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Les origines du développement du cancer
Médecine & Longévité (2011) 3, 111—115
REVUE GÉNÉRALE
Les origines du développement du cancer夽 The origins of cancer development C. Sonnenschein ∗, A.M. Soto Tufts University School of Medicine, Department of Anatomy and Cellular Biology, 136 Harrison Avenue, Boston MA 02111, États-Unis Disponible sur Internet le 27 aoˆ ut 2011
MOTS CLÉS Théorie du champ d’organisation tissulaire ; Origines fœtales des maladies de l’adulte ; Développement des glandes mammaires du fœtus ; Perturbateurs endocriniens ; Interactions stroma-épithélium
KEYWORDS Tissue organization field theory;
夽 ∗
Résumé La découverte d’un carcinome rare à cellules claires du vagin chez les jeunes femmes ayant été exposées au cours de la gestation au diéthylstilbestrol (DES), un composé estrogénique, a permis de soutenir de manière empirique l’hypothèse qu’une exposition prénatale aux xénoestrogènes pourrait causer le cancer. Ce fait est venu contredire deux notions bien établies : (i) le développement des mammifères était simplement le déroulement d’un programme génétique et (ii) seuls des agents mutagènes pouvaient causer le cancer. Le mouvement pour une biologie de l’écologie et du développement (éco-dévo) a revitalisé le concept de la plasticité du développement via l’apparition de polyphénismes par lesquels un seul génotype produit divers phénotypes qui sont déterminés par des facteurs environnementaux. En se basant sur les principes d’éco-dévo et sur la théorie du champ d’organisation tissulaire (tissue organization field theory [TOFT]), nous avons émis l’hypothèse qu’une exposition in utero aux xénoestrogènes augmentait la propension à développer un cancer du sein à l’âge adulte. De nouvelles données épidémiologiques ont révélé une incidence accrue du cancer du sein chez les femmes qui ont été exposées au DES pendant la gestation. Ainsi, l’expérimentation animale et les données épidémiologiques viennent renforcer l’hypothèse selon laquelle l’exposition du fœtus aux xénoestrogènes pourrait être une cause sous-jacente de l’augmentation de l’incidence des cas de cancer du sein observée au cours des 50 dernières années. © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary The discovery of a rare clear cell carcinoma of the vagina in young women gestationally exposed to the estrogen diethylstilbestrol lent empirical support to the hypothesis that prenatal exposure to xenoestrogens might cause cancer. This fact contradicted two
Article issu d’un colloque sur les perturbateurs endocriniens, organisé par le Réseau environnement santé le 14 septembre 2010. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Sonnenschein).
1875-7170/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mlong.2011.07.003
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Fetal origins of adult disease; Fetal mammary gland development; Endocrine disruptors; Stroma-epithelium interactions
C. Sonnenschein, A.M. Soto well-accepted notions: (i) mammalian development was merely the unfolding of a genetic program and (ii) only mutagenic agents could cause cancer. The ecological developmental biology (eco-devo) movement revitalized the concept of developmental plasticity through the occurrence of polyphenisms whereby a single genotype produces diverse phenotypes, which are determined by environmental cues. Based on the principles of eco-devo and the tissue organization field theory of carcinogenesis (TOFT), we hypothesized that developmental exposure to xenoestrogens increased the propensity to develop mammary cancer during adulthood. Emerging epidemiological data revealed an increased incidence of breast cancer in women exposed to DES during gestation. Hence, both animal experiments and epidemiological data strengthen the hypothesis that fetal exposure to xenoestrogens may be an underlying cause of the increased incidence of breast cancer observed over the last 50 years. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La vision classique du développement des mammifères propose que, en dehors du fait de médier les aspects de l’androgénisation du cerveau masculin chez certains mammifères, les estrogènes jouent un rôle négligeable pendant l’organogenèse du système reproducteur et des glandes mammaires. Des découvertes récentes dans le domaine de la perturbation endocrinienne liée à des facteurs environnementaux ont mis en évidence l’inexactitude de ce point de vue. Il a en effet été démontré qu’une exposition in utero à des substances chimiques ayant une activité estrogénique induit des anomalies morphologiques, fonctionnelles et comportementales associées à la reproduction [1—5]. Ces résultats, ainsi que les précédents [6—8], invitent à réévaluer les concepts de base sur lesquels se fondent la recherche sur le développement et le cancer [9]. Le début du xxie siècle a apporté un changement de paradigme en biologie. La prise de conscience que le réductionnisme n’a pas permis la compréhension de phénomènes complexes a conduit à une réévaluation des concepts de recherche anciens dans les domaines de l’embryologie et de la recherche sur le cancer. Nous passerons brièvement en revue les fondements historiques et théoriques de ce changement de paradigme parce qu’ils sont essentiels à l’étude de l’origine fœtale de la maladie des adultes en général et du syndrome de l’exposition fœtale aux xénoestrogènes en particulier.
