas par cas
Immunoglobulines intraveineuses
Pas d’indication
Rituximab (monoclonal anti-CD20)
HLH-EBV monothérapie, ou en association au VP-16 MCD HIV en association au VP-16 Lymphomes B diffus grandes cellules, intravasculaire, en association à polychimiothérapie (R-CHOP)
Fontolizumab (monoclonal anti-IFN-␥)
Potentiellement efficace, mais non disponible
Monoclonaux anti-TNF-␣
Pas d’indication
Anakinra (monoclonal anti-IL-1 Ra)
Maladies auto-inflammatoires sJIA et Still, en association aux corticoïdes
Daclizumab (monoclonal anti-CD25)
Potentiellement intéressant, peu disponible
Alemtuzumab (anti-CD52)
Pas d’indication
EBV : virus Epstein-Barr ; MCD : maladies de Castleman multicentrique (MCD).
patients pouvant être admis en réanimation à l’occasion d’une ou de plusieurs défaillances d’organes, les plus fréquentes étant le syndrome de détresse respiratoire aigu, le coma, le choc, l’insuffisance rénale aiguë, l’insuffisance hépatique aiguë ou un saignement massif [35]. La corticothérapie est utilisée à très fortes doses dans le protocole HLH-2004, avec un choix de la dexaméthasone qui passe mieux la barrière hémato-encéphalique que la prednisolone [9]. L’étiologie du HLH conditionne le choix de la corticothérapie, à savoir pour les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires, les lymphomes en association avec les chimiothérapies entre autres. La dexamethasone reste conseillée en cas de manifestations neurologiques prédominantes. Les effets secondaires des fortes doses de methylprednisolone [36], en particulier les infections qui « apportent de l’eau au moulin » du HLH, nous ont fait abandonner cette option dans les HLH de l’adulte hors pathologies sus-dites (communication personnelle). L’étoposide (VP-16) intraveineux est le médicament de choix pour le traitement du HLH, il bloque le macrophage très rapidement en 24–48 heures. Ambruso et al. ont été les premiers à publier l’intérêt du VP-16 [37], qui est devenu un médicament incontournable des protocoles HLH-94/2004 [34]. Dans le HLH secondaire, son intérêt a été démontré dans les HLHEBV [23], les maladies de Castleman multicentrique (MCD) [38], les HLH en réanimation [35]. Nous l’utilisons en monothérapie à faibles doses dans les HLH de l’adulte, avec une aplasie courte (communication personnelle). Le risque de leucémie secondaire est faible dans le HLH-94/2004 et les HLH-EBV [39], et semble minime aux doses que nous utilisons chez l’adulte. La dose de VP-16 doit être ajustée au débit de filtration glomérulaire, à l’albuminémie, et à la bilirubinémie. Chez les patients dialysés ou hémofiltrés en réanimation, il n’existe aucune étude de pharmacologie pour nous renseigner sur la dose de VP-16 à utiliser. Nous conseillons de ne pas dépasser 100 mg dose totale par injection, à discuter au cas par cas. La ciclosporine donnée précocement dans le HLH primaire [34] est peu utilisée dans le HLH secondaire. Elle a été rapportée efficace dans quelques HLH viraux, et maladies auto-inflammatoires [40,41], avec un risque de neurotoxicité (encéphalite, épilepsie)
[42]. Elle peut cependant être discutée dans certains HLH secondaires. Les immunoglobulines intraveineuses ont été utilisées largement dans une période où la pénurie était absente, avec de bons résultats dans les HLH infectieux, et dans les maladies autoimmunes et auto-inflammatoires [43,44]. Cependant, la rapide efficacité du VP-16 à faibles doses et la pénurie en immunoglobulines intraveineuses nous ont fait abandonner ce traitement dans les HLH de l’adulte. 10. Quelles places pour les biothérapies dans le hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) ? Les cytokines pro-inflammatoires sont au centre du HLH, avec l’interféron gamma (IFN-␥) au premier plan démontré dans le modèle de souris déficiente en perforine [45]. Le fontolizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’IFN-␥, en cours d’étude dans la maladie de Crohn, serait le plus logique à utiliser dans le HLH mais n’est pas disponible [46]. Le TNF fait partie des cytokines Th1 largement excédentaires dans le HLH actif. L’utilisation des monoclonaux anti-TNF dans le HLH acquis, principalement le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, et les maladies auto-inflammatoires (sJIA, maladie de Still, maladie de Crohn), soit améliore soit aggrave le HLH, et ne sont pas recommandés [47]. L’anakinra, un antagoniste du récepteur de l’IL-1, a été utilisé en association