Les biomarqueurs à rechercher en 2012 et dans le futur proche dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)

Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2012) 4, 578-582 ISSN 1877-1203

Revue des

Maladies

Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

Disponible en ligne sur

Actualités

Cours du Groupe d’Oncologie thoracique de Langue Française GOLF 2012 Du 15 au 18 octobre 2012 Numéro coordonné par Fabrice Barlési, Arnaud Scherpereel, Thierry Urban

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Octobre

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Vol 4 2012

N°

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Les biomarqueurs à rechercher en 2012 et dans le futur proche dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) Biomarkers in non-small cell lung cancer

E. Bergot1,2,3, G. Levallet2,4, L. Reviron-Rabec1, C. Creveuil5, E. Lechapt4, G. Zalcman1,2,3,* 1Service de Pneumologie et Oncologie thoracique, CHU de CAEN, Avenue Côte de Nacre 14033 Caen, cedex 05 ;UMR 1086 INSERM « Cancers et Préventions » 2Laboratoire d’Histologie, Département d’Anatomie Pathologique, CHU de CAEN, Avenue Côte de Nacre 14033 Caen, cedex 05 3Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT), 10 rue de la GrangeBatelière, 75009 Paris 4Unité de Biostatistique et Recherche Clinique, CHU de CAEN, Avenue Côte de Nacre 14033 Caen, cedex 05 5UFR de Médecine-Université de Caen-Basse Normandie, CHU Côte de Nacre 14033 Caen cedex 09

MOTS CLÉS Cancer bronchiques non à petites cellules (CBNPC) ; Thérapeutiques ciblées ; Biomarqueurs ; EGFR ; ALK ; AMM conditionnée

Résumé L’essor des thérapeutiques ciblées très efÀcaces dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) a modiÀé le pronostic de certains sous-groupes de patients avec des survies très prolongées. L’identiÀcation a priori (au moment du diagnostic) des patients qui bénéÀcient le plus de ces thérapeutiques souvent coûteuses, constitue le nouvel enjeu de la cancérologie thoracique. Pour les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR, la situation est désormais claire et le ciblage repose sur l’identiÀcation de mutations de l’EGFR, à l’origine de la première AMM conditionnée par le diagnostic moléculaire en cancérologie thoracique. Ce ciblage est facilité en France en routine par l’effort considérable de Ànancement de l’INCa des 28 plates-formes régionales de biologie moléculaire. D’autres thérapies ciblées sont en développement en essai de phase 2 et 3, voire, déjà en ATU de cohorte, ciblant les mutations de K-Ras, B-Raf, MEK1, ou les réarrangements de ALK. L’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) avec le soutien de l’INCa, a initié une large étude prospective, Biomarqueurs-France, pour analyser l’impact des

*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Zalcman). © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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17 000 analyses de routine annuelles de biomarqueurs des plates-formes régionales, sur la prise en charge des patients français, étude qui contribuera à valider l’utilisation dès le diagnostic, des biomarqueurs que nous utiliserons demain en routine dans le cancer bronchique. © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC); Targeted therapies; Biomarkers; EGFR; Molecularconditoned registration

