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Les échinocandines : une nouvelle classe d’antifongiques
Médecine et maladies infectieuses 33 (2003) 183–191 www.elsevier.com/locate/medmal
Revue générale
Les échinocandines : une nouvelle classe d’antifongiques Echinocandins: a new class of antifungal agents C. Lacroix *, M. Dubach, M. Feuilhade Laboratoire de mycologie–parasitologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France Laboratoire de mycologie–parasitologie, UFR Lariboisière-Saint-Louis, université Paris 7, faculté de médecine, 15, rue de l’école de médecine, 75006 Paris, France Reçu le 13 novembre 2002 ; accepté le 18 décembre 2002
Résumé Les échinocandines sont une nouvelle classe d’antifongiques systémiques présentant un mode d’action innovant, spécifique et original. Ces molécules interfèrent avec la synthèse de la paroi fongique par inhibition non compétitive de la 1, 3 b-D-glucane synthétase, système enzymatique présent chez la plupart des champignons pathogènes mais absent des cellules de mammifères. Leur spectre d’action est étendu, englobant les Candida spp., les Aspergillus spp. et Pneumocystis carinii mais les Fusarium spp., les mucorales, Trichosporon spp. et Cryptococcus neoformans sont résistants aux échinocandines. Trois molécules sont actuellement disponibles ou en cours de développement : la caspofungine (Caspofungin-MSD®), l’anidulafungine et la micafungine. Ces médicaments, tous uniquement disponibles par voie intraveineuse, représentent une réelle avancée dans le traitement des candidoses et aspergilloses invasives. Leur bonne tolérance, la rareté des interférences médicamenteuses ainsi que la spécificité de leur site d’action font des échinocandines des candidats séduisants pour des associations avec d’autres antifongiques et laissent espérer une synergie de leurs actions antifongiques. Les échinocandines sont des molécules prometteuses pour le traitement des infections fongiques systémiques. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Echinocandins are a new class of antifungal agents presenting a new and an original mode of action. These molecules interfere with cell-wall biosynthesis by non-competitive inhibition of 1, 3 b-D-glucan synthetase, an enzymatic system which is present in most pathogenic fungi but absent in mammalian cells. These molecules have a broad spectrum activity, on Candida spp., Aspergillus spp., and potentially useful activityagainst Pneumocystis carinii. Echinocandins have no activityagainst Fusarium spp., Mucorales, Trichosporon spp.; and Cryptococcus neoformans. Three compounds are licensed or currently under development for clinical use: caspofungin (Caspofungin-MSD®), anidulafungin, and micafungin. These drugs are only available for parenteral intake and a new breakthrough for the treatment of invasive candidiasis or aspergillosis. Their good tolerance, the few drug interactions, and the specificity of their target make them well suited for combination therapy with other antifungal drugs, with probably additive or synergistic effects. Echinocandins will probably soon be major molecules in the treatment of serious fungal infections. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés : Anidulafungine ; Antifongique ; Caspofungine ; Échinocandine ; Micafungine Keywords: Anidulafungin; Antifungal; Caspofungin; Echinocandin; Micafungin
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Lacroix). © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. DOI: 1 0 . 1 0 1 6 / S 0 3 9 9 - 0 7 7 X ( 0 3 ) 0 0 0 5 9 - 3
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1. Introduction La fréquence des infections fongiques invasives chez l’hôte immunodéprimé liée à des taux de morbidité et mortalité très élevés, font de leur traitement et de leur prophylaxie un véritable défi thérapeutique. Les infections à Candida spp. sont au 3e ou 4e rang des septicémies diagnostiquées [1] et les aspergilloses représentent la première cause de pneumopathies mortelles chez les patients atteints de leucémie aiguë et chez les greffés de moelle [2]. Ces infections difficiles à diagnostiquer sont souvent réfractaires aux traitements antifongiques actuellement disponibles. Trois classes d’antifongiques systémiques sont à notre disposition pour le traitement des mycoses profondes chez l’homme : les polyènes (amphotéricine B), les dérivés triazolés (fluconazole, itraconazole, voriconazole) et les analogues nucléosidiques (5-fluorocytosine) (Tableau 1). L’utilisation de ces antifongiques est cependant parfois limitée du fait de leur toxicité, de leur bio-disponibilité, des interactions médicamenteuses ou de l’étroitesse de leur spectre d’action. C’est pourquoi la découverte de composés antifongiques possédant de nouveaux mécanismes d’action demeure un objectif prioritaire pour la recherche pharmaceutique. Récemment la famille peu nombreuse des antifongiques systémiques s’est agrandie avec la mise à disposition de la caspofungine, appartenant au groupe des échinocandines. Cette nouvelle classe d’antifongiques date, en fait, des années 1970 avec la découverte en 1974 de l’échinocandine B, isolée d’une culture d’Aspergillus sp. [3]. Cette molécule fut ensuite chimiquement modifiée car très hémolytique, pour donner d’une part, la cilofungine développée dans les années 1980 [4] dont le développement fut interrompu en raison de la la toxicité de son solvant et d’autre part, le LY303.366 développé par les laboratoires Eli Lilly dans les années 1990. Parallèlement, en 1989, les laboratoires Merck isolèrent un groupe d’agents chimiquement proches, produits par la fermentation de Glarea lozoyensis (champignon issu d’une rivière madrilène, le Lozoya), nommés pneumocandines car actifs sur Pneumocystis carinii et Candida spp.
mais appartenant elles-mêmes au groupe des échinocandines [5]. Les premières pneumocandines, trop toxiques par leur caractère hémolytique, ont été chimiquement modifiées pour donner la caspofungine. Les échinocandines possèdent un mode d’action original : ce sont des lipopeptides cycliques inhibiteurs de la synthèse de la paroi fongique. Cette paroi représente une cible de choix car elle est présente chez la plupart des champignons pathogènes mais est inexistante chez les cellules des mammifères. Plus précisément, les échinocandines inhibent de façon non compétitive la (1,3)-b-D-glucane synthétase, un complexe enzymatique nécessaire à la formation des polymères de glucane au sein de la paroi fongique. Elles empêchent ainsi l’incorporation des glucanes et des protéines associées aux glucanes dans la paroi fongique [6-10]. Le gène cible a été identifié pour C. albicans (CaFKS1) [11]. L’activité des échinocandines se concentre sur la synthèse d’une nouvelle paroi, avec réduction du bourgeonnement des levures et inhibition de la croissance à l’extrémité des filaments pour les champignons filamenteux [12,13]. L’activité de ces molécules dépend étroitement du pH et de l’hydrosolubilité du milieu, c’est pourquoi les premiers essais réalisés in vitro montraient une résistance de certains Candida (C. tropicalis, C. glabrata) et des Aspergillus spp. à la cilofungine. Il ne s’agissait en fait que d’un artéfact technique et actuellement, certains auteurs préfèrent utiliser la détermination de la CME (concentration minimale efficace) au lieu de la classique CMI (concentration minimale inhibitrice) pour tester la sensibilité des souches aux échinocandines [12,14]. Cette CME correspond à la plus faible concentration d’échinocandine induisant des altérations microscopiques du filament (filaments trapus, très bifurqués, etc.) au lieu de la plus faible concentration induisant une inhibition de pousse. Cependant, aucune méthode n’est aujourd’hui standardisée pour l’étude de la sensibilité aux inhibiteurs de la synthèse du b (1,3)-D-glucane et les résultats des tests de sensi-
Tableau 1 Molécules antifongiques utilisées dans le traitement des mycoses systémiques Antifungal molecules used in the treatment of disseminated mycoses Classe et composé antifongique Polyènes Amphotéricine B Fungizone® IV Abelcet® Ambisome® Azolés Fluconazole (Triflucan®) Itraconazole (Sporanox®) Voriconazole (Vfend®) Analogues nucléosidiques 5-fluoro-cytosine (Ancotil®) Echinocandines Caspofungine (Cancidas®)
AMM
Cible
Mécanisme d’action
1961 1997 1998
Membrane
Interaction avec l’ergostérol de la membrane cytoplasmique créant une rupture de cette dernière
1988 1992 2002
Membrane
Inhibition de la C-14 deméthylase nécessaire à la synthèse de l’ergostérol membranaire par interactions avec le cytochrome P-450. Il en résulte dans la membrane, une déplétion en ergostérol et une accumulation de stérols aberrants.