avec la corticothérapie ou seul dans les sJIA avec HLH, avec soit une amélioration, soit une absence de prévention des poussées de HLH sous traitement [48]. L’anakinra peut être discuté au cas par cas dans les maladies autoinflammatoires avec HLH. Le rituximab, monoclonal anti-CD20, peut avoir un intérêt en association à l’étoposide dans les HLHEBV [23], les maladies de Castleman HIV positives avec HLH [38], et bien sûr en association aux chimiothérapies des lymphomes avec HLH : lymphome B diffus à grandes cellules, lymphomes intravasculaires, lymphoproliférations EBV positives, voire le lymphome de Hodgkin avec HLH où l’EBV a un rôle important [49]. L’utilisation du rituximab peut aussi être à l’origine d’un HLH, comme cela est rapporté chez une patiente lupique [50], incitant à bien peser les
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indications du rituximab dans le HLH. Le daclizumab monoclonal anti-CD25, est logique d’utilisation dans le HLH pour stopper l’activation lymphocytaire T. Cependant, peu de cas sont rapportés, probablement du fait de la disponibilité et du coût de cette biothérapie [51]. L’alemtuzumab monoclonal anti-CD52, a été permis d’attendre une greffe de cellules souches chez une jeune femme de 39 ans avec un HLH réfractaire. Mais le risque infectieux est majeur, et quelques cas de HLH-infectieux sont rapportés chez des patients traités avec cette biothérapie [52]. 11. Conclusion Beaucoup de questions restent actuellement sans réponse dans le HLH acquis, tout particulièrement la physiopathologie, les critères diagnostiques, et la conduite thérapeutique même si nous avons insisté sur l’intérêt de l’étoposide à faibles doses dans les HLH de gravité moyenne à sévère. Une enquête quasi policière est nécessaire pour identifier le ou les maladies qui ont déclenché le HLH, afin de les traiter dans un délai le plus court possible. Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Remerciements L’auteur remercie le Centre de recherche et d’étude des déficits immunitaires héréditaires (CEREDIH) et tout particulièrement le Dr Coralie Bloch-Queyrat et le Pr Olivier Hermine qui coordonnent l’observatoire des HLH de l’adulte, et le projet HLH-gènes chez l’adulte qui suivra l’observatoire. Références [1] Scott RB, Robb-Smith AHT. Histiocytic medullary reticulosis. Lancet 1939;234:194–8. [2] Histiocytic medullary reticulosis. Lancet 1983;1:455–6. [3] Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979;44:993–1002. [4] Reiner AP, Spivak JL. Hematophagic histiocytosis. Medicine 1988;67:369–88. [5] Stéphan JL, Zeller J, Hubert P, et al. Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol 1993;11:451–6. [6] Athreya BH. Is macrophage activation syndrome a new entity? Clin Exp Rheumatol 2002;20:121–3. [7] Farquhar JW, Claireaux AE. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Child 1952;27:519–25. [8] Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 1983;140:221–30. [9] Henter JI, Tondini C, Pritchard J. Histiocyte disorders. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:157–74. [10] Henter JI, Elinder G. Haemophagocytic lymphohistiocytosis: an inherited primary form and a reactive secondary form. Br J Haematol 1995;91:774–5. [11] Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. Med Pediatr Oncol 1997;29:157–66. [12] Henter JI, Elinder G, Ost A, et al. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Semin Oncol 1991;18:29–33. [13] Pachlopnik Schmid J, Côte M, Ménager MM, et al. Inherited defects in lymphocyte cytotoxic activity. Immunol Rev 2010;235:10–23. [14] De Saint Basile G, Ménasché G, Fischer A. Molecular mechanisms of biogenesis and exocytosis of cytotoxic granules. Nat Rev Immunol 2010;10:568–79. [15] Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, et al. Perforin gene mutations in adult-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2007;92:978–81. [16] Gholam C, Grigoriadou S, Gilmour KC, et al. Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis, diagnosis and management. Clin Exp Immunol 2011;163:271–83. [17] Rohr J, Beutel K, Maul-Pavicic A, et al. Atypical familial hemophagocytic lymphohistiocytosis due to mutations in UNC13D and STXBP2 overlaps with primary immunodeficiency diseases. Haematologica 2010;95:2080–7. [18] Meeths M, Entesarian M, Al-Herz W, et al. Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 patients with mutations in STXBP2. Blood 2010;116:2635–43.
