Les effets tardifs pulmonaires et cardiaques induits par les radiations ionisantes seules ou associées à la chimiothérapie

Cancer/Radiother 0 Elsevier, Paris

1997;l:

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Les effets tardifs pulmonaires et cardiaques induits par les radiations ionisantes seules ou associCesB la chimiothkrapie T Girinsky I, JM Cosset * ’ Departement

des radiations, ‘Departement

institut Gustave-Roussy, d’oncologie-radiothe’rapie,

R&UMi: Les radiations ionisantes induisent une fibrose pulmonaire s&&e, voire fatale, dans 3 a 5 % des cas lorsque la dose est supCrieure 5 40 Gy. Une chimiotherapie associ& de faGon sCquentielle ou concomitante 2 la radiothkrapie semble multiplier le risque par 2. Bien entendu, I’augmentation du risque de fibrose pulmonaire depend des substances chimioth&apiques utilisbes. Sur le plan physiopathologique, la fibrose pulmonaire est due non seulement & la destruction du tissu pulmonaire, mais aussi 2 I’action de multiples cytokines (notamment PDGF-fi et TGF-P). Des modifications radiologiques sont visibles chez la majorit des patients irradies, mais seulement 5 2 15% de ces patients ont des symptemes cliniques. Sur le plan radiobiologique, le facteur le plus important est la dose par fraction. Plus la dose par fraction est petite, plus grande est la dose totale qui peut @tre dClivr6e au poumon. L’irradiation cardiaque entraine un grand nombre de complications, dont beaucoup sont encore m6connues. La pbricardite chronique affecte environ 5 % des patients lorsqu’une dose de 40 Gy a 6t6 d6livrCe. Le taux de mortalit par atteinte pericardique est inferieur ZI 1 % pour cette dose d’irradiation. Le risque d’ischemie coronarienne est major6 chez les patients qui ont des facteurs de risque classiques et chez ceux irradies jeunes. L/incidence d’une atteinte coronarienne clinique est de I’ordre de 5 & 10%. Le taux de mortalit par infarctus est d/environ 5% chez les patients qui ont des facteurs de risque. Les cardio-myopathies sont extr&mement rares. L’association d’anthracyclines et d’irradiation augmente ce risque. Les atteintes valvulaires sont assez frCquentes apr&s irradiation mkdiastinale. Ce sont essentiellement des insuffisances mitrales ou aortiques, dont I’incidence peut atteindre 15 a 30%. Le taux de mortalit par atteinte

39, rue Camille-Desmoulim, 94805 institut Curie, Paris, France

Vdlejujf;

valvulaire est de 0,5 %. Les troubles de la conduction affectent environ 5 % des malades ayant eu une irradiation mbdiastinale. En rhgle g&&ale, il semble qu’une dose de 30 Gy ne doive pas &tre d6pass6e si la totalit du mCdiastin est irradiee. irradiation SOMA-LEM

thoracique

/ complications

tardives

/ cmr

/ pournon

/

SUMMARY Pulmonary and cardiovascular late effects of ionizing radiation alone or combined with chemotherapy High doses of ionizing radiation (z 40 Gy) cause severe lung fibrosis in approximatitely 5% of the cases. There is a twofold increase when chemotherapy is added to ionizing radiation. Lung fibrosis is due to the destruction of lung tissue by ionizing radiation but also to various cytokine effects (PDGF-P, TGF-fl. Only a minority of patients (approximatitely 10%) with abnormal X-rays will experience clinical symptoms. The mod important radiobiological parameters which accounts for pulmonary tolerance is the fraction size. Irradiation of the heart begets multifarious late sequelae which are often left unrecognized. Chronic pericarditis affects approximately 5% of the patients when the irradiation dose exceeds 40 Gy. Coronary artery disease can be diagnosed in 5 to 10% of the patients. This late complication is more likely to occur if the patient was young at the time of the irradiation or if other risk factors are associated. Valvular defects can be found in 15 to 30% of the patients. However, the mortality rate is very low (0.5%). Finally, conduction defects can also be seen in approximately 5% of the patients. It is very likely that

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T Girinsky,

the radiation dose given to the heart should 30 Gy if late sequelae are to be avoided. chest irradiation