1972
Acides nucléiques
Transformée en 5-FU inhibiteur de la synthèse du DNA et à l’origine d’erreurs de codage lors de la synthèse protéique
2001
Paroi fongique
Inhibition de la (1,3)-b-D-glucane synthase empêchant ainsi la synthèse de la paroi.
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bilité réalisés in vitro ne sont pas toujours corrélés aux résultats cliniques. La première échinocandine ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché est la caspofungine (anciennement MK 0991, Caspofungin ®, Merck Research Lab.). Deux autres échinocandines sont en cours d’évaluation clinique : l’anidulafungine directement dérivée de l’echinocandine B (VER002 ou V-echinocandine, anciennement LY 303366, Versicor Lab.) et la micafungine synthétisée après modification du produit naturel issu de la culture de la moisissure Coleophoma empedri (anciennement FK 463, Fujisawa Healthcare Inc.) [15]. Ces 3 molécules de grande taille sont très proches pharmacologiquement et présentent plusieurs caractéristiques communes : 1) un spectre d’activité proche, 2) une absence de résistance croisée avec les autres antifongiques, 3) une faible toxicité, 4) une forte diminution des interactions médicamenteuses (les systèmes enzymatiques mettant en jeu les cytochromes n’étant pas utilisés), 5) une hydrosolubilité permettant leur administration par voie parentérale et 6) une absorption digestive faible ou nulle. Dans cette revue, seules ces 3 échinocandines seront détaillées. 2. Caspofongine (Caspofungin-MSD®) 2.1. Études in vitro La caspofungine présente un spectre large avec une activité antifongique in vitro sur les Candida spp., les Aspergillus spp. et sur quelques autres moisissures et champignons dimorphiques [10]. L’activité de la caspofungine est de type fongicide sur les Candida spp., essentiellement sur C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata puis par ordre de moindre sensibilité C. krusei, C. lusitaniae et C. guillermondii [16]. C. dubliniensis est, in vitro, sensible à la caspofungine [17]. Il n’existe pas a priori de phénomènes de résistances croisées avec les azolés [16]. La caspofungine est très active sur des souches de Candida albicans résistantes aux azolés, quel que soit leur mécanisme de résistance [18]. La caspofungine n’est pas active in vitro sur Trichosporon sp. et Cryptococcus neoformans [19]. Les mécanismes de résistance de C. neoformans vis-à-vis de la caspofungine ne sont pas encore véritablement élucidés [20] mais une certaine synergie a pu être observée in vitro en association avec l’amphotéricine B ou le fluconazole contre cette levure [21]. La caspofungine est active in vitro sur Aspergillus spp., Alternaria sp., Exophiala jeanselmei, Fonsecaea pedrosoi, Paecylomyces variotii, Scedosporium apiospermum. Cependant, d’autres moisissures telles que Fusarium spp., Rhizopus arrhizus, Paecylomyces lilacinus et Scedosporium prolificans sont résistantes à cette échinocandine [14,22]. L’activité de la caspofungine est de type fongicide sur l’extrémité germinative des filaments aspergillaires [13]. L’association caspofungine/amphotéricine B apparaît synergique ou additive in vitro pour un certain nombre de souches
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d’Aspergillus spp. et de Fusarium spp. et aucun phénomène d’antagonisme n’a été observé [23]. De même, l’association in vitro caspofungine/voriconazole sur des souches d’Aspergillus spp., montre une action synergique pour 87,5 % des interactions, aucun phénomène d’antagonisme n’a été observé [24]. 2.2. Études chez l’animal Dans des modèles murins de candidoses disséminées, chez l’animal immunocompétent ou immunodéprimé, la caspofungine entraîne une prolongation de la survie avec une diminution significative des charges fongiques rénales, que la souche de Candida soit sensible ou résistante au fluconazole [25,26]. Dans un modèle murin de candidose disséminée avec des animaux transitoirement ou chroniquement immunodéprimés par le cyclophosphamide et traités 24 h après l’inoculation, la caspofungine a permis la survie des animaux et l’obtention d’un taux plus important de stérilisation des reins en comparaison avec l’amphotéricine B. Cela va dans le sens d’une action fongicide de la caspofungine sur les Candida spp. [27]. La caspofungine possède chez l’animal une activité antiaspergillaire. Dans des modèles murins d’aspergillose disséminée chez des animaux chroniquement immunodéprimés et traités 24 h après l’inoculation, la caspofungine en première ligne s’est montrée aussi efficace que l’amphotéricine B [27] avec prolongation significative de la survie [25,26]. Dans un modèle d’aspergillose pulmonaire chez le lapin avec neutropénie persistante, la caspofungine permet d’augmenter la survie, de réduire les lésions d’infarctus hémorragique et de créer des altérations du filament fongique de façon dose dépendante. Cependant, elle ne permet pas la réduction des charges fongiques pulmonaires ni du galactomannane sérique [28]. Récemment, l’efficacité de la caspofungine a été étudiée seule ou en association avec le voriconazole dans un modèle d’aspergillose invasive chez le cobaye immunodéprimé, transitoirement neutropénique [29]. Le traitement antifongique était débuté 24 h après inoculation par A. fumigatus et poursuivi pendant 5 jours. Si le traitement par voriconazole permet une diminution des charges fongiques tissulaires associée à une survie de 100 % des animaux 8 jours après l’inoculation, seule l’association avec la caspofungine permet d’obtenir un franc « nettoyage »des organes. Dans ce même modèle, la caspofungine utilisée seule améliore significativement la survie des animaux infectés mais ne permet pas de diminuer significativement la charge aspergillaire des différents organes étudiés [29]. Ce phénomène paradoxal encore mal expliqué a été également observé avec l’anidulafungine dans un autre modèle animal [30]. Il est possible que la détection des charges fongiques par les méthodes traditionnelles de culture soit en défaut dans ces modèles car l’application d’une technique de PCR quantitative a permis de mettre en évidence une diminution significative de l’ADN
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aspergillaire dans les organes des souris infectées et traitées par la caspofungine [31]. Les études réalisées chez des souris infectées par Histoplasma capsulatum sont contradictoires dans leurs conclusions et d’autres études sont nécessaires pour confirmer l’apport éventuel de la caspofungine dans le traitement de l’histoplasmose [10,32,33]. La caspofungine possède une activité antifongique contre Coccidioides immitis dans un modèle murin de coccidioidomycose disséminée mais son activité n’est pas comparée aux traitements de référence [34]. Cependant, les échinocandines étant actives essentiellement sur la forme mycélienne de ces champignons dimorphiques, leur intérêt dans cette indication sera peut être limité. Enfin, la caspofungine s’est montrée active sur les kystes de Pneumocystis carinii et donc efficace dans la prévention de la pneumocystose pulmonaire chez la souris [10,35]. 