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Le syndrome d’activation macrophagique acquis de l’adulte : comment le reconnaître et le traiter ?夽 Claire Larroche Service de médecine interne, CHU Avicenne–université Paris XIII, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 14 octobre 2011 Disponible sur Internet le 13 décembre 2011 Mots clés : Syndrome d’activation macrophagique Lympho-histiocytose hémophagocytaire
r é s u m é Au cours du syndrome d’activation macrophagique ou hémophagocytose lympho-histiocytaire, qu’il soit un déficit immunitaire primitif ou une maladie acquise, une stimulation anarchique et non contrôlée du système immunitaire aboutit à une infiltration et une destruction de multiples organes par des cellules cytotoxiques et des macrophages avec hémophagocytose, et une hyper-inflammation systémique. Il se traduit cliniquement par une fièvre, une organomégalie, un amaigrissement, et biologiquement par une bi/pancytopénie, une cytolyse/cholestase, une hyperferritinémie, et des troubles de l’hémostase. La mise en évidence histologique du macrophage avec hémophagocytose reste le gold standard pour beaucoup, alors qu’elle est souvent absente au tout début, ce qui peut compliquer le diagnostic. Les formes héréditaires se déclarent généralement dans la petite enfance, et sont fatales en l’absence de traitement spécifique. Chez l’adulte, l’évolution clinique va de l’hémophagocytose lympho-histiocytaire peu sévère résolutive avec le traitement de l’étiologie en cause, à la défaillance multiviscérale rapidement mortelle. De nombreuses questions se posent relatives au diagnostic et au traitement chez l’adulte qui ne font pas l’objet d’un consensus. Nous allons dans cette mise au point tenter de répondre à ces questions. © 2011 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Le terme franc¸ais « syndrome d’activation macrophagique » est-il adapté ? Que ce soit en franc¸ais ou en anglais, on retrouve plusieurs terminologies pour désigner la même entité, dont certaines ont été abandonnées. En 1939, Bodley R. Scott et Robb-Smith séparent du groupe des atypical Hodgkin’s disease un nouveau syndrome qu’ils appellent histiocytic medullary reticulosis (HMR), dans lequel ils décrivent une prolifération d’histiocytes avec érythrophagocytose dans le système lympho-réticulaire [1]. Celui-ci sera ensuite amalgamé en 1966 avec les malignant histiocytosis (MH), générant une polémique publiée dans The Lancet, qui durera de 1978 à 1983 [2]. Risdall et al. attirent pour la première fois l’attention sur une origine infectieuse en publiant une série de 19 patients, dont 13 transplantés rénaux, atteints de virus-associated hemophagocytic syndrome (VAHS) en 1979, puis trois adultes atteints de bacteria-associated
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais la référence anglaise de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2011.10.015). Adresse e-mail : [email protected]
hemophagocytic syndrome en 1984 [3]. La dernière discussion nosologique du Lancet en 1983 sépare les VAHS des HMR/MH [2]. On sait depuis 2001 seulement que la plupart des MH sont des lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Reiner et Spivak publient en 1988 une série de 28 adultes avec une hematophagic histiocytosis d’étiologie infectieuse virale, bactérienne ou fongique [4]. Les rhumato-pédiatres de Necker utilisent pour la première fois en 1993, le terme macrophage activation syndrome (MAS) chez des enfants atteints de rhumatisme chronique [5]. En 2002, Althreya range le MAS dans les hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) secondaires [6], cependant certains rhumato-pédiatres continuent à utiliser ce terme de nos jours. Farquhar et Claireaux rapportent en 1952 une fratrie de deux enfants atteints de familial haemophagocytic reticulosis [7]. Janka réunit en 1983 les cas publiés et personnels soit une cohorte de 121 enfants, sous le terme de familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) utilisé jusqu’à ce jour [8]. Henter et al. publient en 1991, les premiers critères diagnostiques de HLH validés chez les enfants, qui seront complétés en 2004 [9]. Henter et Elinder reviennent en 1995 sur la distinction entre une forme primaire ou héréditaire, et une forme secondaire acquise de HLH (Fig. 1). Ils regroupent dans la forme secondaire les HLH
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HLH secondaires = acquis
Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale, FHL 1à5 Chediak Higashi Griscelli type 2 Hermansky-Pudlak Hermansky Pudlak type 2
Infections
HLH
Néoplasies
Médicaments
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La résultante est une infiltration et une destruction de multiples organes (moelle, foie, rate, ganglions, système nerveux central), et une sécrétion majeure de cytokines pro-inflammatoires (interféron gamma, interleukines 18 et 6, tumor necrosis factor [TNF] alpha entre autres) responsables du tableau clinico-biologique. Le HLH est la résultante d’une réponse immune adaptative hautement stimulée et non contrôlée, de phénotype identique qu’il soit familial ou acquis. Les mécanismes moléculaires régulant l’exocytose des granules cytotoxiques des lymphocytes ne sont pas complètement élucidés, et de nouveaux gènes candidats responsables des HLH primitifs sont à découvrir [13].
XLP 1 et 2
HLH primaires = génétiques
Maladies auto-immunes, auto-inflammatoires (MAS)
Fig. 1. Distinction entre une forme primaire ou héréditaire, et une forme secondaire acquise de hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH).