/ late complications

not exceed

/ heart / lung/ LENT-SOMA

Les effets tardifs sont, par dkfinition, des manifestations apparaissant au moins 3 2 6 mois aprks la fin des traitements. Les complications tardives pulmonaires et cardiaques des radiations ionisantes restent une preoccupation majeure lors du traitement d’une tumeur intrathoracique et, B un moindre degr&, d’un cancer du sein. De nombreux facteurs radiobiologiques rendent compte de la diver&C et de la gravitk des effets secondaires : la taille du champ, le fractionnement et la dose totale dClivrCe aux organes critiques (ou, mieux encore, la dose en diffkrents points de l’organe cible dtterminke B l’aide d’histogrammes dose-volume). D’autres parambtres moins bien connus jouent Cgalement un r61e non nbgligeable : -- le traitement de tumeurs mtdiastinales par un champ antkrieur ou des champs obliques antCrieurs apporte des doses supkrieures au c&ur compte tenu de la position antkieure de celui-ci ; -- l’utilisation d’un appareil de t&cobalt se traduit par une dose cardiaque plus importante qu’avec un accklkateur linkaire. La dose dClivrte au cceur est d’autant plus importante que la source est proche ; -. un traitement dtlivrk par un seul champ andrieur ou postkrieur par jour produit un effet biologique suptrieur a celui d’une mCme dose don&e par des champs ant&ieur et postkieur quotidiens. I1 est vraisemblable que les skquences de la radiothkrapie et de la chimiothkapie dtlivrtes en association peuvent jouer un rGle dans la frkquence et I’importance des complications tardives. Les effets tardifs ne se limitent pas, A l’heure actuelle, aux seules complications. Lorsque la survie des patients est suffisamment longue, des cancers secondaires peuvent apparaitre dans les zones irradikes. Ces cancers secondaires sont en gCn&ral des tumeurs solides radio-induites. Ces complications malignes sont abordkes dans un autre chapitre et ne seront traitkes ici que de fagon trls sommaire. EFFETS Les effets tardifs ionisantes seules

TARDIFS

PULMONAIRES

pulmonaires

Ii& aux radiations

Histologic pulmonaire normale L’unitk fonctionnelle du poumon est le lobule pulmonaire, composk pour certains auteurs d’un groupe de

JM Cosset

trois 21cinq bronchioles terminales. Chaque bronchiole terminale se continue par des bronchioles respiratoires et des canaux alvColaires menant aux sacs alvtkkires composCs de multiples alvColes oti se font les tchanges gazeux. Dans un poumon, il y a environ 14 millions de sacs alvtolaires et 300 millions d’alvkoles, reprksentant une surface de 40 & 100 m2 [16]. Dans les alvtoles, l’r5pithblium du c&k akrien se compose essentiellement de cellules kpithtliales de type I. Des cellules kpithkliales de type II, plus rares, se trouvent igalement au milieu des cellules de type I. Les cellules de type II sont responsables de la production de surfactant. La barribe entre l’air et le sang est composke de cellules t5pithCliales de type I et de cellules endothtliales. En dehors des vaisseaux sanguins, la paroi alvtolaire contient des cellules musculaires lisses et des fibroblastes. Dans les alvtoles sont friquemment retrouks des macrophages migratoires. Un grand nombre de bronchioles terminales et de canaux alvColaires fonctionnent en parallhle. Par conkquent, il est important de considkrer le pourcentage de volume de poumon irradit (une irradiation des bases pulmonaires atteint un volume fonctionnel bien plus important qu’une irradiation des sommets pulmonaires). Ce pourcentage pourrait &tre dCterminC par l’utilisation d’histogrammes dose-volume fond& sur des donnkes volumttriques dCterminCes par examen scanographique. Laprose pulmonaire M~canismesphysiopathologiques La fibrose pulmonaire survient le plus souvent aprks une pneumopathie aigu6 radique symptomatique, ou pass& inaperc;ue en l’absence de clichks thoraciques skquentiels. La pneumopathie aigue radique survient dans environ 5 8 15 % des cas, en rtigle gCn&ale 1 j, 3 mois apt& l’irradiation. Elle w&de B une phase latente marquke par les modifications uniquement visibles au microscope Clectronique (aspect dCgCnCratif des pneumocytes I et II, augmentation de la permCabilit6 capillake, modifications des cellules endothkliales, gonflement de la membrane basale et augmentation du nombre de macrophages alvtolaires). La pneumopathie aigui5 se traduit sur le plan microscopique par une fuite de protCines dans l’espace alw5olaire, un cedbme des espaces interstitiels, une modification des capillaires sanguins, des pneumocytes II et des macrophages alvtolaires. Les &5ments les plus importants et caracttristiques semblent &tre l’atteinte des pneumocytes II (cellules produisant le surfactant indispensable au maintien de l’ouverture des alvkoles pulmonaires au tours de l’expiration) et

