Les médicaments pour traiter l’insuffisance rénale aiguë en réanimation

Reanim Urgences 2000 ; 9 : 257-68 © 2000 Editions scientihques et rneorcales Elsevier SAS. Taus drolts reserves

SUMMARY Pharmacologic treatment ofacute renal failure Inthe intensive care unit - Acute renal failure (ARF) inthe leu: acute tubular necrosis - Kidney hypoperfusion management - Vasoactive drugs Atrial natriuretic factor Dopamine Dobutamine Calcium channel blockers - Diuretics - Growth factors - Conclusion Reanim Urgences 2000 ; 9 : 257-68. © 2000Editions scientifiQues et medica!es Elsevier SAS acute renal failure / acute tubular necrosis / drug therapy / intensive care unit

RESUME - L'insuffisance renaIeaigue en reanimation : lanecrose tubulalre algue - Lutte contre la reduction de laperfusion

renale - Les traitements vasoactifs Le facteur atrial natrluretlque (FAN) La dopamine La dobutamine Les Inhibiteurs calelques - Les traitements diuretlques - Les facteurs de croissance - Conclusions Reanim Urgences 2000 ; 9 : 257-68. © 2000 Editions scientifiques etrnedicales Elsevier SAS

insulflsance rena Ie aiguii / medicament / necrose tubulaire aiguB / reanimation / traitement curatif

Service de reanimation rnad lcale , cen tre hosp italier Lyon-SUd , 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Plarre-Benite cede x, France, ReQu Ie 28 janvier 1999, accepte Ie 24 juin 1999 .

Revue gtmerale

Les medicaments pour traiter l'insuffisance renale aigue en reanimation J.Bohe

L

a prise en charge de I'insuffisance renale aigue (IRA) des patients hospitalises en reanimation demeure une preoccupation irnportante pour tous les reanirnateurs. L'IRA est definie comme une reduction de la filtration glomerulaire qui s' installe rapidernent, en quelques heures a quelques jours, avec pour consequences une retention des dechets du metabolisme et des perturbations de l'equilibre hydro-electrolytique et acidobasique. It n' existe pas de definition precise et unanirnement partagee du seuil d'alteration de la fonction renale qui permet de poser Ie diagnostic [1]. L'estirnation precise de la fonction renale ainsi que sa dynarnique d'evolution restent difficiles aapprecier au lit du malade. II en resuite des donnees epidemiolcgiques qui varient sensiblement d' une etude a l'autre (revue dans [2]). Une etude multicentrique francaise trouvait une prevalence de I' IRA de 7 % chez les patients de reanimation [3] . Parmi ceux-ci, 40 % developpaient Ie syndrome au cours de leur hospitalisation [3]. Malgre d'irnportantes avancees rnenees tant dans les connaissances de la physiopathologie de I'IRA que dans sa prise en charge thernpeutique, la mortalite n'a que peu dirninue depuis plusieurs decennies [4]. Elle peut depasser 70 % parmi les rnalades qui developpentune defaill ance re nale

durant leur sejour en reanimation (3). La mortalite atteint merne 88 % parmi ceux qui sont dialyses [5]. Une des explications vient du fait que les patients sont actuellement plus ages et presentent des scores de gravite eleves [6-8). Au debut de l'utilisation de l'hernodialyse, Ie patient decedait sou vent de consequences Iiees au mauvais conrrole de I' uremic (surcharge hydrosodee , hyperkaliemie, troubles de la coagulation , etc. ) [9]. II meurt actuellement souvent a cause de la defaillance d ' autres visceres (defaillances pulrnonaire, hepatique , hemodynarnique, etc.) [10). Apres la presentation des differentes IRA rencontrees en reanimation et apres avoir souligne Ie role majeur qu'occupe une perfusion suffisante du rein rant pour en prevenir la defaillance que pour en optimiser In recuperation, cette revue discute les principales possibilites therapeutiques medicarnenteuses qui s'offrent aujourd'hui au clinicien pour traiter I' IRA. Le traitement des affections responsables de I'IRA ne sera pas envisage. 11 reste cependant au premier plan. La prise en charge nutritionnelle [ 11, 12) et les techniques d'epuration extrarenales [13, J4] ont fait I' objet de revues recentes et ne seront pas abordee s, Une attention particuliere sera portee aux traiternents qui ont franchi avec succes le stade de I' etude

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animale pour faire l' objet d' investigations cliniques. Les possibilites therapeutiques peuvent etre envisagees a trois niveaux : - au niveau de l' amelioration de l'hemodynamique intrarenale par les medicaments vasoactifs ; - au niveau de la diminution de la souffrance des cellules tubulaires et de I' obstruction des tubules par les traitements diuretiques ; - enfin, au niveau de l' acceleration des processus naturels de la reparation tissulaire par les facteurs de croissance.

l'insuffisance rsnate aigua en reanimation: Ia necrose tubulatre aigue Les IRA peuvent etre classees en trois groupes selon le mecanisme responsable de l'alteration de la fonction renale : - les IRA prerenales ou fonctionnelles resultent d' une baisse de la pression de perfusion du rein. La diminution de la filtration glomerulaire traduit Ie depassement des capacites d'autoregulation dont dispose Ie rein pour s'adapter a la reduction de sa perfusion (cf. infra). 11 s'ensuit une accumulation dans I' organisme des differents dechets du metabolisrne normalement elimines par voie urinaire. Dans ce cas, il n'y a pas d'alteration histologique du parenchyme et le retour a I' etat basal de la fonction renale est rapidement obtenu apres la restauration d'une perfusion suffisante ; - les IRA intrinseques regroupent les atteintes primitives des differentes structures du rein comme les glomerules (glomerulopathies algues), Ie tissu interstitiel (nephropathies interstitielles algues) et les vaisseaux avec pour chacune des presentations anatomocliniques specifiques. Dans ce