associés à des thérapeutiques immunosuppressives, des tumeurs solides ou des hémopathies, des infections virales ou autres. Ils mettent l’accent sur le fait qu’une infection virale chez un enfant atteint de HLH n’exclut pas une maladie génétique sous-jacente, principalement une FHL [10]. Favara et al. publient une classification des désordres histiocytaires en 1997, et rangent les HLH primaires et secondaires dans la case macrophage-related hemophagocytic syndromes, aux côtés de la maladie de Rosai-Dorfman, et de l’histiocytome solitaire avec phénotype macrophagique [11]. La terminologie la plus utilisée actuellement en anglais est hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), certains rhumatopédiatres gardent le terme MAS. En franc¸ais, on utilise volontiers la dénomination « syndrome d’activation macrophagique », mais il faudrait idéalement inclure le lymphocyte et dire « syndrome d’activation lympho-macrophagique ou lympho-histiocytaire ». On peut adopter « hémophagocytose lympho-histiocytaire », qui a le mérite d’utiliser le même acronyme HLH en anglais et en franc¸ais. 2. Quelle définition adopter ? La définition du HLH a évolué avec les années, principalement suite à la découverte des gènes qui ont permis d’élucider la physiopathologie du HLH primaire. Avant les années 2000, tout était centré sur le macrophage. Le HLH était défini comme le résultat d’une prolifération et activation non spécifique des macrophages du système réticulo-histiocytaire, avec phagocytose des éléments figurés du sang. Le macrophage avec hémophagocytose était devenu le gold standard [12]. La découverte des premiers gènes de la FHL, en 1999, a classé celle-ci dans le groupe des déficits immunitaires héréditaires, et a recentré la physiopathologie sur les cellules cytotoxiques, à savoir les lymphocytes T CD8 cytotoxiques et les cellules NK. Un HLH se rencontre dans la phase initiale ou au décours des déficits immunitaires primitifs suivants : la FHL-1 à -5 (respectivement gène inconnu en 9q21.3-22, PRF-1, UNC 13D, STX 11, et STX BP2), les syndromes de Chediak-Higashi (CHS-1/LYST), de Griscelli type 2 (RAB 27A), de Hermansky-Pudlak type 2 (AP3B1), et les syndromes lymphoprolifératifs liés à l’X (XLP) XLP-1 (SAP) et XPL-2 (XIAP) [13]. La fonction des protéines codées par ces gènes et l’étude des modèles murins mutés ont permis de comprendre les différentes étapes de l’exocytose des granules cytotoxiques, et l’importance de la cytotoxicité dans l’homéostasie lymphocytaire et la terminaison de la réponse immune [13,14]. Dans le HLH, suite à un stimulus viral ou autre, les lymphocytes T CD8 subissent une expansion polyclonale non régulée et une activation permanente, conduisant à l’activation des macrophages avec hémophagocytose.
3. Le hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) est-il reconnu dans les classifications internationales des maladies ? On retrouve dans la classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes publiées par l’OMS, ou codes CIM-10 (10e édition), la lymphohistiocytose hémophagocytaire qui permet de coder les FHL (D76.1), et le syndrome hémophagocytaire associé à une infection (D76.2). Les HLH secondaires hors infections et le syndrome de Griscelli type 2 ne sont pas pris en compte dans cette classification. Les syndromes de Chediak-Higashi et Hermansky-Pudlak sont rangés dans les albinismes (E70.3), XLP est classé dans les déficits immunitaires liés à l’X (D82.3). La base de données répertoriant toutes les maladies connues relevant d’une anomalie génétique est disponible en ligne sous le nom : Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), marque déposée de l’université John Hopkins. Chaque maladie et chaque gène se voit attribuer un code MIM. On y retrouve les HLH primaires actuellement connus (phénotypes) : 267700 (FHL-1), 603553 (FHL-2), 608898 (FHL-3), 603552 (FHL-4), 613101 (FHL-5), 607624 (GS-2), 214500 (CHS-1), 608233 (HP-2), 308240 (XLP-1), 300635 (XLP-2). 4. La dichotomie HLH primaire = maladie pédiatrique, et HLH secondaire = maladie de l’adulte est-elle vraie ? Non, les cas de HLH primaire chez les adultes existent bien qu’ils soient rares. Les patients les plus âgés au diagnostic ont 62 ans pour FHL-1 [15], 46 ans pour FHL-2 [16], 34 ans pour FHL-3 [17], 17 ans pour FHL-5 [18], 19 ans pour XLP-1 et 23 ans pour XLP-2 [19]. Des polymorphismes et des mutations hétérozygotes composites du gène MUNC13-4 ont été retrouvés chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique avec HLH [20]. Faut-il rechercher une mutation des gènes connus dans tout HLH de l’adulte ? Hors étude, certainement non. La recherche chez l’adulte de mutations hypomorphes des gènes mutés connus dans le HLH primaire est prévue dans le cadre d’un programme hospitalier de recherche clinique sous l’égide du Centre de recherche et d’étude des déficits immunitaires héréditaires (CEREDIH). 5. Pourquoi fait-on le diagnostic de l’hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) acquis tardivement chez l’adulte ? Le tableau clinique comporte par ordre de fréquence décroissante une fièvre quasi constante, une perte de poids rapide, une hépatomégalie et une splénomégalie dans la moitié des cas, des adénopathies, un ictère, plus rarement des signes cutanés à type de rash, des symptômes neurologiques variés dominés par une encéphalopathie (Fig. 2). Biologiquement, les cytopénies concernant deux à trois lignées (le plus souvent anémie et thrombopénie) et l’hyperferritinémie (souvent supérieure à 1000 ng/mL, avec une
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Fig. 2. Diagnostic de hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) acquis tardivement chez l’adulte.