Les origines de l’écologie et du développement Au milieu et à la fin du xixe siècle, les embryologistes s’intéressaient essentiellement au rôle de l’environnement dans la détermination d’un phénotype [10]. Gilbert a identifié le développement du modèle animal de laboratoire comme étant le fait majeur qui a conduit les embryologistes à s’écarter de la tradition adoptée au xixe siècle. Une température uniforme, des cycles de luminosité invariables, et une alimentation ad libitum ont effacé l’influence des manifestations environnementales lorsque les animaux sont élevés en laboratoire [10]. Le philosophe et historien Moss a également identifié un changement de perception
dans le courant du xxe siècle qui a conduit à un « tournant phylogénétique » selon lequel « . . . on a compris que le gène et le programme génétique étaient les principaux moyens qui permettent l’acquisition d’une forme adaptée ; le théâtre de l’adaptation est passé de l’histoire évolutive individuelle, c’est-à-dire l’ontogénie, à l’histoire évolutive des populations sur plusieurs générations, c’està-dire la phylogénie » [11]. Finalement, la découverte de l’ADN dans les années 1950 a mené à la perception que la biologie se réduisait à la chimie et à la notion d’un programme génétique dont le développement se réduisait à l’exécution automatique d’un programme codé dans l’ADN [12]1 . Cette vision du développement était rigide jusqu’à présent, mais elle est en train d’évoluer rapidement avec les résultats d’études épidémiologiques qui démontrent la plasticité du développement du fœtus humain [14]. Nous assistons ainsi à la renaissance de la biologie de l’écologie et du développement (éco-dévo). On pense que les perturbateurs endocriniens modifient le phénotype en changeant le modèle de méthylation des gènes, ce qui altère leurs capacités de transcription, et en modulant directement l’expression génétique [10]. Bien qu’il y ait suffisamment de preuves montrant que les facteurs environnementaux agissent sur ces voies, la fac ¸on dont ils produisent des modifications phénotypiques reste inconnue. Au cours des 50 dernières années, l’attention portée à la génétique a cartographié l’implication des gènes dans le développement en les activant et en les désactivant ; mais cette approche n’a pas pu expliquer comment la forme est générée. Cette prise de conscience a poussé les biologistes à revenir à leurs traditions, lesquelles expliquaient la morphogenèse en termes mécanistiques et physiques [15—18].
1 Erwin Schrodinger a résumé succinctement cette opinion : « en donnant un nom de code à la structure des fibres chromosomiques, nous entendons signifier que l’esprit omniscient conc ¸u par Laplace, pour lequel tout rapport de causalité serait immédiatement connu, pourrait déduire de cette structure si l’œuf, placé dans des conditions appropriées, se développerait en coq noir ou en poule tachetée, en mouche ou plant de maïs, en rhododendron, scarabée, souris ou en femme » [13].
