Les enjeux de la féminisation dans le syndrome de Turner

A ~ h P~diatr (1¢795) 2.

Elsevier, P~is

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Editorial

Les enjeux de !a fdminisation dans le syndrome de Turner M Bost Ddpa~emen¢ a~ pddialrfc, C'HU de ¢;reqobte. BP ~-; /, 3~043 G r e ~ b l e Cedrx 9. France

(Re~o le 9 aoOt 1994; a¢cept~ le 20 septembre 1994)

Turner (syndrome de) I hormone de croissanee / proges~tatifs / estrog~nes / pubert~ I mll~ralisation osxeuse Turner's syndrome ] somatotrepln / progestational hormon~ / ~trogeas ] puberty I osteoporo~ls ,/ child ] adolescent medicine

L'aeh~:ve.,'~,tent d ' u n e pabert~ spontanee est un phdnom~ne rare duns 1¢ s y n d r o m e de T u r n e r Classiquement, 15 ~t 20% des jeunes filles tumdrletmes ~-eu|ement ont une pubert~ spontan~.e, surtOUt en c a s de m o s a i q u e s , m a i s eelle-ci a 6t~ observde avec u n earyotype 45X. Rdcemment, darts uae ~tude intemationale, le poureentage de jeunes f'dle.*i ayant un d~veloppement manlmaire spontan.~ st*~de II a 6t~ rapport~ ehez 3,~-% des 858 filles dQ[t traitc~es par r h o r m o n e de croissance, avee des diffd~ences selon les ethnies et les formules ehrcmol;t~miques: 21% en cas de Xr a 55% ave¢ X del; les aareurs ne donnent pus d'information sur l ' ~ v o l n t i o n ultdrieure de ees pubertds spontan~es [I}. Le plus ncuvent, il sera clone n6cessaire d ' e n v i s a g e r une f,~minisation artifieielle, ce qui est r~alis6 avee succ~.s depuis plusieurs dZ.eennies pour le d~veloppement des earaet~res s e x u e l s s e e o n d a i r e s et l ' o b t e n t i o n de menstruations. L'av~:nement de nouvelles moldcules, une meilleure connaissanee de la pharmacologie des estroprogestatifs et de leurs effets phys i o l o g i q u e s , les p o s s i b i l i t d s d u traitement du retard statural par l'hormone de eroissance et I'esI~rance d ' u n e matemit~ par f*eondation in v i t r o avee dons d 'o v o ey tes, oar amend ~t porter t~ne

attention plus prCScise ~, la prise en charge de la p~riode punertaire des jeunes filles rurndriennes. LE D I ~ V E L O P P E M E N T D E S CAPa~C'r~IRES SEXUELS $ECONDAIFES E T LA M A T U R A T I O N D E S O R G A N E S GI~NITAUX I N T E R N E S lls sont g~n~ralement faeilement obrenus par le traitement estroprogestatif s~quentiel. Toutefois, un certain nnmbre de probl~mes esth&iq'zes ne font pus rares: hypertrophic mammaire particulii~rement disgracieuse du fair de 1"deartement des seins, d~veloppement exag&~ des mamelons et des ar~oles, qt~i imposent des aj~lsternen:s thLrapeutiques individuels, L'obtention des menstruations et d ' u n e trophieit6 vaginale normale est facile. Les possibilitds de procreation m~diealemerit a.~sist~e imposent de s'assurer da bun d~veIoppement utdrin en cours de pubert~ par des ¢chographies suecessives, Lu bonne prdparation de I'endom~tre, apta ~ une future nidatlon, est le garant du succb.s de la gros:~esse et de la limitation du risque de patholngie obstdtrieale: avortement prdmatur~, tox~mie gravidique, retard de eroissanee intra-ut~rin... [2].

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M Bog

I , ' o i ~ r l M I S A T I O N D E LA C R O I S S A N C E PUBERTAIRE ET L'OBTENTION D ' U N C/..PITAL O S S E U X N O R M A L