fraction glycosylée inférieure à 20 %) sont quasi constantes. Les anomalies du bilan hépatique à type de cholestase et/ou cytolyse sont notées dans trois quarts des cas. On retrouve aussi une élévation des LDH et des triglycérides dans deux tiers des cas, une diminution du fibrinogène isolée ou dans le cadre d’une coagulation intravasculaire disséminée, une hypoalbuminémie, une hyponatrémie par sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique, une élévation de la (-2 microglobuline sanguine et urinaire, une élévation de la lipasémie, et/ou une acidose lactique. La mise en évidence histologique du macrophage avec hémophagocytose reste malheureusement le gold standard pour beaucoup, alors qu’elle est souvent absente au tout début du HLH. La biopsie hépatique est plus informative que la ponction sternale, retrouvant quasi constamment une dilatation des capillaires sinusoïdes, contenant des cellules de Küpffer hyperplasiques phagocytant des hématies et/ou des globules blancs, au sein d’un foie d’architecture conservée (Fig. 3). Elle peut aussi faire un diagnostic étiologique de HLH secondaire [21]. Aucun des symptômes cliniques ou des anomalies biologiques n’est spécifique du HLH, ceux-ci pouvant se confondre avec les manifestations des pathologies sous-jacentes qui déclenchent le HLH (sepsis, lymphome, etc.). Comme l’a parfaitement montré Janka, la progression de l’organomégalie, l’aggravation des cytopénies, l’augmentation de la ferritinémie plus importante que ne le voudrait le syndrome inflammatoire, la dégradation du bilan hépatique et les anomalies de l’hémostase, doivent faire penser au HLH [22]. Plus le temps passe, plus grande est la probabilité d’avoir un tableau clinico-biologique typique, une image de macrophage avec hémophagocytose, et une évolution défavorable entraînant le décès du patient. Les évènements déclenchant le HLH peuvent être infectieux (virus du groupe herpès, mycobactéries. . .), auto-immun ou auto-inflammatoire (lupus érythémateux systémique, maladie de Still. . .), néoplasique (lymphomes. . .), ou médicamenteux (Tableau 1). L’enquête étiologique doit être la plus complète et rapide que possible, afin d’identifier et traiter ces facteurs déclenchants. Nous insistons sur la quantification du génome du virus Epstein-Barr, qui va orienter vers un HLH associé au virus EpsteinBarr (HLH-EBV), qui nécessite l’instauration d’un traitement rapide [23].
Fig. 3. Hémophagocytose dans le foie. (a) Cellule de Küpffer avec érythrophagocytose. (b) Cellule de Küpffer avec phagocytose de polynucléaire neutrophile.
lignées ; (4) élévation sanguine des triglycérides et/ou diminution du fibrinogène ; (5) hémophagocytose dans la moelle, le foie, ou un ganglion ; (6) activité NK faible ou nulle ; (7) élévation de la ferritinémie au dessus de 500 g/l ; (8) élévation du récepteur soluble de l’Il-2 au dessus de 2400 U/mL. Le diagnostic de HLH requiert plus de cinq critères sur huit. Le diagnostic de HLH primaire peut être basé sur la recherche des mutations des gènes connus [9]. Ces critères sont validés chez les enfants exclusivement. De plus, en pratique clinique, il nous est impossible d’obtenir les items 6 et 8 qui ne se font pas en routine. Les critères de Henter sont donc inutilisables chez les adultes. Quand on sait que l’item 5 est absent très souvent au début du HLH, il devient difficile de penser au diagnostic à un moment où le patient n’est encore pas noyé de cytokines pro-inflammatoires, et pourrait guérir rapidement avec le traitement de l’étiologie du HLH. Un des objectifs de la constitution de la cohorte prospective observationnelle des patients adultes HLH sous l’égide du CEREDIH, est de dégager des critères de HLH utilisables en pratique de médecine adulte (travail en cours).
6. Peux t-on utiliser les critères de Jan Inge Henter chez l’adulte en pratique clinique ?
7. La ferritinémie totale et sa fraction glycosylée peut-elle aider à diagnostiquer un hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) acquis chez l’adulte ?
Les critères de Henter révisés en 2004 comportent les items suivants : (1) fièvre ; (2) splénomégalie ; (3) cytopénies de plus de deux
Les japonais rapportent dès 1987 une élévation très importante de la ferritine sérique dans les HLH viraux avec des valeurs
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Tableau 1 Les médicaments inducteurs de hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Référence
Médicament (nombre de cas)
Contexte
Imputabilité
Sandhu et al. [47]/Ramanan et al. J Rheum 2003;30:401–3
Etanercept (2)
Forte
Kamiya et al. [50]
Rituximab (1)
Polyarthrite rhumatoïde Arthrite juvénile idiopathique systémique Lupus érythémateux systémique
Lambotte et al. Am J Med 2002;112:592–4/Naitoh et al. Jpn J Clin Immunol 2009;32:492–8 Wang et al. Am J Hematol 2004;77:391–6
Vancomycine (1) Triméthoprime sulfaméthoxazole (2)
Sepsis + DRESS syndrome Lupus érythémateux systémique
Forte
G-CSF et GM-CSF (1)
Syndrome myélodysplasique
Forte
Gumus et al. Pediatr Int 2007;49:672–3/Yang et al. Pediatr Neurol 2004;30:385–60/Descamps et al. Br J Dermatol 1997;137:605–8/Gutierrez-Ravé et al. South Med J 1991;84:949–50 Roth et al. Intensive Care Med 1993;19:111–4
Lamotrigine (2) Phénobarbital (1) Phénytoïne (1)
Épilepsie ± DRESS syndrome
Forte
Émulsions lipidiques (1)
Nutrition parentérale totale
Forte
Garcia-Suarez et al. Am J Hematol 2004;76:172–5 Ravelli et al. J Rheum 2001;28:865–7/Yamanouchi et al. Ryumachi 1998;38:731–4/Tsuboi et al. Mod Rheumatol 2011 Bouayed et al. Arch Pediatr 2006;13:1156–9
Acide rétinoïque (1)
Leucémie aiguë promyélocytaire
Possible
Méthotrexate (4)
Arthrite juvénile idiopathique systémique Polyarthrite rhumatoïde
Possible
Salazopyrine (1)
Possible
Katoh et al. Intern Med 2007;46:1809–13
Bucillamine (1)
Arthrite juvénile idiopathique systémique Polyarthrite rhumatoïde
Forte
Possible
DRESS : drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ; G-CSF : granulocyte-colony stimulating factor ; GM-CSF : granulocyte macrophage-colony stimulating factor.