Summary Targeted therapies booming in NSCLC deeply changed prognosis in some subsets of patients experiencing long survival. A priori identiÀcation (at time of diagnosis), of patients the most beneÀciating from those often costly therapies is the new issue in thoracic oncology. For EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI), the situation is nowadays clear and molecular targeting relies on EGFR mutations diagnosis, that led to the Àrst conditioned molecularbased registration for a drug in thoracic oncology. This routine molecular diagnosis has been made easier in France by French NCI huge effort to sponsor the 28 regional molecular biology platforms. Other targeted therapies are developed in phases 2 and 3 trials or used inside compassional programs targeting tumors with K-Ras, B-Raf, MEK1 mutations or with ALK fusion genes. French Intergroup (IFCT) with French NCI support, initiated a large prospective study, Biomarqueurs-France, to analyse the impact of the 17 000 routine yearly biomarkers analyses performed, by regional molecular biology platforms, on the routine care of French patients. This study will contribute to validate the biomarkers use, as early as at time of cancer diagnosis. Those biomarkers currently help us, or will help us in near future, for the routine care of lung cancer patients. © 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Les biomarqueurs des CBNPC de stade métastatique et l’avènement des AMM « conditionnées » On sait depuis 2004 que 10 à 15 % des patients caucasiens, mais plus de 40 % des patients asiatiques, porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire, ont une tumeur avec mutations activatrices du récepteur à l’EGFR, qui les rendent exquisément sensibles à l’action de inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR, tels l’erlotinib ou le geÀtinib [1]. Ces patients présentent des réponses spectaculaires à ces inhibiteurs, et des survies prolongées pouvant atteindre plusieurs années alors même qu’ils sont d’emblée métastatiques. Les développements les plus spectaculaires en matière de mutations de l’EGFR sont venus à partir de 2009 avec la publication de plusieurs études prospectives démontrant l’activité des ITK de l’EGFR en première ligne de traitement chez des patients avec de telles mutations. Le groupe espagnol SLCG a évalué prospectivement la faisabilité de centraliser le diagnostic moléculaire des mutations de l’EGFR, pour 2 105 patients avec CBNPC pris en charge dans 129 hôpitaux espagnols au cours de l’année 2008 [2]. Trois cent soixante-cinq patients (16,6 %) avaient une mutation activatrice de l’EGFR dans leur tumeur. De l’erlotinib a été administré à 217 patients avec mutation de l’EGFR. Le taux de réponse a été de 70,6 %, et les médianes de survie sans progression et de survie globales ont atteint respectivement 14 et 27 mois, ce qui n’avait jamais été observé pour des CBNPC de stades IV, pour lesquels les taux de réponse

n’excédaient pas 30 %, et la médiane de survie globale 8 à 10 mois avec une chimiothérapie à base de sel de platine. Ainsi les mutations de l’EGFR s’avéraient puissamment prédictives de la survie sous erlotinib. Dans le même numéro du New England Journal of Medicine, étaient publiés les résultats d’une autre étude princeps de phase 3, IPASS [3]. Dans cette grande phase 3 est-asiatique, 1 217 patients avec adénocarcinome pulmonaire, non-fumeurs ou ex-fumeurs sevrés, ont reçu en première ligne de traitement, soit du geÀtinib, un ITK de l’EGFR, soit une chimiothérapie classique par carboplatine plus paclitaxel. Chez ce type de patients le geÀtinib n’était pas inférieur à la chimiothérapie en termes de survie sans progression (SSP), ce qui était l’objectif principal de l’étude avec une SSP de près de 6 mois. Cependant, dans le sous-groupe de patients sans mutation de l’EGFR, les patients ayant reçu la chimiothérapie ont présenté une SSP signiÀcativement supérieure (plus du double) à ceux ayant reçu du geÀtinib, alors que les patients avec mutation de l’EGFR, à l’inverse, ont signiÀcativement plus bénéÀcié du geÀtinib, avec une amélioration très signiÀcative des scores de qualité de vie. Il n’y avait pas de différence de survie globale dans les deux bras (remarquable, à 18 mois), du fait du cross-over autorisé, beaucoup de patients sous chimiothérapie ayant reçu du geÀtinib après progression. Cet essai montrait que les critères cliniques seuls (asiatique, adénocarcinome, non-fumeurs) ne sufÀsaient pas à faire émerger le sous-groupe de patients bénéÀciant le plus des ITK de l’EGFR, que seule la détermination des mutations de l’EGFR permettait d’identiÀer au mieux, pour le bénéÀce clinique le plus spectaculaire. De plus, cet essai conÀrmait que