Effets tardifs sur le l’atteinte des cellules endotheliales. La phase aiguc est en g&?al de courte duree. 11 lui fait suite une phase subaigu&, pendant laquelle la symptomatologie clinique est atttnute bien que les modifications histologiques continuent leur progression. La fibrose pulmonaire se d&eloppe insidieusement B partir du 6e mois apr&s l’irradiation. Elle se caract& rise par une diminution importante des pneumocytes I, une r&&ration du nombre des pneumocytes II, une rarEfaction des capillaires intraseptaux, un Cpaississement de la membrane basale et, enfin, une augmentation du collagbne dans les septums alvColaires. Les alvColes sont absentes ou de taille rkduite, voire remplacCes par du tissu collagkne. 11est vraisemblable que la pneumopathie aigu& et la fibrose pulmonaire soient en grande partie dues 2 l’action de multiples cytokines et non seulement g la destruction du tissu pulmonaire [39, 401. Plusieurs auteurs ont montrt que les radiations ionisantes [4, 21, 501 pouvaient moduler l’expression de nombreux g&es. Ainsi la s&r&ion des cytokines serait due ?I l’activation de multiples gbnes dans des cellules diffkrentes, parmi lesquelles le macrophage alvColaire jouerait un r8le particulikrement important [39]. Quelques semaines aprbs l’irradiation thoracique, de nombreux facteurs de croissance sont rnis en evidence, notamment le PDGF-P et le TGF-P [39, 481. Les cytokines de type IL1 et TGF-P activeraient alors les gbnes responsables de la production du collagbne [40]. Symptomatologie clinique La fibrose pulmonaire apparait le plus souvent apr&s la survenue d’une pneumopathie aigu& radique. Dans certains cas, cette pneumopathie est asymptomatique et passe inaperGue en l’absence de clichCs thoraciques r&p&&. 11 y a une corrklation entre le tableau clinique de la fibrose pulmonaire et la gravitt du tableau initial. La sCv&itt des sympt6mes dCpend de l’importance du volume irradiC (importance des histogrammes dose-volume), des doses totales et du fractionnement et de la condition respiratoire initiale. Dans la plupart des cas, la fibrose est asymptomatique. Cependant, si la pneumopathie aigu& radique a Ctt s&v&e, la fibrose peut conduire g une insuffisance respiratoire chronique et & une insuffisance cardiaque droite terminale par cceur pulmonaire chronique. Cette fibrose pulmonaire peut se compliquer d’infections secondaires, voire d’abckdations, avec constitution de cavitCs hydroatriques sur le clicht pulmonaire. Cependant, dans certains cas, cette fibrose peut progressivement disparaitre, ne laissant que peu de s%uelles sur les clichCs radiologiques.

poumon

et le cceur

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St!miologie radiologique Des modifications radiologiques sont visibles chez la majorit& des patients irradiCs, mais seulement 5 2 15 % de ceux-ci ont des symptames cliniques. Fait important, presque constamment les anomalies radiologiques sont confinrZes au volume d’irradiation, contrairement aux fibroses induites par la chimiothtrapie. La frequence des anomalies radiologiques dCpend des m&hodes diagnostiques utilis&s. Cette frtZquence varie selon les s&es : ap&s un traitement pour cancer du sein, la fibrose radiologique est d’environ 60 % [ 191, pour un cancer du poumon elle est de 100 % et, enfin, pour un lymphome mtdiastinal elle est d’environ 65 % [19,43]. Sur les clichCs de thorax, diffkrentes images peuvent &tre prCsentes : opacitCs 1inCaires s’Ctendant & partir de la zone irradiCe souvent at&lectasiCe, en cas d’irradiation mkdiastinale, opacitts denses et 1inCaires s’ttendant des hiles vers la pCriphCrie. 11peut s’y associer une s&&e perte de volume pulmonaire, se caracdrisant par une opacitt de type at& lectasique avec retraction des hiles pulmonaires et du mCdiastin. Cette opacit& peut s’accompagner d’une augmentation de volume, compensatrice des zones pulmonaires non irradites, et de bronchectasies dans la rkgion irradite. Dans un certain nombre de cas, il existe un Cpanchement pleural peu abondant, asymptomatique, qui peut persister plusieurs annCes avant de disparaitre. Apri?.s irradiation pour un cancer du sein, la frhuence est d’environ 5 % [ 191. La fibrose est facilement diagnostiquie par le scanneur [29]. En cas de doute entre une rkcidive tumorale et une l&ion fibrotique, l’imagerie par rCsonance magnCtique peut &tre utiliste. Les scintigraphies de perfusion/ventilation montrent des dCfauts de perfusion plus importants que les dCfauts de ventilation, tCmoignant d’un effet shunt [43]. Tests fonctionnels pulmonaires Le retentissement de l’irradiation pulmonaire et/au mtiiastinale depend de trbs nombreux facteurs. Bien entendu, les facteurs lies ?I l’irradiation (volumes trait&s, dose, fractionnement) sont parmi les plus importants. Mais de t&s nombreux autres facteurs jouent tgalement un r8le dkterminant dans les r&sultats tinaux (consommation de tabac, condition physique, atteinte pulmonaire prkxistante). 11importe de souligner qu’il n’existe pas de corrtlation ktroite entre les signes radiologiques et les epreuves fonctionnelles respiratoires. Lorsque l’irradiation pulmonaire est relativement peu importante, les tests pulmonaires perturb&