2.3. Études cliniques La caspofungine est une molécule fortement liée aux protéines plasmatiques (97 %) et lentement métabolisée par hydrolyse et N-acétylation, indépendamment du cytochrome P450 [10]. L’excrétion des métabolites inactifs se fait essentiellement par les voies urinaires (41 %) et digestives (35 %) ; seule une faible quantité du produit est retrouvée sous forme inchangée dans les urines (< 5 %) [36]. La distribution tissulaire 36 à 48 h après administration est de 92 % [10] avec concentration du produit au niveau du foie, de la rate et du tube digestif. Les concentrations pulmonaires sont identiques aux concentrations sériques. Les concentrations dans les urines et le LCR restent négligeables [37]. Les interactions médicamenteuses sont peu fréquentes. Une surveillance des taux sériques et une adaptation posologique du tacrolimus (risque de diminution des taux sériques) est recommandée en cas de prise concommittante, de même qu’une adaptation posologique de la caspofungine (maintient à 70 mg j–1) en cas d’association avec la rifampicine, la dexaméthasone, l’efavirenz, la névirapine, la phénythoïne et la carbamazépine. En cas d’association avec la ciclosporine A, aucune adaptation posologique n’est nécessaire bien que l’aire sous la courbe de la caspofungine soit augmentée d’environ 35 % ; aucune néphrotoxicité n’a été observée mais une possible hépatotoxicité modérée et transitoire peut survenir avec cette association. Les effets indésirables sont peu fréquents. Les principaux semblent être une fièvre inexpliquée (2,9 %), une irritation au niveau de la veine perfusée (2,9 %), des nausées (2,9 %), des vomissements (2,9 %) et enfin des bouffées vasomotrices (2,9 %) [38]. Les patients insuffisants rénaux ne nécessitent pas d’adaptation posologique mais une diminution de moitié de la posologie est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée [37]. Une étude de phase II comparant un traitement de 2 semaines par la caspofungine aux doses de 50 et 70 mg j–1 versus l’amphotéricine B à 0,5 mg kg–1 j–1 dans des candidoses œsophagiennes montre une réponse clinique dans respectivement 74 % et 89 % avec la caspofungine versus 63 % avec
l’amphotéricine B [39]. Ces informations ont été utilisées pour suggérer qu’une dose de charge de 70 mg suivie par un traitement à 50 mg j–1 semblaient suffisantes pour atteindre des concentrations sériques > 1 microg ml–1 correspondant aux CMI90 de la plupart des Candida spp. et Aspergillus spp. Cependant, on ignore si ces concentrations sont atteintes dans des sites tissulaires plus ou moins nécrosés. Une étude multicentrique randomisée en double aveugle a comparé l’efficacité de la caspofungine et de l’amphotéricine B deoxycholate dans le traitement des candidoses invasives. L’analyse des patients ayant reçu au moins 5 jours de traitement montre que la caspofungine est significativement plus efficace que l’amphotéricine B (80,7 % vs 64,9 %) et que les effets indésirables sont nettement moins fréquents dans le groupe caspofungine [40]. Dans une étude multicentrique, ouverte, prospective, non comparative, chez des patients atteints d’aspergillose invasive traités en seconde intention (« salvage therapy ») par la caspofungine (70 mg j–1 dose de charge puis 50 mg j–1 dose d’entretien), les résultats ont montré une excellente tolérance et une réponse globale positive (totale et partielle) dans environ 40 % des cas, atteignant 50 % chez les patients ayant bénéficié d’au moins 7 jours de traitement [41]. Dans une étude multicentrique rétrospective, l’efficacité de la caspofungine a été comparée aux traitements de référence dans une cohorte historique de patients atteints d’aspergillose invasive. Une réponse positive a été observée chez 41 % des patients comparé à 17 % dans la cohorte historique [42]. Les études réalisées in vitro ou chez l’animal permettent d’envisager que l’association de la caspofungine avec d’autres antifongiques (amphotéricine B, itraconazole, voriconazole) pourrait avoir un intérêt chez l’homme, essentiellement dans le traitement de l’aspergillose invasive [43]. Gatbois et al. rapportent dernièrement le cas d’un enfant leucémique atteint d’aspergillose disséminée avec localisations cérébrales rechutant sous voriconazole seul, pour qui l’ajout de la caspofungine a permis sa guérison [44]. Cependant, le bénéfice de ces associations doit faire l’objet d’études cliniques contrôlées afin de mieux préciser une éventuelle synergie de l’action antifongique. 3. Anidulafungine (VER 002, V-echinocandine) 3.1. Études in vitro L’anidulafungine présente une activité fongicide sur la plupart des Candida spp. dont des souches résistantes au fluconazole. Cependant, C. guillermondii et C. parapsilosis apparaissent moins sensibles à l’anidulafungine que les autres espèces de Candida [45]. Sur les Candida spp. l’anidulafungine est active à des concentrations huit cents fois plus faibles que le fluconazole, presque quarante fois plus faibles que la flucytosine et quatre fois plus faibles que l’amphotéricine B et apparaît fongicide à des concentrations quatre fois et demie plus faibles que l’amphotéricine B [45]. Cette action fongicide semble rapide puisque des études en
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cytométrie de flux ont montré qu’une exposition de 5 mn à l’anidulafungine détruisait plus de 99 % des levures [46]. Comme la caspofungine, l’anidulafungine n’est pas active in vitro sur Cryptococcus neoformans et Trichosporon sp. [19,47] mais est active sur les kystes de P. carinii [48]. Une étude in vitro sur différentes espèces d’Aspergillus spp. montre une bonne activité de l’anidulafungine à de plus faibles concentrations que l’itraconazole et l’amphotericine B. Cependant, A. flavus serait, dans cette étude, moins sensible que les autres espèces [49]. L’anidulafungine ne possède pas d’action antifongique sur les Fusarium spp., les zygomycètes et Blastomyces dermatitidis [47,50]. 3.2. Études chez l’animal L’anidulafungine s’est montrée active chez la souris immunocompétante ou immunodéprimée dans le traitement des candidoses disséminées [51]. De même, dans un modèle de candidose œsophagienne chez le lapin immunodéprimé, l’anidulafungine est active même sur des souches résistantes au fluconazole [52]. Dans un modèle d’aspergillose invasive chez le lapin immunodéprimé transitoirement neutropénique, un traitement par l’anidulafungine débuté 24 h après inoculation par A. fumigatus entraîne une prolongation de la survie des animaux, une diminution de l’antigénémie aspergillaire mais ne permet pas l’élimination du champignon au sein des tissus [30]. Une prolongation de la survie a également été observée chez des souris transitoirement neutropéniques dans un modèle d’aspergillose disséminée avec, dans ce dernier cas, une réduction significative de la charge fongique [53]. 3.3. Études cliniques Chez l’homme, les études de pharmacocinétique montrent des concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose administrée avec un large volume de distribution. Les concentrations tissulaires sont supérieures aux CMI habituellement observées pour Candida spp. et Aspergillus spp., y compris pour le tissu cérébral [10]. Une étude de phase II ouverte, randomisée, chez des patients présentant une candidose œsophagienne montre une efficacité clinique de l’anidulafungine chez 69 % des patients recevant 50 mg en dose de charge, puis 25 mg en dose d’entretien et chez 82 % des patients recevant 70 mg en dose de charge, puis 35 mg en dose d’entretien [54]. La tolérance apparaît bonne même à des doses allant jusqu’à 100 mg [55]. Un essai randomisé de phase III, dans le traitement des candidoses œsophagiennes et un essai de phase II dans le traitement des candidoses invasives sont actuellement en cours. 4. Micafungine (FK-463) 4.1. Études in vitro Comme les autres échinocandines, la micafungine possède in vitro une activité fongicide sur Candida spp., essen-
