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Leiomiomatosis cutánea y uterina múltiple (síndrome de Reed) asociada a carcinoma renal de células claras
piel (barc).
2016;31(5):325–327
PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Caso clı´nico
´ ltiple Leiomiomatosis cuta´nea y uterina mu (sı´ndrome de Reed) asociada a carcinoma renal de ce´lulas claras Multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis (Reed syndrome) related to clear cell renal carcinoma Laura Go´mez-Recuero Mun˜oz a,*, Bele´n Lozano Masdemont a, Jesu´s Solera Garcı´a c, Iva´n Ma´rquez-Rodas b y Jose Antonio Avile´s Izquierdo a a
Servicio de Dermatologı´a, Hospital General Universitario Gregorio Maran˜o´n, Madrid, Espan˜a Servicio de Oncologı´a Me´dica, Hospital General Universitario Gregorio Maran˜o´n, Madrid, Espan˜a c Servicio de Gene´tica, Hospital Universitario de La Paz, Madrid, Espan˜a b
Introduccio´n El sı´ndrome de Reed se produce por una mutacio´n en heterocigosis del gen que codifica para una enzima del ciclo de Krebs, la fumarato hidratasa (FH). Se hereda de forma autoso´mica dominante. La FH permite la conversio´n de fumarato a malato, y funciona como gen supresor de tumores. La forma ma´s habitual de presentacio´n de este sı´ndrome es: mujer de mediana edad, con miomas uterinos o antecedentes personales de histerectomı´a, que consulta por leiomiomas cuta´neos sintoma´ticos o no. Pero, en algunos de estos casos, este sı´ndrome no se limita a la presencia de lesiones benignas, puede aparecer el tumor maligno ma´s frecuentemente asociado, el carcinoma renal1. Presentamos un nuevo caso de sı´ndrome de Reed con todas las manifestaciones descritas incluyendo el carcinoma renal, mutacio´n en la FH e historia familiar compatible.
Caso clı´nico Una mujer de 52 an˜os acudio´ a nuestras consultas, con antecedentes personales de hipertensio´n arterial y microlitiasis
renales bilaterales en seguimiento. En cuanto a cirugı´as previas, habı´a sufrido una colecistectomı´a y una histerectomı´a por miomas sintoma´ticos 4 an˜os antes. En la exploracio´n fı´sica se observaron 10 no´dulos (fig. 1) de menos de 1 cm de consistencia firme, no adheridos a planos profundos, dolorosos a la palpacio´n. Se realizo´ un estudio histolo´gico que revelaba la presencia en la dermis papilar y reticular de una proliferacio´n de ce´lulas mesenquimales fusiformes bien diferenciadas que respetaban una zona de Grenz. En un corte longitudinal mostraban nu´cleos alargados con extremos romos o «en cigarro puro», isomorfos y de citoplasma eosino´filo. Estas ce´lulas formaban haces dispuestos al azar entrecruza´ndose entre sı´ (fig. 2), y eran positivas para filamentos de actina y desmina. El diagno´stico fue de piloleiomiomas. Se realizo´ una extirpacio´n radical de las 3 lesiones ma´s sintoma´ticas. Tres an˜os ma´s tarde, al realizar una ecografı´a abdominal para el control de las litiasis se objetivo´ una masa renal. La TAC revelo´ una masa en el rin˜o´n derecho con alta sospecha tumoral. Se realizo´ una nefrectomı´a parcial y el estudio histolo´gico confirmo´ la presencia de un carcinoma renal de ce´lulas claras con estudio de extensio´n negativo (pT1N0M0). Ese mismo an˜o realizo´ otra consulta al servicio de dermatologı´a por crecimiento de los piloleiomiomas no extirpados y la aparicio´n de una lesio´n nueva en el antebrazo del mismo lado. Con la sospecha de sı´ndrome de Reed se remitio´
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (L. Go´mez-Recuero Mun˜oz). http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.015 0213-9251/# 2015 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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molecular del gen de la FH consistio´ en la secuenciacio´n mediante te´cnica de Sanger de todos los exones e intrones flanqueantes del gen. Adema´s, se realizo´ ana´lisis por Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) para detectar reordenamientos complejos. El estudio molecular mostro´ la presencia en heterocigosidad de la variante ale´lica c.1157 A>C (p.Q386P), no descrita previamente. El ana´lisis mediante las herramientas bioinforma´ticas Mutation T@ster, PolyPhen-2 y Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT) indico´ que la variante tenı´a una alta probabilidad de ser patoge´nica, ya que afectaba a un aminoa´cido con un muy alto grado de conservacio´n, incluso en levadura2. Su hermana presentaba miomas uterinos, sin piloleiomiomas, ni afectacio´n renal, el resultado del estudio gene´tico esta´ pendiente. Actualmente, la paciente realiza seguimiento anual, con estabilidad de las lesiones cuta´neas. Figura 1 – En la regio´n externa de la cadera derecha se observan 7 no´dulos compatibles con piloleiomiomas.
