Les azoles antifongiques

M ~ d e c i n e et Maladies I n f e c t i e u s e s - - 1 9 8 4 - - 14 - - N ° 11 - - 5 1 0 & 5 1 7

Les azoles antifongiques par J. V A N C U T S E M * * et P.A.J. J A N S S E N * *

RESUME

Les premiers azoles antifongiques poss~dent un spectre d'activit~ restreint. L'~tonam (R 10100) ~tait actif contre les dermatophytes & la fois in vitro et in vivo par application topique. Le spectre antimycosique dans le traitement topique s'est ~largi avec le miconazole et le clotrimazole. En outre le miconazole s'est av~r~ ~tre actif par vole parent~rale dans les mycoses profondes. Le k~toconazole a ~t6 la premiere substance antifongique orale ~ large spectre & ~tre introduite dans le traitement. La d~couverte de I'itraconazole constitue une nouvelle borne dans I'histoire du traitement des mycoses tant par voie orale, que par voie topique. L'activit~ des principaux azoles a ~t~ compar~e. De cette comparaison, ressort clairement le progr6s r~alis~ par la recherche. L'introduction des azoles a r~volutionn~ le traitement antimycosique et les principales substances sont, le miconazole, le clotrimazole, le k~toconazole et I'itraconazole.

Le progr~s en th~rapeutique antimycosique a pu ~tre r6alis6 grace & une recherche intense, qui a largement profit~ d'une meilleure connaissance des champignons et des mycoses cliniques et exp6rimentales.

savait que le noyau benzimidazole poss6dait des propri~t6s antimicrobiennes. Jerchel et al. (11) ont d~montr6 clairement que des modifications & la molecule influenc, aient largement I'activit~. Le thiabendazole (2, 19), un anthelminthique, est 6galemerit actif contre un certain nombre de champignons. Le t~tramisole et le m~bendazole, eux, n'ont pas d'activit~ antifongique. Certains nitroimidazoles sont actifs contre les protozoaires et les bact6ries ana~robies.

Parmi les antimycosiques isol6s ou synth~tis6s avant 1960 qui sont utilis~s de nos jours, souvent pour des indications particuli#res dont certaines sur une ~chelle 6tendue, il faut citer entre autres l'iodure de potasse, I'onguent de Whitfield, I'acide und6cyl6nique et ses sels, I'amphot6ricine B (21), la nystatine (3, 7), la gris~ofulvine (5), la pimaricine et la 5-fluorocytosine. Au cours de cette p~riode, les premiers benzimidazoles vont aussi faire leur apparition. Apr6s 1960, quelques nouvelles structures dont certaines ont une activit~ antimycosique & spectre ~troit, d'autres ~ spectre un peu 61argi ont 6t~ d~velopp~es : parmi elles le tolnaphtate (14), I'haloprogine, la pyrrolnitrine et la naftifine. Le SF 86-327 (Sandoz) (16), une allylamine d6velopp~e r6cemment, est actif & la lois par voie topique et par voie orale contre les dermatophytes.

La recherche antimycosique, chez Janssen Pharmaceutica, a d6but~ en 1962. De nombreuses structures ont 6t~ ~tudi6es, mais il est apparu rapidement, apr~s 6tablissement d'une strat6gie de screening in vitro et in vivo, que le noyau imidazole offrait de larges possibilit6s. D~s 1965, un premier imidazole, le R 10100 ou ~tonam (23), a 6t~ s61ec-

C o m m u n i c a t i o n pr~sent~e au Congr6s de la S o c i 6 t 6 de P a t h o l o g i e ] n f e c t i e u s e de L a n g u e f r a n c a i s e , sur < { A n t i f o n g i q u e s et Mycoses p r o f o n d e s ) ) , Paris, I n s t i t u t Pasteur, les 7 et 8 D 6 c e r n b r e 1 9 8 4 .

* * Janssen P h a r m a c e u t i c a - N V T h u r h o u t s e w e g 3 0 - 2 3 4 0 B e e rs e Belgique.

