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Les épendymomes de l’enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006 Bull Cancer 2016; //: ///
Tumeurs rares
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Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques Didier Frappaz 1, Alexandre Vasiljevic 2, Pierre-Aurelien Beuriat 3, Claire Alapetite 4, Jacques Grill 5, Alexandru Szathmari 3, Cécile Faure-Conter 1
Reçu le 6 juillet 2016 Accepté le 30 août 2016 Disponible sur internet le :
1. Centre Léon-Bérard, institut d'hématologie et oncologie pédiatrique, département de neuro-oncologie, place Professeur-Joseph-Renaut, 69008 Lyon, France 2. Hospices civils de Lyon, département d'anatomopathologie, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France 3. Hospices civils de Lyon, département de neurochirurgie pédiatrique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France 4. Institut Curie, département de radiothérapie, 26, rue d'Ulm, 75005 Paris, France 5. Département de pédiatrie, Gustave Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France
Correspondance : Didier Frappaz, Centre Léon-Bérard, institut d'hématologie et oncologie pédiatrique, département de neuro-oncologie, place Professeur-Joseph-Renaut, 69008 Lyon, France. [email protected]
Mots clés Épendymome Radiothérapie Biologie moléculaire Chimiothérapie Chirurgie
Keywords Ependymoma Radiotherapy Molecular biology Chemotherapy Surgery
Résumé Les épendymomes représentent 10 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. Dans la nouvelle classification OMS 2016, l'entité histologique s'enrichit d'entités radiologiquement et biologiquement définies. À tout âge, les stratégies thérapeutiques actuelles reposent sur l'exérèse qui doit être la plus complète possible, en une ou plusieurs chirurgies si nécessaire car il s'agit d'un facteur pronostique majeur. La radiothérapie focale reste le standard chez l'enfant et le rôle de la chimiothérapie reste à définir. Chez le nourrisson, la chimiothérapie est toujours proposée en première intention. En cas de récidive, une nouvelle chirurgie et la radiothérapie sont les armes de premier recours. L'inclusion dans des essais thérapeutiques est encouragée : protocole SIOP Ependymoma II en première ligne et protocoles de réirradiation ou de phase I-II en rechute. Une meilleure connaissance de la biologie de ces tumeurs permettra probablement dans l'avenir de proposer des thérapies ciblées à la rechute, voire en première intention dans certains sousgroupes.
Summary Pediatric ependymomas: Current diagnosis and therapy Ependymomas represent 10% of pediatric brain tumors. In the recent WHO 2016 classification, pathology is enriched by localization and molecular biology. Whatever the age, total removal by one or several looks when required remains a major prognostic factor. In children, focal radiation remains a standard, while the role of chemotherapy is matter of randomized studies. In infants,
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tome xx > n8x > xx 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006 © 2016 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
BULCAN-264
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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D. Frappaz, A. Vasiljevic, P-A Beuriat, C. Alapetite, J. Grill, A. Szathmari, et al.
front line chemotherapy is the standard. Inclusion in the SIOP ependymoma II protocol is encouraged. In case of relapse, further surgery and radiation are advised, while inclusion in innovative trials including re-irradiation, and phase I-II should be encouraged. A better understanding of underlying mechanisms of ependymoma cell will provide in the close future, the key to use targeted therapies at time of relapse, and very soon as first line therapy for some subgroups of patients.
Introduction Les épendymomes représentent environ 10 % de toutes les tumeurs cérébrales de l'enfant [1]. L'entité épendymome définie histologiquement, s'enrichit actuellement du concept d'épendymome défini biologiquement. Depuis longtemps, les anatomopathologistes avaient distingué 3 grades d'épendymome. Les cliniciens, eux, avaient subodoré que l'épendymome du nourrisson était différent de l'épendymome de l'adolescent, que l'épendymome supratentoriel ne se comportait pas comme l'infratentoriel ou le spinal. Mais c'est la biologie moléculaire qui, plus récemment, a confirmé ces différences, isolant 9 soustypes anatomiques et moléculaires d'épendymome. La prise en charge actuelle débute par la chirurgie. Les traitements complémentaires seront déterminés en fonction : de l'âge ; du caractère complet ou non de l'exérèse ; du sous-type histologique ; de la dissémination éventuelle. Dans le futur, les traitements pourraient être spécifiques de chaque sous-type moléculaire.
Épidémiologie L'épendymome de l'enfant se localise dans 90 % des cas en intracrânien. Soixante pour cent sont des formes infratentorielles qui sont plus fréquentes chez le jeune enfant [2]. Seulement, 10 % sont localisés au niveau médullaire. Des localisations en dehors du système nerveux central sont décrites de façon exceptionnelle. Le sex-ratio est de 1:1. L'âge médian de découverte est de 5 ans et 25 à 40 % des cas sont âgés de moins de 2 ans. Le seul facteur favorisant connu pour augmenter l'incidence des épendymomes médullaires est la neurofibromatose de type 2.
Anatomopathologie
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Les épendymomes sont issus des cellules épendymaires qui bordent les voies de circulation craniospinales du LCR. Le diagnostic d'épendymome est habituellement facile devant une tumeur intraventriculaire, s'il existe des dispositifs architecturaux évocateurs : pseudorosettes périvasculaires (cellules arrangées de manière radiaire autour d'un vaisseau, dont les prolongements sont à l'origine d'un espace fibrillaire périvasculaire anucléé ; fréquentes mais non spécifiques) et rosettes épendymaires vraies ou tubes (cellules rangées au pourtour
d'une lumière centrale ; plus rares mais spécifiques). L'immunohistochimie est toujours positive pour la protéine gliofibrillaire acide (GFAP) au niveau du cytoplasme avec le plus souvent un renforcement du niveau des prolongements périvasculaires : une négativité élimine le diagnostic [3]. L'antigène épithélial de membrane (EMA) s'exprime de manière inconstante au niveau du pôle apical des tubes et sous forme d'un marquage golgien punctiforme (« dot » paranucléaire). La classification OMS 2007 retient 3 grades : grade I : subépendymome et épendymome myxopapillaire : les subépendymomes sont des tumeurs bénignes, d'évolution lente, attachées aux parois des ventricules. Elles surviennent chez l'adulte et ne seront pas développées ici, les épendymomes myxopapillaires sont situés en grande majorité dans la région du cône médullaire, dans la queue-de-cheval et le filum terminal, plus rarement dans d'autres secteurs médullaires, voire ventriculaires. Le sexratio homme/femme est de 2:1. Les cellules tumorales ont une disposition papillaire autour d'un axe vascularisé occupé par un stroma myxoïde. L'immunohistochimie est positive pour la GFAP, la protéine S100 et la vimentine, négative pour les cytokératines ; grade II : la forme la plus fréquente est de type classique : tumeur bien délimitée, modérément cellulaire, à noyaux monomorphes, comportant une chromatine « poivre et sel ». Les mitoses sont rares ou absentes. La présence de pseudorosettes périvasculaires et de rosettes épendymaires est caractéristique, quatre autres variants histopathologiques sont décrits : cellulaire, papillaire, à cellules claires et tanycytique : – les épendymomes à cellules claires sont le plus souvent supratentoriels et corticaux, surviennent chez l'enfant et auraient un pronostic plus défavorable. Dans ce variant, les rosettes épendymaires vraies sont le plus souvent absentes et la tumeur est souvent parcourue de nombreux vaisseaux branchés. Ils sont caractérisés par une trisomie 19, souvent associée à une délétion du 13q21.3131.2 et trois copies de 11q13.3-13.4 [4], – les épendymomes tanycytiques sont typiquement médullaires ; grade III : épendymome anaplasique. L'épendymome anaplasique conserve des pseudorosettes périvasculaires mais est caractérisé par une forte densité
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Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
Biologie moléculaire Les caractéristiques moléculaires de chaque épendymome sont spécifiques de la localisation de la cellule-souche neurale dont il est issu [6]. L'activation du « driver oncogénique » putatif des épendymomes supratentoriels (EPHB2) transforme en épendymome des cellules-souches épendymaires exclusivement lorsqu'elles sont prosencéphaliques, mais non mésencéphaliques ou spinales. Ainsi, selon la cellule d'origine qui dépend de la localisation, 3 groupes différents peuvent être distingués : supratentoriel (ST), infratentoriel (FP = posterior fossa) et spinal (SP) [7]. Contrairement aux autres tumeurs pédiatriques intracrâniennes, le nombre de variations nucléotidiques isolées, d'insertions ou de variations focales du nombre de copies (> 5 copies) est très faible : très peu d'amplifications ou de délétions (en dehors de CDKN2A dans les épendymomes supratentoriels avec gène de fusion RELA). En CGH, l'épendymome pédiatrique présente globalement un nombre d'aberrations chromosomiques inférieures à celui de l'adulte (3,8 vs 7,5). Le profil de méthylation de l'ADN,