a la paciente a la unidad de ca´ncer heredofamiliar de nuestro centro. Se envio´ una muestra de sangre al laboratorio de gene´tica molecular del ca´ncer, en el Hospital La Paz. El estudio
Figura 2 – Imagen histolo´gica de un piloleiomioma (T10). Las ce´lulas musculares lisas se entremezclan en la dermis, en haces longitudinales (nu´cleos alargados con extremos romos o «en cigarro puro») y transversales (citoplasmas redondeados con halo perinuclear).
Comentario Los leiomiomas son proliferaciones benignas de mu´sculo liso, que en la piel se pueden originar del mu´sculo piloerector de las fibras musculares de los vasos sanguı´neos de´rmicos (angioleiomiomas), del mu´sculo Dartos en los genitales externos o de la are´ola mamaria. El sı´ndrome de Reed se relaciona con los piloleiomiomas que pueden aparecer en cualquier a´rea pilosa, siendo ma´s frecuente su localizacio´n en el tronco y las superficies extensoras de las extremidades. Tienden a agruparse en placas, salpicados, pueden seguir las lı´neas de Blaschko3 o una distribucio´n zosteriforme4. Son lesiones estables sin tendencia a regresar y es frecuente que su nu´mero se incremente con la edad. El ca´ncer renal asociado a sı´ndromes familiares tiende a ser multifocal y bilateral. La primera vez que se describe este tumor asociado al sı´ndrome de Reed fue en 2001. El tipo ma´s frecuentemente asociado es unilateral e histolo´gicamente son ductales o papilares tipo 2, con un curso agresivo con meta´stasis a edades tempranas. Su incidencia no esta´ establecida, segu´n algunos artı´culos es inferior del 1-2%5. En la literatura se describen 2 casos de carcinoma renal de ce´lulas claras asociado a leiomiomatosis mu´ltiple6,7. En pacientes diagnosticados de sı´ndrome de Reed, se recomienda un control estrecho de las posibles lesiones renales debido a la agresividad del ca´ncer renal, siendo la resonancia magne´tica abdominal la prueba de eleccio´n, al menos anual, desaconseja´ndose la ecografı´a abdominal como me´todo u´nico de seguimiento. Existe controversia sobre la edad de inicio del seguimiento, algunos autores la situ´an en 8 an˜os1, mientras que otros, dada la rareza de aparicio´n de tumores renales antes de los 20 an˜os, situ´an en esa edad el punto de inicio de los controles8.
Financiacio´n Los autores declaran no haber recibido financiacio´n para la realizacio´n de este trabajo.
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Conflicto de intereses 5.
Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
b i b l i o g r a f ´i a
1. Schmidt LS, Linehan WM. Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma. Int J Nephrol Renov Dis. 2014;7:253–60. 2. Martı´nek P, Grossmann P, Hes O, Bouda J, Eret V, Frizzell N, et al. Genetic testing of leiomyoma tissue in women younger than 30 years old might provide an effective screening approach for the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome (HLRCC). Virchows Arch Int J Pathol. 2015;467:185–91. 3. Kakar R, Davis JC, Crowe DR. Multiple linear leiomyomas of the forehead as the presenting sign of Reed syndrome. Int J Dermatol. 2014;53:316–8. 4. Chaves AJ, Ferna´ndez-Recio JM, de Argila D, Rodrı´guezNevado I, Catalina M. Leiomioma cuta´neo zosteriforme.
6.
7.
8.
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Tratamiento satisfactorio con doxazosina oral. Actas Dermosifiliogr. 2007;98:494–6. Kontochristopoulos G, Kouris A, Balamoti E, Vavouli C, Markantoni V, Christofidou E, et al. A case of Reed’s syndrome: An underdiagnosed tumor disorder. Case Rep Dermatol. 2014;6:189–93. Lehtonen HJ, Blanco I, Piulats JM, Herva R, Launonen V, Aaltonen LA. Conventional renal cancer in a patient with fumarate hydratase mutation. Hum Pathol. 2007;38: 793–6. Merino MJ, Torres-Cabala C, Pinto P, Linehan WM. The morphologic spectrum of kidney tumors in hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC) syndrome. Am J Surg Pathol. 2007;31:1578–85. Menko FH, Maher ER, Schmidt LS, Middelton LA, Aittoma¨ki K, Tomlinson I, et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC): Renal cancer risk, surveillance and treatment. Fam Cancer. 2014;13:637–44.