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chez les patients sans mutation de l’EGFR, la chimiothérapie classique restait le meilleur traitement de première ligne. Deux études japonaises ont rapporté des résultats concordants, en sélectionnant cette fois d’emblée les patients sur la base de l’existence de mutations de l’EGFR pour randomiser les patients entre un ITK de l’EGFR versus une chimiothérapie classique, en première ligne de traitement pour des CBNCP métastatiques [4,5]. Là encore, les patients recevant en première ligne l’ITK avaient une SSP très signiÀcativement supérieure à ceux recevant de la chimiothérapie à base de cisplatine avec globalement, dans l’ensemble de la cohorte, une survie globale médiane excédant 2 ans (30 mois) ! EnÀn deux études de phase 3 randomisant l’erlotinib et la chimiothérapie, l’une européenne (EURTAC) [6], l’autre chinoise (OPTIMAL) [7], en première ligne de traitement chez des patients avec CBNPC métastatiques avec mutation de l’EGFR, ont conÀrmé les résultats initiaux obtenus avec le geÀtinib, en retrouvant chez des patients dont les tumeurs avaient une mutation activitrice de l’EGFR, une survie sans progression signiÀcativement allongée dans le bras ITK par rapport au bras de chimiothérapie, en première ligne de traitement. Tous ces résultats cliniques concordants, d’équipes différentes, sur des séries prospectives indépendantes, toutes basés sur l’utilisation du biomarqueur « mutation de l’EGFR », ont abouti aux premières AMM conditionnées par un biomarqueur dans les CBNPC, en première ligne de traitement (mais aussi pour les lignes ultérieures en ce qui concerne le geÀtinib), pourvu qu’il existe une mutation de l’EFGR dans la tumeur. L’histoire de l’EGFR représente la preuve de concept d’une possible « médecine personnalisée » basée sur un biomarqueur tumoral validé de façon rétrospective puis prospective dans de nombreuses études contrôlées. Ces données ont été rapidement traduites en France dans la prise en charge de routine, puisque maintenant 28 plates- formes régionales Ànancées par l’INCa, sont habilitées pour cette recherche de mutations de l’EGFR, que plus de 17 000 recherches ont été effectuées en 2011 (pour 37 000 nouveaux cas de CBNPC), avec un délai moyen de résultat de 10 jours. Le succès d’une telle approche repose sur la possibilité d’identiÀer et valider un biomarqueur spéciÀque capable d’identiÀer avec exactitude, de façon reproductible, les patients bénéÀciant le plus d’une thérapeutique ciblée sur ce biomarqueur. Le deuxième biomarqueur développé dans les CBNPC métastatique en première ligne de traitement correspond aussi à une altération moléculaire « addictive », les réarrangements du gène ALK sur le chromosome 2p23, donnant lieu à l’expression de protéines de fusion dans lesquelles le domaine kinase de ALK est constitutivement activé, et devient oncogénique [8]. Un essai de phase I a permis ainsi un enregistrement par la FDA d’un inhibiteur de l’activité tyrosine-kinase de ALK, le crizotinib, chez les patients dont la tumeur bronchique présente un tel réarrangement détecté par hybridation in situ avec sonde Áuorescente (FISH), ou sur-exprimant ALK en immuno- histochimie [9]. Pour la première fois depuis le développement du Glivec® dans la leucémie myeloïde chronique, les résultats d’une phase I ont justiÀé une publication dans le prestigieux New England Journal de Médecine. En effet, cet essai a inclus 82 patients avec CBNPC métastatique chez lesquels un réarrangement du gène ALK, sur le chromosome 2p, aboutissant à un gène