supérieures à 10000 g/l [24]. La ferritinémie ne fait pas partie des critères diagnostiques de Henter de 1991. Elle sera rajoutée en 2004 avec une valeur seuil choisie supérieure ou égale à 500 g/l, avec une sensibilité de 84 % [9]. Allen et al. ont repris 330 enfants dont la ferritinémie totale était supérieure à 500 g/l entre 2003 et 2005, et ont corrélé le taux de ferritine à l’admission et le chiffre maximum pendant l’hospitalisation à 18 diagnostics. Le taux de ferritine sérique le plus élevé à l’admission et au nadir (respectivement moyenne 5992 g/l (757–63 919) et 15830 g/l (994–189 721)) a été retrouvé chez dix enfants atteints de HLH, loin devant les cancers, infections, et maladies auto-immunes. Un nadir de ferritinémie supérieur à 10000 g/l est associé à un HLH avec une sensibilité de 96 % et une spécificité de 90 % [25]. La ferritinémie est significativement plus élevée chez des adultes en réanimation avec une ou plusieurs défaillances viscérales et un HLH, versus ceux sans HLH (moyenne 1822 ± 2751 versus 397 ± 233, p = 0,01) [26]. Devant un patient avec un tableau clinico-biologique compatible et une ferritine sérique supérieure à 10000 g/l, on évoquera très vite le HLH devant l’absence de diagnostic différentiel. Le problème se pose pour des valeurs de ferritine sérique entre 500 et 10000 g/l. La fraction glycosylée de la ferritine peut aider. Elle est retrouvée très basse chez sept HLH acquis, avec une moyenne de 8,4 % ± 3 (< 5–42 %) [27], puis chez 14 HLH acquis avec des valeurs plus basses que dans le groupe témoin, respectivement ferritinémie totale 3344 g/l (2074–7334) avec fraction glycosylée 10 % (3–14) versus 451 g/l (126–929) et 36 % (26–49) [28]. La fraction glycosylée de la ferritine semble plus spécifique, sensible et prédictive de HLH secondaire que la ferritine sérique totale dans une étude chinoise, respectivement : sensibilité 86 % versus 82 %, spécificité 71 % versus 43 %, VPP 91 % versus 82 %, VPN 63 % versus 43 % [29]. La ferritinémie totale et sa fraction glycosylée sont facilement disponibles, et sont d’une grande aide au diagnostic et à la surveillance du HLH. La maladie de Still de l’adulte et son équivalent pédiatrique l’arthrite juvénile idiopathique systémique (sJIA), font partie du groupe des maladies auto-inflammatoires classiques, et se compliquent parfois de HLH souvent inaugural. Chez l’adulte Hot et al. ont comparé un groupe de patients avec et sans HLH, et ont montré que la ferritine totale est plus haute dans le groupe avec
HLH : 18 179 g/l (2215–18 5000) versus 3024 g/l (138–2200), p < 0,001, et la fraction glycosylée est plus basse dans le groupe avec HLH : 6,25 % (5–15) versus 19,6 % (0–43), p = 0,006 [30]. 8. Existe-t-il des facteurs prédictifs de mortalité pour les HLH ? Les lymphomes avec HLH sont associés à une mortalité beaucoup plus importante que les autres étiologies, à savoir les infections et les maladies auto-immunes (survie globale respectivement de 8 % versus 83 %, p < 0,01) [31]. L’aggravation de la thrombopénie et de l’anémie, ainsi que la majoration de la cholestase sont associées significativement au décès dans les HLH de l’adulte [32]. La chute rapide du taux sérique de ferritine totale à l’instauration du traitement est corrélée avec un meilleur pronostic dans les HLH de l’enfant (% chute de ferritinémie inférieure à 50 % comparée à plus de 96 %, est associée au décès avec un odd ratio de 17,42 ; IC90 % 1,65–184,01) [33]. 9. Quels traitements du hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) proposer chez l’adulte ? Les HLH primaires (FHL mais aussi les phases accélérées des GS, CHS et XLP) sont traités par une combinaison de dexaméthasone, étoposide, ciclosporine, injections intrathécales de méthotrexate (protocoles HLH-94 puis HLH-2004), suivis par une greffe de moelle. Le protocole HLH-2004 est étendu à toute forme de HLH sévère et persistant ou récidivant chez des patients âgés de moins de 18 ans [34]. Quelques adultes jeunes vont bénéficier du protocole HLH-2004, par exemple certains HLH-EBV sévères, où Imashuku a bien montré l’avantage en terme de survie en traitant les patients par étoposide dans les quatre semaines suivant le diagnostic [23]. Les HLH acquis de l’adulte ne font l’objet d’aucun consensus thérapeutique. Nous proposons une revue des traitements existants et leurs indications (Tableau 2). Dans tous les cas, la pathologie sousjacente doit être recherchée avec acharnement et traitée, ce qui peut parfois suffire à arrêter le HLH. L’éviction d’un facteur favorisant comme l’arrêt d’un traitement immunosuppresseur, doit être discutée au cas par cas. La surveillance doit être quotidienne, les
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Tableau 2 Médicaments utilisés dans les hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) secondaires et leurs indications. Médicaments
Indications dans le HLH de l’adulte
Supportive care, hémofiltration, transfusions de produits sanguins
Tout HLH si nécessité
Corticoïdes (dexaméthasone, méthylprednisolone, prednisone)
Dexaméthasone si tableau neurologique sévère Traitement de l’étiologie du HLH : maladies auto-immunes, auto-inflammatoires, lymphomes. . .