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Caso clı´nico
´ ltiple Leiomiomatosis cuta´nea y uterina mu (sı´ndrome de Reed) asociada a carcinoma renal de ce´lulas claras Multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis (Reed syndrome) related to clear cell renal carcinoma Laura Go´mez-Recuero Mun˜oz a,*, Bele´n Lozano Masdemont a, Jesu´s Solera Garcı´a c, Iva´n Ma´rquez-Rodas b y Jose Antonio Avile´s Izquierdo a a
Servicio de Dermatologı´a, Hospital General Universitario Gregorio Maran˜o´n, Madrid, Espan˜a Servicio de Oncologı´a Me´dica, Hospital General Universitario Gregorio Maran˜o´n, Madrid, Espan˜a c Servicio de Gene´tica, Hospital Universitario de La Paz, Madrid, Espan˜a b
Introduccio´n El sı´ndrome de Reed se produce por una mutacio´n en heterocigosis del gen que codifica para una enzima del ciclo de Krebs, la fumarato hidratasa (FH). Se hereda de forma autoso´mica dominante. La FH permite la conversio´n de fumarato a malato, y funciona como gen supresor de tumores. La forma ma´s habitual de presentacio´n de este sı´ndrome es: mujer de mediana edad, con miomas uterinos o antecedentes personales de histerectomı´a, que consulta por leiomiomas cuta´neos sintoma´ticos o no. Pero, en algunos de estos casos, este sı´ndrome no se limita a la presencia de lesiones benignas, puede aparecer el tumor maligno ma´s frecuentemente asociado, el carcinoma renal1. Presentamos un nuevo caso de sı´ndrome de Reed con todas las manifestaciones descritas incluyendo el carcinoma renal, mutacio´n en la FH e historia familiar compatible.
Caso clı´nico Una mujer de 52 an˜os acudio´ a nuestras consultas, con antecedentes personales de hipertensio´n arterial y microlitiasis
renales bilaterales en seguimiento. En cuanto a cirugı´as previas, habı´a sufrido una colecistectomı´a y una histerectomı´a por miomas sintoma´ticos 4 an˜os antes. En la exploracio´n fı´sica se observaron 10 no´dulos (fig. 1) de menos de 1 cm de consistencia firme, no adheridos a planos profundos, dolorosos a la palpacio´n. Se realizo´ un estudio histolo´gico que revelaba la presencia en la dermis papilar y reticular de una proliferacio´n de ce´lulas mesenquimales fusiformes bien diferenciadas que respetaban una zona de Grenz. En un corte longitudinal mostraban nu´cleos alargados con extremos romos o «en cigarro puro», isomorfos y de citoplasma eosino´filo. Estas ce´lulas formaban haces dispuestos al azar entrecruza´ndose entre sı´ (fig. 2), y eran positivas para filamentos de actina y desmina. El diagno´stico fue de piloleiomiomas. Se realizo´ una extirpacio´n radical de las 3 lesiones ma´s sintoma´ticas. Tres an˜os ma´s tarde, al realizar una ecografı´a abdominal para el control de las litiasis se objetivo´ una masa renal. La TAC revelo´ una masa en el rin˜o´n derecho con alta sospecha tumoral. Se realizo´ una nefrectomı´a parcial y el estudio histolo´gico confirmo´ la presencia de un carcinoma renal de ce´lulas claras con estudio de extensio´n negativo (pT1N0M0). Ese mismo an˜o realizo´ otra consulta al servicio de dermatologı´a por crecimiento de los piloleiomiomas no extirpados y la aparicio´n de una lesio´n nueva en el antebrazo del mismo lado. Con la sospecha de sı´ndrome de Reed se remitio´
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (L. Go´mez-Recuero Mun˜oz). http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2015.09.015 0213-9251/# 2015 Elsevier Espan˜a, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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piel (barc).
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molecular del gen de la FH consistio´ en la secuenciacio´n mediante te´cnica de Sanger de todos los exones e intrones flanqueantes del gen. Adema´s, se realizo´ ana´lisis por Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) para detectar reordenamientos complejos. El estudio molecular mostro´ la presencia en heterocigosidad de la variante ale´lica c.1157 A>C (p.Q386P), no descrita previamente. El ana´lisis mediante las herramientas bioinforma´ticas Mutation T@ster, PolyPhen-2 y Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT) indico´ que la variante tenı´a una alta probabilidad de ser patoge´nica, ya que afectaba a un aminoa´cido con un muy alto grado de conservacio´n, incluso en levadura2. Su hermana presentaba miomas uterinos, sin piloleiomiomas, ni afectacio´n renal, el resultado del estudio gene´tico esta´ pendiente. Actualmente, la paciente realiza seguimiento anual, con estabilidad de las lesiones cuta´neas. Figura 1 – En la regio´n externa de la cadera derecha se observan 7 no´dulos compatibles con piloleiomiomas.