Depuis les 6tudes de Woolly (32) en 1944, on 510

tionn~, parmi de nombreux autres pour des 6tudes plus d6taill6es. Cette mol6cule ~tait tr~s active in vitro contre les dermatophytoses exp6rimentales chez I'animal. Cette substance s'est r6v61~e tr~s active darts les essais cliniques et exempte d'effets secondaires. En 1967, nous avons pu ~largir le spectre antifongique, sp6cialement dans les 6thers benzyliques d~riv~s des ph~nacylimidazoles, avec comme chefs de file : le miconazole (6), 1'6conazole (22) et I'isoconazole (13).

MICONAZOLE R=2,4 CI2 ECONAZOLE

R= 4 CI

ISOCONAZOLE R= 2~6 CI2 CI

P,",

X.N~

Ces substances ~ large spectre ~taient actives in vitro contre la plupart des champignons pathog~nes, contre de nombreux champignons saprophytes et contre les bact~ries gram-positives. In vivo, elles ~taient actives en application topique dans routes les mycoses superficielles (24). Le miconazole a pu 6tre utilis6 avec succ6s dans les mycoses profondes en administration parent6rale. Administr6 par voie orale, le miconazole ~tait aussi actif sur des 16sions situ~es ~ distance caus~es par des champignons divers, mais la dose ~ administrer dans les mycoses 6tait trop 61ev6e pour 6tre commode et exempte d'effets secondaires. L'6nilconazole ou imazalil (31) a pu 6tre obtenu en remplac.ant le groupe benzyl par un groupe alk6nyl. Cette derni~re substance & large spectre est particuli~rement active contre les dermatophytes et les aspergilles, et est en outre active par sa phase-vapeur.

~ ,~rCi

KETOCONAZOLE X=CH

R=-COCH 3

~L~

TERCONAZOLE

R= -CH (CH3}2

C[

X: N

ITRACONAZOLE X=N

O

R= ~ ' ~ \k)- N'J~'N - CH -CH~ =~

CH2- CH3

FIGURE 1 Structures chimiques d'azoles

Aucune d'entre elles ne pr6sente d'avantage sur le miconazole, sur ses cong6n6res ou sur le clotrimazole. II ne fait cependant pas de doute qu'on peut s'attendre ~ de nouveaux progr6s dans ce domaine. Par contre, en formant un anneau dioxalane et en variant la structure chimique, on augmente I'activit~ orale. Des nouvelles substances ont 6t6 s61ectionn~es, mais aussi rejet6es (R 34000 ou doconazole, et R 40500), soit pour cause d'effets secondaires, soit pour cause d'accumulation. Le parconazole (R 39500), utilis~ dans le traitement des candidoses digestives des volailles, a ~t~ obtenu par substitution ult~rieure. Par synth6se et screening syst6matique menant ~'des modifications successives de la mol6cule, on a obtenu une activit~ accrue. Les effets secondaires possibles ont 6t~ r6duits. Certaines substances poss6daient une haute activit6 antifongique ~ large spectre par vole orale, ce qui a men6 ~ la s61ection du k6toconazole (1, 4, 8, 9, 15, 25, 28). Pendant ce temps, les analogues triazoles ont ~t6 6tudi6s plus en d6tails. Certains sont tr6s actifs par vole topique, tel le terconazole (R 42470) (26), qui poss~de une activit6 orale mod6r6e, d'autres, tel le Bay n7133 ne poss6de qu'une activit~ orale m6diocre, et le ICI 153 066 (20) plus actif par vole orale, dont le d6veloppement a ~t6 arr~t6.

Chez Bayer, le clotrimazole (17) ou bis-ph~nyl-(2-chloroph6nyl)-l-imidazolyl-m6thane a ~t~ synth6tis6 au cours de la m~me p~riode. Cette substance & activit6 antifongique ~ large spectre in vitro et active en application topique poss~dait une activit6 marginale par voie orale. Par suite de I'induction d'enzymes h6patiques inactivant !a substance administr~e, il ~tait n~cessaire d'augmenter la dose totale, source d'effets secondaires. II ne fait aucun doute que la recherche de base des imidazoles antifongiques a eu lieu dans les laboratoires de Janssen Pharmaceutica et de Bayer. Dans les ann6es qui suivent, de nombreuses firmes pharmaceutiques se lanceront dans cette voie pour 'trouver de nouveaux azoles actifs contre les champignons. Plusieurs imidazoles seront s~lectionn~s au stade de d6veloppement ou de commercialisation, tels que le sulconazole de Syntex, le tioconazole de Pfizer (12), I'oxiconazole de Siegfried, le valconazole de Sparte Pharma, le butoconazole de Syntex, le zinoconazole de Searle, et d'autres. Le bifonazole sera d6velopp6 par Bayer (18). Toutes ces substances sont actives in vitro. In vivo, elles sont actives uniquement en application topique.