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de fusion EML4-ALK, a été mis en évidence par la technique de FISH, conÀrmée par immuno-histochimie au moyen d’un anticorps spéciÀque de ALK (sur 1 500 screenés soit 5,4 % des patients avec CBNPC). Les résultats spectaculaires d’efÀcacité chez ces patients déjà lourdement prétraités par chimiothérapie conventionnelle ont justiÀé cette publication prestigieuse. Un taux de réponse objective conÀrmée de 57 % a été observé, avec un taux de contrôle la maladie de 87 % (répondeurs+ patients stabilisés), et une survie sans progression à 6 mois de 72 %, n’ont pas permis d’atteindre la médiane de survie avec une recul médian de plus de 12 mois, témoignant d’une efÀcacité comparable à celle des ITK de l’EGFR chez les patients avec mutation activatrice de l’EGFR. Ces résultats ont justiÀé l’autorisation de mise sur le marché immédiate du crizotinib aux États- Unis par la FDA, chez les patients porteurs du réarrangment ALK, détecté par FISH. Pourtant les essais de phase 3 en deuxième ligne versus monochimiothérapie par pemetrexed ou docetaxel ou en première ligne versus doublet de chimothérapie conventionnel à base platine, chez des patients sélectionnés par FISH, sont encore en cours. En France, d’ores et déjà, une ATU de cohorte est ouverte, en attendant une AMM européenne probable début 2014, et le FISH ALK a été inscrit par l’INCa dans les analyses moléculaires « obligatoires » à réaliser devant un CBNPC non-épidermoïde métastatique. Il s’agit cependant d’une technique lourde pour la routine, et la place de l’immuno-histochimie, au moins en pré-screening, avant conÀrmation des positifs en FISH dans un deuxième temps, est en cours d’évaluation [10]. Mais déjà d’autres transcrits de fusion sont décrits tels la fusion ROS1-ALK [11] chez 1 % des patients, qui confère là encore une efÀcacité spectaculaire au crizotinib, ou des fusions KIF5B-Ret activant la kinase Ret, sur laquelle d’autres inhibiteurs de kinases emblent efÀcaces (tels le vandetinib voire le sorafenib) [12,13]. La rapidité de l’évolution des connaissances en la matière est telle que de nombreuses autres molécules sont en développement ciblant les réarrangements ALK, et que le mécanismes de résistance impliquant des mutations de ALK ou l’activation d’autres voies de signalisation étant déjà décrits [14-16], des inhibiteurs ciblant ces mécanismes de résistance chez les patients progressant sous crizotinib étant déjà évalués en phase 2, tels les inhibiteurs de la protéine de choc thermique Hsp90 comme le ganetespib (Synta Pharmaceuticals).

L’ère post-EGFR des marqueurs s’est ouverte : le démembrement moléculaire des adénocarcinomes Depuis trois ans, les études moléculaires se succèdent, décrivant la fréquence relative des événements moléculaires des adénocarcinomes, sur des séries de taille variable. Ces études s’accordent sur la fréquence rare des mutations activatrices de la kinase B-Raf entre 2 et 4 % des patients (alors qu’elle frise 50 % dans les mélanomes), de la kinase PI3-K (2 à 3 %), de sa cible AKT1 (1 %), ou encore de erbB2/ HER2 (5 %) et c-met, le récepteur à l’hépatocyte growth factor (HGF) dans 5 à 10 % des CBNPC non-épidermoïdes (pour revue [17]). Il existe un Áou plus important sur la fréquence

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de l’ampliÀcation de HER2, PI3-K ou c-met, les études étant discordantes, utilisant l’hybridation in situ (FISH) souvent versatile, ou la PCR quantitative, qui nécessite, elle, une grande rigueur méthodologique. Il semble par ailleurs que l’ampliÀcation génique, aboutissant à une surexpression protéique, n’ait pas la même valeur prédictive sur la réponse à des inhibiteurs spéciÀques, que les mutations activatrices, mais les données prospectives avec de nouveaux inhibiteurs sont encore trop parcellaires. EnÀn, il faut rappeler la grande fréquence des mutations K-Ras chez les patients fumeurs, de 25 à 35 % des cas selon les séries et l’origine géographique des patients (caucasiens vs asiatiques) [17]. Or cette mutation K-Ras apparaît clairement comme un facteur de résistance, non seulement à l’ITK de l’EGFR mais aussi aux chimiothérapies classiques. Tous ces événements mutationnels situés sur les mêmes voies de transduction du signal, en aval des récepteurs tyrosine-kinases membranaires (EGFR, HER2 ou c-met), sont exclusifs les uns des autres, car correspondent à des mutations addictives pour la plupart, à l’exception des mutations de PI3-K qui peuvent coexister avec les autres mutations. Par contre, des ampliÀcations (EGFR, HER2, c- met, PI3-K) d’un allèle sauvage, peuvent tout-à-fait coexister avec des mutations situées sur d’autres gènes, sans qu’on en comprenne parfaitement la signiÀcation biologique. Ces ampliÀcations sont notamment détectées sous traitement par inhibiteurs de kinases, et sont citées comme des mécanismes de résistance à ces inhibiteurs. Enfin, déjà cités, des réarrangements génétiques, inversions chromosomiques (2p) ou véritables translocations, aboutissent à des gènes de fusion dont le domaine kinase se retrouve alors constitutivement activé (ROS1ALK, KIF5B-Ret…), avec, pour chacun de évènements, une fréquence inférieure à 1 % de l’ensemble des carcinomes non-épidermoïdes) [12,13].