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groupe est egalement classee la necrose tubulaire aigue (NTA) qui est la consequence d'une agression ischernique ou toxique du parenchyme renal. La NTA ischemique represente un stade aggrave de l'IRA prerenale ou la perfusion renale n'est plus suffisante pour assurer un apport minimal en oxygene et en nutriments £lUX cellules des tubules renaux, Des signes histologiques de souffrance des segments tubulaires dont I'activite metabolique est la plus intense sont alors presents [15]. La NTA toxique est Ie plus souvent secondaire a l' agression directe des cellules tubulaires par diverses substances endogenes ou exogenes filtrees par le glomerule et cone entrees Ie long du nephron [16]. L'alteration de la fonction renale au cours de la NTA resulte des multiples obstructions des tubules renaux par les cellules epitheliales tubulaires necrosees qui desquament et forment de veritables bouchons dans la lumiere des nephrons, Ces agglomerats cellulaires intratubulaires s'opposent ainsi 11 la filtration glomerulaire normale. Lafigure 1 presente les differentes formes de defaillance renale qui apparaissent lors de la baisse de la pression de perfusion du rein; -les IRA obstructives sont la consequence d'un barrage plus ou moins compIet des voies urinaires excretrices, L' alteration de la fonction renale est alors secondaire a l' augmentation de la pression hydrostatique qui regne dans les tubules situes en amont de l' obstacle et qui s'oppose a la filtration glomerulaire, Si 70 % des IRA notees 11 l'admission a I'hopital sont de cause fonctionnelle [17] et facilement reversibles, la situation est toute differente quand l'IRA survient en reanimation [3, 18]. Dans nne etude prospective qui regroupait 20 services de reanimation francais, les causes d'IRA des

360 patients inclus se repartissaient en prerenales (17 %), obstructives (5 %) et intrinseques dans 78 % des cas [3]. Dans cette etude, les IRA intrinseques etaient principalement des NTA dont les causes etaient multiples : decompensation cardiaque, hypovolemie, sepsis, surdosage en medications nephrotoxiques, etc. La place preponderante qu' occupe la NTA parmi les defaillances renales observees en reanimation [3, 18] a produit une confusion de termes et I'IRA correspond dans beaucoup d'etudes ala NTA [1, 19].

La lutte centre la reduction de la perfusion renale Elle reste la base de la prevention de l'IRA fonctionnelle en reanimation mais egalernent celle du traitement curatif de toute NTA constituee. Norrnalement, les vaisseaux du rein modifient leur tonus pour s'adapter aux differentes variations de la pression de perfusion parenchymateuse et maintenir ainsi la filtration glomerulaire 11 un niveau constant (autoregulation) [20]. Toute chute de la pression de perfusion du rein s' accompagne d'une dilatation de l' artere afferente glornerulaire et d'une constriction de I' artere efferenre, Ces modifications du tonus des vaisseaux pre- et postglomerulaires permettent de maintenir constants le debit plasmatique renal, la pression hydrostatique intraglornerulaire et ainsi la filtration glomerulaire. La dilatation de I' artere afferente glornerulaire est maximale lorsque la pression arterielle moyenne se situe aux environs de 80 mmHg et une hypotension arterielle au-dessous de ce niveau produit une chute de la filtration glomerulaire et une insuffisance prerenale [21]. Une etude a analyse de facon retrospective Ie devenir de deux groupes

Traitement de l'insuffisance renale aigue

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de sujets ayant subi un crush syndrome par ensevelissement lors d'un tremblement de terre [22]. Si les groupes presentaient le meme niveau de rh abdomyolyse et ainsi le msme potentiel de defaillance renale , l'evolution de leur fonc tion renale etait differente. Les suj ets du premier gro upe ne recevaient une hydratation adequate qu e plus de six heures apres etre sortis des decombres et presentaient tous une IRA se vere dans les 24 heure s qui suivaient. Pour le second gro upe, le remplissage hydroelectrolytiqu e etait debute tres tot, ava nt m erne la sortie complete de s lieux de la catastrophe et aucun des sujets n' a presente ulterieurernent une de faillance renale, merne fonctionnelle [23]. Le remplissage vasculaire precoce et important n' est peut-etre pa s Ie seul element sur lequel repose l' evolution favorable des patients du second groupe. Dans les deux heures

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necrose tubulaire aigue lesions

d'lschemle

qui suivaient leur degagement des gravats, ces sujets etaient evacues vers un hopital OU etait aussitot debute un traitement pour assurer une diurese alcaline forcee (perfusions de bicarbonate de sodium associees, pour certains patients, a de l' acetazolamide). La diurese forc ee et I' alcalinisation des urin es qui previent la precipitation de l 'hemcglobine et de la m yoglobine dans les tubul es renaux sont depuis longtemps considerees comme des elements importants de la prise en charge de la rhabdomyolyse [22]. Une etude retrospective recente comprenant 24 patients souffrant d'une rhabdomyolyse moderee (conc entr atio n serique maximal e de creatine kinase inferieure a 3 300 DIlL) a remis en cause cette pratique [24]. Dans cette etude, la prise en ch arge des patients comportait soit une hyperhydratation associee aun diuretique (mannitol) et une alcalinisation des urines (bicar-

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Figure 1. t.:IRA Ischemique. Alteration de la filtration glomerulaire (FG) et lesions histologiques en fonction du niveau de la pression arterlsl le moyenne (PAM) . A. La PAM est suffisamment slevee pour que l'autorequlation du tonus des vaisseaux du rein maintienne une fonction d'epuration normale. B. Lorsque la PAM chute au-dsssous de 80 mmHg environ [21], les mecanlsrnes d'autoregulation sont depasses et la filtrat ion glomerulaire diminue. Si cette situation ne se prolonge pas, iI n'y a pas d'alleratlon tissulaire et la fonction renale se normalise des que la pression de perfusion du rein est retablle, C. Une chute de la PAM plus marquee a u qui est maintenue plus longtemps conduit a une degradatio n plus severe de la fonction rsnale avec des lesions histologiques de so uffrance des tubules renaux. Une recupera tion ad integrum est poss ible mais passe par une phase de reparation lissulaire qui peul durer plusieurs semaines.