Janssen d6veloppe en ce moment le R 51211 ou itraconazole (10, 27, 29), un triazole dont I'activit6 orale et topique d6passe I'activit~ du k6toconazole, substance ~ large spectre qui a r6volutionn6 la th6rapie antifongique (Figure 1 ). Dans cette 6tude, nous examinerons I'activit6 antifongique d'azo511

est not~ apr~s 2 semaines d'incubatiom L'inoculum des c hamPignons filamenteux consiste en portions de culture de 2 m m d e cbt~, couples dans des cultures ayant pouss~ 2 ~ 3 semaines, et contenant du myC~lium et des spores. L'inoculum des levures contient, par ml dans le milieu d'essai, de 20 000 40 000 ((unit~s formant colonie))(UFC). Le miconazole et le k~toconazole ont ~t6 mis en solution dans I'~thanol ~ 50 ° , I'itraconazole dans le DMSO et ont ensuite ~t~ dilu6s dans I'eau distill~e sterile, afin d'obtenir dans le milieu de culture des concentrations d~cimales de 100 #g.mr 1 & 0,001 #g.m1-1 . Chaque s~rie d'essais comporte des tubest~moins.

les in vitro et in vivo, afin de comparer leur activit~ dans des conditions semblables.

A C T I V I T E IN V I T R O METHODOLOGIE Le miconazole, [e k~toconazole et I'itraconazole ont 6t6 ~valu6 in vitro par la m6thode de dilutlon d~cimale en s6rie en bouillon (23, 24, 25). Les milieux sont distribu~s ~ raison de 4,5 ml par tube. Les milieux d'essai suivants ont ~t~ utilis(~s : le bouillon de Sabouraud ~ pH 5.6, le bouillon de Sabouraud enrichi de 10% de s(~rum bovin inactive, le ((bouillon brain heart infusion)) et I'((Eagle's minimum essential medium)) (EMEM) enrichi d'acides amin6s non-essentiels et de 10% de s~rum bovin inactive, et incub~ dansune atmosphere humidifi~e contenant 5% de C02 (1,28). L'incubation des essais se fait & 25°C, & I'exception de I'EMEM, qui se fait ~ 37°C. Une premiere observation est not6e apr~s une semaine d'incubation et le r~sultat final

RESULTATS Les r~sultats des essais antimycosiques dans quatre milieux de culture pour les dermatophytes, Candida albicans, C. tropicalis et Aspergillus fumigatus sont repris dans la Figure 2. Le spectre antifongique des azoles est tr~s large et ces donn~es ont 6t~ publi6es. C.albicans C. t r o p i c a l i s

Dermatophytes

Milieu d ' e s s a i

(bouillon)

0.01 0.1 i

i

1 I

10 100 I

i

0.001 0.01 0.1 !

I

I

1

A. f u m i g a t u s 10 100

I

I

0.01 0.1

I

I

i

1 I

10 100 I

;

Sabouraud I

I

I

I

O

o

O

O

Sabouraud +sErum

A I

1

O

O

I

.'.

A I

A

I 0

O

0

A

I

0

O

Brain heart infusion

EMEM

A

+

I

0

0

a

s~rum

miconazole

I

=

I

I

t

o

o

I

I 0

O

t o

kStoconazole

de substances

O

A

o

A

I

I

O

o

O

itraconazole

FIGURE 2 A c t i v i t d antifongique

I

azoh~es dans plusieurs

512

milieux

d'essais (CMI

en/Jg,ml

"1 )

O

parcouru par les azoles quant ~ leur activit6, on comparera diverses molecules dans la candidose vaginale de la rate trait~e par vole topique.