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en particulier des régions promotrices, est un reflet fiable et immuable de l'origine cellulaire. Le profil de méthylation réalisé sur 500 tumeurs épendymaires (EPN) issues de patients de tous âges et toutes localisations permet de distinguer 6 sous-groupes, en excluant les subépendymomes : 2 supratentoriels (STEPN-RELA ; ST-EPN-YAP1) ; 2 infratentoriels (PF-EPN-A ; PF-EPNB) et 2 médullaires (SP-EPN ; SP-MPE) [8] : deux formes supratentorielles : ST-EPN-RELA est le seul de tous les épendymomes caractérisé par un grand nombre de changements du nombre de copies d'ADN, témoignant de phénomènes de chromothripsis, en particulier sur le chromosome 11. Un nouvel oncogène de fusion y a été décrit entre 2 gènes du chromosome 11, RELA (effecteur principal de la voie NFkB) et C11orf95 (dont le rôle précis reste à identifier). Ce gène est tumorigène à lui seul quand il est exprimé dans une cellule neurale souche [9]. Ce gène de fusion dont il existe 7 transcrits décrits est présent dans 70 à 80 % des tumeurs supratentorielles et aucune des 64 tumeurs de la fosse cérébrale postérieure [9,10]. Ce groupe est caractérisé par une délétion de CDKN2A dans 16 % des cas, une perte du chromosome 9 en totalité ou de son bras court seul dans 52 % des cas et un gain du 1q dans 24 % des cas. L'immunohistochimie pour CCND1 (cible transcriptionnelle de NFkB) et L1CAM (témoin de l'activation de NF-kB) sont des témoins fiables de la présence de ce gène de fusion. Le pronostic de ce groupe semble plus sévère en dehors de la sous-population des épendymomes à cellules claires riches en vaisseaux branchés [11], le groupe ST-EPN-YAP1 ne présente pas d'instabilité chromosomique excessive et est caractérisé un gène de fusion entre Yes-associated protein 1 fusion (YAP1) situé sur le chromosome 11 et MAMLD1 ou FAM118B. Le pronostic semble favorable ; deux formes de la fosse cérébrale postérieure [12] : PF-EPN-A affecte surtout des plus jeunes enfants, de sexe masculin. Les tumeurs présentent peu d'instabilité génomique, un gain de chromosome 1q dans 25 % des cas, une hyperméthylation des îlots CpG (phénotype CIMP+). Cette méthylation concerne en particulier le complexe répresseur Polycomb 2 qui est chargé du maintien du silence transcriptionnel au cours du développement et à l'âge adulte en modulant la structure de la chromatine [13]. La tenascineC et la laminine alpha-2 sont surexprimées en immunohistochimie. Le pronostic est mauvais, PF-EPN-B affecte plutôt l'adolescent et le jeune adulte de sexe féminin. Les tumeurs présentent une grande instabilité chromosomique portant plus souvent sur la totalité que sur une portion des chromosomes, mais sans aspect de chromothripsis. Un gain du 1q est observé dans 18 % des cas. Une perte fréquente du chromosome 22q, Le pronostic est meilleur que dans les formes PF-EPN-A à tel point que certains
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cellulaire et un index mitotique élevé. On peut également observer une prolifération vasculaire et des pseudopalissades périnécrotiques. Le diagnostic d'épendymome est parfois difficile à affirmer dans les formes peu différenciées ; la classification OMS 2016 [5] intègre la biologie moléculaire et reconnaît désormais cinq types de tumeurs épendymaires : subépendymome, épendymome myxopapillaire, épendymome (incluant le type classique et 3 variants histopathologiques : épendymome papillaire, épendymome à cellules claires et épendymome tanycytique), épendymome avec gène de fusion RELA et épendymome anaplasique ; le principal diagnostic différentiel est le neurocytome (qui exprime la synaptophysine et le NeuN) dans les formes intraventriculaires et les gliomes, dont l'oligodendrogliome dans les formes intraparenchymateuses. Les épendymomes tanycytiques peuvent prêter à confusion avec l'astrocytome pilocytique. Il est plus rarement discuté de la métastase d'un adénocarcinome papillaire (cytokératine+ GFAP–), d'une tumeur glioneuronale à rosettes, d'une tumeur glioneuronale papillaire (GFAP+, synaptophysine+) ou d'un méningiome papillaire (EMA+, Vimentine+, GFAP–) ; l'épendymoblastome n'est plus considéré comme appartenant au spectre de l'épendymome, mais à celui des tumeurs embryonnaires à rosettes pluristratifiées (ETMR) qui comprend également les tumeurs embryonnaires avec neuropile abondant et vraies rosettes (ETANTR) et les médulloépithéliomes. Les ETMR ont en commun la formation de rosettes épendymoblastiques, l'expression de la protéine LIN28A en immunohistochimie et une amplification, d'un groupe de microARNs localisé en 19q13.42 (C19MC). Cependant, son individualisation étant récente, il est parfois mélangé dans les publications anciennes avec des épendymomes, ce qui explique les courbes de survie défavorables des certaines séries anciennes.
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Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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D. Frappaz, A. Vasiljevic, P-A Beuriat, C. Alapetite, J. Grill, A. Szathmari, et al.
prônent l'abstention de radiothérapie en première intention si l'exérèse est complète [14] ; deux formes spinales : SP-EPN et SP-MPE. Les épendymomes médullaires sont les formes qui présentent les plus vastes altérations du nombre de copies d'ADN, en particulier une perte du 22q dans les SP-EPN [6]. Les épendymomes myxopapillaires adultes et pédiatriques ont des caractéristiques moléculaires différentes [15] : l'appartenance à l'un de ces sous-groupes est une caractéristique qui persiste lors de la rechute, il n'existe pas de concordance entre les groupements histologique et moléculaire, sauf pour les tumeurs spinales : SPMPE et épendymome myxopapillaire de grade I ; SP-EPN et épendymome de grade II, la collecte prospective de prélèvements, dans de bonnes conditions (avec congélation) doit devenir pratique courante et permettra à l'étude européenne Biomeca d'apporter sa contribution à la connaissance de cette maladie.
Symptomatologie La symptomatologie localisation.
clinicoradiologique
varie
selon
la
Figure 1 Vue axiale de l'encéphale en séquence T1 après injection de gadolinium montrant une lésion de la fosse cérébrale postérieure qui prend le contraste de manière homogène, située dans l'angle pontocérébelleux droit s'insinuant dans le canal auditif interne
Les épendymomes de la fosse cérébrale postérieure Ils sont plus fréquents chez le nourrisson, se traduisent le plus souvent par une hypertension crânienne, avec parfois une atteinte des nerfs crâniens non spécifique (VI) ou évoquant une localisation sur les nerfs de l'angle pontocérébelleux (paralysie faciale, hypoacousie, troubles de déglutition). Radiologiquement, ils sont situés dans le 4e ventricule dont ils « coulent » typiquement soit latéralement vers l'angle pontocérébelleux, soit vers la moelle allongée. Ces prolongements latéraux expliquent les difficultés et les risques d'une exérèse complète (lésions définitives des nerfs ; par contre, l'extension vers le trou occipital est souvent peu adhérente et plus aisée à enlever) (figure 1). Habituellement, ces tumeurs sont hypo-intenses en T1, hyperintenses en T2-Flair, et prennent le contraste de manière plus ou moins hétérogène, avec parfois de la nécrose. Elles peuvent comporter des calcifications. L'IRM spectroscopique montre un pic de choline, la disparition du NAA. En diffusion, l'épendymome présente un ADC intermédiaire entre celui du médulloblastome (ADC bas) et celui de l'astrocytome pilocytique (ADC élevé). En tomodensitométrie, elles sont hyperdenses, avec une prise de contraste homogène et présentent souvent des kystes et des calcifications.
Les épendymomes supratentoriels
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Ils se manifestent le plus souvent par une hypertension intracrânienne, un déficit sensitivomoteur, ou des épisodes de convulsions. L'IRM montre une lésion le plus souvent située proche d'un ventricule (figure 2), mais il existe aussi des formes exclusivement parenchymateuses. Elles ont les mêmes caractéristiques en imagerie standard et fonctionnelle que les localisations infratentorielles.
Figure 2 Vue axiale de l'encéphale en séquence T1 après injection de gadolinium montrant une lésion de supratentorielle pariétale droite qui prend le contraste avec nécrose centrale et effet de masse
Les épendymomes médullaires Ils se manifestent par une douleur rachidienne qui doit toujours alerter chez l'enfant, puis secondairement par un déficit moteur, sensitif, ou sphinctérien. L'IRM montre un élargissement souvent central et bien limité du cordon médullaire toujours hyperintense sur les séquences T2, avec un aspect variable en T1, le plus souvent iso-intense. La prise de contraste semble systématique mais d'intensité et d'homogénéité variables. Un kyste est très souvent associé (figure 3). La lésion se localise le plus souvent en cervical sauf dans les épendymomes
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Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
Les cas doivent être discutés de manière pluridisciplinaire dès le diagnostic. Dans les cas difficiles, un conseil et/ou un transfert dans une équipe plus expérimentée peut être bénéfique.
Le traitement standard des épendymomes de grades II et III
Vue sagittale du rachis dorsolombaire en séquence T1 après injection de gadolinium montrant une tuméfaction médullaire avec prise de contraste nécrotique
myxopapillaires [16] qui se développent au niveau du rachis thoracique bas, lombaire et vers le cône terminal.
Bilan d'extension Épendymome intracrânien Moins de 10 % des épendymomes intracrâniens sont métastatiques au diagnostic si l'on exclut des séries les épendymoblastomes. Les épendymomes de la FCP sont plus souvent métastatiques que les formes supratentorielles (respectivement 9 et 2 %) [17]. Tout patient suspect d'épendymome, en particulier au niveau de la fosse cérébrale postérieure, doit donc bénéficier d'une IRM crâniospinale si possible préopératoire. Les clichés spinaux doivent inclure le cul-de-sac dural où peuvent siéger les métastases. Si cette IRM spinale est réalisée en postopératoire, son interprétation peut être difficile, gênée par les artefacts hémosidériniques. En cas de prise contraste linéaire qui fait peser le doute sur une dissémination médullaire, des incidences axiales permettent parfois d'affirmer le caractère tumoral. Il ne faut pas hésiter à recontrôler cette IRM spinale quelques jours plus tard. Le bilan d'extension doit comporter en outre une ponction lombaire qui sera réalisée à distance de la chirurgie pour éviter le piège de la contamination peropératoire [18].
Épendymome spinal Il faut compléter le bilan avec une IRM crânienne pour éliminer la métastase d'une lésion intracrânienne.
Traitement En raison de la rareté des épendymomes, tous les efforts doivent être faits pour inclure ces patients dans des essais thérapeutiques, ou au moins dans des registres.