bona te de s odium par voie intraveineuse), soit une hyperhydratation seule. Le traitement debutait moins de 48 heures apres le debut de la rhabdomyolyse alors que la creatininernie etait aux alentours de 120 umol/L, Les deux groupes de patients retrouvaie nt dan s le s memes del ais (deux trois jours) une fonction renale normale. Ces auteurs concluaient que la progression de l'IRA peut etre interrompue par une expansion volemique et qu e l' ajout de mannitol et de bicarbonate de sodium n ' accelere pas le processus de recuperation d' une fonc tion ren ale normale. Au eune etude menee chez l'animal ou chez l'homme n 'a montre que l'augmentation de la pression de perfusi on du r e i n pou vait ameliorer I'evolution d ' une IRA ccnstituee. En revanche, le role nefaste d'une baisse meme moderee de ce parametre dans l' evolution de la fonction renale a ete

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souligne par differents auteurs. Plusieurs travaux ont montre que des rats qui recuperent d'une IRA presentent des alterations de l ' autoregulation. Lorsque la pression de perfusion du rein chute a un niveau au normalement l' autoregulation maintient le debit plasmatique renal, il apparait nne vasoconstriction afferente glomerulaire paradoxale qui fait chuter le debit plasmatique renal et ainsi la filtration glomerulaire [25-27]. Sept jours apres la realisation d'une IRA par injection de noradrenaline chez le rat uninephrectomise, et alors qu'il etait en train de recuperer de l' agression initiale (augmentation de la clairance de la creatinine [Cl creat])' une hypotension arterielle systemique moderee a provoque une nouvelle degradation de la fonction renale [26,27]. Les animaux temoins qui n' avaieut pas subi l' agression renale initiale, etaient insensibles acette hypotension moderee qui se situait a un niveau ou l'autoregulation preserve la filtration glomerulaire (figure 2). Ces experiences peuvent etre rapprochees de certaines constatations cliniques. Au dec ours d'une seance d'hemodialyse dans un groupe de 15 patients souffrant d'une IRA (mais sans anurie), une etude a montre que Ia filtration glomerulaire etait d' autant plus reduite que la pression arterielle moyenne s'etait abaissee durant la seance [28]. Une etude anatomopathologique a revele qu 'il existait sur des biopsies renales de patients presentant une NTA non-oligurique ala fois des signes de regeneration tubulaire et des lesions fraiches ischemiques [29]. Ces auteurs suggeraient que la persistance de la NTA reposait sur des episodes repetes d'ischernie renale,

Les traitements vasoactifs La perturbation de l'hemodynamique intrarenale est avec l' alteration

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Temps (j) Figure 2. Ettet d'une hypotension arterielle moderse sur la recuperation de la fonct/on renale au decours d'une IRA chez Ie rat. Alors que les anlrnaux etalent en train de recuperer de I'IRA produite jO par une injection de noradrenaline, une hypotension artarielle modsree creee J7 par une phlebotornle (H) (pression arterielle moyenne maintenue 90 mmHg pendant quatre heures) produisait une nouvelle augmentation significative de la creatinine serlque a j9 (p < 0,02 contre la creatinine serlque a j7). Les animaux du groupe controle qui n'avaient pas subi I'agression renale initiale sta lent, eux , insensibles cette hypotension. Les mecanlsrnes d'autorequlatlon de la vasomotricite renale etalsnt alteres au decours de I'IRA et rendaient compte de la seconde reduction de /a filtration glomerulaire. D'apres Conger et al. [26].

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du fonctionnement du tubule renal un element fondamental dans la physiopathologie de la NTA [30] . Une reduction du debit sanguin de 40 a50 % est couramment mesuree apres une ischemic renale [31]. Cette perturbation generate n' est pourtant pas suffisante pour expliquer la reduction importante de Ia filtration glomerulaire. L'augmentation du debit sanguin renal par une expansion volernique ou un vasodilatateur ne permet pas, en effet, de corriger de facon notable la

reduction de la filtration glomerulaire, Les principales alterations hemodynamiques refletent des troubles de In vasomotricite [20]. Cela affecte le fonctionnement du nephron au niveau du glomerule OU la pression de filtration est reduite et au niveau de la medullaire externe du rein dont les segments tubulaires qui en tirent leur vascularisation (pattie distale du tube proximal et branche large ascendante de l' anse de Henle) presentent une hypoxie marquee [30). Les mecanismes

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Traitement del'insuffisance renale aigue

precis de cette hypoperfusion regienale demeurent incompletement elucides. Aucun des traitements actuellement utilises en clinique n' a une action elective sur cette perfusion 1'6gionale. Cela rend en partie compte de leur peu ou de leur manque d'efficacite, La plupart des medicaments vasomoteurs modifient en revanche l' hemodynamique intraglomerulaire.