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tiellement sur C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata puis par ordre de moindre sensibilité C. dubliniensis, C. lusitaniae et C. krusei. Pour C. parapsilosis et C. guillermondii les valeurs de CMI sont souvent plus élevées [56–58]. Les études réalisées sur des souches de Candida résistantes au fluconazole ne montraient pas de phénomène de résistance croisée [15]. De plus, la micafungine possède la capacité de réduire l’adhérence de C. albicans aux cellules épithéliales, cette adhérence étant considérée comme un des facteurs majeurs de virulence pour cette levure [59]. La micafungine est inactive sur Trichosporon sp. et C. neoformans. L’activité de la micafungine sur les Aspergillus spp. montre des CMI inférieures à celles observées avec l’amphotéricine B ou l’itraconazole mais ne paraît pas fongicide [15,57]. Elle est inactive sur les Fusarium spp., Pseudallescheria boydii, les mucorales et son activité sur les dématiées est très inconstante [57,60]. L’association micafungine/amphotéricine B montre in vitro sur Aspergillus spp. des résultats contradictoires : pour certains auteurs il n’y a aucune action synergique ou antagoniste [61,62] et pour d’autres il existe des effets synergiques ou additifs avec observation pour quelques souches d’un effet antagoniste [63]. L’association de la micafungine avec un autre inhibiteur de la synthèse de la paroi fongique, la nikkomycine Z, montre in vitro un effet synergique sur A. fumigatus. Cependant cet effet n’a pas pu être observé sur les autres espèces d’Aspergillus, Fusarium solani et Rhizopus orizae [64]. Comme les autres échinocandines, la micafungine n’est active in vitro que sur les formes mycéliennes des champignons dimorphiques (H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis) [60]. 4.2. Études chez l’animal Dans un modèle murin de candidose disséminée chez des animaux immunocompétants ou transitoirement neutropéniques ou corticothérapés, l’administration de micafungine 1 h après l’inoculation fongique entraîne une prolongation significative de la survie des animaux. Cette action est aussi observée avec des souches de Candida résistantes au fluconazole. L’efficacité de la micafungine se révèle diminuée de moitié et d’un tiers chez les souris transitoirement neutropéniques et corticothérapées respectivement. Un délai dans la mise en route du traitement entraîne lui aussi une réduction de l’effet protecteur [65–67]. Dans un modèle de candidose disséminée subaiguë chez des lapins neutropéniques, la micafungine débutée 24 h après l’inoculation et donnée quotidiennement entraîne une clairance tissulaire de C. albicans dose dépendante avec stérilisation au plus fort dosage [68]. Dans un modèle murin d’aspergillose invasive, la micafungine administrée une fois par jour pendant 4 jours et débutant 1 h après l’inoculation par A. fumigatus, prolonge la survie des souris transitoirement neutropéniques de façon dose-dépendante [66]. De la même façon, dans un modèle d’aspergillose pulmonaire chez des souris transitoirement neutropéniques, la micafungine donnée pendant 4 jours et
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débutée 1,5 h après l’inoculation intranasale prolonge la survie des animaux [69,70]. Dans un modèle d’aspergillose pulmonaire invasive chez le lapin chroniquement neutropénique, l’administration de micafungine (0,5–2 mg kg–1) débutée 24 h après l’inoculation intratrachéale d’A. fumigatus, prolonge la survie des animaux mais les charges aspergillaires pulmonaires demeurent identiques aux contrôles non traités [68]. Dans ce modèle, l’association avec l’amphotéricine B ou l’amphotéricine B liposomale n’apparait ni synergique ni antagoniste. Cependant, dans des modèles moins sévères d’aspergillose pulmonaire chez des souris immunodéprimées, l’association micafungine et amphotéricine B entraîne une meilleure efficacité antifongique fondée sur la survie, les charges fongiques résiduelles, l’évaluation histopathologique et le titre de galactomannane circulant [63,71]. Comme pour les autres échinocandines, la micafungine est active sur les formes kystiques de Pneumocystis carinii mais est inactive sur les trophozoïtes [72]. 4.3. Études cliniques Chez l’homme, moins de 1 % de la molécule est retrouvée dans les urines sous forme inchangée. La molécule, dont 6 métabolites ont été détectés chez l’homme, n’est pas métabolisée par le système du cytochrome P450 [73]. La micafungine est généralement bien tolérée, avec absence d’altération des bilans hépatiques et rénaux [74]. Dans un essai de phase I, l’utilisation de la micafungine à des doses allant jusqu’à 200 mg j–1 en association avec le fluconazole pour la prophylaxie d’infections fongiques chez des patients adultes greffés de moelle, a permis l’obtention de concentrations sériques efficaces avec une excellente tolérance [75]. Une étude ouverte multicentrique chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose œsophagienne a montré une réponse clinique chez la totalité des patients recevant 50 mg j–1 ou plus, chez 90 % des patients recevant 25 mg j et chez 81 % des patients recevant 12,5 mg j–1. Aucune toxicité hépatique ou rénale n’a été observée ; seul un épisode de diarrhée avec déshydratation était reporté sans qu’une relation soit clairement établie avec la prise de micafungine [76,77]. Aucun résultat d’étude de phase III n’est actuellement disponible.
Tableau 2 Spectre antifongique schématique des échinocandines (d’après les données in vitro) Schematic in vitro antifungal spectrum of echinocandins Sensible Candida spp. (moindre pour C. parapsilosis et C. guillermondii ?) Aspergillus spp. (variations selon les espèces ?) Kystes de Pneumocystis carinii
Les échinocandines, famille d’antifongiques possédant un mode d’action original spécifique et nouveau, présentent de nombreux avantages dans le traitement des mycoses profondes, aspergillose et candidose en particulier et devraient prendre la place qui leur revient dans le traitement de ces infections invasives. Fondé sur leur activité fongicide sur les Candida spp. et l’extrémité germinative des Aspergillus spp., leur faible toxicité et le faible nombre d’interactions médicamenteuses, ces molécules ouvrent une nouvelle dimension dans le traitement
Cryptococcus neoformans Fusarium spp. Zygomycètes Trophozoïtes de Pneumocystis carinii
empirique des neutropénies fébriles ainsi que dans le traitement des infections prouvées. L’apport des échinocandines dans le traitement de la pneumocystose semble faible, mais une prophylaxie fondée sur l’administration d’aérosols pourrait être envisagée. Dernièrement, l’intérêt des associations des échinocandines avec un autre antifongique d’action systémique a été abondamment soulevé. En raison de leurs cibles d’action antifongique différentes (membrane, acides nucléiques, paroi) ces associations médicamenteuses apparaissent séduisantes et laissent espérer une addition ou synergie de leur action antifongique. Du fait de la faible toxicité des échinocandines, ces associations antifongiques ne devraient pas souffrir d’une addition des effets indésirables. Les échinocandines représentent une avancée majeure dans le traitement des infections fongiques systémiques et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Références [1]
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5. Conclusion (Tableau 2)
Résistant Trichosporon spp.