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T Girinsky, Jh4 Cosset

immediatementapres la fin du traitement reviennent generalementdans les limites de la normale en 2 a 3 ans, a condition qu’il s’agisse d’un patient non fumeur [45] (sinon, il peut apparaitre un syndrome obstructif caracterist par la diminution du rapport volume expiratoire maximal par secondesur capacite vitale [VEMS/CV]). La fonction pulmonaire a distance des traitements pour maladie de Hodgkin est diversement affectte selonles etudes.Homing et al [26] ont montre que la toxicite est relativement peu frequente et minime. Un syndrome restrictif modesteainsi que des troubles de la diffusion (mesurtes par la DLCO ou difSu.sing capacity of lungs for carbon monoxide) sont notes 3 ansapresle traitement chezenviron 30 % despatients trait& par irradiation seule ou associeea la chimiotherapie (contenant de la bleomycine ou de l’adriamycine), et chez environ 20 % desmaladestrait& par bleomycine uniquement. Lorsque la fibrose atteint un volume pulmonaire important (> 25 %), un syndrome restrictif severe peut apparaitre. Traitement Il n’y a pasde traitement de la fibrose. Les corticdides peuvent i?tre utiles dans la phase de pneumopathie ai.gu&, mais ils n’ont aucune efficacite une fois la fibrose constituee. La superoxydismutase(SOD) est actuellementtest&echez I’animal. Don&es radiobiologiques Les don&es radiobiologiques sont difficiles a interpreter et l’incidence de la fibrose est probablement sousdvaluee. En effet, la grande majorite desetudes sent faites chez des cohortes de patients dont la w-vie est relativement courte. Les effets tardifs des radiations ionisantes sur le tissu pulmonaire dependent du volume irradie, des dosestotales et du fractionnement : Irradiations pulmonaires localise’esfraction&es : chez des patients atteints d’un cancer du poumon irradie, une doseCgaleou superieurea 40 Gy induit une tibrose severe, voire fatale, dans 3 a 5 % des cas [35, 441. Pour une dose totale de 60 Gy, l’incidence de la fibrose pulmonaire est approximativement de 13 % [38]. Pour des fractions de 2 Gy, Chan et al [9] ont montre que l’incidence de complications aigues et chroniques Ctait de 5 % a 5 ans pour une dose de 40 Gy et de 50 % pour une dosede 50 9 60 Gy. Irradiations pulmonaires totales fraction&es : en regle generale, une dose de 30 Gy dans l’ensemble d’un poumon avec un fractionnement classiqueinduit 5 % de complicationsaigueset chroniques[9]. Chez les t&s jeunesenfants,une dosede 12 Gy n’induit aucune l

l

complication a long terme. Des dosesde 30 a 44 Gy produisentune fibrose discrete, souvent associeea un epaississement pleural, Ces irradiations semblentavoir CtCfaites avec de faibles dosespar fraction (environ 1,5 Gy) et ont tte delivreesen split course[5 11. Chez les enfants plus ages et les adolescents, la dosetolen& est de 15 a 25 Gy avec des fractions de 1,5 a 2 Gy [5,33,37]. 11est fondamental de souligner l’importance de la dose par fraction quand une irradiation pulmonaire est effectuee. Les dosestotales dtlivrees par une irradiation fractionnee sont trbs superieuresaux dosespouvant &tre delivrees par une irradiation hypofractionnee ou non fraction&e (le rapport tip pour le poumon Ctant de l’ordre de 4 Gy [47]). Cette sensibilite a d’ailleurs et6 montrte dans une etude [ 113sur la maladie de Hodgkin. L’incidence des pneumopathies radiques passait de 19 a 56 % lorsque la dosepar fraction Ctait augmenteede 25 a 3,3 Gy. La sensibilitt du poumon aux dosespar fraction a tte encore demontree par Carmel et Kaplan [7] qui ont montre que l’incidence de pneumopathie aigue etJouchronique passaitde 35 a 15 % lorsqu’une dose de 165 Gy ttait delivree au poumon et que la dose par fraction Ctait reduite de I,65 et 0,82 Gy. Roach et al [38], dam une etude sur le cancer du poumon, ont demontre que le seul facteur pronostique indtpendant dansla survenued’une fibrose pulmonaire Ctait la dosepar fraction (> 2,67 Gy). Irradiations pulmonaires totales par des doses uniques: pour une dose unique de 8 Gy, I’incidence de complications est de 5 % [93. 11est important de noter que des antecedentsd’irradiation pulmonaire ou mediastinale augmentent de facon importante la frtquence et la stverite des fibroses pulmonaires. I1 est possiblequ’une dosimetrie fondte sur la densite pulmonaire puissepermettre d’optimiser les irradiations pulmonaires.Cela a condition que la densitt puisse Btre determinCe par un examen scanographique bien conduit. l