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Les armes du traitement de l'épendymome La chirurgie L'importance d'une chirurgie d'exérèse complète est reconnue dans toutes les séries et dans tous les sous-groupes. Une imagerie par IRM postopératoire précoce (dans les 48 heures) doit objectiver cette exérèse et comporter une imagerie spinale si non réalisée en préopératoire. L'exérèse complète est souvent difficile dans les formes infratentorielles, car l'envahissement de l'angle pontocérébelleux implique un risque sur les nerfs de la région, avec ses risques de troubles de la déglutition et de fausses routes, de déficit auditif ou facial et de mutisme akinétique [19]. Une information préalable de l'enfant et de sa famille est cruciale. En cas de résection incomplète, une étude attentive du compte rendu opératoire, et une discussion avec le chirurgien, permettent d'en comprendre la raison : parfois anticipée en préopératoire (décision d'emblée d'une chirurgie en plusieurs temps), parfois accidentelle (résidu non visualisé en peropératoire), parfois délibérée en peropératoire (adhérence au tronc cérébral et/ou nerfs mixtes, pertes sanguines excessives, incident anesthésique peropératoire). Dans tous les cas, une discussion collégiale pluridisciplinaire doit avoir lieu pour décider du risque versus bénéfice d'un second look. Si l'exérèse chirurgicale d'un résidu est réalisée secondairement, le pronostic est identique à celui des enfants en exérèse complète d'emblée [20,21]. La morbidité attachée à ces reprises chirurgicales ne doit cependant pas être négligée : elle doit être réservée à des équipes expertes [22]. L'irradiation focale postopératoire Est un standard dans les formes localisées chez l'enfant. Cette irradiation doit être focale conformationnelle (IMRT, discussion de protonthérapie). Il n'y a plus de place pour l'irradiation crâniospinale dans les formes localisées [23]. Les marges actuelles peuvent être diminuées, en fonction des possibilités d'immobilisations, et en fonction du type de technologie utilisée. La protonthérapie procure des avantages balistiques permettant de diminuer les marges donc la toxicité sur les tissus sains. Aucune étude randomisée ne permet cependant de comparer cette technologie aux photons traditionnellement utilisés et le recul avec les protons n'est pas suffisant pour affirmer qu'ils diminueront significativement le taux de séquelles endocriniennes et neuropsychologiques. La dose doit être de 59,4 Gy, monofractionnée. Elle doit être diminuée chez les petits enfants (< 18 mois), en cas de
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Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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D. Frappaz, A. Vasiljevic, P-A Beuriat, C. Alapetite, J. Grill, A. Szathmari, et al.
chirurgies itératives et/ou si l'état neurologique est détérioré, car le risque de complications (nécrose) augmente. Certaines études rétrospectives plaident pour une abstention d'irradiation dans les formes supratentorielles différenciées en exérèse complète [24,25]. Le bien-fondé de cette attitude est en cours d'investigation dans une étude nord-américaine. La chimiothérapie Son rôle en première intention pour les enfants avec exérèse complète est en cours d'investigation. Pour les enfants porteurs d'un résidu postopératoire, la chimiothérapie peut permettre de rendre opérable un résidu. L'association : vincristine, cisplatine et cyclophosphamide permettent une rémission complète dans 40 % des cas ou partielle dans 17 % des cas, avec cependant un risque de progression sous chimiothérapie dans 14 % des cas [26]. L'association vincristine, etoposide, cyclophosphamide (VEC), permettrait une réponse objective chez plus de la moitié des patients [27].
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Les résultats des études antérieures L'étude unicentrique prospective de Merchant rapporte les meilleurs résultats publiés à ce jour, portant sur 153 enfants de plus de 9 mois (médiane de 2 ans 9 mois), porteurs d'épendymomes localisés (dont 122 de localisation infratentorielle, 85 de grade III, 125 en résection complète). Tous ont reçu une radiothérapie focale (59,4 Gy en majorité, sauf cas particulier, cf. ci-dessus : 54 Gy) et 35 avaient reçu préalablement une chimiothérapie pour faciliter un second look. Les survies globales et sans événement à 7 ans sont respectivement de 81 et 69 % [28]. L'expérience italienne initiale (AIEOP I) porte sur 63 enfants de plus de 3 ans porteurs d'épendymomes localisés (dont 47 de localisation infratentorielle, 20 de grade III, 46 en résection complète) traités par radiothérapie bifractionnée (70,4 Gy) exclusive en l'absence de résidu ou suivie de 4 cures de VEC en cas de résidu. Les survies globales et sans événements à 5 ans sont respectivement de 75 % et 56 % [27]. Plus récemment, (AIEOPII), 160 enfants (dont 110 de localisation infratentorielle, 84 de grade III, 110 en résection complète) sont traités par une irradiation monofractionnée de 59,4 Gy (si grade II en résection complète) suivi de 4 cures de VEC postirradiation (si grade III en exérèse complète), ou (en cas de résidu) par 1 à 4 VEC, puis second look quand possible, puis irradiation de 59,4 Gy suivie d'un boost de 2 4 Gy en cas de résidu persistant. Les survies globales et sans événements à 5 ans sont respectivement de 81 % et 65 % [29]. L'expérience française [30] porte sur 24 enfants de plus de 5 ans (dont 20 infratentoriels, 10 grade III et 16 en résection complète) traités par une irradiation bifractionnée de 60 Gy en cas de résection complète et 66 Gy sinon. La survie globale et sans événement a 5 ans sont respectivement de 74 % et 54 %. L'expérience allemande [31] porte sur 55 enfants de plus de 3 ans porteurs d'épendymomes de grade III traités dans les
protocoles HIT 88/89 et HIT 91 (28 en résection complète) qui ont tous reçu de la chimiothérapie soit avant (n = 40), soit après RT (n = 15). L'irradiation était crâniospinale avec boost (n = 40) ou focale (n = 13). Avec un recul médian de 38 mois, la survie globale à 3 ans est de 75 % et la survie sans progression de 83 % en cas d'exérèse complète versus 38 % sinon. Le rôle des protons est rapporté de manière unicentrique, avec un biais inhérent aux critères d'inclusion : l'expérience du Massachusetts general hospital porte sur 70 enfants (entre 3 ans et 20 ans), avec une progression free survival (PFS) à 3 ans de 83 % [32] ; de même, le Paul Scherrer Institute rapporte 36 épendymomes infratentoriels et 14 supratentoriels avec un contrôle local à 5 ans de 78 7,5 % [33]. Les études en cours Deux études randomisées internationales actuelles COG ACNS 0831 et strate 1 du SIOP Ependymoma II tentent de répondre à la question du rôle de la chimiothérapie en première intention chez l'enfant de plus de 1 an en résection complète : après radiothérapie standard, les patients sont randomisés pour la chimiothérapie d'entretien par VEC cisplatine. Pour les patients porteurs de résidus, l'étude COG propose des chimiothérapies alternant vincristine carboplatine cyclophosphamide et vincristine carboplatine etoposide pré-RT pour essayer d'aboutir à un second look, puis une radiothérapie, puis une chimiothérapie d'entretien. De même, la strate 2 de l'étude SIOP Ependymoma II étudie l'utilisation de la chimiothérapie (VEC Methotrexate) pour rendre éventuellement les patients opérables, avant une radiothérapie classique, suivie d'un Boost (2 4 Gy) en cas de résidu persistant, puis d'une chimiothérapie post-irradiation. L'éventualité de ne pas réaliser une irradiation en première ligne dans les PF-EPN-B a été soulevée dans une publication récente et pourrait à terme modifier les stratégies thérapeutiques dans cette sous-population [14]. Ces deux études prospectives collectent les données neuropsychologiques et biologiques dans le but de valider les facteurs pronostiques sur des séries homogènes. Le traitement dans les cas particuliers Les épendymomes du jeune enfant La crainte des séquelles neuropsychologiques chez le jeune enfant a conduit à des protocoles chimiothérapiques dont le but est de repousser, voire d'éviter une irradiation. Le traitement des « bébés » dérive de l'expérience déjà ancienne de Patricia Duffner qui proposait de mettre un délai, voire d'omettre complètement la radiothérapie chez des enfants trop jeunes pour ne pas avoir des séquelles tardives inacceptables [34]. La barrière de l'âge a évolué avec le temps : grâce aux techniques modernes d'irradiation, la tendance est de proposer des irradiations de la fosse cérébrale postérieure dès l'âge de 1 an. Pour les lésions supratentorielles, 18 mois semblent une limite acceptable mais doivent être discutés avec la famille.