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Revue générale
Les échinocandines : une nouvelle classe d’antifongiques Echinocandins: a new class of antifungal agents C. Lacroix *, M. Dubach, M. Feuilhade Laboratoire de mycologie–parasitologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France Laboratoire de mycologie–parasitologie, UFR Lariboisière-Saint-Louis, université Paris 7, faculté de médecine, 15, rue de l’école de médecine, 75006 Paris, France Reçu le 13 novembre 2002 ; accepté le 18 décembre 2002
Résumé Les échinocandines sont une nouvelle classe d’antifongiques systémiques présentant un mode d’action innovant, spécifique et original. Ces molécules interfèrent avec la synthèse de la paroi fongique par inhibition non compétitive de la 1, 3 b-D-glucane synthétase, système enzymatique présent chez la plupart des champignons pathogènes mais absent des cellules de mammifères. Leur spectre d’action est étendu, englobant les Candida spp., les Aspergillus spp. et Pneumocystis carinii mais les Fusarium spp., les mucorales, Trichosporon spp. et Cryptococcus neoformans sont résistants aux échinocandines. Trois molécules sont actuellement disponibles ou en cours de développement : la caspofungine (Caspofungin-MSD®), l’anidulafungine et la micafungine. Ces médicaments, tous uniquement disponibles par voie intraveineuse, représentent une réelle avancée dans le traitement des candidoses et aspergilloses invasives. Leur bonne tolérance, la rareté des interférences médicamenteuses ainsi que la spécificité de leur site d’action font des échinocandines des candidats séduisants pour des associations avec d’autres antifongiques et laissent espérer une synergie de leurs actions antifongiques. Les échinocandines sont des molécules prometteuses pour le traitement des infections fongiques systémiques. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Echinocandins are a new class of antifungal agents presenting a new and an original mode of action. These molecules interfere with cell-wall biosynthesis by non-competitive inhibition of 1, 3 b-D-glucan synthetase, an enzymatic system which is present in most pathogenic fungi but absent in mammalian cells. These molecules have a broad spectrum activity, on Candida spp., Aspergillus spp., and potentially useful activityagainst Pneumocystis carinii. Echinocandins have no activityagainst Fusarium spp., Mucorales, Trichosporon spp.; and Cryptococcus neoformans. Three compounds are licensed or currently under development for clinical use: caspofungin (Caspofungin-MSD®), anidulafungin, and micafungin. These drugs are only available for parenteral intake and a new breakthrough for the treatment of invasive candidiasis or aspergillosis. Their good tolerance, the few drug interactions, and the specificity of their target make them well suited for combination therapy with other antifungal drugs, with probably additive or synergistic effects. Echinocandins will probably soon be major molecules in the treatment of serious fungal infections. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés : Anidulafungine ; Antifongique ; Caspofungine ; Échinocandine ; Micafungine Keywords: Anidulafungin; Antifungal; Caspofungin; Echinocandin; Micafungin
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Lacroix). © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. DOI: 1 0 . 1 0 1 6 / S 0 3 9 9 - 0 7 7 X ( 0 3 ) 0 0 0 5 9 - 3
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1. Introduction La fréquence des infections fongiques invasives chez l’hôte immunodéprimé liée à des taux de morbidité et mortalité très élevés, font de leur traitement et de leur prophylaxie un véritable défi thérapeutique. Les infections à Candida spp. sont au 3e ou 4e rang des septicémies diagnostiquées [1] et les aspergilloses représentent la première cause de pneumopathies mortelles chez les patients atteints de leucémie aiguë et chez les greffés de moelle [2]. Ces infections difficiles à diagnostiquer sont souvent réfractaires aux traitements antifongiques actuellement disponibles. Trois classes d’antifongiques systémiques sont à notre disposition pour le traitement des mycoses profondes chez l’homme : les polyènes (amphotéricine B), les dérivés triazolés (fluconazole, itraconazole, voriconazole) et les analogues nucléosidiques (5-fluorocytosine) (Tableau 1). L’utilisation de ces antifongiques est cependant parfois limitée du fait de leur toxicité, de leur bio-disponibilité, des interactions médicamenteuses ou de l’étroitesse de leur spectre d’action. C’est pourquoi la découverte de composés antifongiques possédant de nouveaux mécanismes d’action demeure un objectif prioritaire pour la recherche pharmaceutique. Récemment la famille peu nombreuse des antifongiques systémiques s’est agrandie avec la mise à disposition de la caspofungine, appartenant au groupe des échinocandines. Cette nouvelle classe d’antifongiques date, en fait, des années 1970 avec la découverte en 1974 de l’échinocandine B, isolée d’une culture d’Aspergillus sp. [3]. Cette molécule fut ensuite chimiquement modifiée car très hémolytique, pour donner d’une part, la cilofungine développée dans les années 1980 [4] dont le développement fut interrompu en raison de la la toxicité de son solvant et d’autre part, le LY303.366 développé par les laboratoires Eli Lilly dans les années 1990. Parallèlement, en 1989, les laboratoires Merck isolèrent un groupe d’agents chimiquement proches, produits par la fermentation de Glarea lozoyensis (champignon issu d’une rivière madrilène, le Lozoya), nommés pneumocandines car actifs sur Pneumocystis carinii et Candida spp.
mais appartenant elles-mêmes au groupe des échinocandines [5]. Les premières pneumocandines, trop toxiques par leur caractère hémolytique, ont été chimiquement modifiées pour donner la caspofungine. Les échinocandines possèdent un mode d’action original : ce sont des lipopeptides cycliques inhibiteurs de la synthèse de la paroi fongique. Cette paroi représente une cible de choix car elle est présente chez la plupart des champignons pathogènes mais est inexistante chez les cellules des mammifères. Plus précisément, les échinocandines inhibent de façon non compétitive la (1,3)-b-D-glucane synthétase, un complexe enzymatique nécessaire à la formation des polymères de glucane au sein de la paroi fongique. Elles empêchent ainsi l’incorporation des glucanes et des protéines associées aux glucanes dans la paroi fongique [6-10]. Le gène cible a été identifié pour C. albicans (CaFKS1) [11]. L’activité des échinocandines se concentre sur la synthèse d’une nouvelle paroi, avec réduction du bourgeonnement des levures et inhibition de la croissance à l’extrémité des filaments pour les champignons filamenteux [12,13]. L’activité de ces molécules dépend étroitement du pH et de l’hydrosolubilité du milieu, c’est pourquoi les premiers essais réalisés in vitro montraient une résistance de certains Candida (C. tropicalis, C. glabrata) et des Aspergillus spp. à la cilofungine. Il ne s’agissait en fait que d’un artéfact technique et actuellement, certains auteurs préfèrent utiliser la détermination de la CME (concentration minimale efficace) au lieu de la classique CMI (concentration minimale inhibitrice) pour tester la sensibilité des souches aux échinocandines [12,14]. Cette CME correspond à la plus faible concentration d’échinocandine induisant des altérations microscopiques du filament (filaments trapus, très bifurqués, etc.) au lieu de la plus faible concentration induisant une inhibition de pousse. Cependant, aucune méthode n’est aujourd’hui standardisée pour l’étude de la sensibilité aux inhibiteurs de la synthèse du b (1,3)-D-glucane et les résultats des tests de sensi-
Tableau 1 Molécules antifongiques utilisées dans le traitement des mycoses systémiques Antifungal molecules used in the treatment of disseminated mycoses Classe et composé antifongique Polyènes Amphotéricine B Fungizone® IV Abelcet® Ambisome® Azolés Fluconazole (Triflucan®) Itraconazole (Sporanox®) Voriconazole (Vfend®) Analogues nucléosidiques 5-fluoro-cytosine (Ancotil®) Echinocandines Caspofungine (Cancidas®)
AMM
Cible
Mécanisme d’action
1961 1997 1998
Membrane
Interaction avec l’ergostérol de la membrane cytoplasmique créant une rupture de cette dernière
1988 1992 2002
Membrane
Inhibition de la C-14 deméthylase nécessaire à la synthèse de l’ergostérol membranaire par interactions avec le cytochrome P-450. Il en résulte dans la membrane, une déplétion en ergostérol et une accumulation de stérols aberrants.