Les origines du développement du cancer
Organicisme et réductionnisme : le rôle de la cellule dans l’organisme Vers le milieu du xixe siècle, la théorie cellulaire a apporté le concept fondamental que la cellule est l’unité de la vie [19]. Cependant, chez les organismes multicellulaires, les cellules uniques n’ont pas d’existence qui leur soit propre en dehors d’un ensemble. Les organismes et leurs cellules sont liés de fac ¸on ontogénétique. Dès le début de la vie embryonnaire, les niveaux de l’organisation biologique sont intriqués, ce qui signifie que le zygote est à la fois une cellule et un organisme [18]. La perspective réductionniste favorise la causalité ascendante, ce qui signifie que les cellules « fabriquent » l’organisme en proliférant. En revanche, d’un point de vue holistique, c’est l’organisme qui « fabrique » les cellules en facilitant leur division, ce qui implique un processus causal descendant. Enfin, la vision organiciste considère l’embryon comme un système ouvert et dynamique où il existe des causalités ascendantes, descendantes, réciproques et multiples [18,20]. L’organisme impose des contraintes globales, alors que localement, des interactions biophysiques et biochimiques entre les cellules voisines, les tissus, et l’environnement cellulaire déterminent la forme. Le mouvement différentiel des cellules et l’adhésion cellulaire différentielle sont le produit de forces physiques variables dans l’organisme en développement. Les morphogènes, c’est-à-dire les substances chimiques créées dans différentes parties d’un organisme en développement, constituent un gradient de concentration au moment où ils se dispersent, obligeant les cellules qui rec ¸oivent des concentrations locales différentes à emprunter des voies de développement distinctes. Un tel système de développement n’est pas une entité mais un processus. C’est cette propriété dynamique de l’organisme qui mène à des enchevêtrements de niveaux, comme en témoigne la double nature du zygote qui est à la fois une cellule et un organisme [18].
Comment le cancer commence ? Au xixe siècle siècle, on envisageait le cancer dans le contexte de la relation des cellules à l’intérieur de l’organisme. La carcinogenèse était alors considérée dans ce contexte organiciste et les théories de la cancérogenèse se concentraient sur l’ontogenèse, envisageant le cancer comme un problème lié au développement [21]. Comme cela a déjà été dit, un changement de position est apparu au début du xxe siècle. Lors de ce « tournant phylogénétique », l’attention portait sur l’intérieur de la cellule et la vision dominante de la carcinogenèse reposait sur la théorie de la mutation somatique. Selon cette perspective, le cancer est une maladie cellulaire causée par les mutations de l’ADN d’une cellule fondatrice unique [22]. Le programme de recherche découlant de cette théorie n’a pas réussi à mettre au point des traitements efficaces et doit encore expliquer comment naissent les cancers [23]. La réinterprétation des tendances évolutives (la prolifération étant considérée comme l’état par défaut de toutes les cellules) a renforcé l’intérêt pour le point de vue antérieur qui se concentrait sur le niveau d’organisation des tissus, permettant à la théorie réactualisée du champ
113 d’organisation tissulaire de la cancérogenèse et de la néoplasie de gagner du terrain [23—25]. Une caractéristique centrale de cette théorie réside dans la persistance des champs morphogénétiques tout le long de la vie adulte. Ils orchestrent l’histogénèse et l’organogenèse avant la naissance ainsi que l’entretien et la régénération des tissus après la naissance. La théorie du champ d’organisation tissulaire (TOFT) postule que les néoplasmes résultent d’une interaction défectueuse entre les cellules et les tissus et que la cancérogenèse est potentiellement réversible [25]. Le nouvel accent mis sur l’éco-dévo et la carcinogenèse considère que le problème s’apparente à un développement désordonné, ce qui a incité les scientifiques à émettre l’hypothèse que l’exposition fœtale aux xénoestrogènes pourrait être une cause sous-jacente de l’incidence accrue du fibrome utérin, du cancer des testicules et du cancer du sein observée en Europe et aux États-Unis au cours des 50 dernières années [26,9].