Les effets tardifs des associations de radiothkapie et de chimiothgrapie La frequence et la gravite des complications pulmonaires tardives au d&ours d’une irradiation thoracique peuvent Ctre majoreespar l’utilisation sequentielle ou concomitante de certaines substances chimiotherapiques. Les experimentations animales [49] montrent que la mortalitt des animaux est majoree lorsque les medicamentssuivants sont don& avant l’irradiation

Effets tardifs sur le pournonet le ccew thoracique : adriamycine, bltomycine, cyclophosphamide et mitomycine C. 11n’y a, en revanche, pas d’augmentation de la 1CtalitcZ lorsque le 5-fluouracile, le mtthotrexate et le cisplatine sont utilids. Chan et al [9] ont montrk que l’incidence de complications pulmonaires aigu&s et fibrotiques (20 %) ttait multiplite environ par 2 lorsqu’g la radiothbrapie est ajoutCela blComycine et/au I’adriamycine. L’administration concomitante de blComytine et de la radiothbrapie peut induire une toxicit s&&e dans environ 15 % des cas et le d&s dans 10% des cas [8]. L’administration skquentielle peut Cgalement&tre extr&mementtoxique. 11y a une corrklation entre la toxicit pulmonaire, la dosede blComycine (> 300 mg) et les dosesd’irradiation. Le danger de fibrose pulmonaire est plus important chez les sujetsSgCs. Roach et al [38] ont montrC qu’une radiochimiothCrapieconcomitante ou skquentiellepouvait induire en moyenne une fibrose dans 9 % des cas (0 a 54 %) lorsquela dosed’irradiation Ctait de 50 Gy. Santoro et al [42] ont montrt chez les patients trait& par irradiation m&liastinale et ABVD (adriamycine, bltomycine, vinblastine, dacarbazine) une fibrose pulmonaire dansp&s de 60 % des cas, contre 30 % chez les patients trait& par irradiation mCdiastinale et MOPP (chlormkthine, vincristine, procarbazine et prednisone). Le retentissementobjectivC par les Cpreuves fonctionnelles Ctait, en revanche, minime. 11importe de souligner qu’une multitude de mrZdicaments ont une toxicitt? pulmonaire, le plus souvent aigue et parfois fatale. Les stquelles g long terme sont moins bien connues, sauf pour le BCNU, dont on connait le pouvoir fibrosant sur le poumon [34]. 11 est vraisemblable que cette toxicit& chimique augmente le pouvoir fibrosant des radiations ionisantes. Les cancers radio-induits Ap&s irradiation totale (10 Gy en une seule sCance ou 12 ri 14 Gy en plusieursfractions), l’incidence des cancerspulmonaireset/au bronchiquesn’est pas augmentte [14]. Apr& irradiation pour maladie de Hodgkin, le risque relatif de cancersbronchiqueset pleuropulmonaires est significativement augment6 (de l’ordre de 3 g 10) [23, 241. Le taux d’incidence cumulative de cancer pleuropulmonaire g 15 ans est de 6 % [ 131.11 sembleque la chimiothkrapie augmentele risque de cancer induit par les radiations ionisantes. Toutes ces notions Cltmentaires sont Cvoqutes plus compl&ement dans un autre chapitre de ce numCr0.

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EFFETS TARDIFS CARDIAQUES Les effets cardiaques tardifs des radiations ionisantes seules Rappel anatomopathologique Le coeur est entourt par une enveloppe constituCe d’une couche externe (pericarde) et d’une couche interne (Cpicarde). Ces deux couches sont formCes d’une seulerangte de cellules m&othCliales. Le myocarde prksenteune infrastructure lcomposCe de myocytes rCpondant g un stimulus Clectrique g&&Z dansle naeudsinusalet propagk par les naeuds atrioventriculaires et le systkmede Pnrkinje. Le cceurest vascular&Cpar les coronairesqui donnent naissanceB un t&s riche rCseaucapillaire 2 I’int&ieur du musclecardiaque. Physiopathologie des effete des radiations ionisantes sur le syst2mecardiaque Le pQicarde est le tissu le plus souvent affect6 par les radiations ionisantes.L’epicarde, le myocarde et l’endocarde peuvent &tre aussi affect&, mais moins frkquemment. Les structures valvulaires sont plus rarement atteintes. Elles peuvent Ctre endommagkesen raison de l’atteinte de l’endoth&lium de couverture, du support musculaire des valves cardiaquesou par fibrose du myocarde avoisinant. L’atteinte vasculaire cardiaque est variable : les artCrioles et les capillaires sont les plus. atteints. Cependant, les atteintes des coronaires sont possibles, notamment s’il existe d’autres facteurs de risqueassocits. Les troubles de conduction et les troubles du rythme sont peu frCquents,mais il est possiblequ’ils passentsouvent inaperqusen raison de l’absencefrCquente de toute symptomatologie clinique. L’atteinte pe’ricardique se manifeste essentiellement sousforme d’un Cpaississement fibrotique dont la pathogCnieexacte est inconnue. La fibrose pCricardique Cvolue rarementvers la pericardite constrictive, mais s’accompagnefrkquemment d’un Cpanchement pkricardique mod&C. L’atteinte myocardique et endocardique se manifeste essentiellementpar desplaquesde fibrose, rarement de n&rose focale musculaire [17]. La fibrose est probablement la cons@uence d’une hypoxie ou d’une ischCmie du tissu musculaire consCcutive B l’atteinte de l’endothklium artkriolaire et capillaire [15]. Par ailleurs, il peut exister kgalement une atteinte directe des fibres musculairesavec modifications de la structure desmyofibrilles. Cette dtstructuration emp&cherait le fonctionnement correct des myocytes.