1972
Acides nucléiques
Transformée en 5-FU inhibiteur de la synthèse du DNA et à l’origine d’erreurs de codage lors de la synthèse protéique
2001
Paroi fongique
Inhibition de la (1,3)-b-D-glucane synthase empêchant ainsi la synthèse de la paroi.
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bilité réalisés in vitro ne sont pas toujours corrélés aux résultats cliniques. La première échinocandine ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché est la caspofungine (anciennement MK 0991, Caspofungin ®, Merck Research Lab.). Deux autres échinocandines sont en cours d’évaluation clinique : l’anidulafungine directement dérivée de l’echinocandine B (VER002 ou V-echinocandine, anciennement LY 303366, Versicor Lab.) et la micafungine synthétisée après modification du produit naturel issu de la culture de la moisissure Coleophoma empedri (anciennement FK 463, Fujisawa Healthcare Inc.) [15]. Ces 3 molécules de grande taille sont très proches pharmacologiquement et présentent plusieurs caractéristiques communes : 1) un spectre d’activité proche, 2) une absence de résistance croisée avec les autres antifongiques, 3) une faible toxicité, 4) une forte diminution des interactions médicamenteuses (les systèmes enzymatiques mettant en jeu les cytochromes n’étant pas utilisés), 5) une hydrosolubilité permettant leur administration par voie parentérale et 6) une absorption digestive faible ou nulle. Dans cette revue, seules ces 3 échinocandines seront détaillées. 2. Caspofongine (Caspofungin-MSD®) 2.1. Études in vitro La caspofungine présente un spectre large avec une activité antifongique in vitro sur les Candida spp., les Aspergillus spp. et sur quelques autres moisissures et champignons dimorphiques [10]. L’activité de la caspofungine est de type fongicide sur les Candida spp., essentiellement sur C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata puis par ordre de moindre sensibilité C. krusei, C. lusitaniae et C. guillermondii [16]. C. dubliniensis est, in vitro, sensible à la caspofungine [17]. Il n’existe pas a priori de phénomènes de résistances croisées avec les azolés [16]. La caspofungine est très active sur des souches de Candida albicans résistantes aux azolés, quel que soit leur mécanisme de résistance [18]. La caspofungine n’est pas active in vitro sur Trichosporon sp. et Cryptococcus neoformans [19]. Les mécanismes de résistance de C. neoformans vis-à-vis de la caspofungine ne sont pas encore véritablement élucidés [20] mais une certaine synergie a pu être observée in vitro en association avec l’amphotéricine B ou le fluconazole contre cette levure [21]. La caspofungine est active in vitro sur Aspergillus spp., Alternaria sp., Exophiala jeanselmei, Fonsecaea pedrosoi, Paecylomyces variotii, Scedosporium apiospermum. Cependant, d’autres moisissures telles que Fusarium spp., Rhizopus arrhizus, Paecylomyces lilacinus et Scedosporium prolificans sont résistantes à cette échinocandine [14,22]. L’activité de la caspofungine est de type fongicide sur l’extrémité germinative des filaments aspergillaires [13]. L’association caspofungine/amphotéricine B apparaît synergique ou additive in vitro pour un certain nombre de souches
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d’Aspergillus spp. et de Fusarium spp. et aucun phénomène d’antagonisme n’a été observé [23]. De même, l’association in vitro caspofungine/voriconazole sur des souches d’Aspergillus spp., montre une action synergique pour 87,5 % des interactions, aucun phénomène d’antagonisme n’a été observé [24]. 2.2. Études chez l’animal Dans des modèles murins de candidoses disséminées, chez l’animal immunocompétent ou immunodéprimé, la caspofungine entraîne une prolongation de la survie avec une diminution significative des charges fongiques rénales, que la souche de Candida soit sensible ou résistante au fluconazole [25,26]. Dans un modèle murin de candidose disséminée avec des animaux transitoirement ou chroniquement immunodéprimés par le cyclophosphamide et traités 24 h après l’inoculation, la caspofungine a permis la survie des animaux et l’obtention d’un taux plus important de stérilisation des reins en comparaison avec l’amphotéricine B. Cela va dans le sens d’une action fongicide de la caspofungine sur les Candida spp. [27]. La caspofungine possède chez l’animal une activité antiaspergillaire. Dans des modèles murins d’aspergillose disséminée chez des animaux chroniquement immunodéprimés et traités 24 h après l’inoculation, la caspofungine en première ligne s’est montrée aussi efficace que l’amphotéricine B [27] avec prolongation significative de la survie [25,26]. Dans un modèle d’aspergillose pulmonaire chez le lapin avec neutropénie persistante, la caspofungine permet d’augmenter la survie, de réduire les lésions d’infarctus hémorragique et de créer des altérations du filament fongique de façon dose dépendante. Cependant, elle ne permet pas la réduction des charges fongiques pulmonaires ni du galactomannane sérique [28]. Récemment, l’efficacité de la caspofungine a été étudiée seule ou en association avec le voriconazole dans un modèle d’aspergillose invasive chez le cobaye immunodéprimé, transitoirement neutropénique [29]. Le traitement antifongique était débuté 24 h après inoculation par A. fumigatus et poursuivi pendant 5 jours. Si le traitement par voriconazole permet une diminution des charges fongiques tissulaires associée à une survie de 100 % des animaux 8 jours après l’inoculation, seule l’association avec la caspofungine permet d’obtenir un franc « nettoyage »des organes. Dans ce même modèle, la caspofungine utilisée seule améliore significativement la survie des animaux infectés mais ne permet pas de diminuer significativement la charge aspergillaire des différents organes étudiés [29]. Ce phénomène paradoxal encore mal expliqué a été également observé avec l’anidulafungine dans un autre modèle animal [30]. Il est possible que la détection des charges fongiques par les méthodes traditionnelles de culture soit en défaut dans ces modèles car l’application d’une technique de PCR quantitative a permis de mettre en évidence une diminution significative de l’ADN
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aspergillaire dans les organes des souris infectées et traitées par la caspofungine [31]. Les études réalisées chez des souris infectées par Histoplasma capsulatum sont contradictoires dans leurs conclusions et d’autres études sont nécessaires pour confirmer l’apport éventuel de la caspofungine dans le traitement de l’histoplasmose [10,32,33]. La caspofungine possède une activité antifongique contre Coccidioides immitis dans un modèle murin de coccidioidomycose disséminée mais son activité n’est pas comparée aux traitements de référence [34]. Cependant, les échinocandines étant actives essentiellement sur la forme mycélienne de ces champignons dimorphiques, leur intérêt dans cette indication sera peut être limité. Enfin, la caspofungine s’est montrée active sur les kystes de Pneumocystis carinii et donc efficace dans la prévention de la pneumocystose pulmonaire chez la souris [10,35]. 