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Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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Les champs à délivrer et les fractionnements font l'objet de discussions [43–46]. En phase II, la chimiothérapie donne des taux de réponse de moins de 20 % [47] qui sont décevants par rapport aux taux de réponse habituellement constatés dans les autres tumeurs pédiatriques, y compris intracrâniennes. La plupart des essais rapportent des stabilités prolongées dont il est difficile d'affirmer qu'elles ne sont pas simplement le reflet de l'histoire naturelle de la maladie. L'effet dose n'a pas induit une plus grande efficacité, mais plus de toxicité [48]. Les orientations thérapeutiques futures : les altérations spécifiques observées dans chaque sous-type moléculaire peuvent représenter des cibles thérapeutiques [49]. Ainsi, dans les PFEPN-A des médicaments qui ciblent la méthylation des îlots CpG et/ou des inhibiteurs des histones désacétylases pourraient être utilisés [50] tels que l'acide valproïque. Des expérimentations in vivo et in vitro avec le 3-deazaneplanocin A (EZH2 inhibiteur) donnent des résultats encourageants. Dans les PF-EPN-B, 2 voies sont dérégulées : voie de l'assemblée microtubulaire/ciliogenèse et voie métabolique mitochondriale oxydative. Dans les STEPN-YAP1, les gènes régulant le métabolisme cAMP/carbohydrate ou dopaminergique sont impliqués. Les traitements ciblés sont actuellement testés, avec des résultats modestes même si les cibles potentielles sont présentes : antiangiogéniques (bevacizumab seul, ou associé à l'irinotecan) [51,52], inhibiteurs de EGFR et c-kit (lapatinib associé au bevacizumab) [53–55], de PDGF [56], de PARP [57], de mTor [58], d'AKT [59], de gamma sécrétases [60], antifolates [61]. Dans le futur, la classification moléculaire pourrait orienter vers de nouvelles stratégies : les PF-EPN-A seraient plus sensibles aux molécules interférant avec le système des tyrosines kinases (TGF bêta, EGFR/Map kinase, voie RAS), des intégrines, de l'angiogenèse et de l'apoptose ; les PF-EPN-B répondraient plutôt aux poisons de fuseau et de la ciliogenèse, et aux médicaments interférant avec le métabolisme oxydatif [12]. Dans un modèle de ST-EPN-RELA, un screening de plus de 8000 substances très diverses (antibiotiques, anticholestéroliques, antimitotiques. . .) a été utilisé [49]. Le 5-FU est la substance ayant le meilleur rapport efficacité (sur les cellules d'épendymome) versus toxicité (sur les cellules épendymaires. . .). Malheureusement, l'essai de phase I [62] ne confirme pas ces données expérimentales. On note en outre quelques réponses au 5-FU chez des patients porteurs d'épendymome de la fosse postérieure, suggérant que la spécificité n'est pas aussi stricte que prévu et que d'autres mécanismes peuvent expliquer l'activité du 5-FU. Un essai de phase II est en cours. Au moins 8 nouveaux antigènes et 11 gènes suppresseurs de tumeurs ont été récemment identifiés dans des modèles précliniques [63] qui pourraient servir de cibles thérapeutiques sur des voies jusqu'à présent non explorées : le trafic vésiculaire, la synthèse cholestérolique, le remodelage chromosomique et la maintenance télomérique
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Comme dans d'autres pathologies neuro-oncologiques, après une chirurgie première, des cycles de chimiothérapie sur une période prolongée pendant 12 à 18 mois sont délivrés. En cas de progression, pendant ou après cette chimiothérapie, une nouvelle exérèse est discutée, et une irradiation est proposée selon l'âge et la localisation. Parmi toutes les stratégies proposées [31,35–38], celle qui a donné les meilleurs résultats est le BABY UK [39] qui associe tous les 15 jours des cycles de chimiothérapie, pendant 1 an. Ces cycles comportent des alternances de carboplatine/vincristine, méthotrexate à haute dose/vincristine, cyclophosphamide/vincristine et cisplatine. La survie globale et sans récidive à 5 ans des formes localisées est de respectivement 63 % et 41 %, sans différence significative selon le grade, la qualité de la résection, ou le site. Par contre, la dose intensité semble avoir un rôle important. Les tentatives des chimiothérapies plus intenses en première intention n'ont pas donné des résultats convaincants, en particulier dans les lésions de la fosse cérébrale postérieure [40]. La stratégie du BABY UK est le bras standard de la strate 3 du protocole SIOP Ependymoma II qui randomise l'utilisation d'acide valproïque comme inhibiteur des histones désacétylases. Les épendymomes métastatiques Chez l'enfant, la chirurgie d'une ou plusieurs lésions, la réalisation d'une irradiation crâniospinale avec éventuellement utilisation de boosts et d'une chimiothérapie doivent être évoquées en réunion pluridisciplinaire. Chez le bébé, une chimiothérapie première s'impose. Les épendymomes médullaires Une exérèse complète doit être tentée. Si elle est obtenue, une surveillance doit être proposée dans les grades I et II. Une radiothérapie doit être proposée dans les exérèses incomplètes et dans les épendymomes de grade III. Chez l'enfant, bien que de bas grades et d'évolution lente, le risque de récidive peut atteindre 70 % à 10 ans, avec une propension plus importante que chez l'adulte à disséminer et envahir les nerfs rachidiens, voire éroder le sacrum. Cependant, le taux de survie est habituellement de près de 100 % [41,42]. Les récidives En dehors des rechutes survenant chez des bébés n'ayant pas reçu de radiothérapie, les récidives conduisent presque irrémédiablement au décès à plus ou moins long terme. Dans le passé, la plupart des rechutes étaient locales. Avec l'amélioration des techniques de RT, la moitié des rechutes sont devenues métastatiques. Le traitement des rechutes doit être discuté de manière pluridisciplinaire. La place de la chirurgie reste importante, en particulier dans les rechutes exclusivement locales. L'irradiation doit être proposée aux enfants non irradiés antérieurement. La réirradiation doit se discuter systématiquement.
Tumeurs rares
Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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D. Frappaz, A. Vasiljevic, P-A Beuriat, C. Alapetite, J. Grill, A. Szathmari, et al.
Les facteurs pronostiques Globalement, le pronostic vital à 10 ans se situe à 65 % [64]. Les facteurs pronostiques restent encore pour la plupart à valider prospectivement et/ou sujet à discussion. La quasi-totalité des études rapporte le caractère complet de l'exérèse comme un facteur majeur de bon pronostic. En cas de résidu, la PFS à 3 ans de l'irradiation oscille entre 30 et 50 % [65]. La localisation infratentorielle est inconstamment rapportée comme de mauvais pronostic. Le caractère pronostique du grading de l'OMS est généralement reconnu dans les séries d'enfants [27,66], mais actuellement sujet à discussion dans les séries de patients « bébés » [67]. Une proposition nouvelle issue du groupe SIOP est en cours de validation dans le protocole européen actuel. Elle tient compte de la densité cellulaire, puis du nombre de mitoses, puis de la vascularisation. Le mauvais pronostic des jeunes enfants est probablement à la fois le résultat d'une biologie différente, d'une localisation plus fréquente dans la fosse cérébrale postérieure, mais aussi d'un traitement qui évite l'utilisation de la radiothérapie. Le profil de méthylation décrit plus haut permet de distinguer des sous-groupes moléculaires de pronostic différent : ainsi dans la FCP les tumeurs de type A vont plus mal que les tumeurs de types B, en supratentoriel, les tumeurs de type RELA vont plus mal que les tumeurs de type YAP1. Cependant, ces facteurs pronostiques doivent être validés prospectivement [8]. Les études en CGH array et FISH montrent que le gain du chromosome 1q25 et/ou délétion homozygote de CDKN2A est universellement reconnu comme de mauvais pronostic dans l'épendymome [68] comme dans d'autres pathologies pédiatriques (neuroblastome, néphroblastome, sarcome d'Ewing). Le gain du 1q est présent dans 20 % des tumeurs pédiatriques versus 8 % de celles de l'adulte. La moitié des épendymomes récidivants présentent un gain du 1q [2]. Cependant, au sein du sous-groupe A des épendymomes de la fosse cérébrale postérieure, il n'y a pas de différence de survie en fonction du gain du chromosome 1, ce qui suggère que ce gain est un marqueur de substitution de ce sous-type. Dans une série de tumeurs pédiatriques exclusivement, étudiés au diagnostic (33) et à la rechute (n = 26), le gain du chromosome 9qter était associé aux tumeurs qui présentaient une rechute. Les gènes candidats font partie de 2 voies : Notch 1 (cascade impliquée dans la prolifération, la différenciation et l'apoptose pendant le développement, ainsi que la tumorigenèse) et tenascine C (une glycoprotéine extracellulaire responsable du développement des cellules-souches neurogéniques et des précurseurs de la gliogenèse). La présence de ténascine C en immunohistochimie semble corrélée à la diminution de la survie sans progression [69].
Par contre, les tumeurs présentant des gains des chromosomes 9, 15q, et 18 ou des pertes du chromosome 6 ont un excellent pronostic. Un groupe de tumeurs de pronostic intermédiaire comporte des tumeurs ayant un profil génomique équilibré ou des aberrations uniques. D'autres facteurs pronostiques ont été rapportés comme de mauvais pronostic, mais leur importance est contestée : expression de la sous-unité enzymatique de la telomérase (hTERT, nucleoline), de marqueurs de cellules-souches (NESTINE), de tyrosine kinases (EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4) [70], de métalloprotéines [71]. La place des microARN, en particulier le miR-2O3, reste à définir [72].
Suivi à long terme Comme tout enfant porteur d'une tumeur cérébrale, un suivi à long terme et pluridisciplinaire doit être mis en place précocement, mêlant neuropsychologie, neurologie, endocrinologie, ophtalmologie et surveillance des seconds cancers. Les publications sur les séquelles neuropsychologiques à long terme semblent plutôt rassurantes, après utilisation des technologies récentes [73]. Les autres séquelles sont communes à toutes les tumeurs cérébrales et ne peuvent être développées ici.
Conclusion L'épendymome de l'enfant est une pathologie en plein bouleversement. La nouvelle classification anatomomoléculaire ouvre des perspectives inédites sur la compréhension fine et la stratégie thérapeutique. Les thérapeutes sont encouragés à participer à la collecte des prélèvements dans de bonnes conditions pour permettre la validation prospective de ces données préliminaires. La base du traitement repose sur une chirurgie complète. En cas de résidu, il est essentiel de se poser la question d'un second look, immédiat ou différé, par la même équipe ou par une équipe plus experte. Le rôle de la radiothérapie reste essentiel chez l'enfant. Pour l'instant, deux protocoles internationaux explorent le rôle de la chimiothérapie adjuvante. Chez le bébé, la chimiothérapie reste la base du traitement et des stratégies additives sont explorées. Les séquelles à court, moyen et long terme doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une collection prospective des données. La participation au protocole SIOP est fortement encouragée. Elle comporte un registre permettant d'enregistrer les données des enfants ne pouvant pas rentrer dans l'une des strates randomisées. Déclaration de liens d'intérêts : P.-A. Beuriat et C. Faure Conter déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. Les autres auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens d'intérêts.