740

T Gtinsky,

La mort apoptotique des myocytes cardiaques apres irradiation est possible, mais ce m&&me n’a jamah et6 evalue. On sait, en effet, que l’ischemie cardiaque induit l’apoptose des cellules myocardiques par I’intermediaire de signaux transductionnels, qui ont leur origine dans la membrane cellulaire (production de c&amide). 11est probable que l’atteinte du ventricule droit soit plus frequente que celle du ventricule gauche, en raison de sa situation plus anterieure dans le thorax [6]. L’afteinte valvulaire curdiaque est le reflet de I’atteinte des muscles papillaires par atteinte vasculaire de ces structures, ou atteinte tibrotique myocardique [46] deformant alors l’orifice valvulaire. L’atteinte des vaisseaux du myocarde et des coronaires. L’atteinte des capillaires sanguins du myocarde se caracterise par une obstruction progressive de la lumibre, avec pour consequence l’apparition d’une fibrose myocardique. L’atteinte des coronaires se caracterise par une hyperplasie fibromusculaire endoluminale (proliferation intimale), avec vraisemblablement une aggravation du risque d’atheroscltrose chez les patients qui ont des facteurs de risque d’athbromatose [lo]. Les troubles de conduction et les troubles du rvthme pourraient Ctre lies soit a la fibrose myocardique avoisinante [46], soit a une fibrose ischemique dn systeme de conduction. Symptomatologie clinique En general, l’atteinte cardiaque est extremement frequente, a des degres divers. Elle apparait a des doses relativement basses (20 a 30 Gy), mais n’a que peu ou pas d’influence sur le fonctionnement normal cardiaque [28]. Cette atteinte peut devenir severe pour une dose sup&ieure h 35 Gy (p&s de 50 % de reduction de la fonction systolique et diastolique apres une dose de 40 Gy) [20]. Une insuffisance cardiaque peut appardtre lorsque la dose est superieure a 50 Gy. Les patients trait& pour maladie de Hodgkin ont une mortalite d’origine cardiaque d’environ 3 %, avec un risque relatif de 3. La mortalite n’est pas augmentee chez les patients irradies a une dose Cgale ou inferieure a 30 Gy. La protection sous-carinaire reduit le risque de de&s par atteinte cardiaque autre que par infarctus du myocarde [23]. Lu pkricardite chronique La symptomatologie se caracttrise essentiellement par des epanchements p&icardiques, voire un simple epaississement du ptricarde detect6 par Cchographie. Dans de rares cas se developpe une pericardite constrictive. Pour des doses de 35 a 40 Gy delivrees sur le mtdiastin, la frequence des p&icardites ou des epais-