a la paciente a la unidad de ca´ncer heredofamiliar de nuestro centro. Se envio´ una muestra de sangre al laboratorio de gene´tica molecular del ca´ncer, en el Hospital La Paz. El estudio
Figura 2 – Imagen histolo´gica de un piloleiomioma (T10). Las ce´lulas musculares lisas se entremezclan en la dermis, en haces longitudinales (nu´cleos alargados con extremos romos o «en cigarro puro») y transversales (citoplasmas redondeados con halo perinuclear).
Comentario Los leiomiomas son proliferaciones benignas de mu´sculo liso, que en la piel se pueden originar del mu´sculo piloerector de las fibras musculares de los vasos sanguı´neos de´rmicos (angioleiomiomas), del mu´sculo Dartos en los genitales externos o de la are´ola mamaria. El sı´ndrome de Reed se relaciona con los piloleiomiomas que pueden aparecer en cualquier a´rea pilosa, siendo ma´s frecuente su localizacio´n en el tronco y las superficies extensoras de las extremidades. Tienden a agruparse en placas, salpicados, pueden seguir las lı´neas de Blaschko3 o una distribucio´n zosteriforme4. Son lesiones estables sin tendencia a regresar y es frecuente que su nu´mero se incremente con la edad. El ca´ncer renal asociado a sı´ndromes familiares tiende a ser multifocal y bilateral. La primera vez que se describe este tumor asociado al sı´ndrome de Reed fue en 2001. El tipo ma´s frecuentemente asociado es unilateral e histolo´gicamente son ductales o papilares tipo 2, con un curso agresivo con meta´stasis a edades tempranas. Su incidencia no esta´ establecida, segu´n algunos artı´culos es inferior del 1-2%5. En la literatura se describen 2 casos de carcinoma renal de ce´lulas claras asociado a leiomiomatosis mu´ltiple6,7. En pacientes diagnosticados de sı´ndrome de Reed, se recomienda un control estrecho de las posibles lesiones renales debido a la agresividad del ca´ncer renal, siendo la resonancia magne´tica abdominal la prueba de eleccio´n, al menos anual, desaconseja´ndose la ecografı´a abdominal como me´todo u´nico de seguimiento. Existe controversia sobre la edad de inicio del seguimiento, algunos autores la situ´an en 8 an˜os1, mientras que otros, dada la rareza de aparicio´n de tumores renales antes de los 20 an˜os, situ´an en esa edad el punto de inicio de los controles8.
Financiacio´n Los autores declaran no haber recibido financiacio´n para la realizacio´n de este trabajo.
piel (barc).
2016;31(5):325–327
Conflicto de intereses 5.
Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.
b i b l i o g r a f ´i a
1. Schmidt LS, Linehan WM. Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma. Int J Nephrol Renov Dis. 2014;7:253–60. 2. Martı´nek P, Grossmann P, Hes O, Bouda J, Eret V, Frizzell N, et al. Genetic testing of leiomyoma tissue in women younger than 30 years old might provide an effective screening approach for the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome (HLRCC). Virchows Arch Int J Pathol. 2015;467:185–91. 3. Kakar R, Davis JC, Crowe DR. Multiple linear leiomyomas of the forehead as the presenting sign of Reed syndrome. Int J Dermatol. 2014;53:316–8. 4. Chaves AJ, Ferna´ndez-Recio JM, de Argila D, Rodrı´guezNevado I, Catalina M. Leiomioma cuta´neo zosteriforme.
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Tratamiento satisfactorio con doxazosina oral. Actas Dermosifiliogr. 2007;98:494–6. Kontochristopoulos G, Kouris A, Balamoti E, Vavouli C, Markantoni V, Christofidou E, et al. A case of Reed’s syndrome: An underdiagnosed tumor disorder. Case Rep Dermatol. 2014;6:189–93. Lehtonen HJ, Blanco I, Piulats JM, Herva R, Launonen V, Aaltonen LA. Conventional renal cancer in a patient with fumarate hydratase mutation. Hum Pathol. 2007;38: 793–6. Merino MJ, Torres-Cabala C, Pinto P, Linehan WM. The morphologic spectrum of kidney tumors in hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC) syndrome. Am J Surg Pathol. 2007;31:1578–85. Menko FH, Maher ER, Schmidt LS, Middelton LA, Aittoma¨ki K, Tomlinson I, et al. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC): Renal cancer risk, surveillance and treatment. Fam Cancer. 2014;13:637–44.