La mise en évidence des anomalies moléculaires en routine pour l’accès aux traitements ciblés : l’étude Biomarqueurs-France L’INCa a souhaité Ànancer les recherches de sept anomalies moléculaires dans les carcinomes non-épidermoïdes, sur 28 plates-formes régionales labellisées de génétique moléculaire sur l’ensemble du territoire français, aÀn que tout patient français puisse bénéÀcier de l’accès à des thérapeutiques innovantes ciblées. Ainsi, désormais, les pneumologues et/ou oncologues doivent exiger de leur pathologiste, que les biopsies bronchiques incluses en parafÀne de leur patient porteur d’un CBNPC métastatique non-épidermoïde, soient systématiquement adressées à la plate-forme régionale, pour la recherche de mutations activatrices de l’EGFR, de la mutation de résistance T790M de l’EGFR, de mutations activatrices de K-Ras, de B-Raf, de MEK1, de PI3-K, de c-met et la recherche de fusions ALK (par FISH ou immuno-histochimie). En effet si les ITK de l’EGFR de première génération (geÀtinib et erlotinib) disposent d’une AMM en première et deuxième ligne en cas de mutation activatrice de l’EGFR, les ITK de deuxième génération

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(afatinib, dacomitinib/PF-00299804 notamment), actifs sur la tumeurs avec mutation T790M, mais aussi sur le récepteur HER2, pourraient arriver très prochainement sur le marché, de même que les inhibiteurs spéciÀques de B-Raf tels le verumafenib (Zelboraf®) ou le dabrafenib (GSK2118436), les inhibiteurs de MEK1 (trametinib/GSK1120212, selumetinib/ AZD6244), déjà assez avancés dans leur développement. De fait, ces inhibiteurs des cibles aval de Ras, semblent enÀn efÀcaces sur les tumeurs avec mutations de K-Ras, et sont apparues synergiques avec la chimiothérapie, notamment pour le selumetinib, dans un essai de phase 2 rapporté à l’ASCO 2012, en deuxième ligne, en association avec le docetaxel, dans de telles tumeurs. Les inhibiteurs de PI3-K (XL147 et XL165 de SanoÀ-Aventis ou SF1126 de Semafore) et AKT (GSK2110183) sont un peu moins avancés dans leur développement. Les inhibiteurs de c-met (tivantinib/ARQ-197 de Daïchi ou l’onartuzumab/metMAb de Roche) sont, quant à eux, développés en association avec la chimiothérapie, chez des patients dont la tumeur sur-exprime en immuno-histochimie la protéine c-met, et non sur la foi des mutations activatrices décrites sur ce gène. AÀn de mieux appréhender l’appropriation par les oncologues thoraciques du ciblage thérapeutique reposant sur les analyses moléculaires effectuées par les plates-formes régionales de génétiques moléculaires, l’INCa a conÀé à l’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) la mission de colliger les données cliniques pour les 17 000 analyses moléculaires prévues en 2012 pour des patients avec CBNPC métastatique. De fait, si l’activité quantitative des plates-formes est bien suivie, le respect des indications des analyses moléculaires réalisées en France est mal évalué, et personne ne connaît précisément le pourcentage de patients accédant aux thérapeutiques ciblées (ITK de l’EGFR ou autres molécules innovantes de le cadre d’essais thérapeutiques), ni le bénéÀce de survie qui en découle. Biomarqueurs-France (investigateur principal : Pr. Fabrice Barlési) est donc une large étude observationnelle réalisée par l’IFCT auprès des plates-formes et des cliniciens prescripteurs, par le biais d’un site web sécurisé. Cette étude permettra de décrire les caractéristiques cliniques et moléculaires de ces tumeurs et de connaître l’impact de ces analyses sur la prise en charge des patients (i.e. individualisation des traitements), dans le but d’adapter dans le futur les stratégies thérapeutiques (quels biomarqueurs ? quelle organisation ? quelles orientations thérapeutiques ?). Ainsi pendant un an (depuis le 2 avril 2012), les plateformes transmettront en toute conÀdentialité et dans le respect de la loi [étude observationnelle validée par les autorités compétentes : Comité d’évaluation des protocoles de recherche observationnelle (CEPRO), Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS) et CNIL], le compte-rendu d’analyses moléculaires à l’IFCT (à l’aide d’un numéro de fax sécurisé connecté à une boîte de messagerie électronique dédiée, à laquelle seules les personnes autorisées auront accès). Un personnel de l’IFCT formé, dédié, et tenu au secret professionnel, saisira les données des comptes-rendus dans une base extranet sécurisée « BIOMARQUEURS France ». Un e-mail (ou un courrier postal le cas échéant) informera le médecin de l’existence de l’étude, de la nécessité de sa participation au recueil des données cliniques, ainsi que