La sensibilit~ au miconazole des dermatophytes et des levures dans le bouillon de Sabouraud varie de 0,01 ~ 10 #g.m1-1 . Pour A. fum/gatus, elle varie de 1 & 10 /~g.ml 1 . Par contre, pour obtenir une activit6 antifongique complete du miconazole dans des milieux plus riches, des concentrations plus ~lev~es de produit actif sont n~cessaires. La sensibilit~ des champignons, dans le bouillon de Sabouraud, au k~toconazole et ~ I'itraconazole est en rBgle g~n~rale inf~rieure ~ celle du miconazole. Par contre, si on utilise un milieu d'essai plus riche, la sensibilit~ au k6toconazole et ~ I'itraconazole va en augmentant et est plus en relation avec son activit~ in vivo. Un milieu de choix pour tester la sensibilit~ des levures au k~toconazole et & I'itraconazole est I'EMEM, dans lequel il y a blocage de la transformation morphog~n~tique de la phase saprophyte ou levure en phase invasive ou (pseudo-) myc~lienne. Le <> est un milieu indiqu~ pour tester la sensibilit~ antifongique de I'itraconazole pour la plupart des champignons.

Des rates Wistar sont castr~es par ovariectomie et hyst~rectomie. Le pseudo-~estrus permanent est obtenu par injection sous-cutan~e hebdomadalre d'und~cylate d'cestradiol. Les animaux sont infect6s par vole intravaginale par Candida albicans. Le traitement topique bijournalier d6bute soit 24 heures apr~s I'infection (Exp. 1 ), soit 3 jours apr~s I'infection (Exp. 2). Toutes les substances sont incorpor~es dans le polyethylene glycol 200 (PEG 200). Le contr61e de la gu~rison se fait par des cultures de pr~l~vements vaginaux 7 jours apr~s la fin du traitement. Dans I'exp6rience 1 (Tableau I) ou traitement curatif pr~coce, les deux imidazoles & large spectre de la premiere g~n~ration s'av~rent actifs. Leur activit~ est en relation avec la concentration en substance active et la dur~e du traitement, le miconazole donnant un effet curatif plus prononc& L'excipient n'a pas d'effet curatif chez les t~moins. Apr~s un traitement de 3 jours d6butant 3 jours apr~s I'infection (Exp. 2) (Tableau II), des taux de gu~rison complete d~passant 50% sont obtenus avec le miconazole ~ 2%, le k~toconazole 0,5% et I'itraconazole & 0,063%. La concentration curative chez plus de 90% des animaux est de 0,5%

A C T I V I T E IN V l V O TRAITEMENT TOPIQUE Candidose vaginale : Afin de montrer le chemin

TABLEAU

I

Traitement topique de la candidose vaginale de la rate (exp, 1 *) Traitement/ Concentration %

* * Nombre d'animaux gu~ris et * * * Nombre fortement am~lior~s/Nombre total

Nb de jours de traitement

Placebo Miconazole Ctotrimazole

3 3

0/16 0/6

Miconazole Clotrim azole

5 5

0/6 0/6

0,5 *'6"]'1"**/12 1 +0/6 5"]'1/6 2+3/6

1

2

12"]'1/16 3-]- 0 / 6

10"]'0/12 4+2/6

5"]'1/6 4-]-2/6

6-]-0/6 6-]-0/6

* Traitement d d b u t a n t 24 heures apr6s I'infection, 2 administrations par jour.

TABLEAU

II

Traitement topique de la candidose vaginale de la rate (Exp, 2 * ) Traitement/ Concentration %

* * Nombre d'animaux gu~ris et * * * Nombre fortement am~lior~s/Nombre total Placebo

Miconazole

0,016

0,031

0,063

0,125

0,25

0,5

1

2

0/16

0/8

9 * * -]- 2 * * * / 1 6

Clotrimazole

0/8

0/8

3 + 0/8

Kdtoconazole

0 + 4/148

Itraconazole

0-]-2/98

6+4/34

14"]'6/38

1 + 0/12

2 + 1/32

10 + 1/32

36 + 1/39

38 + 0 / 3 8

21 - ] - 3 / 3 6

39"]'1/42

32-]-2/34

1"1 " ] ' 1 / 1 2

8-]-0/8

Exp. 2 : t r a i t e m e n t d ~ b u t a n t 3 jours apr6s I'infection, 2 administrations par jour durant 3 jours.