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Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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Tumeurs rares
Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques
Tumeurs rares
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques Didier Frappaz 1, Alexandre Vasiljevic 2, Pierre-Aurelien Beuriat 3, Claire Alapetite 4, Jacques Grill 5, Alexandru Szathmari 3, Cécile Faure-Conter 1
Reçu le 6 juillet 2016 Accepté le 30 août 2016 Disponible sur internet le :
1. Centre Léon-Bérard, institut d'hématologie et oncologie pédiatrique, département de neuro-oncologie, place Professeur-Joseph-Renaut, 69008 Lyon, France 2. Hospices civils de Lyon, département d'anatomopathologie, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France 3. Hospices civils de Lyon, département de neurochirurgie pédiatrique, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France 4. Institut Curie, département de radiothérapie, 26, rue d'Ulm, 75005 Paris, France 5. Département de pédiatrie, Gustave Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France
Correspondance : Didier Frappaz, Centre Léon-Bérard, institut d'hématologie et oncologie pédiatrique, département de neuro-oncologie, place Professeur-Joseph-Renaut, 69008 Lyon, France. [email protected]
Mots clés Épendymome Radiothérapie Biologie moléculaire Chimiothérapie Chirurgie
Keywords Ependymoma Radiotherapy Molecular biology Chemotherapy Surgery
Résumé Les épendymomes représentent 10 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. Dans la nouvelle classification OMS 2016, l'entité histologique s'enrichit d'entités radiologiquement et biologiquement définies. À tout âge, les stratégies thérapeutiques actuelles reposent sur l'exérèse qui doit être la plus complète possible, en une ou plusieurs chirurgies si nécessaire car il s'agit d'un facteur pronostique majeur. La radiothérapie focale reste le standard chez l'enfant et le rôle de la chimiothérapie reste à définir. Chez le nourrisson, la chimiothérapie est toujours proposée en première intention. En cas de récidive, une nouvelle chirurgie et la radiothérapie sont les armes de premier recours. L'inclusion dans des essais thérapeutiques est encouragée : protocole SIOP Ependymoma II en première ligne et protocoles de réirradiation ou de phase I-II en rechute. Une meilleure connaissance de la biologie de ces tumeurs permettra probablement dans l'avenir de proposer des thérapies ciblées à la rechute, voire en première intention dans certains sousgroupes.
Summary Pediatric ependymomas: Current diagnosis and therapy Ependymomas represent 10% of pediatric brain tumors. In the recent WHO 2016 classification, pathology is enriched by localization and molecular biology. Whatever the age, total removal by one or several looks when required remains a major prognostic factor. In children, focal radiation remains a standard, while the role of chemotherapy is matter of randomized studies. In infants,
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tome xx > n8x > xx 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006 © 2016 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
BULCAN-264
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
Tumeurs rares
D. Frappaz, A. Vasiljevic, P-A Beuriat, C. Alapetite, J. Grill, A. Szathmari, et al.
front line chemotherapy is the standard. Inclusion in the SIOP ependymoma II protocol is encouraged. In case of relapse, further surgery and radiation are advised, while inclusion in innovative trials including re-irradiation, and phase I-II should be encouraged. A better understanding of underlying mechanisms of ependymoma cell will provide in the close future, the key to use targeted therapies at time of relapse, and very soon as first line therapy for some subgroups of patients.
Introduction Les épendymomes représentent environ 10 % de toutes les tumeurs cérébrales de l'enfant [1]. L'entité épendymome définie histologiquement, s'enrichit actuellement du concept d'épendymome défini biologiquement. Depuis longtemps, les anatomopathologistes avaient distingué 3 grades d'épendymome. Les cliniciens, eux, avaient subodoré que l'épendymome du nourrisson était différent de l'épendymome de l'adolescent, que l'épendymome supratentoriel ne se comportait pas comme l'infratentoriel ou le spinal. Mais c'est la biologie moléculaire qui, plus récemment, a confirmé ces différences, isolant 9 soustypes anatomiques et moléculaires d'épendymome. La prise en charge actuelle débute par la chirurgie. Les traitements complémentaires seront déterminés en fonction : de l'âge ; du caractère complet ou non de l'exérèse ; du sous-type histologique ; de la dissémination éventuelle. Dans le futur, les traitements pourraient être spécifiques de chaque sous-type moléculaire.
Épidémiologie L'épendymome de l'enfant se localise dans 90 % des cas en intracrânien. Soixante pour cent sont des formes infratentorielles qui sont plus fréquentes chez le jeune enfant [2]. Seulement, 10 % sont localisés au niveau médullaire. Des localisations en dehors du système nerveux central sont décrites de façon exceptionnelle. Le sex-ratio est de 1:1. L'âge médian de découverte est de 5 ans et 25 à 40 % des cas sont âgés de moins de 2 ans. Le seul facteur favorisant connu pour augmenter l'incidence des épendymomes médullaires est la neurofibromatose de type 2.
Anatomopathologie
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Les épendymomes sont issus des cellules épendymaires qui bordent les voies de circulation craniospinales du LCR. Le diagnostic d'épendymome est habituellement facile devant une tumeur intraventriculaire, s'il existe des dispositifs architecturaux évocateurs : pseudorosettes périvasculaires (cellules arrangées de manière radiaire autour d'un vaisseau, dont les prolongements sont à l'origine d'un espace fibrillaire périvasculaire anucléé ; fréquentes mais non spécifiques) et rosettes épendymaires vraies ou tubes (cellules rangées au pourtour
d'une lumière centrale ; plus rares mais spécifiques). L'immunohistochimie est toujours positive pour la protéine gliofibrillaire acide (GFAP) au niveau du cytoplasme avec le plus souvent un renforcement du niveau des prolongements périvasculaires : une négativité élimine le diagnostic [3]. L'antigène épithélial de membrane (EMA) s'exprime de manière inconstante au niveau du pôle apical des tubes et sous forme d'un marquage golgien punctiforme (« dot » paranucléaire). La classification OMS 2007 retient 3 grades : grade I : subépendymome et épendymome myxopapillaire : les subépendymomes sont des tumeurs bénignes, d'évolution lente, attachées aux parois des ventricules. Elles surviennent chez l'adulte et ne seront pas développées ici, les épendymomes myxopapillaires sont situés en grande majorité dans la région du cône médullaire, dans la queue-de-cheval et le filum terminal, plus rarement dans d'autres secteurs médullaires, voire ventriculaires. Le sexratio homme/femme est de 2:1. Les cellules tumorales ont une disposition papillaire autour d'un axe vascularisé occupé par un stroma myxoïde. L'immunohistochimie est positive pour la GFAP, la protéine S100 et la vimentine, négative pour les cytokératines ; grade II : la forme la plus fréquente est de type classique : tumeur bien délimitée, modérément cellulaire, à noyaux monomorphes, comportant une chromatine « poivre et sel ». Les mitoses sont rares ou absentes. La présence de pseudorosettes périvasculaires et de rosettes épendymaires est caractéristique, quatre autres variants histopathologiques sont décrits : cellulaire, papillaire, à cellules claires et tanycytique : – les épendymomes à cellules claires sont le plus souvent supratentoriels et corticaux, surviennent chez l'enfant et auraient un pronostic plus défavorable. Dans ce variant, les rosettes épendymaires vraies sont le plus souvent absentes et la tumeur est souvent parcourue de nombreux vaisseaux branchés. Ils sont caractérisés par une trisomie 19, souvent associée à une délétion du 13q21.3131.2 et trois copies de 11q13.3-13.4 [4], – les épendymomes tanycytiques sont typiquement médullaires ; grade III : épendymome anaplasique. L'épendymome anaplasique conserve des pseudorosettes périvasculaires mais est caractérisé par une forte densité
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Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
Biologie moléculaire Les caractéristiques moléculaires de chaque épendymome sont spécifiques de la localisation de la cellule-souche neurale dont il est issu [6]. L'activation du « driver oncogénique » putatif des épendymomes supratentoriels (EPHB2) transforme en épendymome des cellules-souches épendymaires exclusivement lorsqu'elles sont prosencéphaliques, mais non mésencéphaliques ou spinales. Ainsi, selon la cellule d'origine qui dépend de la localisation, 3 groupes différents peuvent être distingués : supratentoriel (ST), infratentoriel (FP = posterior fossa) et spinal (SP) [7]. Contrairement aux autres tumeurs pédiatriques intracrâniennes, le nombre de variations nucléotidiques isolées, d'insertions ou de variations focales du nombre de copies (> 5 copies) est très faible : très peu d'amplifications ou de délétions (en dehors de CDKN2A dans les épendymomes supratentoriels avec gène de fusion RELA). En CGH, l'épendymome pédiatrique présente globalement un nombre d'aberrations chromosomiques inférieures à celui de l'adulte (3,8 vs 7,5). Le profil de méthylation de l'ADN,