Le facteur atrial namuretlque (FAN) Ce peptide produit au niveau des oreillettes cardiaques y est libere lors de leur distension. II exerce un effet natriuretique marque par deux mecanismes differents [32] : - i1 modifie 1'hemodynamique intraglomerulaire en augmentant les resistances efferentes et en diminuant les resistances afferentes glomerulaires [33]. II en resulte une augmentation de la filtration glornerulaire et du debit urinaire sans modification du debit plasmatique renal [33] ; -Ie FAN inhibe la reabsorption du sodium au niveau de l'extremite distale du tubule collecteur [34]. Plusieurs etudes animales ont montre que Ie FAN attenue la severite et diminue la duree de l'IRA [35, 36]. Une etude a ete realisee chez 56 patients en IRA (Clcreat '" 9,5 mL/min) [37]. Trente recevaient du FAN, soit par voie intraveineuse en continu sur 24 heures (20 patients), soit directement dans les deux arteres renales pendant huit heures (dix patients). Les 26 autres patients ne recevaient pas ce traitement. Durant les 24 premieres heures de l'essai, chaque patient pouvait recevoir a la discretion de Iinvestigateur un traitement diuretique comportant du mannitol (12,5 g/6 h) et du furosemide (0,5 mg.kg-1.h- 1) . Les deux groupes n'etaient pas randemises mais presentaient a l'inclusion des niveaux comparables de Clereat et de diureses residuelles. Une

proportion equivalente de sujets dans chaque groupe recevait des diuretiques. Huit heures apres le debut du traitement, la Clereat augmentait de facon significative dans le groupe qui recevait le FAN (17,1 contre 9,9 mL/min ; p < 0,05). Cette difference ne persistait pas a la 16e et a la 24e heure mais reapparaissait a la 48 e heure, alars que le traitement avait ete interrompu depuis 24 heures. En revanche, la Clereat ne changeait pas significativemenr dans le groupe controle, Le recours a une epuration extrarenale etait necessaire chez 52 % des patients du groupe contr61e et seulement chez 23 % des patients recevant le FAN (p < 0,05). II existait une tendance pour une mortalite moindre dans le groupe recevant le FAN (17 % contre 35 % ; p =0,11). Dans une etude multicentrique randornisee en double insu portant sur 504 patients souffrant d'IRA, les auteurs ont compare a un traitement placebo l' effet de I' administration intraveineuse d'un FAN de synthese (anaritide) pendant 24 heures [38]. Au 21 e jour, 29 % des patients du groupe traite contre 26 % des patients du groupe placebo etaient decedes (p =0,41) et43 % des sujets traites par le FAN etaient vivants sans avoir ete dialyses, contre 47 % dans le groupe controle (p 0,35). Dans un sousgroupe defini de facon prospective au moment de l' inclusion et qui comportait les 120 patients oliguriques (debit urinaire journalier inferieur a 400 ml.), 27 % des patients traites par I' anaritide survivaient sans avoir ete dialyses au 21 e jour contre 8 % dans Ie groupe controle (p = 0,008). Les resultats etaient inverses pour les 378 patients non-oliguriques : les survivants qui n'avaient pas ete dialyses etaient significativement plus nombreux dans le groupe placebo (59 % contre 48 % ; p = 0,03). II n'etait pas trouve a l'interieur de chaque sous-

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groupe une difference de mortalite au 60 e jour entre les sujets qui avaient ete traites par le FAN et ceux qui avaient recu le placebo. Les auteurs de ce travail conc1uaient que Ie traitement par FAN dans Ie cadre de la NTA serait benefique chez les patients oliguriques et permettrait dameliorer la survie sans dialyse. Ce traitement semble en revanche deletere chez les patients non-oliguriques ou i1 entrainerait une reduction significative de la survie sans dialyse [38]. Plusieurs interpretations sont possibles pour expliquer ces resultats. Un probleme important dans l'utilisation du FAN provient de ses effets nefastes sur l'hemodynamique generate. Administre par voie intraveineuse a des doses potentieUement actives au niveau du rein, il est fortement hypotenseur. Comme les diuretiques de I' anse, la natriurese qu' il induit risque de compromettre le remplissage vasculaire. Par ces deux mecanismes, le FAN pourrait chez certains patients diminuer la perfusion du rein et en compromettre la recuperation alors que les mecanismes d' autoregulation sont dej a fartement alteres par l'agression initiale [27].

La dopamine II s' agit d'une catecholamine endogene aux multiples actions. Ses effets pharmacologiques varient en fonction de la dose a laquelle elle est perfusee [39, 40]. Chez Ie sujet normal, a un faible debit d'infusion (0,5 a 1 Ilg.kg-1.min- 1) , elle stimule les recepteurs dopaminergiques localises sur les cellules musculaires des vaisseaux du rein et provoque une vasodilatation. A des debits de 1'ordre de 2 a 3 f.lg.kg-1.min- 1, il apparait un effet inotrope positif par stimulation des recepteurs cardiaques ~ 1. A des doses plus elevees, la dopamine stimule les recepteurs ex. des cellules musculaires lisses des vaisseaux peripheriques

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et provoque une vasoconstriction systemique. En pratique, ce decoupage pharmacologique parait un peu arbitraire car il existe une grande variabilite entre les individus et de larges plages de debits OU plusieurs types de recepteurs sont stimules ensemble [39]. Ces courbes dose-effet ont ete etablies chez des sujets sans detaillance renale [39] et ne sont peut-etre pas adaptees aux differentes situations pathologiques ou les concentrations de substances vasoactives endogenes comme l' angiotensine II ou les prostaglandines sont anormaies. Ces reserves faites, l'utilisation de Ia dopamine a des doses dopaminergiques dans la NTA est apparue comme attrayante aux yeux des reanimateurs depuis de nombreuses annees, La plupart des resultats qui suivent n'ont pourtant ete decrits que chez I' animal de laboratoire et retrouyes seulement sur des petites series non-randomisees de patients [41]. Dans la plupart des etudes, les patients recevaient souvent en association un diuretique etlou un solute de remplissage vasculaire, ce qui complique l'Interpretation des resultats, La dopamine provoque une augmentation du debit plasmatique renal, de la filtration glomerulaire [42, 43] ainsi que du debit urinaire [42-44] et de la natriurese [42,44]. La dopamine inhibe aussi directement la reabsorption tubulaire proximale du sodium [45]. La part de lamelioration de la fonction renale qui reviendrait a un effet renal direct de la dopamine administree a dose dopaminergique est probablement a nuancer en raison de l' augmentation du debit cardiaque qui peut apparaitre des l' utilisation de doses faibles [46]. Une etude retrospective a analyse 256 patients souffrant d' IRA [47]. lIs composaient le bras controle d'une etude qui testait Ie FAN au cours de l'IRA [38]. Chaque patient pouvait