513

16 + 0 / 1 6

pour le k~toconazole et de 0,125% pour I'itraconazole.

le ~ 2%, par le k6toconazole & 1% ou par I'itraconazole ~ 0,125% sont fortement am~lior~s ou gu~ris la fin de I'exp~rience.

MICROSPORIE DU COBAYE

Des cobayes albinos sont inocul~s par Microssporum canis sur la peau scarifi6e et trait~s & partir du 3~me jour apr~s I'infection par application journali~re, durant 2 semaines (le dimanche exceptS), d'un onguent compos~ de 60% de polyethylene glycol 1500, et de 40% de polyethylene glycol 400, dans lequel le miconazole, le k~toconazole ou I'itraconazole sont incorpor~s ~ des concentrations diff~rentes (Tableau III).

TRAITEMENT ORAL Candidose vaginale : Des rates Wistar castr~es, en

pseudo-cestrus permanent et infect~es par voie intravaginale par C. a/bicans, sont trait6es par voie orale. Le miconazole, le k~toconazole et I'itraconazole pour traitement oral sont incorpor~s dans le PEG 200. Le contrble de la gu~rison se fair par des cultures de pr~l~vements vaginaux 7, 11 et 14 jours apr~s I'infection. Les r~sultats du traitement sont mentionn6s dans le Tableau IV. Sur un total de 529 rates trait~es par I'excipient, une ~tait n6gative et une ~tait faiblement positive pour C. albicans. Par contre, 92,5% des rates trait~es pr~cocement pendant 14' jours par le miconazole ~ raison de 80 mg.kg 1 sont gu6ries. Si le traitement d~bute quand I'infection ~ Candida est au stade de I'invasion vaginale aigu~, au moins 90% des animaux infect6s sont gu~ris apr~s traitement par le k~toconazole ~ raison

L'~valuation du traitement se fait par examens clinique et microscopique et par cultures. Un animal est consid~r~ comme gu~ri s'il y a absence de I~sions et si toutes les cultures sont n6gatives. Forte am61ioration signifie absence de I~sions et quelques cultures positives, ou presence d'une petite I~sion r~siduelle avec cultures n~gatives. Aucun t~moin trait~ par I'excipient n'est gu~ri, tandis que de 94 ~ 100% des animaux trait~s par le miconazo-

T A B L E A U III

Traitement topique curatif* de la microsporie exp~rimentale du cobaye Traitement/ Concentration %

**Nombre d'animaux gu~ris et * * * N o m b r e fortement am~lior~s/Nombre total Placebo

Miconazo!e

0,031

0,063

0,125

0,25

0/108

K~toconazole Itraconazole

0 4- 0/6

0 4- 10/18

0,5

1

2

0* 4 - 3 " ~/12

3 4-8/12

134-11/24

8 4- 0/8

104-2/12

04-2/12

04-4/12

6 4- 0/12

134-4/18

164-1/18

18 4- 0/18

Traitement d~butant 3 jours apr~s I'infection, une administration par jour pendant 2 semaines (12 jours).

TABLEAU IV

Traitement oral de la candidose vaginale de la rate Traitement/ Concentration %

Miconazole

D~but Nb de jours du traite- de traitement ment

* * N o m b r e d'animaux gu~ris et * * * N o m b r e fortement am~lior~s/Nombre total

Placebo

0,63

1,25

2,5

5

0

14 u,i.d,*

0/24

K~toconazo]e

4- 3

3 u.i.d.

1 4- 0/234

K~toconazole

4- 3

5 u.i.d,

0/25

2 4- 2/13 27 4-0/30

K~toconazole

4-3

5b.i.d.

0/20

294-1/32

6 4- 0/6

!traconazo!e

4-3

3 u.i.d.

04-1 /226

364-2 /42

344-3 /40

10 0"* 4 - 1 ' ' ' / 1 2

0/18

74-3 /40

24-0/20

184-2 /40

u,i.d. : une administration par jour ; b.i,d. : deux administrations par jour.