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en particulier des régions promotrices, est un reflet fiable et immuable de l'origine cellulaire. Le profil de méthylation réalisé sur 500 tumeurs épendymaires (EPN) issues de patients de tous âges et toutes localisations permet de distinguer 6 sous-groupes, en excluant les subépendymomes : 2 supratentoriels (STEPN-RELA ; ST-EPN-YAP1) ; 2 infratentoriels (PF-EPN-A ; PF-EPNB) et 2 médullaires (SP-EPN ; SP-MPE) [8] : deux formes supratentorielles : ST-EPN-RELA est le seul de tous les épendymomes caractérisé par un grand nombre de changements du nombre de copies d'ADN, témoignant de phénomènes de chromothripsis, en particulier sur le chromosome 11. Un nouvel oncogène de fusion y a été décrit entre 2 gènes du chromosome 11, RELA (effecteur principal de la voie NFkB) et C11orf95 (dont le rôle précis reste à identifier). Ce gène est tumorigène à lui seul quand il est exprimé dans une cellule neurale souche [9]. Ce gène de fusion dont il existe 7 transcrits décrits est présent dans 70 à 80 % des tumeurs supratentorielles et aucune des 64 tumeurs de la fosse cérébrale postérieure [9,10]. Ce groupe est caractérisé par une délétion de CDKN2A dans 16 % des cas, une perte du chromosome 9 en totalité ou de son bras court seul dans 52 % des cas et un gain du 1q dans 24 % des cas. L'immunohistochimie pour CCND1 (cible transcriptionnelle de NFkB) et L1CAM (témoin de l'activation de NF-kB) sont des témoins fiables de la présence de ce gène de fusion. Le pronostic de ce groupe semble plus sévère en dehors de la sous-population des épendymomes à cellules claires riches en vaisseaux branchés [11], le groupe ST-EPN-YAP1 ne présente pas d'instabilité chromosomique excessive et est caractérisé un gène de fusion entre Yes-associated protein 1 fusion (YAP1) situé sur le chromosome 11 et MAMLD1 ou FAM118B. Le pronostic semble favorable ; deux formes de la fosse cérébrale postérieure [12] : PF-EPN-A affecte surtout des plus jeunes enfants, de sexe masculin. Les tumeurs présentent peu d'instabilité génomique, un gain de chromosome 1q dans 25 % des cas, une hyperméthylation des îlots CpG (phénotype CIMP+). Cette méthylation concerne en particulier le complexe répresseur Polycomb 2 qui est chargé du maintien du silence transcriptionnel au cours du développement et à l'âge adulte en modulant la structure de la chromatine [13]. La tenascineC et la laminine alpha-2 sont surexprimées en immunohistochimie. Le pronostic est mauvais, PF-EPN-B affecte plutôt l'adolescent et le jeune adulte de sexe féminin. Les tumeurs présentent une grande instabilité chromosomique portant plus souvent sur la totalité que sur une portion des chromosomes, mais sans aspect de chromothripsis. Un gain du 1q est observé dans 18 % des cas. Une perte fréquente du chromosome 22q, Le pronostic est meilleur que dans les formes PF-EPN-A à tel point que certains
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cellulaire et un index mitotique élevé. On peut également observer une prolifération vasculaire et des pseudopalissades périnécrotiques. Le diagnostic d'épendymome est parfois difficile à affirmer dans les formes peu différenciées ; la classification OMS 2016 [5] intègre la biologie moléculaire et reconnaît désormais cinq types de tumeurs épendymaires : subépendymome, épendymome myxopapillaire, épendymome (incluant le type classique et 3 variants histopathologiques : épendymome papillaire, épendymome à cellules claires et épendymome tanycytique), épendymome avec gène de fusion RELA et épendymome anaplasique ; le principal diagnostic différentiel est le neurocytome (qui exprime la synaptophysine et le NeuN) dans les formes intraventriculaires et les gliomes, dont l'oligodendrogliome dans les formes intraparenchymateuses. Les épendymomes tanycytiques peuvent prêter à confusion avec l'astrocytome pilocytique. Il est plus rarement discuté de la métastase d'un adénocarcinome papillaire (cytokératine+ GFAP–), d'une tumeur glioneuronale à rosettes, d'une tumeur glioneuronale papillaire (GFAP+, synaptophysine+) ou d'un méningiome papillaire (EMA+, Vimentine+, GFAP–) ; l'épendymoblastome n'est plus considéré comme appartenant au spectre de l'épendymome, mais à celui des tumeurs embryonnaires à rosettes pluristratifiées (ETMR) qui comprend également les tumeurs embryonnaires avec neuropile abondant et vraies rosettes (ETANTR) et les médulloépithéliomes. Les ETMR ont en commun la formation de rosettes épendymoblastiques, l'expression de la protéine LIN28A en immunohistochimie et une amplification, d'un groupe de microARNs localisé en 19q13.42 (C19MC). Cependant, son individualisation étant récente, il est parfois mélangé dans les publications anciennes avec des épendymomes, ce qui explique les courbes de survie défavorables des certaines séries anciennes.
Tumeurs rares
Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
Tumeurs rares
D. Frappaz, A. Vasiljevic, P-A Beuriat, C. Alapetite, J. Grill, A. Szathmari, et al.
prônent l'abstention de radiothérapie en première intention si l'exérèse est complète [14] ; deux formes spinales : SP-EPN et SP-MPE. Les épendymomes médullaires sont les formes qui présentent les plus vastes altérations du nombre de copies d'ADN, en particulier une perte du 22q dans les SP-EPN [6]. Les épendymomes myxopapillaires adultes et pédiatriques ont des caractéristiques moléculaires différentes [15] : l'appartenance à l'un de ces sous-groupes est une caractéristique qui persiste lors de la rechute, il n'existe pas de concordance entre les groupements histologique et moléculaire, sauf pour les tumeurs spinales : SPMPE et épendymome myxopapillaire de grade I ; SP-EPN et épendymome de grade II, la collecte prospective de prélèvements, dans de bonnes conditions (avec congélation) doit devenir pratique courante et permettra à l'étude européenne Biomeca d'apporter sa contribution à la connaissance de cette maladie.
Symptomatologie La symptomatologie localisation.
clinicoradiologique
varie
selon
la
Figure 1 Vue axiale de l'encéphale en séquence T1 après injection de gadolinium montrant une lésion de la fosse cérébrale postérieure qui prend le contraste de manière homogène, située dans l'angle pontocérébelleux droit s'insinuant dans le canal auditif interne
Les épendymomes de la fosse cérébrale postérieure Ils sont plus fréquents chez le nourrisson, se traduisent le plus souvent par une hypertension crânienne, avec parfois une atteinte des nerfs crâniens non spécifique (VI) ou évoquant une localisation sur les nerfs de l'angle pontocérébelleux (paralysie faciale, hypoacousie, troubles de déglutition). Radiologiquement, ils sont situés dans le 4e ventricule dont ils « coulent » typiquement soit latéralement vers l'angle pontocérébelleux, soit vers la moelle allongée. Ces prolongements latéraux expliquent les difficultés et les risques d'une exérèse complète (lésions définitives des nerfs ; par contre, l'extension vers le trou occipital est souvent peu adhérente et plus aisée à enlever) (figure 1). Habituellement, ces tumeurs sont hypo-intenses en T1, hyperintenses en T2-Flair, et prennent le contraste de manière plus ou moins hétérogène, avec parfois de la nécrose. Elles peuvent comporter des calcifications. L'IRM spectroscopique montre un pic de choline, la disparition du NAA. En diffusion, l'épendymome présente un ADC intermédiaire entre celui du médulloblastome (ADC bas) et celui de l'astrocytome pilocytique (ADC élevé). En tomodensitométrie, elles sont hyperdenses, avec une prise de contraste homogène et présentent souvent des kystes et des calcifications.
Les épendymomes supratentoriels
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Ils se manifestent le plus souvent par une hypertension intracrânienne, un déficit sensitivomoteur, ou des épisodes de convulsions. L'IRM montre une lésion le plus souvent située proche d'un ventricule (figure 2), mais il existe aussi des formes exclusivement parenchymateuses. Elles ont les mêmes caractéristiques en imagerie standard et fonctionnelle que les localisations infratentorielles.
Figure 2 Vue axiale de l'encéphale en séquence T1 après injection de gadolinium montrant une lésion de supratentorielle pariétale droite qui prend le contraste avec nécrose centrale et effet de masse
Les épendymomes médullaires Ils se manifestent par une douleur rachidienne qui doit toujours alerter chez l'enfant, puis secondairement par un déficit moteur, sensitif, ou sphinctérien. L'IRM montre un élargissement souvent central et bien limité du cordon médullaire toujours hyperintense sur les séquences T2, avec un aspect variable en T1, le plus souvent iso-intense. La prise de contraste semble systématique mais d'intensité et d'homogénéité variables. Un kyste est très souvent associé (figure 3). La lésion se localise le plus souvent en cervical sauf dans les épendymomes
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Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
Les cas doivent être discutés de manière pluridisciplinaire dès le diagnostic. Dans les cas difficiles, un conseil et/ou un transfert dans une équipe plus expérimentée peut être bénéfique.
Le traitement standard des épendymomes de grades II et III
Vue sagittale du rachis dorsolombaire en séquence T1 après injection de gadolinium montrant une tuméfaction médullaire avec prise de contraste nécrotique
myxopapillaires [16] qui se développent au niveau du rachis thoracique bas, lombaire et vers le cône terminal.
Bilan d'extension Épendymome intracrânien Moins de 10 % des épendymomes intracrâniens sont métastatiques au diagnostic si l'on exclut des séries les épendymoblastomes. Les épendymomes de la FCP sont plus souvent métastatiques que les formes supratentorielles (respectivement 9 et 2 %) [17]. Tout patient suspect d'épendymome, en particulier au niveau de la fosse cérébrale postérieure, doit donc bénéficier d'une IRM crâniospinale si possible préopératoire. Les clichés spinaux doivent inclure le cul-de-sac dural où peuvent siéger les métastases. Si cette IRM spinale est réalisée en postopératoire, son interprétation peut être difficile, gênée par les artefacts hémosidériniques. En cas de prise contraste linéaire qui fait peser le doute sur une dissémination médullaire, des incidences axiales permettent parfois d'affirmer le caractère tumoral. Il ne faut pas hésiter à recontrôler cette IRM spinale quelques jours plus tard. Le bilan d'extension doit comporter en outre une ponction lombaire qui sera réalisée à distance de la chirurgie pour éviter le piège de la contamination peropératoire [18].
Épendymome spinal Il faut compléter le bilan avec une IRM crânienne pour éliminer la métastase d'une lésion intracrânienne.
Traitement En raison de la rareté des épendymomes, tous les efforts doivent être faits pour inclure ces patients dans des essais thérapeutiques, ou au moins dans des registres.