Etoposide (VP-16) intraveineux
HLH-EBV dans les 4 semaines, MCD, HLH en réanimation Tout HLH secondaire, avec critères de gravité
Ciclosporine
Au cas par cas
Immunoglobulines intraveineuses
Pas d’indication
Rituximab (monoclonal anti-CD20)
HLH-EBV monothérapie, ou en association au VP-16 MCD HIV en association au VP-16 Lymphomes B diffus grandes cellules, intravasculaire, en association à polychimiothérapie (R-CHOP)
Fontolizumab (monoclonal anti-IFN-␥)
Potentiellement efficace, mais non disponible
Monoclonaux anti-TNF-␣
Pas d’indication
Anakinra (monoclonal anti-IL-1 Ra)
Maladies auto-inflammatoires sJIA et Still, en association aux corticoïdes
Daclizumab (monoclonal anti-CD25)
Potentiellement intéressant, peu disponible
Alemtuzumab (anti-CD52)
Pas d’indication
EBV : virus Epstein-Barr ; MCD : maladies de Castleman multicentrique (MCD).
patients pouvant être admis en réanimation à l’occasion d’une ou de plusieurs défaillances d’organes, les plus fréquentes étant le syndrome de détresse respiratoire aigu, le coma, le choc, l’insuffisance rénale aiguë, l’insuffisance hépatique aiguë ou un saignement massif [35]. La corticothérapie est utilisée à très fortes doses dans le protocole HLH-2004, avec un choix de la dexaméthasone qui passe mieux la barrière hémato-encéphalique que la prednisolone [9]. L’étiologie du HLH conditionne le choix de la corticothérapie, à savoir pour les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires, les lymphomes en association avec les chimiothérapies entre autres. La dexamethasone reste conseillée en cas de manifestations neurologiques prédominantes. Les effets secondaires des fortes doses de methylprednisolone [36], en particulier les infections qui « apportent de l’eau au moulin » du HLH, nous ont fait abandonner cette option dans les HLH de l’adulte hors pathologies sus-dites (communication personnelle). L’étoposide (VP-16) intraveineux est le médicament de choix pour le traitement du HLH, il bloque le macrophage très rapidement en 24–48 heures. Ambruso et al. ont été les premiers à publier l’intérêt du VP-16 [37], qui est devenu un médicament incontournable des protocoles HLH-94/2004 [34]. Dans le HLH secondaire, son intérêt a été démontré dans les HLHEBV [23], les maladies de Castleman multicentrique (MCD) [38], les HLH en réanimation [35]. Nous l’utilisons en monothérapie à faibles doses dans les HLH de l’adulte, avec une aplasie courte (communication personnelle). Le risque de leucémie secondaire est faible dans le HLH-94/2004 et les HLH-EBV [39], et semble minime aux doses que nous utilisons chez l’adulte. La dose de VP-16 doit être ajustée au débit de filtration glomérulaire, à l’albuminémie, et à la bilirubinémie. Chez les patients dialysés ou hémofiltrés en réanimation, il n’existe aucune étude de pharmacologie pour nous renseigner sur la dose de VP-16 à utiliser. Nous conseillons de ne pas dépasser 100 mg dose totale par injection, à discuter au cas par cas. La ciclosporine donnée précocement dans le HLH primaire [34] est peu utilisée dans le HLH secondaire. Elle a été rapportée efficace dans quelques HLH viraux, et maladies auto-inflammatoires [40,41], avec un risque de neurotoxicité (encéphalite, épilepsie)
[42]. Elle peut cependant être discutée dans certains HLH secondaires. Les immunoglobulines intraveineuses ont été utilisées largement dans une période où la pénurie était absente, avec de bons résultats dans les HLH infectieux, et dans les maladies autoimmunes et auto-inflammatoires [43,44]. Cependant, la rapide efficacité du VP-16 à faibles doses et la pénurie en immunoglobulines intraveineuses nous ont fait abandonner ce traitement dans les HLH de l’adulte. 10. Quelles places pour les biothérapies dans le hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) ? Les cytokines pro-inflammatoires sont au centre du HLH, avec l’interféron gamma (IFN-␥) au premier plan démontré dans le modèle de souris déficiente en perforine [45]. Le fontolizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’IFN-␥, en cours d’étude dans la maladie de Crohn, serait le plus logique à utiliser dans le HLH mais n’est pas disponible [46]. Le TNF fait partie des cytokines Th1 largement excédentaires dans le HLH actif. L’utilisation des monoclonaux anti-TNF dans le HLH acquis, principalement le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, et les maladies auto-inflammatoires (sJIA, maladie de Still, maladie de Crohn), soit améliore soit aggrave le HLH, et ne sont pas recommandés [47]. L’anakinra, un antagoniste du