2.3. Études cliniques La caspofungine est une molécule fortement liée aux protéines plasmatiques (97 %) et lentement métabolisée par hydrolyse et N-acétylation, indépendamment du cytochrome P450 [10]. L’excrétion des métabolites inactifs se fait essentiellement par les voies urinaires (41 %) et digestives (35 %) ; seule une faible quantité du produit est retrouvée sous forme inchangée dans les urines (< 5 %) [36]. La distribution tissulaire 36 à 48 h après administration est de 92 % [10] avec concentration du produit au niveau du foie, de la rate et du tube digestif. Les concentrations pulmonaires sont identiques aux concentrations sériques. Les concentrations dans les urines et le LCR restent négligeables [37]. Les interactions médicamenteuses sont peu fréquentes. Une surveillance des taux sériques et une adaptation posologique du tacrolimus (risque de diminution des taux sériques) est recommandée en cas de prise concommittante, de même qu’une adaptation posologique de la caspofungine (maintient à 70 mg j–1) en cas d’association avec la rifampicine, la dexaméthasone, l’efavirenz, la névirapine, la phénythoïne et la carbamazépine. En cas d’association avec la ciclosporine A, aucune adaptation posologique n’est nécessaire bien que l’aire sous la courbe de la caspofungine soit augmentée d’environ 35 % ; aucune néphrotoxicité n’a été observée mais une possible hépatotoxicité modérée et transitoire peut survenir avec cette association. Les effets indésirables sont peu fréquents. Les principaux semblent être une fièvre inexpliquée (2,9 %), une irritation au niveau de la veine perfusée (2,9 %), des nausées (2,9 %), des vomissements (2,9 %) et enfin des bouffées vasomotrices (2,9 %) [38]. Les patients insuffisants rénaux ne nécessitent pas d’adaptation posologique mais une diminution de moitié de la posologie est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée [37]. Une étude de phase II comparant un traitement de 2 semaines par la caspofungine aux doses de 50 et 70 mg j–1 versus l’amphotéricine B à 0,5 mg kg–1 j–1 dans des candidoses œsophagiennes montre une réponse clinique dans respectivement 74 % et 89 % avec la caspofungine versus 63 % avec
l’amphotéricine B [39]. Ces informations ont été utilisées pour suggérer qu’une dose de charge de 70 mg suivie par un traitement à 50 mg j–1 semblaient suffisantes pour atteindre des concentrations sériques > 1 microg ml–1 correspondant aux CMI90 de la plupart des Candida spp. et Aspergillus spp. Cependant, on ignore si ces concentrations sont atteintes dans des sites tissulaires plus ou moins nécrosés. Une étude multicentrique randomisée en double aveugle a comparé l’efficacité de la caspofungine et de l’amphotéricine B deoxycholate dans le traitement des candidoses invasives. L’analyse des patients ayant reçu au moins 5 jours de traitement montre que la caspofungine est significativement plus efficace que l’amphotéricine B (80,7 % vs 64,9 %) et que les effets indésirables sont nettement moins fréquents dans le groupe caspofungine [40]. Dans une étude multicentrique, ouverte, prospective, non comparative, chez des patients atteints d’aspergillose invasive traités en seconde intention (« salvage therapy ») par la caspofungine (70 mg j–1 dose de charge puis 50 mg j–1 dose d’entretien), les résultats ont montré une excellente tolérance et une réponse globale positive (totale et partielle) dans environ 40 % des cas, atteignant 50 % chez les patients ayant bénéficié d’au moins 7 jours de traitement [41]. Dans une étude multicentrique rétrospective, l’efficacité de la caspofungine a été comparée aux traitements de référence dans une cohorte historique de patients atteints d’aspergillose invasive. Une réponse positive a été observée chez 41 % des patients comparé à 17 % dans la cohorte historique [42]. Les études réalisées in vitro ou chez l’animal permettent d’envisager que l’association de la caspofungine avec d’autres antifongiques (amphotéricine B, itraconazole, voriconazole) pourrait avoir un intérêt chez l’homme, essentiellement dans le traitement de l’aspergillose invasive [43]. Gatbois et al. rapportent dernièrement le cas d’un enfant leucémique atteint d’aspergillose disséminée avec localisations cérébrales rechutant sous voriconazole seul, pour qui l’ajout de la caspofungine a permis sa guérison [44]. Cependant, le bénéfice de ces associations doit faire l’objet d’études cliniques contrôlées afin de mieux préciser une éventuelle synergie de l’action antifongique. 3. Anidulafungine (VER 002, V-echinocandine) 3.1. Études in vitro L’anidulafungine présente une activité fongicide sur la plupart des Candida spp. dont des souches résistantes au fluconazole. Cependant, C. guillermondii et C. parapsilosis apparaissent moins sensibles à l’anidulafungine que les autres espèces de Candida [45]. Sur les Candida spp. l’anidulafungine est active à des concentrations huit cents fois plus faibles que le fluconazole, presque quarante fois plus faibles que la flucytosine et quatre fois plus faibles que l’amphotéricine B et apparaît fongicide à des concentrations quatre fois et demie plus faibles que l’amphotéricine B [45]. Cette action fongicide semble rapide puisque des études en
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cytométrie de flux ont montré qu’une exposition de 5 mn à l’anidulafungine détruisait plus de 99 % des levures [46]. Comme la caspofungine, l’anidulafungine n’est pas active in vitro sur Cryptococcus neoformans et Trichosporon sp. [19,47] mais est active sur les kystes de P. carinii [48]. Une étude in vitro sur différentes espèces d’Aspergillus spp. montre une bonne activité de l’anidulafungine à de plus faibles concentrations que l’itraconazole et l’amphotericine B. Cependant, A. flavus serait, dans cette étude, moins sensible que les autres espèces [49]. L’anidulafungine ne possède pas d’action antifongique sur les Fusarium spp., les zygomycètes et Blastomyces dermatitidis [47,50]. 3.2. Études chez l’animal L’anidulafungine s’est montrée active chez la souris immunocompétante ou immunodéprimée dans le traitement des candidoses disséminées [51]. De même, dans un modèle de candidose œsophagienne chez le lapin immunodéprimé, l’anidulafungine est active même sur des souches résistantes au fluconazole [52]. Dans un modèle d’aspergillose invasive chez le lapin immunodéprimé transitoirement neutropénique, un traitement par l’anidulafungine débuté 24 h après inoculation par A. fumigatus entraîne une prolongation de la survie des animaux, une diminution de l’antigénémie aspergillaire mais ne permet pas l’élimination du champignon au sein des tissus [30]. Une prolongation de la survie a également été observée chez des souris transitoirement neutropéniques dans un modèle d’aspergillose disséminée avec, dans ce dernier cas, une réduction significative de la charge fongique [53]. 3.3. Études cliniques Chez l’homme, les études de pharmacocinétique montrent des concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose administrée avec un large volume de distribution. Les concentrations tissulaires sont supérieures aux CMI habituellement observées pour Candida spp. et Aspergillus spp., y compris pour le tissu cérébral [10]. Une étude de phase II ouverte, randomisée, chez des patients présentant une candidose œsophagienne montre une efficacité clinique de l’anidulafungine chez 69 % des patients recevant 50 mg en dose de charge, puis 25 mg en dose d’entretien et chez 82 % des patients recevant 70 mg en dose de charge, puis 35 mg en dose d’entretien [54]. La tolérance apparaît bonne même à des doses allant jusqu’à 100 mg [55]. Un essai randomisé de phase III, dans le traitement des candidoses œsophagiennes et un essai de phase II dans le traitement des candidoses invasives sont actuellement en cours. 4. Micafungine (FK-463) 4.1. Études in vitro Comme les autres échinocandines, la micafungine possède in vitro une activité fongicide sur Candida spp., essen-