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Les armes du traitement de l'épendymome La chirurgie L'importance d'une chirurgie d'exérèse complète est reconnue dans toutes les séries et dans tous les sous-groupes. Une imagerie par IRM postopératoire précoce (dans les 48 heures) doit objectiver cette exérèse et comporter une imagerie spinale si non réalisée en préopératoire. L'exérèse complète est souvent difficile dans les formes infratentorielles, car l'envahissement de l'angle pontocérébelleux implique un risque sur les nerfs de la région, avec ses risques de troubles de la déglutition et de fausses routes, de déficit auditif ou facial et de mutisme akinétique [19]. Une information préalable de l'enfant et de sa famille est cruciale. En cas de résection incomplète, une étude attentive du compte rendu opératoire, et une discussion avec le chirurgien, permettent d'en comprendre la raison : parfois anticipée en préopératoire (décision d'emblée d'une chirurgie en plusieurs temps), parfois accidentelle (résidu non visualisé en peropératoire), parfois délibérée en peropératoire (adhérence au tronc cérébral et/ou nerfs mixtes, pertes sanguines excessives, incident anesthésique peropératoire). Dans tous les cas, une discussion collégiale pluridisciplinaire doit avoir lieu pour décider du risque versus bénéfice d'un second look. Si l'exérèse chirurgicale d'un résidu est réalisée secondairement, le pronostic est identique à celui des enfants en exérèse complète d'emblée [20,21]. La morbidité attachée à ces reprises chirurgicales ne doit cependant pas être négligée : elle doit être réservée à des équipes expertes [22]. L'irradiation focale postopératoire Est un standard dans les formes localisées chez l'enfant. Cette irradiation doit être focale conformationnelle (IMRT, discussion de protonthérapie). Il n'y a plus de place pour l'irradiation crâniospinale dans les formes localisées [23]. Les marges actuelles peuvent être diminuées, en fonction des possibilités d'immobilisations, et en fonction du type de technologie utilisée. La protonthérapie procure des avantages balistiques permettant de diminuer les marges donc la toxicité sur les tissus sains. Aucune étude randomisée ne permet cependant de comparer cette technologie aux photons traditionnellement utilisés et le recul avec les protons n'est pas suffisant pour affirmer qu'ils diminueront significativement le taux de séquelles endocriniennes et neuropsychologiques. La dose doit être de 59,4 Gy, monofractionnée. Elle doit être diminuée chez les petits enfants (< 18 mois), en cas de
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Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques
Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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chirurgies itératives et/ou si l'état neurologique est détérioré, car le risque de complications (nécrose) augmente. Certaines études rétrospectives plaident pour une abstention d'irradiation dans les formes supratentorielles différenciées en exérèse complète [24,25]. Le bien-fondé de cette attitude est en cours d'investigation dans une étude nord-américaine. La chimiothérapie Son rôle en première intention pour les enfants avec exérèse complète est en cours d'investigation. Pour les enfants porteurs d'un résidu postopératoire, la chimiothérapie peut permettre de rendre opérable un résidu. L'association : vincristine, cisplatine et cyclophosphamide permettent une rémission complète dans 40 % des cas ou partielle dans 17 % des cas, avec cependant un risque de progression sous chimiothérapie dans 14 % des cas [26]. L'association vincristine, etoposide, cyclophosphamide (VEC), permettrait une réponse objective chez plus de la moitié des patients [27].
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Les résultats des études antérieures L'étude unicentrique prospective de Merchant rapporte les meilleurs résultats publiés à ce jour, portant sur 153 enfants de plus de 9 mois (médiane de 2 ans 9 mois), porteurs d'épendymomes localisés (dont 122 de localisation infratentorielle, 85 de grade III, 125 en résection complète). Tous ont reçu une radiothérapie focale (59,4 Gy en majorité, sauf cas particulier, cf. ci-dessus : 54 Gy) et 35 avaient reçu préalablement une chimiothérapie pour faciliter un second look. Les survies globales et sans événement à 7 ans sont respectivement de 81 et 69 % [28]. L'expérience italienne initiale (AIEOP I) porte sur 63 enfants de plus de 3 ans porteurs d'épendymomes localisés (dont 47 de localisation infratentorielle, 20 de grade III, 46 en résection complète) traités par radiothérapie bifractionnée (70,4 Gy) exclusive en l'absence de résidu ou suivie de 4 cures de VEC en cas de résidu. Les survies globales et sans événements à 5 ans sont respectivement de 75 % et 56 % [27]. Plus récemment, (AIEOPII), 160 enfants (dont 110 de localisation infratentorielle, 84 de grade III, 110 en résection complète) sont traités par une irradiation monofractionnée de 59,4 Gy (si grade II en résection complète) suivi de 4 cures de VEC postirradiation (si grade III en exérèse complète), ou (en cas de résidu) par 1 à 4 VEC, puis second look quand possible, puis irradiation de 59,4 Gy suivie d'un boost de 2 4 Gy en cas de résidu persistant. Les survies globales et sans événements à 5 ans sont respectivement de 81 % et 65 % [29]. L'expérience française [30] porte sur 24 enfants de plus de 5 ans (dont 20 infratentoriels, 10 grade III et 16 en résection complète) traités par une irradiation bifractionnée de 60 Gy en cas de résection complète et 66 Gy sinon. La survie globale et sans événement a 5 ans sont respectivement de 74 % et 54 %. L'expérience allemande [31] porte sur 55 enfants de plus de 3 ans porteurs d'épendymomes de grade III traités dans les
protocoles HIT 88/89 et HIT 91 (28 en résection complète) qui ont tous reçu de la chimiothérapie soit avant (n = 40), soit après RT (n = 15). L'irradiation était crâniospinale avec boost (n = 40) ou focale (n = 13). Avec un recul médian de 38 mois, la survie globale à 3 ans est de 75 % et la survie sans progression de 83 % en cas d'exérèse complète versus 38 % sinon. Le rôle des protons est rapporté de manière unicentrique, avec un biais inhérent aux critères d'inclusion : l'expérience du Massachusetts general hospital porte sur 70 enfants (entre 3 ans et 20 ans), avec une progression free survival (PFS) à 3 ans de 83 % [32] ; de même, le Paul Scherrer Institute rapporte 36 épendymomes infratentoriels et 14 supratentoriels avec un contrôle local à 5 ans de 78 7,5 % [33]. Les études en cours Deux études randomisées internationales actuelles COG ACNS 0831 et strate 1 du SIOP Ependymoma II tentent de répondre à la question du rôle de la chimiothérapie en première intention chez l'enfant de plus de 1 an en résection complète : après radiothérapie standard, les patients sont randomisés pour la chimiothérapie d'entretien par VEC cisplatine. Pour les patients porteurs de résidus, l'étude COG propose des chimiothérapies alternant vincristine carboplatine cyclophosphamide et vincristine carboplatine etoposide pré-RT pour essayer d'aboutir à un second look, puis une radiothérapie, puis une chimiothérapie d'entretien. De même, la strate 2 de l'étude SIOP Ependymoma II étudie l'utilisation de la chimiothérapie (VEC Methotrexate) pour rendre éventuellement les patients opérables, avant une radiothérapie classique, suivie d'un Boost (2 4 Gy) en cas de résidu persistant, puis d'une chimiothérapie post-irradiation. L'éventualité de ne pas réaliser une irradiation en première ligne dans les PF-EPN-B a été soulevée dans une publication récente et pourrait à terme modifier les stratégies thérapeutiques dans cette sous-population [14]. Ces deux études prospectives collectent les données neuropsychologiques et biologiques dans le but de valider les facteurs pronostiques sur des séries homogènes. Le traitement dans les cas particuliers Les épendymomes du jeune enfant La crainte des séquelles neuropsychologiques chez le jeune enfant a conduit à des protocoles chimiothérapiques dont le but est de repousser, voire d'éviter une irradiation. Le traitement des « bébés » dérive de l'expérience déjà ancienne de Patricia Duffner qui proposait de mettre un délai, voire d'omettre complètement la radiothérapie chez des enfants trop jeunes pour ne pas avoir des séquelles tardives inacceptables [34]. La barrière de l'âge a évolué avec le temps : grâce aux techniques modernes d'irradiation, la tendance est de proposer des irradiations de la fosse cérébrale postérieure dès l'âge de 1 an. Pour les lésions supratentorielles, 18 mois semblent une limite acceptable mais doivent être discutés avec la famille.