JM Cosset

sissements p&icardiques est variable (de 4 a 96%), mais plus souvent de 2 a 7 % [ 181 et depend des moyens d’investigation utilisbs. La ptricardite constrictive est assez rare. Une seule etude a retrouvt 50 % de ptricardites constrictives occultes [l]. Le taux de mortalite par atteinte p&icardique est de 0,7 % chez les patients trait& pour maladie de Hodgkin [23]. L’atteinte coronarienne Toutes les etudes sur ce sujet ne concordent pas. 11 apparait cependant assez clair qu’un nombre de plus en plus important de publications suggtrent une augmentation du risque d’ischemie coronarienne chez les patients irradies dans le caur ou le m&liastin. 11 est vraisemblable que l’irradiation joue un role aggravant chez des patients ayant d’autres facteurs de risque (tabac, cholesterol, diabete, hypertension, atteinte coronaire preexistante). 11est tgalement possible que l’irradiation soit elle-meme responsable d’une atteinte coronarienne par le biais de l’atteinte des celllules endotheliales. L’incidence est variable. Apres une dose d’environ 40 Gy, l’incidence d’atteinte coronarienne latente ou patente chez des patients irradits a l’adolescence Ctait de 37 % [6]. Gustavsson et al [20] ont retrouvt une incidence de 12 % d’atteinte coronarienne clinique. Le risque relatif d’infarctus du myocarde chez des patients irradies a un jeune age est de 41,5 [20]. Dans une etude chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, Rutqvist et al [413 ont retrouve un risque relatif de mortalite de 3,2 chez les patientes trait&es par des champs tangentiels gauches. Dans l’etude de Cosset et al [ 121, I’irradiation mediastinale entrainait une incidence cumulative sur 10 ans de prbs de 4 %, incidence significativement superieure a celle des malades n’ayant pas eu d’irradiation mediastinale. L’existence d’anomalies de perfusion coronarienne du muscle cardiaque (petits vaisseaux coronariens) est retrouvee dans 65 a 85 % des cas [20, 361. La mortalit& par infarctus du myocarde est de 2,5 % dans l’etude de Stanford sur les maladies de Hodgkin avec un risque relatif d’environ 4, risque non reduit par l’utilisation du bloc sous-carinaire. Boivin et al [3] ont montre un risque relatif de mort par infarctus du myocarde de 2,5 chez les patients irradits au m&liastin pour une maladie de Hodgkin. Henry-Amar et al [25] ont observe un risque relatif de l’ordre de 9 chez les hommes. De facon tres interessante, Glanzman et al [18] ont rapportt approximativement 5 % de d&es par infarctus chez les malades a risque ayant eu une irradiation mtdiastinale. Chez les patients sans facteurs de risque, aucune mortalite excessive n’ttait decelee.

Effets tardifs sur le poumon

Dam la mCme Ctude, des anomalies de perfusion myocardique Ctaient retrouv&s dans 5 % des cas. Lu cardiomyopathie Son incidence est difficile ti determiner. Elle para& &tre extrsmement faible lorsque des techniques modemes d’irradiation sont utilisks. Le risque augmente si des anthracyclines sont utilistes de faGon skluentielle ou concomitante. Une fibrose myocardique asymptomatique a ttC trouvk dans 50 % des cas lors d’une ttude ntcropsique de patients irradiks au mkdiastin ?I un jeune Bge [6]. Des bypokintsies apicales et des dysfonctionnements ventriculaires ont Ct& not& dans environ 25 % des cas [32]. Glanzman et al [18] ont retrouvk une hypokintsie du septum interventriculaire dans 5 % des cas. L’atteinte valvulaire L’atteinte valvulaire est le plus souvent du type insuffisance mitrale ou aortique [46]. L’atteinte valvulaire peut Ctre extr&mement frkquente si des mkthodes diagnostiques sophistiqutes sont utilistes pour la dktection. D’autres ttudes montrent une frkquence de 15 ?J 30% (incidence cumulative de 45 A 60 %, 2 20 ?I 25 ans) [ 18, 201. Une dose infkrieure ti 30 Gy ne semble pas induire de l&ions valvulaires. Une dose de 3 1 ?I40 Gy provoque environ 12 % d’atteinte valvulaire [ 181. Une dose de 40 & 42 Gy dCliv&e par des champs antkrieurs et postkrieurs trait& altemativement 1 jour sur 2 entraine une insuffisance aortique et/au mitrale dans 25 % des cas. 11 est possible que les l&ions valvulaires soient plus frhuentes chez les femmes lorsqu’une irradiation en mantelet est effectute. Cela, peut-&tre, en raison du faible volume du cceur, qui est alors largement inclus dans le champ mkdiastinal. La mortalit par atteinte valvulaire chez les patients irradits sur le mkdiastin peut atteindre 0,3 % ~231. Les troubles de la conduction Ces troubles de la conduction semblent Ctre souvent 1iCs soit g une fibrose myocardique enserrant le systkme de conduction, soit B une fibrose ischtmique du syskme de conduction. Pierga et al [36] ont dktectt un bloc de branche gauche chez 6% des patients. 11 est vraisemblable qu’une dose mod&e donnte avec un fractionnement classique n’entraine qu’un trbs faible risque d’anomalies Clectriques avec traduction clinique. Lindahl et al [30] ont not6 une anomalie des ondes T chez les femmes irradikes (dose > 20 Gy au coeur) pour cancer du sein dans 35 % des cas. Ces anomalies Clectriques n’avaient aucun retentissement clinique.