Syndrome de l’exposition aux xénoestrogènes sur le développement De 1948 à 1971, l’estrogène de synthèse diéthylstilbestrol (DES) a été administré comme médicament pour prévenir les avortements spontanés [6,27]. Son utilisation a été arrêtée lorsque des pathologies rares telles que le carcinome à cellules claires du vagin ainsi que des anomalies de l’utérus, de l’oviducte et du col de l’utérus ont été diagnostiquées chez des jeunes femmes qui avaient été exposées au DES in utero [6,28]. Des expériences menées chez les rongeurs après exposition in utero au DES ont non seulement pu reproduire de manière frappante des anomalies similaires [6,7] mais elles ont aussi révélé une incidence accrue des tumeurs mammaires et une fin précoce du cycle estral. Deux décennies plus tard, on a découvert les mêmes résultats (augmentation de l’incidence du cancer du sein et ménopause précoce) chez les femmes exposées au DES au cours de la gestation [29,30]. Le syndrome du DES a joué un rôle central dans la conceptualisation des perturbateurs endocriniens environnementaux et a été utilisé comme modèle pour guider la recherche sur l’effet de l’exposition aux xénoestrogènes.
Exposition au bisphénol A et cancer du sein L’exposition périnatale des souris à des niveaux de bisphénol A (BPA) dont la pertinence environnementale avérée a entraîné des modifications significatives au niveau du stroma et de l’épithélium de la glande mammaire qui sont apparues au 18e jour du développement embryonnaire [31]. Au fur et à mesure que l’animal vieillit, on a observé de nouvelles modifications, entre autres : • une sensibilité accrue à l’estradiol mise en évidence par une augmentation du nombre des excroissances terminales ou TEB (Terminal End Buds) qui sont les structures où l’on pense que le cancer débute ; • la surface des TEB ;
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Conclusion Le développement et la carcinogenèse sont le résultat d’interactions tissulaires réciproques médiées par des modulateurs biophysiques et biochimiques. Ces processus impliquent des causes multiples et complexes qui ne peuvent être abordées par la pensée linéaire et le réductionnisme. L’approche de la biologie des systèmes, qui utilise des outils de modélisation mathématique et des simulations informatiques, pourrait aider à comprendre ces phénomènes complexes. Enfin, alors que la recherche devrait continuer à fournir une meilleure compréhension de ces phénomènes biologiques, il est maintenant clair que le poids des preuves recueillies à ce jour appuie en faveur d’un changement
C. Sonnenschein, A.M. Soto rapide et efficace de la santé publique et de la politique environnementale, cela dans le but de protéger le public en général, ainsi que le fœtus en développement et les femmes en âge de procréer en particulier. À cet égard, la déclaration de l’Endocrine society décrit succinctement ce qu’il faudrait faire pour atteindre ces objectifs, à savoir : « . . .améliorer la compréhension des effets des perturbateurs endocriniens chimiques, y compris une amélioration de la recherche fondamentale et clinique, mettre en avant le principe de précaution, et encourager la participation des acteurs de la société individuelle et scientifique dans le secteur de la communication et dans la mise en œuvre de changements en matière de politique publique et de sensibilisation » [37].
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Remerciements Ce travail a été réalisé grâce à des subventions du NIH (ES0150182, ES012301, ES08314 et ES018822) et de la fondation Parsemus. Nous sommes très reconnaissants à Cheryl Schaeberle pour son aide à la rédaction.
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Summary The discovery of a rare clear cell carcinoma of the vagina in young women gestationally exposed to the estrogen diethylstilbestrol lent empirical support to the hypothesis that prenatal exposure to xenoestrogens might cause cancer. This fact contradicted two
Article issu d’un colloque sur les perturbateurs endocriniens, organisé par le Réseau environnement santé le 14 septembre 2010. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Sonnenschein).