514

114-1/25

20

1 4-3/12 3 4 - 4 / 1 2

2044-2 /214

124-0/12

184-0/18

64-016

18+0 /18

40

80 11 4-1/12

de 10 mg/kg -1 pendant 3 jours, une fois par jour (u.i.d.), de 5 mg.kg -1 pendant 5 jours u.i.d, ou un traitement bijournalier (b.i.d.) de 5 jours ~ 2,5 mg.kg -1 . Avec un traitement u.i.d, d'itraconazole de 3 jours ~ 2,5 mg.kg -1, le taux de gu~rison atteint 85%.

crit~res de I'exp6rience sont identiques ~ ceux d6crits (vide supra). Tousles t~moins sont fortement positifs (Tableau V). Le k~toconazole et la gris~ofulvine sont tr~s actifs ~ des doses de 10 mg.kg 1 . L'activit6 du k~toconazole est cependant sup6rieure ~ celle de la gris6ofulvine dans I'~radication complete de la mycose. Le miconazole est actif ~ une dose de 80 mg.kg -1 . Cette dose est trop 61ev6e pour pouvoir ~tre appliqu6e dans la pratique, mais n6anmoins, la synth6se du miconazole et de ses cong~n6res a ouvert la voie ~ des substances plus actives. Des r6sultats comparables so.nt obtenus avec I'itraconazole ~ une dose huit fois inf~rieure ~ la dose administr6e de k~toconazole.

MICROSPORIE

Des cobayes albinos inocul~s par M. canis sur la peau scarifi~e sont trait~s par vole orale, ~ partir du j o u r de I'infection par le miconazole, le k~toconazole, I'itraconazole ou la gris~ofulvine. Toutes les substances sont incorpor~es dans le PEG 200 et les

TABLEAU V

Traitement oral* de la microsporie exp~rimental~ du cobaye Traitement/ mg.kg-1

* * N o m b r e d ' a n i m a u x gu~ris et * * * N o m b r e f o r t e m e n t am~lior~s/Nombre total

Placebo

Gris6ofu!vine

0,31

0,63

1,25

2,5

0/120

5 0"* +1"**/10

10

20

84"5/19

54"11/20

40 4+5/10

Miconazole

0/13

K~toconazole Itraconazo!e

0/6

0 4" 4 /24

24 4" 1 /30

0/6

0 -]- 2 / 1 4

44-27/40

29 Jr 1 /30

24 4" 0 /24

64-0 /6

30 4 " 0 / 3 0

80

160

3+3/6

2 Jr 1/3

24"4d6

5 Jr2'/7

12 4 " 0 / 1 2

* Traitement d~butant le jour de I'infection, une administration par jour pendant 14 jours.

Candidose syst~mique : Des cobayes albinos m~les sont infect~s par vole intraveineuse (i.v.) avec 8 000 celiules de C. albicans par gramme de poids vif (30) et trait~s journali~rement par gavage ~ partir du jour de I'inoculation, durant 14 jours cons~-

cutifs (Tableau Vl). Le cobaye pr~sente apr~s I'infection i.v. un envahissement de la plupart des organes, avec diss6mination cutan~e et doses ~lev~es de miconazole. Le k~toconazole s'est av~r~ aussi actif que le miconazole ~ des doses 8 fois plus fai-

TABLEAU Vl

Traitement oral* de la candidose syst~mique du cobaye Traitement

Traitement oral en mg.kg"1 pendant 14 jours, 1 dose par jour Placebo

Miconazole

a) 0/188 b) 0 / 1 8 8 c) 0 / 1 8 8

K6toconazole

a) b) c)

Itraconazole

a) b) c)

0,31

0,63

1,25

2,5

5

10

'

20

2 4"2/18 1/18 0/18

04-4/12 0/12 1/12

11 4 - 4 / 2 2 7/22 3/22

0/12 0/12 0/12

64"6/24 1/24 1/24

20 4" 19/40 15/40 6/40

48 + 5 / 5 4 46/54 16/54

21 4 - 0 / 2 2 21/22 11/22

164"0/16 16/16 9/16

184"0/18 18/18 17/18

16+0/16 16/16 14/16

a) Folllculite cutan~e candidosique nb. d ' a n i m a u x gu6ris et nb. f o r t e m e n t am~lior~s/nb, total ; b ) c) Nb de cultures r6nales n~gatives/nb total.