et le caeur

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Glanzman et al [ 181 ont retrouvk une incidence de troubles de la conduction et du rythme chez 4,5 % des patients. Traitement des atteintes cardiaques Pe’ricardite chronique La pkicardiocenttse est le premier geste ti effectuer devant une forme rtkidivante d’kpanchement ou une ptricardite constrictive. La pdricarditectonnie n’est proposke qu’en cas d’impossibilitk d’effectuer la pkicardiocentbse. Atteinte coronarienne Le risque d’atteinte coronarienne pourrait &tre diminuk par la mise en place d’un bloc cardiaque sous-mkliastinal (bien que cela soit loin d’&tre prouvC) et normalisation des facteurs de risque. Sinon, les techniques habituelles d’angioplastie ou de pontage sont utiliscks. Effet-dose et incidence des atteintes cardiaques Les effets des radiations ionisantes sur le ptricarde et le cowr dkpendent essentiellement de trois facteurs. La dose par fraction, la dose totale dClivr&e au cceur et le volume cardiaque irradik. La dose par fraction Le fractionnement joue probablement un r61e non ntgligeable, comme l’ont montrk les Ctudes de Cosset et al [ 11, 121. L’incidence cumulative des pkricardites ?I 5 ans Ctait de 5 % pour une dose par fraction de 2,5 Gy et de p&s de 7,5 % pour des fractions de 3,3 Gy. Le risque relatif est multiplik par 2 lorsque la dose par fraction est t?gale ou supkrieure ti 3 Gy. 11 ne semble pas y avoir d’effet dose par fraction pour les infarctus du myocarde [ 121. Les expkimentations animales suggkrent que le rapportdflducceurestde2g3Gy[17,31]. Le volume cardiaque irradie’ Plus le volume cardiaque irradik est petit, meilleure est la tolkrance et moindre est l’incidence des complications. Par exemple, aprbs irradiat.ion pour cancer du sein, l’incidence des complications cardiaques (aigu&s et chroniques) est de 5 %. De mcme, aprbs irradiation par la technique du mantelet [6], l’irradiation de la totalit du pCricarde provoque une incidence de complications aigu&s et chroniques de 20%; lorsque le ventricule gauche est protCgC, l’incidence est de 7 %, l’utilisation d’un cache souscarknaire rkduit l’incidence A 2,5 %. Lu dose totale L’Ctude des rksultats des irradiations en mantelet [ 121 a montrk que l’incidence cumulative des pkricardites sur 5 ans augmente progressivement avec la dose

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T Girinsky,

delivree. Elle est de 4% pour une dose de 36 Gy et de plus de 10 % pour des doses superieures a 41 Gy. Une analyse multifactorielle a montt un risque relatif de plus de 3 si la dose delivree depasse 4 1 Gy. 11ne semble pas y avoir de relation dose-effet pour les infarctus du myocarde chez les patients irradies au media&n [ 121. 1,‘8ge des patients L’Fige est un parametre important: les patients irradies avant 20 ans ont un risque relatif de decks par infarctus du myocarde de 44 et par autre cause cardiaque de 22 [22].

Les effets tardif’s des associations de radiothbrapie et de chimiothkrapie Cardiomyopathie L,‘adriamycine entraine une destruction des myofibrilles suivie d’une dtgenerescence des myocytes eux-memes. Cette toxicite est irreversible et conduit a une fibrose myocardique. Une irradiation cardiaque entraine une aggravation de cette cardiomyopathie. L.‘action des radiations ionisantes est additionnelle, et non synergique, et agit surtout au niveau des cellules endotheliales [2]. L’adriamycine peut provoquer un phenombne de rappel lorsqu’il y a eu une irradiation cardiaque anterieure (dans certains cas, des an&es auparavant). Dans ces cas apparaissent des lesions des cellules endotheliales des vaisseaux cardiaques qui s’ajoutent aux lesions plus classiques myocytakes [2]. Les anthracyclines seules ne provoquent que rarement l’apparition d’une insuffsance cardiaque. L’adjonction d’une irradiation mediastinale d’environ 35 Gy augmente ce risque, l’importance de cette augmentation n’est pas chiffree. Cependant, Santoro et al [42] n’ont pas retrouve d’augmentation d’incidence chez les patients trait& par adriamycine-bleomycinevinblastine-dacarbazine (ABVD) et irradiation m&hastinale par rapport aux patients trait& par MOPP et irradiation. Dans cette etude, les doses cumulatives d’adriamycine etaient inferieures B 250 mg/m2. Une irradiation mtdiastinale de 20 a 30 Gy, associee aux anthracyclines, double environ la frequence d’tpaississement ptricardique par comparaison aux anthracyclines seules. De meme, il a CtC observe une incidence d’atteinte valvulaire saris consequences hemodynamiques dans 43 % des cas [28]. Cancers secondaires 11 n’y a jusqu’h present aucun cas dtcrit d’atteinte maligne ptricardique et/au myocardique chez les patients trait& par une irradiation totale ou une irradiation en mantelet [13, 14,23,24].

JM Cosset

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Effets tardifs

sur le poumon

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