1875-7170/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mlong.2011.07.003
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Fetal origins of adult disease; Fetal mammary gland development; Endocrine disruptors; Stroma-epithelium interactions
C. Sonnenschein, A.M. Soto well-accepted notions: (i) mammalian development was merely the unfolding of a genetic program and (ii) only mutagenic agents could cause cancer. The ecological developmental biology (eco-devo) movement revitalized the concept of developmental plasticity through the occurrence of polyphenisms whereby a single genotype produces diverse phenotypes, which are determined by environmental cues. Based on the principles of eco-devo and the tissue organization field theory of carcinogenesis (TOFT), we hypothesized that developmental exposure to xenoestrogens increased the propensity to develop mammary cancer during adulthood. Emerging epidemiological data revealed an increased incidence of breast cancer in women exposed to DES during gestation. Hence, both animal experiments and epidemiological data strengthen the hypothesis that fetal exposure to xenoestrogens may be an underlying cause of the increased incidence of breast cancer observed over the last 50 years. © 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction La vision classique du développement des mammifères propose que, en dehors du fait de médier les aspects de l’androgénisation du cerveau masculin chez certains mammifères, les estrogènes jouent un rôle négligeable pendant l’organogenèse du système reproducteur et des glandes mammaires. Des découvertes récentes dans le domaine de la perturbation endocrinienne liée à des facteurs environnementaux ont mis en évidence l’inexactitude de ce point de vue. Il a en effet été démontré qu’une exposition in utero à des substances chimiques ayant une activité estrogénique induit des anomalies morphologiques, fonctionnelles et comportementales associées à la reproduction [1—5]. Ces résultats, ainsi que les précédents [6—8], invitent à réévaluer les concepts de base sur lesquels se fondent la recherche sur le développement et le cancer [9]. Le début du xxie siècle a apporté un changement de paradigme en biologie. La prise de conscience que le réductionnisme n’a pas permis la compréhension de phénomènes complexes a conduit à une réévaluation des concepts de recherche anciens dans les domaines de l’embryologie et de la recherche sur le cancer. Nous passerons brièvement en revue les fondements historiques et théoriques de ce changement de paradigme parce qu’ils sont essentiels à l’étude de l’origine fœtale de la maladie des adultes en général et du syndrome de l’exposition fœtale aux xénoestrogènes en particulier.
Les origines de l’écologie et du développement Au milieu et à la fin du xixe siècle, les embryologistes s’intéressaient essentiellement au rôle de l’environnement dans la détermination d’un phénotype [10]. Gilbert a identifié le développement du modèle animal de laboratoire comme étant le fait majeur qui a conduit les embryologistes à s’écarter de la tradition adoptée au xixe siècle. Une température uniforme, des cycles de luminosité invariables, et une alimentation ad libitum ont effacé l’influence des manifestations environnementales lorsque les animaux sont élevés en laboratoire [10]. Le philosophe et historien Moss a également identifié un changement de perception
dans le courant du xxe siècle qui a conduit à un « tournant phylogénétique » selon lequel « . . . on a compris que le gène et le programme génétique étaient les principaux moyens qui permettent l’acquisition d’une forme adaptée ; le théâtre de l’adaptation est passé de l’histoire évolutive individuelle, c’est-à-dire l’ontogénie, à l’histoire évolutive des populations sur plusieurs générations, c’està-dire la phylogénie » [11]. Finalement, la découverte de l’ADN dans les années 1950 a mené à la perception que la biologie se réduisait à la chimie et à la notion d’un programme génétique dont le développement se réduisait à l’exécution automatique d’un programme codé dans l’ADN [12]1 . Cette vision du développement était rigide jusqu’à présent, mais elle est en train d’évoluer rapidement avec les résultats d’études épidémiologiques qui démontrent la plasticité du développement du fœtus humain [14]. Nous assistons ainsi à la renaissance de la biologie de l’écologie et du développement (éco-dévo). On pense que les perturbateurs endocriniens modifient le phénotype en changeant le modèle de méthylation des gènes, ce qui altère leurs capacités de transcription, et en modulant directement l’expression génétique [10]. Bien qu’il y ait suffisamment de preuves montrant que les facteurs environnementaux agissent sur ces voies, la fac ¸on dont ils produisent des modifications phénotypiques reste inconnue. Au cours des 50 dernières années, l’attention portée à la génétique a cartographié l’implication des gènes dans le développement en les activant et en les désactivant ; mais cette approche n’a pas pu expliquer comment la forme est générée. Cette prise de conscience a poussé les biologistes à revenir à leurs traditions, lesquelles expliquaient la morphogenèse en termes mécanistiques et physiques [15—18].