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recevoir la discretion du clinicien qui en avait la charge un traitement diuretique etlou de la dopamine. Les doses etaient egalernent laissees a l' appreciation de I' investigateur. En fonction de la dose de dopamine administree, les patients etaient repartis en trois groupes : pas de dopamine, dopamine $ 3 ug.kg-l.min-' et dopamine> 3 ug.kg-t.min-'. Les resultats etaient ajustes sur plusieurs variables qui differenciaient les trois groupes au moment de l'inclusion (diurese, sepsis, troubles du rythme cardiaque, ventilation mecanique, creatinine serique et glycemic). Les resultats montraient une simple tendance pour une reduction de la mortalite (risque relatif a 0,82 [intervalle de confiance a 95 % : 0,42-1,60]) au du recours ala dialyse (risque relatif a 0,95 [intervalle de confiance a 95 % : 0,581,58]) chez 1es patient recevant de faibles doses de dopamine par rapport aceux que n'en recevaient pas. Une seule etude randomisee a ete conduite a ce jour [48]. Dans ce travail qui date de 1989, les auteurs ant teste durant quatre jours I' association de furosemide (200 mg/6 h) et de dopamine (l Jlg.kg-1.min-1) (F+D) contre soit l' emploi de furosemide seul (F), soit aucun des deux traitements. Vingt-trois patients qui presentaient taus une IRA survenant dans le cadre d'un paludisme grave etaient ainsi repartis en cinq groupes : les patients des trois premiers groupes avaient une creatinine serique qui se situait aux environs de 330 umol/L, Le groupe I etait un groupe controle qui ne recevait aucun des deux traitements. Le groupe II recevait F seu1 et le troisieme groupe F+D. Les patients des deux derniers groupes avaient une fonction renale plus alteree (creatinine serique moyenne a770 umol/L), Ie groupe IV recevant F et le dernier groupe l' association F+D. QueUe que soit la fonction renale, le traitement

par F seul ne modifiait pas le cours de l'IRA par rapport au groupe controle. Parmi les patients dont Ia fonction renale etait moderement alteree (groupes I, II et III) ceux qui etaient traites avec de la dopamine (groupe III) avaient une duree devclution de leur IRA significativement plus courte par rapport aux groupes qui n' avaient recu que F (groupe II) au aucun des deux traitements (groupe I). Aucun des patients du groupe III n' avait dil etre hemodialyse alars que 2/4 et 3/4 des patients des groupes II et I respectivement avaient dQ I' etre. Ce benefice du traitement par D n'existait pas lorsque la fonction renale etai t plus alteree (groupe V). Meme administree a dose dopaminergique, la dopamine n'est pas sans effets indesirables potentieUement severes [41]. Elle peut etre responsable d'ischemie myocardique, arterielle peripherique ou gastrique, mais egalement de troubles du rythme cardiaque. Par la diurese et la natriurese qu' elle peut declencher, elle risque de demasquer une hypovolemic latente et ainsi d'aggraver secondairement l'IRA. En I' absence d' etudes cliniques randomisees portant sur des effectifs suffisants - etudes qu'il semble du reste difficile de realiser [49] -, et sur la base de toutes les donnees qui ant ete presentees, la plupart des auteurs ne recommandent pas d'utiliser la dopamine avec pour seul objectif de traitel' l'IRA [41,47,49-52].

La dobutamine Par opposition a la dopamine, la dobutamine est une catecholamine non synthetisee par I' organisme qui n' a pas d' effet direct sur le rein. Elle agit principalement au niveau du coeur OU elle stimule les recepteurs ~l-adrener­ giques. Elle stimule aussi les recepteurs ~2 vasculaires et provo que une vasodilatation peripherique. Tout

Traitement de l'insuffisance renale aigue

benefice escompte de l'utilisation de cette amine dans les situations d'IRA provient done de sa possibilite d'augmen tel' le debit cardiaque et secondairement la pression de perfusion renale dans les situations cliniques ou le debit cardiaque est abaisse. Une etude a compare chez des sujets ahaut risque de developper une IRA les effets de l'administration de dopamine ou de dobutamine sur la fonction renale [53]. Vingt-trois patients recevaient en aveugle successivement durant trois periodes de cinq heures dans un ordre aleatoire des perfusions de dopamine (200 ug/min), de dobutamine (175 ug/min) et de placebo. Sur les 18 patients finalement etudies, si l'administration de dopamine n'entrainait qu'une augmentation du debit urinaire, la dobutamine produisait une augmentation de Ia Clcreat (97 contre 79 mLimin pour le groupe placebo ; p < 0,01) sans augmentation du debit urinaire. Les auteurs expliquaient ce benefice par les effets hemodynamiques produits par la dobutamine meme si ceux -ci n' atteignaient pas un niveau statistiquement different avec le groupe controle, Pour ce qui est du traitement curatif de l'IRA, aucun essai clinique n'a ete pub lie a ce jour et l'utilisation de la dobutamine ne peut done etre proposee dans cette indication.

Les inhibiteurs calciques Les cellules mises dans des conditions d'hypoxie ont une calcicytie qui seleve rapidement et qui precede l' apparition des lesions cellulaires [54]. L'entree massive de calcium dans la cellules entraine l' activation de nombreuses enzymes cytotoxiques comme la calpaine et les formes constitutives de la NO-synthetase [55]. Les inhibiteurs calciques inhibent l'entree voltage-dependante du calcium dans la cellule et limitent done ces activations enzymatiques.