LA PRI~'VENTION I)U R I S Q U E C A R D I O V A S C U L A I I ~ ET D E S R I S Q U E S DE Df~G~NI~RESCENCE

La survenue d'ut,e pubert6 spontan6e ne modifie pus de fac;:on favorable la mille d6finitive des leones filles turn~riennes non trait~es par l'hom~o~,e de croissarce et il ~ m b l e qu'il ;n suit de m.~r,'~e ehez celles qui n'en b6n6ficient qua tardivement [3]. Dons la mestLre oft ces filleues peuvent ¢:tre trait6es maintenant d.~s le plus j o m e ~.ge par l'h,)rmo.-.e de crc, issance ~ doses pharmaeologiques, sous r6serve d'un diagnostic pr6ccce, il est n6cessaire de s'int~tosser ~ leur croissanee pubertairo en combinant hormone de croissance et st6ro'fdes sexuels, avee une attention particuli~re consaer~e ~t l'fige de d6but, aux IX,sologies et A leur tempo 6voludf, aim de ne pus entralner une progression trop rapide de la nkamrafion osseuse et d'obtenir alnsi un¢ tallle d6finitive maximale; en I'absence de consensus, des ~tudes th6mpeutiques s~deuses sent n6cessaires. L'obtention d'une densit~ min~rale osseuse normale ~ la fin de la p6riode pubertaim est un second objectif. Los m6thodes moderoes d'exploration du m ~ t a b o l i s m e osseux (densitom6trie et surtout absorptiomEtrie) ont montr~ qua la densit~ min6~ate osseuse augmeme pr~gressivement a w e l':~ge et s'aecel6re h la pubertY, surtout chez la fille ob 95% de la masse osseuse adulte est obtenue ~. 16 ans ou dons los 2 ans suivant l'apparition des r~gles [4]. Dans le syndrome de Turner, la em:staration d'une dEmin6ralisation osseuse au nivean du

II existe ,~ eat 6gard pea d'inferm.~tion~ :a~ le devenir h long term¢ des famines prdsentant un syndrome de Turner. Price et al [8], an exploitant le registre du syndrome de Turner en Grande-Bse. tagne, out attir6 en 1986 l'attention sur la mortyJtt~ cardiovasculalre: sur ] 56 syndromes de Turner stdvis 25 arts, 15 sent d6c~d6s, dom hui~ de caus~ •,~3culaile,, alol2g qua le~ tanx attendu darts la population f&niniue du m~.me ,~ge est de 3 , 6 ; ces auteurs insistent sur la fr6quance des dissections aortiques, pouvam survenir en l'absence de coarctation not J q u e ant6rieure. Dons [a litt6raturc, on retrouve la publication de cos ponctuels d'angor, d'infarems du myocarde ou d'accidents vasculalres e,~.r~braux. En outre, l'hypertension art6rieile est fr~quente b. I'age adulte, 30% poor Hall el al [9], en dehors de route pathologic eardiovasculairo. Les facteurs de risque d'une pathologic cardiovaseulaise sent multiples: 1) aeffet Turoer~, avec possibilit~ de dysplasie du tissn eonjonctif arterial, surpoids fr6quent, tol6ranee glueidique diminu~e [7]; 2) ,~effet menopause pr6coce ~, avec perturbation des lipidc~ circulants (angmentatioe du chol es t 6rol total, du c h o l e s t e r o l L D L , d e l ' a p o lipoprot6ine B, des triglyc~fides et diminution du cholest6rol HDL), anomalies du transfer des LDL dons la paroi vesculair¢, d6s~quilibre du syst~me coagulalion-fibmmiys¢. Leg nombreus¢z 6tudes de cohortes chez les f©mmes m ~ o p a u s ~ s monttent a_ue l'©nsemble de ces pero.ubatlons e.stmodifi~ fnvorablemant par le traitement snbstitutif,O n pen~ ~o'.~cpenser qne. d a m ee cadre c o m m ¢ duns les autres causes de m6nopauses p r ~ o c e s , les estroprogestatifs jouent un rSie favorable dons la pr6vention cardiovaseulah"c, La wise on route et In i~ursuite de la f&ninisation dolt s'adrosser aux reel*colas les molns iatrog6.nes - estrog6nes natur¢ls, progesterone naturalle ou un isom~.re, pr6gnanes - dent l'impact h6patique est minor6, d'autant qua la possibilitE d'une cho!est~xse ehronique associ6e au syndrome de Turner a r~cemment ~t6 signal6e [10]. La surveillance du traitement ¢stroptogesuaif dolt cornporter une/~tude attentive de la tol6rance h6pafique, du m~tabolisme lipidique, de la coagulation et la fibrinolyse, sons r6serve de l'existence de marqueurs fiables de pr&tiction du risque d'accident Lhromb~a,~bolique. Los 6tudes 6pi d6mi ol ogi que s chez la famine m6nopaus~e out attire aussi I'attention sur Fangmentation dn risque de cancer de l'endom6tre,