515

40

160

9 4"9/18 9/18 6/18 ,

10 Jr2 12 10'12 7 12

6 4"0/6 6/6 3/6

Nb de culturescutan6es n6gatives nb. total •

TABLEAU V I I Traitement oral de I'aspergillose exp4rimentale de la souris

A, fumigatus souches 1

2+3+4

Traitem.fflrlt

(mg.kg )

animaux

Nombre jours de traitement

Survie moyenne en jours

Nb. le j o u r 42

Survivants

Placebo K6toconazole 1 60

12 12

14 14

5,5 6,2

O 0

Placebo !traconazole 40 ltraconazole 80

20 10 20

5 5 5

3,7 9,1 9,4

0 0 0

Placebo !traconazole 80

30 30

5 5

5,1 30,4

0 14

bles, tant sur la folliculite & Candida que sur les cultures d'organes, dont les r6sultats pour la peau et le rein sont repris dans le Tableau VI. L'itraconazole ~ 1,25 mg.kg 1 a un effet antifongique sup6rieur ~ celui du k6toconazole ~ 5 mg.kg -~ .

CONCLUSION

Des souris <(Swiss)) sont infect6es par vole i.v. avec des inoculums contenant de 1.2,106 & 4,106 d'UFC d'Aspergillus fumigatus (Tableau VII). Quatre souches d'A. fumigatus ont 6t6 test6es. La dur6e moyenne de survie des animaux trait6s par I'excipient (PEG 200) va de 3,7 ~ 5,8 jours pour des groupes de 10 souris minimum. Apr6s traitement oral par I'itraconazole ~ 80 mg.kg -1 pendant 5 jours cons6cutifs ~ partir du jour de I'infection, le temps de survie des souris infect6es avec la souche la plus pathog6ne, est plus que doubl6e ce qui n'est pas possible avec un traitement par le k6toconazole dose plus 61ev6e pendant une dur6e plus Iongue.

Les imidazoles ~ large spectre ont inaugur6 une nouvelle ~re dans la th6rapie antifongique. Les azoles de la premiere g6n6ration sont actifs par vole topique. Seule le miconazole est utilis6 par vole parent6rale. IIs ont ouvert la vole ~ la synth6se de substances & large spectre utilisables pour le traitement par vole orale, parent6rale et topique. Le chef de file, le k6toconazole, est ~la)) substance qui a r6volutionn6 la th6rapie antimycosique. II est suivi de I'itraconazole, dont I'activit6 est nettement am61ior6e par comparaison ~ celle de son pr6d6cesseur. En outre, I'itraconazole a une activit6 nettement plus prononc6e dans la plupart des mycoses profondes et syst6miques, sp6cialement les mycoses champignons dimorphes, la cryptococcose, I'aspergillose, la sporotrichose et d'autres. Dans ces diff6rentes exp6riences, les azoles 6tudi6s se sont av6r~s des substances exemptes d'effets secondaires.

Les souris infect6es avec les trois autres souches d'A. fumigatus et trait6es ~ I'itraconazole survivent encore plus Iongtemps, et 47% des animaux trait6s sont encore en vie le 426me jour de I'exp6rience.

R E M E R C I E M E N TS Ces recherches o n t b#n#fici# du support de L q~lnstitut t o t Aanmeediging van het Wetenschappelijk Onderzoek in Nijverheid en Landbouw~ (I.W.O.N.L.).

ASPERGILLOSE

SUMMARY

Azoles antifungal agents The earliest antifungal azoles have a limited activity spectrum. Etonam (R 10100) was active against dermatophytes both in vitro and, on topical application, in vivo. The antimycotic spectrum of activity in topical treatment has broadened with miconazole and clotrimazole. In addition, miconazole has shown to be active by the parenteral route of administration against deep mycoses. Ketoconazole was the first orally active broad spectrum antifungal compound to be introduced in medical practice. The development of itraconazole is a new mile-stone in the history of antimycotic treatment especially oral and also topical. The activity of the principal azoles is compared. That comparison shows clearly what progress has been made in drug research. The azoles have been a revolution in antimycotic therapy. The main representatives are miconazole, clotrimazolG ketoconazole and itraconazole. 516

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