I1s augmentent aussi directement la filtration glomerulaire en dilatant l' artere afferente glomerulaire [56]. I1s exercent enfin un effet cytoprotecteur direct [57]. Plusieurs auteurs ont montre le benefice de 1'utilisation des inhibiteurs calciques dans Ie traitement de l'IRA sur des modeles animaux [58]. La plupart des etudes cliniques ont ete conduites dans le domaine de la transplantation renale avec des resultats encourageants [51, 59]. Les travaux concernant I' IRA en dehors du contexte de la greffe renale sont beaucoup moins nombreux. Des auteurs ant administre chez six patients souffrant d'une IRA severe (filtration glomerulaire moyenne a 3,2 mlzmin) du verapamil directement dans une artere renale (18 mg en trois heures) [60]. La decompensation renale s'inscrivait dans le cadre d'un paludisme pour quatre patients et d'une leptospirose pour les deux autres. Un groupe controle comportant des patients ne recevant pas d'inhibiteur calcique mais presentant des caracteristiques cliniques et biologiques comparables a celles du groupe traite etait constitue, Tous les patients recevaient aussi 0,8 mg.kg-l.h-' de furosemide pendant 24 heures. A la 24 e heure, la filtration glomerulaire etait significativement plus elevee dans le groupe traite que dans le groupe contrcle (+ 9,7 contre + 1,3 mL/min ; p < 0,02). II en etait de meme pour le debit urinaire (+ 182 contre + 62 mUh ; p < 0,04). La defaillance renale durait moins longtemps et necessitait un recours moins frequent a une hemodialyse chez les patients traites par inhibiteur calcique [60]. La rneme equipe a mene la seule etude randomisee publiee a ce jour [61]. Dans I'etude precedente, les deux patients du groupe verapamil qui presentaient la fonction renale la plus alteree ont dli etre dialyses [60]

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et ces auteurs ant employe un traitement plus agressif en administrant pendant quatre heures dans les deux arteres renales du gallopimil, inhibiteur calcique deux a trois fois plus puissant que Ie veraparnil, II est important de remarquer que dans cette etude, huit des dix patients indus presentaient un paludisrne, une leptospirose ou un deficit en glucose-6-phosphate deshydrogenase qui sont des causes rares d'IRA dans les services de reanimation occidentaux. L' amelioration de la fonction renale, jugee sur le temps necessaire pour que la creatinine serique mesuree a l'inclusion soit reduite de rnoitie, etait significativement plus rapide chez les cinq patients traites avec l'inhibiteur calcique (5,2 contre 12,6 jours ; p < 0,01). Dans ce groupe, la diurese etait aussi accrue du deuxieme au septieme jour. Aucun des patients du groupe traite n' a dli subir une epuration extrarenale alors que trois des cinq patients du groupe controle ont dtt etre dialyses. Le benefice therapeutique des inhibiteurs calciques dans l'IRA ne semble present que lorsque de fortes concentrations renales peuvent etre obtenues. De telles concentrations ne peuvent malheureusement pas etre atteintes lors d'une administration par voie generale sans une importante hypotension systemique. Quant a l'administration intrarenale directe, elle parait peu adaptee a nne utilisation clinique de routine.

Les traltements dluretiques Une des consequences principales de l' alteration de la perfusion du parenchyme renal est la souffrance des cellules tubulaires. Les segments du nephron concernes en premier lieu sont la partie distale du tubule proximal et la partie medullaire du segment large ascendant de l' anse de Henle.

J.Bohe

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Ce sont ceux dont l'activite rnetabolique est la plus intense: ils consomment le plus d'oxygene et d' ATP car ils effectuent la plus grande partie de la reabsorption tubulaire de I' urine primitive produite par le glomerule, Us sont par consequent les plus sensibles aux agressions ischerniques, La plupart des medicaments nephrotoxiques sont filtres par le glomerule et se concentrent aux differents niveaux du nephron ou ils sont reabsorbes, Ces medicaments se retrouvent alors des concentrations intracellulaires elevees et toxiques. L'utilisation des diuretiques dans le traitement de l'IRA remonte a de nombreuses annees. Plus que sur des etudes cliniques bien conduites, elle s'est initialement appuyee sur plusieurs modalites d' action qui sernblaient theoriquernent attrayantes dans cette indication: -1' augmentation du debit urinaire produite par les diuretiques favorise I' elimination des debris cellul aires amasses dans la lumiere des tubules [62] et la dilution des produits nephrotoxiques concentres le long du nephron; - en inhibant la reabsorption de sodium au niveau de la branche large ascendante de l' anse de Henle, les diuretiques de l'anse diminuent les besoins energetiques des cellules tubulaires [63]. La mise au repos de ces cellules les rend ainsi potentiellement mains sensibles aux agressions [64] ; -les diuretiques de l' anse diminuent enfin le retrocontrole tubuloglomerulaire qui participe la reduction de la filtration glomerulaire au cours de la NTA [65]. Les etudes conduites chez l'animal sont nornbreuses et souvent prornetteuses alors que les essais cliniques sont rares avec des resultats souvent difficilement interpretables. Dans de nombreux travaux non randomises, il n'est pas possible de differencier le