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tiellement sur C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata puis par ordre de moindre sensibilité C. dubliniensis, C. lusitaniae et C. krusei. Pour C. parapsilosis et C. guillermondii les valeurs de CMI sont souvent plus élevées [56–58]. Les études réalisées sur des souches de Candida résistantes au fluconazole ne montraient pas de phénomène de résistance croisée [15]. De plus, la micafungine possède la capacité de réduire l’adhérence de C. albicans aux cellules épithéliales, cette adhérence étant considérée comme un des facteurs majeurs de virulence pour cette levure [59]. La micafungine est inactive sur Trichosporon sp. et C. neoformans. L’activité de la micafungine sur les Aspergillus spp. montre des CMI inférieures à celles observées avec l’amphotéricine B ou l’itraconazole mais ne paraît pas fongicide [15,57]. Elle est inactive sur les Fusarium spp., Pseudallescheria boydii, les mucorales et son activité sur les dématiées est très inconstante [57,60]. L’association micafungine/amphotéricine B montre in vitro sur Aspergillus spp. des résultats contradictoires : pour certains auteurs il n’y a aucune action synergique ou antagoniste [61,62] et pour d’autres il existe des effets synergiques ou additifs avec observation pour quelques souches d’un effet antagoniste [63]. L’association de la micafungine avec un autre inhibiteur de la synthèse de la paroi fongique, la nikkomycine Z, montre in vitro un effet synergique sur A. fumigatus. Cependant cet effet n’a pas pu être observé sur les autres espèces d’Aspergillus, Fusarium solani et Rhizopus orizae [64]. Comme les autres échinocandines, la micafungine n’est active in vitro que sur les formes mycéliennes des champignons dimorphiques (H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis) [60]. 4.2. Études chez l’animal Dans un modèle murin de candidose disséminée chez des animaux immunocompétants ou transitoirement neutropéniques ou corticothérapés, l’administration de micafungine 1 h après l’inoculation fongique entraîne une prolongation significative de la survie des animaux. Cette action est aussi observée avec des souches de Candida résistantes au fluconazole. L’efficacité de la micafungine se révèle diminuée de moitié et d’un tiers chez les souris transitoirement neutropéniques et corticothérapées respectivement. Un délai dans la mise en route du traitement entraîne lui aussi une réduction de l’effet protecteur [65–67]. Dans un modèle de candidose disséminée subaiguë chez des lapins neutropéniques, la micafungine débutée 24 h après l’inoculation et donnée quotidiennement entraîne une clairance tissulaire de C. albicans dose dépendante avec stérilisation au plus fort dosage [68]. Dans un modèle murin d’aspergillose invasive, la micafungine administrée une fois par jour pendant 4 jours et débutant 1 h après l’inoculation par A. fumigatus, prolonge la survie des souris transitoirement neutropéniques de façon dose-dépendante [66]. De la même façon, dans un modèle d’aspergillose pulmonaire chez des souris transitoirement neutropéniques, la micafungine donnée pendant 4 jours et
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débutée 1,5 h après l’inoculation intranasale prolonge la survie des animaux [69,70]. Dans un modèle d’aspergillose pulmonaire invasive chez le lapin chroniquement neutropénique, l’administration de micafungine (0,5–2 mg kg–1) débutée 24 h après l’inoculation intratrachéale d’A. fumigatus, prolonge la survie des animaux mais les charges aspergillaires pulmonaires demeurent identiques aux contrôles non traités [68]. Dans ce modèle, l’association avec l’amphotéricine B ou l’amphotéricine B liposomale n’apparait ni synergique ni antagoniste. Cependant, dans des modèles moins sévères d’aspergillose pulmonaire chez des souris immunodéprimées, l’association micafungine et amphotéricine B entraîne une meilleure efficacité antifongique fondée sur la survie, les charges fongiques résiduelles, l’évaluation histopathologique et le titre de galactomannane circulant [63,71]. Comme pour les autres échinocandines, la micafungine est active sur les formes kystiques de Pneumocystis carinii mais est inactive sur les trophozoïtes [72]. 4.3. Études cliniques Chez l’homme, moins de 1 % de la molécule est retrouvée dans les urines sous forme inchangée. La molécule, dont 6 métabolites ont été détectés chez l’homme, n’est pas métabolisée par le système du cytochrome P450 [73]. La micafungine est généralement bien tolérée, avec absence d’altération des bilans hépatiques et rénaux [74]. Dans un essai de phase I, l’utilisation de la micafungine à des doses allant jusqu’à 200 mg j–1 en association avec le fluconazole pour la prophylaxie d’infections fongiques chez des patients adultes greffés de moelle, a permis l’obtention de concentrations sériques efficaces avec une excellente tolérance [75]. Une étude ouverte multicentrique chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose œsophagienne a montré une réponse clinique chez la totalité des patients recevant 50 mg j–1 ou plus, chez 90 % des patients recevant 25 mg j et chez 81 % des patients recevant 12,5 mg j–1. Aucune toxicité hépatique ou rénale n’a été observée ; seul un épisode de diarrhée avec déshydratation était reporté sans qu’une relation soit clairement établie avec la prise de micafungine [76,77]. Aucun résultat d’étude de phase III n’est actuellement disponible.
Tableau 2 Spectre antifongique schématique des échinocandines (d’après les données in vitro) Schematic in vitro antifungal spectrum of echinocandins Sensible Candida spp. (moindre pour C. parapsilosis et C. guillermondii ?) Aspergillus spp. (variations selon les espèces ?) Kystes de Pneumocystis carinii
Les échinocandines, famille d’antifongiques possédant un mode d’action original spécifique et nouveau, présentent de nombreux avantages dans le traitement des mycoses profondes, aspergillose et candidose en particulier et devraient prendre la place qui leur revient dans le traitement de ces infections invasives. Fondé sur leur activité fongicide sur les Candida spp. et l’extrémité germinative des Aspergillus spp., leur faible toxicité et le faible nombre d’interactions médicamenteuses, ces molécules ouvrent une nouvelle dimension dans le traitement
Cryptococcus neoformans Fusarium spp. Zygomycètes Trophozoïtes de Pneumocystis carinii
empirique des neutropénies fébriles ainsi que dans le traitement des infections prouvées. L’apport des échinocandines dans le traitement de la pneumocystose semble faible, mais une prophylaxie fondée sur l’administration d’aérosols pourrait être envisagée. Dernièrement, l’intérêt des associations des échinocandines avec un autre antifongique d’action systémique a été abondamment soulevé. En raison de leurs cibles d’action antifongique différentes (membrane, acides nucléiques, paroi) ces associations médicamenteuses apparaissent séduisantes et laissent espérer une addition ou synergie de leur action antifongique. Du fait de la faible toxicité des échinocandines, ces associations antifongiques ne devraient pas souffrir d’une addition des effets indésirables. Les échinocandines représentent une avancée majeure dans le traitement des infections fongiques systémiques et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Références [1]
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5. Conclusion (Tableau 2)
Résistant Trichosporon spp.
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