récepteur de l’IL-1, a été utilisé en association avec la corticothérapie ou seul dans les sJIA avec HLH, avec soit une amélioration, soit une absence de prévention des poussées de HLH sous traitement [48]. L’anakinra peut être discuté au cas par cas dans les maladies autoinflammatoires avec HLH. Le rituximab, monoclonal anti-CD20, peut avoir un intérêt en association à l’étoposide dans les HLHEBV [23], les maladies de Castleman HIV positives avec HLH [38], et bien sûr en association aux chimiothérapies des lymphomes avec HLH : lymphome B diffus à grandes cellules, lymphomes intravasculaires, lymphoproliférations EBV positives, voire le lymphome de Hodgkin avec HLH où l’EBV a un rôle important [49]. L’utilisation du rituximab peut aussi être à l’origine d’un HLH, comme cela est rapporté chez une patiente lupique [50], incitant à bien peser les
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indications du rituximab dans le HLH. Le daclizumab monoclonal anti-CD25, est logique d’utilisation dans le HLH pour stopper l’activation lymphocytaire T. Cependant, peu de cas sont rapportés, probablement du fait de la disponibilité et du coût de cette biothérapie [51]. L’alemtuzumab monoclonal anti-CD52, a été permis d’attendre une greffe de cellules souches chez une jeune femme de 39 ans avec un HLH réfractaire. Mais le risque infectieux est majeur, et quelques cas de HLH-infectieux sont rapportés chez des patients traités avec cette biothérapie [52]. 11. Conclusion Beaucoup de questions restent actuellement sans réponse dans le HLH acquis, tout particulièrement la physiopathologie, les critères diagnostiques, et la conduite thérapeutique même si nous avons insisté sur l’intérêt de l’étoposide à faibles doses dans les HLH de gravité moyenne à sévère. Une enquête quasi policière est nécessaire pour identifier le ou les maladies qui ont déclenché le HLH, afin de les traiter dans un délai le plus court possible. Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Remerciements L’auteur remercie le Centre de recherche et d’étude des déficits immunitaires héréditaires (CEREDIH) et tout particulièrement le Dr Coralie Bloch-Queyrat et le Pr Olivier Hermine qui coordonnent l’observatoire des HLH de l’adulte, et le projet HLH-gènes chez l’adulte qui suivra l’observatoire. Références [1] Scott RB, Robb-Smith AHT. Histiocytic medullary reticulosis. Lancet 1939;234:194–8. [2] Histiocytic medullary reticulosis. Lancet 1983;1:455–6. [3] Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979;44:993–1002. [4] Reiner AP, Spivak JL. Hematophagic histiocytosis. Medicine 1988;67:369–88. [5] Stéphan JL, Zeller J, Hubert P, et al. Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol 1993;11:451–6. [6] Athreya BH. Is macrophage activation syndrome a new entity? Clin Exp Rheumatol 2002;20:121–3. [7] Farquhar JW, Claireaux AE. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Child 1952;27:519–25. [8] Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 1983;140:221–30. [9] Henter JI, Tondini C, Pritchard J. Histiocyte disorders. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:157–74. [10] Henter JI, Elinder G. Haemophagocytic lymphohistiocytosis: an inherited primary form and a reactive secondary form. Br J Haematol 1995;91:774–5. [11] Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. Med Pediatr Oncol 1997;29:157–66. [12] Henter JI, Elinder G, Ost A, et al. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Semin Oncol 1991;18:29–33. [13] Pachlopnik Schmid J, Côte M, Ménager MM, et al. Inherited defects in lymphocyte cytotoxic activity. Immunol Rev 2010;235:10–23. [14] De Saint Basile G, Ménasché G, Fischer A. Molecular mechanisms of biogenesis and exocytosis of cytotoxic granules. Nat Rev Immunol 2010;10:568–79. [15] Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, et al. Perforin gene mutations in adult-onset hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica 2007;92:978–81. [16] Gholam C, Grigoriadou S, Gilmour KC, et al. Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis, diagnosis and management. Clin Exp Immunol 2011;163:271–83. [17] Rohr J, Beutel K, Maul-Pavicic A, et al. Atypical familial hemophagocytic lymphohistiocytosis due to mutations in UNC13D and STXBP2 overlaps with primary immunodeficiency diseases. Haematologica 2010;95:2080–7. [18] Meeths M, Entesarian M, Al-Herz W, et al. Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 patients with mutations in STXBP2. Blood 2010;116:2635–43.
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