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Les champs à délivrer et les fractionnements font l'objet de discussions [43–46]. En phase II, la chimiothérapie donne des taux de réponse de moins de 20 % [47] qui sont décevants par rapport aux taux de réponse habituellement constatés dans les autres tumeurs pédiatriques, y compris intracrâniennes. La plupart des essais rapportent des stabilités prolongées dont il est difficile d'affirmer qu'elles ne sont pas simplement le reflet de l'histoire naturelle de la maladie. L'effet dose n'a pas induit une plus grande efficacité, mais plus de toxicité [48]. Les orientations thérapeutiques futures : les altérations spécifiques observées dans chaque sous-type moléculaire peuvent représenter des cibles thérapeutiques [49]. Ainsi, dans les PFEPN-A des médicaments qui ciblent la méthylation des îlots CpG et/ou des inhibiteurs des histones désacétylases pourraient être utilisés [50] tels que l'acide valproïque. Des expérimentations in vivo et in vitro avec le 3-deazaneplanocin A (EZH2 inhibiteur) donnent des résultats encourageants. Dans les PF-EPN-B, 2 voies sont dérégulées : voie de l'assemblée microtubulaire/ciliogenèse et voie métabolique mitochondriale oxydative. Dans les STEPN-YAP1, les gènes régulant le métabolisme cAMP/carbohydrate ou dopaminergique sont impliqués. Les traitements ciblés sont actuellement testés, avec des résultats modestes même si les cibles potentielles sont présentes : antiangiogéniques (bevacizumab seul, ou associé à l'irinotecan) [51,52], inhibiteurs de EGFR et c-kit (lapatinib associé au bevacizumab) [53–55], de PDGF [56], de PARP [57], de mTor [58], d'AKT [59], de gamma sécrétases [60], antifolates [61]. Dans le futur, la classification moléculaire pourrait orienter vers de nouvelles stratégies : les PF-EPN-A seraient plus sensibles aux molécules interférant avec le système des tyrosines kinases (TGF bêta, EGFR/Map kinase, voie RAS), des intégrines, de l'angiogenèse et de l'apoptose ; les PF-EPN-B répondraient plutôt aux poisons de fuseau et de la ciliogenèse, et aux médicaments interférant avec le métabolisme oxydatif [12]. Dans un modèle de ST-EPN-RELA, un screening de plus de 8000 substances très diverses (antibiotiques, anticholestéroliques, antimitotiques. . .) a été utilisé [49]. Le 5-FU est la substance ayant le meilleur rapport efficacité (sur les cellules d'épendymome) versus toxicité (sur les cellules épendymaires. . .). Malheureusement, l'essai de phase I [62] ne confirme pas ces données expérimentales. On note en outre quelques réponses au 5-FU chez des patients porteurs d'épendymome de la fosse postérieure, suggérant que la spécificité n'est pas aussi stricte que prévu et que d'autres mécanismes peuvent expliquer l'activité du 5-FU. Un essai de phase II est en cours. Au moins 8 nouveaux antigènes et 11 gènes suppresseurs de tumeurs ont été récemment identifiés dans des modèles précliniques [63] qui pourraient servir de cibles thérapeutiques sur des voies jusqu'à présent non explorées : le trafic vésiculaire, la synthèse cholestérolique, le remodelage chromosomique et la maintenance télomérique
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Comme dans d'autres pathologies neuro-oncologiques, après une chirurgie première, des cycles de chimiothérapie sur une période prolongée pendant 12 à 18 mois sont délivrés. En cas de progression, pendant ou après cette chimiothérapie, une nouvelle exérèse est discutée, et une irradiation est proposée selon l'âge et la localisation. Parmi toutes les stratégies proposées [31,35–38], celle qui a donné les meilleurs résultats est le BABY UK [39] qui associe tous les 15 jours des cycles de chimiothérapie, pendant 1 an. Ces cycles comportent des alternances de carboplatine/vincristine, méthotrexate à haute dose/vincristine, cyclophosphamide/vincristine et cisplatine. La survie globale et sans récidive à 5 ans des formes localisées est de respectivement 63 % et 41 %, sans différence significative selon le grade, la qualité de la résection, ou le site. Par contre, la dose intensité semble avoir un rôle important. Les tentatives des chimiothérapies plus intenses en première intention n'ont pas donné des résultats convaincants, en particulier dans les lésions de la fosse cérébrale postérieure [40]. La stratégie du BABY UK est le bras standard de la strate 3 du protocole SIOP Ependymoma II qui randomise l'utilisation d'acide valproïque comme inhibiteur des histones désacétylases. Les épendymomes métastatiques Chez l'enfant, la chirurgie d'une ou plusieurs lésions, la réalisation d'une irradiation crâniospinale avec éventuellement utilisation de boosts et d'une chimiothérapie doivent être évoquées en réunion pluridisciplinaire. Chez le bébé, une chimiothérapie première s'impose. Les épendymomes médullaires Une exérèse complète doit être tentée. Si elle est obtenue, une surveillance doit être proposée dans les grades I et II. Une radiothérapie doit être proposée dans les exérèses incomplètes et dans les épendymomes de grade III. Chez l'enfant, bien que de bas grades et d'évolution lente, le risque de récidive peut atteindre 70 % à 10 ans, avec une propension plus importante que chez l'adulte à disséminer et envahir les nerfs rachidiens, voire éroder le sacrum. Cependant, le taux de survie est habituellement de près de 100 % [41,42]. Les récidives En dehors des rechutes survenant chez des bébés n'ayant pas reçu de radiothérapie, les récidives conduisent presque irrémédiablement au décès à plus ou moins long terme. Dans le passé, la plupart des rechutes étaient locales. Avec l'amélioration des techniques de RT, la moitié des rechutes sont devenues métastatiques. Le traitement des rechutes doit être discuté de manière pluridisciplinaire. La place de la chirurgie reste importante, en particulier dans les rechutes exclusivement locales. L'irradiation doit être proposée aux enfants non irradiés antérieurement. La réirradiation doit se discuter systématiquement.
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Pour citer cet article : Frappaz D, et al. Les épendymomes de l'enfant : actualités diagnostiques et thérapeutiques. Bull Cancer (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.006
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Les facteurs pronostiques Globalement, le pronostic vital à 10 ans se situe à 65 % [64]. Les facteurs pronostiques restent encore pour la plupart à valider prospectivement et/ou sujet à discussion. La quasi-totalité des études rapporte le caractère complet de l'exérèse comme un facteur majeur de bon pronostic. En cas de résidu, la PFS à 3 ans de l'irradiation oscille entre 30 et 50 % [65]. La localisation infratentorielle est inconstamment rapportée comme de mauvais pronostic. Le caractère pronostique du grading de l'OMS est généralement reconnu dans les séries d'enfants [27,66], mais actuellement sujet à discussion dans les séries de patients « bébés » [67]. Une proposition nouvelle issue du groupe SIOP est en cours de validation dans le protocole européen actuel. Elle tient compte de la densité cellulaire, puis du nombre de mitoses, puis de la vascularisation. Le mauvais pronostic des jeunes enfants est probablement à la fois le résultat d'une biologie différente, d'une localisation plus fréquente dans la fosse cérébrale postérieure, mais aussi d'un traitement qui évite l'utilisation de la radiothérapie. Le profil de méthylation décrit plus haut permet de distinguer des sous-groupes moléculaires de pronostic différent : ainsi dans la FCP les tumeurs de type A vont plus mal que les tumeurs de types B, en supratentoriel, les tumeurs de type RELA vont plus mal que les tumeurs de type YAP1. Cependant, ces facteurs pronostiques doivent être validés prospectivement [8]. Les études en CGH array et FISH montrent que le gain du chromosome 1q25 et/ou délétion homozygote de CDKN2A est universellement reconnu comme de mauvais pronostic dans l'épendymome [68] comme dans d'autres pathologies pédiatriques (neuroblastome, néphroblastome, sarcome d'Ewing). Le gain du 1q est présent dans 20 % des tumeurs pédiatriques versus 8 % de celles de l'adulte. La moitié des épendymomes récidivants présentent un gain du 1q [2]. Cependant, au sein du sous-groupe A des épendymomes de la fosse cérébrale postérieure, il n'y a pas de différence de survie en fonction du gain du chromosome 1, ce qui suggère que ce gain est un marqueur de substitution de ce sous-type. Dans une série de tumeurs pédiatriques exclusivement, étudiés au diagnostic (33) et à la rechute (n = 26), le gain du chromosome 9qter était associé aux tumeurs qui présentaient une rechute. Les gènes candidats font partie de 2 voies : Notch 1 (cascade impliquée dans la prolifération, la différenciation et l'apoptose pendant le développement, ainsi que la tumorigenèse) et tenascine C (une glycoprotéine extracellulaire responsable du développement des cellules-souches neurogéniques et des précurseurs de la gliogenèse). La présence de ténascine C en immunohistochimie semble corrélée à la diminution de la survie sans progression [69].
Par contre, les tumeurs présentant des gains des chromosomes 9, 15q, et 18 ou des pertes du chromosome 6 ont un excellent pronostic. Un groupe de tumeurs de pronostic intermédiaire comporte des tumeurs ayant un profil génomique équilibré ou des aberrations uniques. D'autres facteurs pronostiques ont été rapportés comme de mauvais pronostic, mais leur importance est contestée : expression de la sous-unité enzymatique de la telomérase (hTERT, nucleoline), de marqueurs de cellules-souches (NESTINE), de tyrosine kinases (EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4) [70], de métalloprotéines [71]. La place des microARN, en particulier le miR-2O3, reste à définir [72].
Suivi à long terme Comme tout enfant porteur d'une tumeur cérébrale, un suivi à long terme et pluridisciplinaire doit être mis en place précocement, mêlant neuropsychologie, neurologie, endocrinologie, ophtalmologie et surveillance des seconds cancers. Les publications sur les séquelles neuropsychologiques à long terme semblent plutôt rassurantes, après utilisation des technologies récentes [73]. Les autres séquelles sont communes à toutes les tumeurs cérébrales et ne peuvent être développées ici.
Conclusion L'épendymome de l'enfant est une pathologie en plein bouleversement. La nouvelle classification anatomomoléculaire ouvre des perspectives inédites sur la compréhension fine et la stratégie thérapeutique. Les thérapeutes sont encouragés à participer à la collecte des prélèvements dans de bonnes conditions pour permettre la validation prospective de ces données préliminaires. La base du traitement repose sur une chirurgie complète. En cas de résidu, il est essentiel de se poser la question d'un second look, immédiat ou différé, par la même équipe ou par une équipe plus experte. Le rôle de la radiothérapie reste essentiel chez l'enfant. Pour l'instant, deux protocoles internationaux explorent le rôle de la chimiothérapie adjuvante. Chez le bébé, la chimiothérapie reste la base du traitement et des stratégies additives sont explorées. Les séquelles à court, moyen et long terme doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une collection prospective des données. La participation au protocole SIOP est fortement encouragée. Elle comporte un registre permettant d'enregistrer les données des enfants ne pouvant pas rentrer dans l'une des strates randomisées. Déclaration de liens d'intérêts : P.-A. Beuriat et C. Faure Conter déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. Les autres auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens d'intérêts.
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