a

a

benefice d'un diuretique de celui de 1'optimisation du remplissage vasculaire necessairernent associe [22]. Une etude clinique publiee en 1997 repond a plusieurs des questions posees sur l'utilisation des diuretiques de l'anse [66]. Les auteurs ant etudie 92 patients presentant une IRA severe non-obstructive (creatinine serique superieure a 180 umol/L) [66]. Chaque patient demeurait oligurique malgre une optimisation du remplissage vasculaire avant detre randomise en double insu pour recevoir un diuretique de I' anse (torasernide ou furosemide, 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les six heures pendant 21 jours) au un placebo. Tous les patients recevaient de la dopamine (2 ug.kg-i.min-') pendant toute la duree de I' etude et du mannitol a 20 % (100 roL/8 h) durant les trois premiers jams. II est important de noter que 25 % des patients preinclus avaient repris une diurese au cours de I'epreuve de remplissage et n'avaient done pas ete retenus pour l'etude. U n'etait pas trouve de difference significative entre les trois groupes en terme de recuperation de la fonction renale, de recours a une epuration extrarenale ou de mortalite, Cinquante-sept pour cent des patients traites par torasemide et 43 % de ceux traites par furosemide avaient repris une diurese mains de 24 heures apres Ie debut du traitement, alors que seulement 23 % des patients du groupe contr6le avaient suivi la me me evolution (p 0,02). Par rapport aux patients restes oliguriques 24 heures apres l'inclusion (qu'i!s aient recu ou non un traitement diuretique), ceux qui reprenaient nne diurese avaient une mortali te plus faible (43 % contre 69 % ; p = 0,01) avec, au moment de I'inclusion un score Apache II significativement plus faible (17,2 contre 20,6 ; P 0,008) et une fonction renale moins alteree (Clcreat 14 mL/min

=

=

eontre 4 mL/min ; p < 0,0001) [66]. Ce travail confirmait des resultats deja trouves dans des etudes aux effectifs plus faibles : - les diuretiques de l' anse transforment une IRA oligurique en une IRA non oligurique [67, 68] ; - i1 existe en dehors de tout traitement diuretique une relation direete entre Ie niveau de la Clcn,at et celui du debit urinaire residuel [69] ; - les patients oliguriques ont un plus mauvais pronostic que ceux chez lesquels la diurese est conservee [70]. Si les patients qui conservent une diurese semblent plus simples a traiter notamment en raison de l' absence de surcharge hydrosodee qui pourrait precipiter Ie recours a une epuration extrarenale, le traitement diuretique ne raccourcit pas la duree de l'IRA [66, 68]. II ne reduit pas non plus la necessite de recourir a des techniques de dialyse [66-68], et ne reduit pas la mortalite [66-68, 71]. De tous les diuretiques disponibles, ce sont les diuretiques de I' anse qui semblent les plus effie aces [72]. Aueune etude conduite Slll' des patients en IRA severe ne permet de preciser le mode dadministration qu'il faut preferer, Chez 20 patients souffrant d'nne insuffisanee cardiaque severe avec une Clcroat a45 mL/min, des auteurs ont montre que l'administration intraveineuse en continu de furosemide etait plus efficace sur la diurese et I' excretion sodee, et mains iatrogene (concentration serique de furosemide mains elevee et atteintes auditives moins frequentes) que l'administration intraveineuse discontinue en bolus [73]. Les deux memes benefices etaient observes pour l' administration en continu du bumetamide chez des patients en insuffisance renale chronigue avancee [74]. Sur les resultats des etudes eliniques deja publiees, on ne peut done pas proposer l' utilisation systerna-

265

Traitement de l'insuffisance renale aigue

tique des diuretiques de l' anse pour le traitement curatif de l' IRA. Un benefice pourrait exister pour les patients chez lesquels ils permettent une reprise de la diurese. n se peut que ce benefice soit masque dans les differentes etudes allies patients qui restaient oliguriques sous traitement diuretique pouvaient voir leur pronostic s' assombrir du fait me me de ce traitement. Une absence de remplissage vasculaire suffisant associee aun traitement diuretique trap agressif peut perenniser, voire aggraver sensiblement l'IRA. Un traitement diuretique ne pourra done etre essaye qu' apres s'etre assure d'un bon remplissage du secteur vasculaire. On ne tiendra pas compte dans cette situation de l'eventuelle presence d'redernes peripheriques au d'une prise de poids meme importante qui ne reflete en rien l' etat de repletion du compartiment vasculaire [72].

las tactaurs de croissance Une des caracteristiques du rein est de pouvoir se regenerer ad integrum meme apres une perte complete de sa fonction secretrice [75, 76]. Dans les zones ou les tubules ant ete Ieses, on observe une importante activite de mitoses des cellules tubulaires non detruites par l'agression [77]. Apres une phase de dedifferentiation, celles-ci proliferent avant de se differencier a nouveau pour tapisser la membrane basale du tubule aux enelroits ou les cellules tubulaires lesees ont desquame et font defaut [77] . La production locale de differents facteurs de croissance et l ' expression cellulaire renale de leurs recepteurs sont perturbees au cours de la reparation naturelle du tubule [78]. Ces observations conduisent tester les facteurs de croissance dans le traitement de l'IRA. Les principaux facteurs de croissance tels que l' epidermal growth

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factor, I' hepatocyte growth. factor , le transforming growth fa ctor-a, le transforming growth factor- fJ/ et I' insulin-like growth factor-I qui ont ete testes avec succes dans differents modeles animaux d'IRA ont ete recemment revus [79, 80]. L'insulin-like growth factor-I (IGF-I) a ete particulierement etudie et est a ce jour le seul facteur a avoir fait l'objet dinvestigations chez l'homme [81, 82]. Dans les suites d'une ischemic renale provoquee chez le rat, une production d'IGF-I apparait au niveau des segments tubulaires leses [83]. Trois modalites d' action de l'IGF-I peuvent etre benefiques dans le traitement de l'IRA : -I'injection d'IGF-I recombinante chez le rat ou chez le sujet normal entraine une augmentation du debit plasmatique renal et du debit de filtration glomerulaire [84, 85J ; - au niveau du muscle squelettique, l'lGF-I augmente I' anabolisme et reduit le catabolisme proteique avec pour consequence une reduction de la production d'uree et une amelioration de la balance azotee [86) ; -l'lGF-I stimule la proliferation cellulaire en augmentant la synthese d' ADN dans les segments tubulaires leses [86] . Enfin , l'IGF-I pourrait accelerer la reparation tubulaire en stimulant la synthese de genes specifiques comme l'osteopontine qui est impliquee dans les processus de reparation tissulaire [87]. Plusieurs auteurs out montre que I'administration de I'IGF-I diminue la severite de l'IRA et/ou en ameliore la recuperation chez le rat apres une agression ischernique [86 , 88, 89] ou toxique [90] . A ce jour, seules deux etudes ont ete realisees chez l'homme [81, 82). Dans la premiere, les auteurs ont teste I' efficacite de I' IGF-I pour prevenir la decompensation renale pouvant survenir dans les suites d'interventions