carpe et dog vcR~b,ms cst ancic,'m¢, pour certains

corr6Me avec un risque secondair¢ de scolios© ct de fractures [5, 6]. Los mesun~s d'absorptiometrie d o n n e n t d e s r6sultats v a r i a b l e s : s u i t d e n s i t 6 osseuse dimin6e apr~s I'Ago de 14 arts, ee d6"ficit pouvant augmenter avec I'Age, suit masse osseuse non diff6rente des famines normales h l'[ige adulte [5, 7]. Ce~ discordances scot li~zs ~ des divergences darts los techniques utilis6es, los secteurs osseux 6tudi6s (us cortical, us spongieux) ou los modalit6s d'expression des r6.ultats en function de l'~ge cbronolog~que ou stamral. De plus, il s'agit le plus souvent d't~tudes ponctuelles, sans suivi longitudinal des m~:mes individus, Enfin, los effets des traitements par hormone de croissance et st6r6fdes sexuel~ n'ont pus encore ~t~ 6valuEs a long terme. Vu les efforts man6s actuellement pour la pr6vention de I'o~t~oporose chez la famine m6nopaus~e par le traitement substitutif estroprogestatif, il est n6cesseire de ~orveiller par absorptiom,qrie l'obtention d ' a n capital osseux correct grace au traitement estroprogesmtif des leones filles turn~riennes,

F6minigatilln dans

le

v o i r e d e c a n c e r d u s e i n , a v e c l ' u t i l i s a t i o n des estrog~nes seuis, surtout conjugu6~, h doses fl~rteg et de manl~r¢ p r o l o n g 6 e , ce risque 6taut annul6 par l ' a d j o n c t i o n d e plogestatif, T o u t p r o t o c o l e thdrap e u t i q u e d e f 6 m i n i s a t i o n de la j e u n e fille t u l . e rienne ne dolt c o m p o r t e r q u ' u n e phase d ' e s t m g 6 n i sullen i~ol6e courte de 1 a n au m a x i m u m . LES J~ABITUDES FRAN~AISES DE PRESCRIPTIONS L e s s.zh6mas th~rap¢uticr,ses r d c e m m e n t p u b l i ~ s eonbeilh.nt l ' e m p l o i d'estrog~nes nalurelg, e n particulier pat vole extradigestive, m a i s la vole percutan~.e n ' e s t l.,as f a c i l e m e n t accept~e p a r la j e u n e fille [11. 12]. L ' f t g e d e d 6 b u t d e la f 6 m i n i s a t i o n d o ' t d:tre eompri~ entre I 1 et 13 ans. avee d e s d o l e s initiales faibles (2 /t 5 u g / j d ' 6 t h i n y l - e s t r a d i o l ou 0,15 .~ 0 . 3 0 rng/j d'esLradiol p a r voie percutan~e). L ' a u g m e n t a t i o n dolt 6tee p r o g r e s s i v e , p a r paliers d e 6 mois. L ' i n t r o d u c d o n d ' u n progestatif (progest 6 r o n ¢ n a t u r e l l e o u p r 6 g n a n e ) a lieu 1 h 3 a n s apr6s. U n e enqu~,t~ personnel~e, r6alis~e e n n o v e m b r e 1993 aupr~s de 23 eentres d ' e n d o c r i n o l o g i e p~diat r i q u e , m o n t r ¢ q a e les h a b i t u d e s t h d r a p e u t i q u e s s e n t e n f a r v a r i a b l e s . L'~,gn d e d 6 b u t ¢ s t li6 ~t l ' 6 v i d e n e e h la date d,~ di~'.gnostie: 1) 11 b. 13 a n s e n eas d e diagnostic pr6coce et de traitement am6rieur p a r I'hon~.one de eroissanee, ave¢ des d o s e s inifiales f a i b l e s ; 2) apd.'s 15 arts e n eas de d i a g n o s tic tardif, le p r e m i e r objeetif ~t~Jat le g a i n statural p a r l ' h o r m o n e d e eroiss~nee et les dose~ d ' e s t r o g ~ n e s ~ m n t alors plu-~ fortes. L'estrogt3ne utilisd est 19 l o i s l ' 6 t h i n y l - e ~ t r a d i o l . 4 fois les e s t r o g ~ n e s naturels. L'in~zodurztion d u p r o g e s t a t i f est f a k e 1 ~a 3 arts apr~s 1~ d~but de la f~rninisation. Un certain nombre de raisons expliquent ees p r a t i q u e s : le r . o n - r e m b o u r s e m e n t p a r la S~curit6 sociale d e s estrog~nes naturels administrds p e r o s ; le ¢ o n d i l ; . o a n e m e n t d e s e s t r o g ~ n e s n a t u r e l s no~i adapt~ a des doses faibles, p r o g r e s s i v e m e n t croiss a n t e s ; les difficult~s d ' a e c e p t a t i o n de la voie pereutan~e p a r les odole.mentes. L a raise e n route, tilt d a n s la vie. du t r a i t e m e n t p a r l ' h o r m o n e d e crdissance, a v a n t 4 arts r , ainten a n t . suppos~ ' m diagnostic pr6coee, c~ qui n ' e s t pas t o u j o u B i~ c a s duns notre pays Ce traitement devralt a m e n e r l ' e n f a n t ~ u n e tail!e n o r m a l e ~t l'fige habituel d e la pubertY, II est ~'Iors souhaitable d ' e n v i ~ g e r la f6minisation ~ s q u e l'fige osseux atteint l ] arts, afti~ d ' ~ v i t e r ies diffieult~s p s y c h o l o g i q u e s