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les modalités pratiques de leur transmission. Le médecin se connectera alors au site sécurisé de l’étude pour renseigner, directement, et en moins d’une minute, pour chaque malade, les données cliniques à l’inclusion (9 items). Par la suite, le médecin se connectera à nouveau pour renseigner pour chaque patient, le suivi à 3 mois (5 items) et à 12 mois (5 items). Biomarqueurs-France constituera ainsi la plus grande base de données au monde sur les anomalies moléculaires des CBNPC non-épidermoïdes métastatiques et leur impact théranostique.

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Références [1]

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Conclusion Les biomarqueurs moléculaires ont déjà modiÀ é notre prise en charge des cancers bronchiques, en nous permettant d’identiÀer les patients bénéÀciant le plus des thérapeutiques ciblées. D’ores et déjà les premières AMM conditionnées par le statut moléculaire de l’EGFR ont été accordées au géÀtinib et à l’erlotinib. D’autres marqueurs (tels les fusions ALK, les mutations B-Raf, MEK1, K-Ras) pourraient nous permettre de mieux sélectionner les patients devant bénéÀcier des molécules thérapeutiques ciblant ces anomalies. Ces biomarqueurs prédictifs de l’efÀcacité d’un traitement (en terme de survie), pourraient permettre un véritable traitement « à la carte » en fonction des caractéristiques moléculaires des tumeurs. Cependant, un tel usage en routine des biomarqueurs, nécessite encore un effort considérable de validation méthodologique. L’IFCT participe à l’amélioration des connaissances et pratiques en matière de biomarqueurs, en lançant l’étude Biomarqueurs- France, à la demande et avec le soutien de l’INCa, étude observationnelle qui permettra de constituer la plus grande base de données au monde de patients avec CBNPC métastatique et typage moléculaire, pour une meilleure connaissance de la distribution et de l’impact thérapeutique de ces anomalies moléculaires.

Déclarations d’intérêts E. Bergot, G. Levallet, L. Reviron-Rabec, C. Creveuil, E. Lechapt ont déclaré n’avoir aucun conÁit d’intérêts pour cet article. G. Zalcman a été invité au congrès de l’ASCO à Chicago (AstraZeneca, Borhinger, Roche, Lilly, GSK) ; et au CPLF (Lilly, Roche, Novartis, Borhinger, GSK) ; a participé à des « boards » (groupes d’experts et conseil) pour les laboratoires Roche, Lilly, PÀzer, Borhinger ; a participé à des actions de formation (Lilly, Astra-Zeneca, Roche, PÀzer), a participé à des groupes d’experts (Lilly, Roche, PÀzer) ; est investigateur d’essais cliniques promus par Roche, PÀzer, GSK, Lilly, Borhinger. G. Zalcman est Président de l’IFCT. L’IFCT reçoit des subventions de recherche des laboratoires Roche, Astra-Zeneca, GSK, Lilly, PÀzer, Borhinger-Ingelheim.

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