chirurgicales sur l'aorte sus-renale ou les arteres renales [81]. Ces auteurs ont administre chez 54 patients de facon randomisee et en double insu de l'IGF-I (200 l-lg.kg-I.j-I) ou un placebo pendant 72 heures. Le traitement etait debute en postoperatoire immediat avant que les patients n' aient pu developper des signes biologiques d'IRA. Ala 72 e heure, la Clcreat s'etait en moyenne elevee de 7 rnL/min chez les patients traites par l'IGF-I alors qu'elle s'etait reduite de 5 mLlmin dans le groupe controle (p < 0,05). II est important de no tel' qu'aucun patient n ' avait developpe une IRA necessitant le recours a une epuration extrarenale et qu'a la 72 e heure les moyennes des Cl cre• t de chaque groupe ne differaient pas de facon significative des valeurs respectives mesurees en preoperatoire. II n'apparaissait pas non plus de differences concernant les concentrations seriques de creatinine mesurees a la sortie de I'hopital ou les durees de sejour hospitalier. Dans une seconde etude, multicentrique randomisee en double insu, les auteurs ont teste I'efficacite de l'IGF-I chez des patients presentant depuis mains de six jours une defaillance renale severe (filtration glornerulaire moyenne de 6 ,5 mL/min) de cause variable [82] . Les patients du groupe traite recevaient les memes doses quotidiennes d'IGF-I que dans la premiere etude [81] mais le traitement etait poursuivi pendant 14 jours. Cette etude a ete interrompue prematurement apres l'Inclusion de 74 patients alors qu' aucune difference en terme de recours nne epuration extrarenale (57 % des sujets du groupe IGF-I contre 46 % des sujets du groupe controle) ou en terme de mortalite (34 % panni les sujets du groupe IGF-I contre 32 % parmi ceux du groupe controle) ne se dessinait entre les deux groupes.

a

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Comment expliquer ces resultats cliniques peu encourageants au regard des nombreux modeles animaux d'IRA ou Ie benefice du traitement par l'IGF-I a ete demontre ? Par opposition aux etudes animales ou l'IRA est produite par une agression unique (ischemic ou medicament nephrotoxique), I'etiologie de la decompensation renale est souvent multifactorielle (choc, sepsis, medicament nephrotoxique, etc.) dans les essais menes chez l'homme [82]. Dans une etude animale OU l'IRA est produite par I' association de plusieurs types d' agression (injection de produit de contraste radiologique et de vasoconstricteurs), il n'a pas ete trouve d'effets benefiques du traitement par l'IGF-I [91]. Au cours des essais eliniques, il est egalement plus difficile d'inclure des sujets qui presentent tous des niveaux comparables d' alteration de la fonction renale. Enfin, Ie debut du traiternent par l'IGF-I est tardif apres I' agression renale dans letude d'Hirschberg (jusqua six jours) [82] et se fait done probablement a des stades differents de la reparation naturelle du parenchyme renal. Dans tous les essais conduits chez Ie rat, Ie traitement par l'IGF-I est debute precocement et aun moment fixe apres l' agression. Sur la base des deux essais cliniques cites, 1'IGF-I n'a actuellement pas de place dans la prise en charge de I' IRA. Si une etude montrait une amelioration de la fonction renale au cours clu traitement parl'IGF-I [81], il resterait difficile de proposer ce traitement couteux a des patients qui ne developpent pas cl'IRA.

Conclusions Si depuis Ie debut des annees 1940, I'utilisation clinique de I"hemodialyse permet de controler efficacement les perturbations metaboliques

J. BaM

et hydro-electrolytiques de l'IRA en attendant une eventuelle recuperation de la fonction renale, il faut reconnaitre qu'il n'existe pas de traitements efficaces pour enrayer levolution naturelle de l'IRA. Le traitement du facteur declenchant, une utilisation reflechie des medicaments nephrotoxiques et le maintien d'une bonne gestion des apports hydrosodes restent les bases de la prise en charge des patients en IRA. Si ces mesures simples n' accelerent pas la reparation tissulaire, elles protegent I' organefragilise contre des agressions supplementaires. Les traitements vasoactifs et, en particulier, la dopamine a dose dopaminergique sont largement prescrits en reanimation pour traiter I' IRA sans qu'aucun resultat d'etude elinique ne justifie cette pratique. Il en est de meme pour les diuretiques qui augmentent la diurese sans modifier Ie cours de I'IRA. Parmi les facteurs de croissance, seul IGF-I a ete teste chez l'homme dans cette indication et les resultats sont negatifs, De nouveaux axes de recherche sont en cours d'evaluation [55]. Par exemple, l'administration de courtes sequences peptidiques (contenant des sequences arginine-gycine-acide aspartique) qui, une fois filtrees par Ie glomerule, vont empecher l'agregation des eellules epitheliales entre elles pour former des bouchons dans la Iumiere du tubule, ant donne des bans resultats chez I' animal. Le benefice clinique reste aevaluer [92]. IIIl

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