syndrome d~ ' r tm,er

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d one puberl6 hrdi,,e. La prop¢~sithm par I'indus tr~e p h a r m a c e u t i q u e d un protocole th~rapeutiquc ulilisant le I l,P~-e~tradiol p e r J,: avcc pr6scntation gal6nique a d a p t 6 e / c o m p r i m E s ~ O,I, 0,.5, 1 et 2 mgJ rcp~dsente un progr~s dana la prist, ea c h a r g e de cos j e u n e s lilies. La surv¢illanc', attentive de ses diff&ents effets physiologiques (caractbfe:. sexuels m c o n d a i r e s , croissance uterine, poids, tension a n 6 rielle, capital o s s e u x et m~'taboliques hpides, coagulation, tolerance glucidique) devrait apporter des con~ai~a.ce¢~ ~uppldmentaires sue les inoications des e s t r o o r o g e s t a t i f s d a n s le s y n d r o m e de T u r n e r el concourir ~ am~liorer la qualit6 et I'esp6rance de vie des Elles qui e n sent atteintes. RgF~RgNCES I Pri¢~ DA, Alberlsso11-Wikland K. DenJography, aux~dogy and response ~:~recombinant human ~o~th hnrmone trcutnlent in girls wah Turner% syndrome in the Kabi Ph~macia International Growlh Study. A c t s Puediutr 19~3;391 (Suppl):69 74 2 Lclur-Konir~h H, De Bouard V, Borghi E, Se]va J. Ftyd= m~,n R, F~ondatio!t ~n vitro et ~yndrome de Turner. Gyndcologie 1903:1:191 4 3 R~hlccioli P. Banln I, Bertrand AM et aL TaBles finaks des syndromes de Turner tralt~s par hormone de cro~ss~Jlce. A r c h Pddiotr 1994. 1:359~,2 4 Thelntz G. Buchs B, Rizzoli R el aL L'~ngitud;n;,amonitor]ng of bone mass ~cumul~lion in hC~ly ud.~ae~ents: ev~deuce for a Tua~ked reductlon after 16 years of age at Ihe levels of lumb~ spine and femoral r ~ L in female saht~ts. J Clin Emtoc.inot Metab 199g;75: !('Lql-5 5 Robin KR, Osleoporosis in Turner syndrome In: GfumI~aeh M. Resenfeld R. eds. Tdrner syndrome. New York: Marcel Dekker, 199(1:201-I ! 6 Ross JL, Long, LM. vev:a~ P, c~s~rla F. Cutler GB, Norreal bone density of die wrist a~d spine a n d incre0.scd wrist f~clur~g in girls "ailh Tumor's ~podrom¢. J Clln Endocrlnol Metab 199! ,71:355-0 7 itoll RW, It;raze D, Etzrndt H, Teller W, l-[einze E. Turner syndrome. I~nal height, glucose toler'nee, bone density and psycb.Jsoeial sial,is in 25 adult patients, Eur 1 Padiatr 19°4;153:1 I - 6 8 e r i c e WH, Clayton ,F. Coaycr S. D o Mey I<. Wilson L Mortality ratios, life expectancy, and causes of death in paiiems w i t h Tumer's syndrome. 1 Eptdemiol Community Health 1986;40:97-102 9 Hal~ JG. Sybert VP, Williamson RA el a~. Turner's syndrome. West d M e d 1982;137:32- 44 10 Lotia A, Seffaty L, Giral P. Chazoui!:X~res.Legendre C, Poupon R. Cholestage ch;onique associ~e an syndrome de Turner: ol~servalion de qu~l'~ ca,,,. R~sum~ de la REunion de I'Association fran~alse pour 1'6rude du foie Paris. 21 e: 22 ~tobre 1993. Ggstroemerol Clin Bk)l 1993:17:676 I I Toublanc ~'E Reconnaitre le .~yndrome de Turner, ~ u i d e pratique d ~agepdeia~r#que. paris: I~ditions Lilly, 1991 12 Thibaud E, Traitement estrcprogestatif du syndrome de Turner. Gyngcologie 1993;I:195 7