1 Erwin Schrodinger a résumé succinctement cette opinion : « en donnant un nom de code à la structure des fibres chromosomiques, nous entendons signifier que l’esprit omniscient conc ¸u par Laplace, pour lequel tout rapport de causalité serait immédiatement connu, pourrait déduire de cette structure si l’œuf, placé dans des conditions appropriées, se développerait en coq noir ou en poule tachetée, en mouche ou plant de maïs, en rhododendron, scarabée, souris ou en femme » [13].
Les origines du développement du cancer
Organicisme et réductionnisme : le rôle de la cellule dans l’organisme Vers le milieu du xixe siècle, la théorie cellulaire a apporté le concept fondamental que la cellule est l’unité de la vie [19]. Cependant, chez les organismes multicellulaires, les cellules uniques n’ont pas d’existence qui leur soit propre en dehors d’un ensemble. Les organismes et leurs cellules sont liés de fac ¸on ontogénétique. Dès le début de la vie embryonnaire, les niveaux de l’organisation biologique sont intriqués, ce qui signifie que le zygote est à la fois une cellule et un organisme [18]. La perspective réductionniste favorise la causalité ascendante, ce qui signifie que les cellules « fabriquent » l’organisme en proliférant. En revanche, d’un point de vue holistique, c’est l’organisme qui « fabrique » les cellules en facilitant leur division, ce qui implique un processus causal descendant. Enfin, la vision organiciste considère l’embryon comme un système ouvert et dynamique où il existe des causalités ascendantes, descendantes, réciproques et multiples [18,20]. L’organisme impose des contraintes globales, alors que localement, des interactions biophysiques et biochimiques entre les cellules voisines, les tissus, et l’environnement cellulaire déterminent la forme. Le mouvement différentiel des cellules et l’adhésion cellulaire différentielle sont le produit de forces physiques variables dans l’organisme en développement. Les morphogènes, c’est-à-dire les substances chimiques créées dans différentes parties d’un organisme en développement, constituent un gradient de concentration au moment où ils se dispersent, obligeant les cellules qui rec ¸oivent des concentrations locales différentes à emprunter des voies de développement distinctes. Un tel système de développement n’est pas une entité mais un processus. C’est cette propriété dynamique de l’organisme qui mène à des enchevêtrements de niveaux, comme en témoigne la double nature du zygote qui est à la fois une cellule et un organisme [18].
Comment le cancer commence ? Au xixe siècle siècle, on envisageait le cancer dans le contexte de la relation des cellules à l’intérieur de l’organisme. La carcinogenèse était alors considérée dans ce contexte organiciste et les théories de la cancérogenèse se concentraient sur l’ontogenèse, envisageant le cancer comme un problème lié au développement [21]. Comme cela a déjà été dit, un changement de position est apparu au début du xxe siècle. Lors de ce « tournant phylogénétique », l’attention portait sur l’intérieur de la cellule et la vision dominante de la carcinogenèse reposait sur la théorie de la mutation somatique. Selon cette perspective, le cancer est une maladie cellulaire causée par les mutations de l’ADN d’une cellule fondatrice unique [22]. Le programme de recherche découlant de cette théorie n’a pas réussi à mettre au point des traitements efficaces et doit encore expliquer comment naissent les cancers [23]. La réinterprétation des tendances évolutives (la prolifération étant considérée comme l’état par défaut de toutes les cellules) a renforcé l’intérêt pour le point de vue antérieur qui se concentrait sur le niveau d’organisation des tissus, permettant à la théorie réactualisée du champ
113 d’organisation tissulaire de la cancérogenèse et de la néoplasie de gagner du terrain [23—25]. Une caractéristique centrale de cette théorie réside dans la persistance des champs morphogénétiques tout le long de la vie adulte. Ils orchestrent l’histogénèse et l’organogenèse avant la naissance ainsi que l’entretien et la régénération des tissus après la naissance. La théorie du champ d’organisation tissulaire (TOFT) postule que les néoplasmes résultent d’une interaction défectueuse entre les cellules et les tissus et que la cancérogenèse est potentiellement réversible [25]. Le nouvel accent mis sur l’éco-dévo et la carcinogenèse considère que le problème s’apparente à un développement désordonné, ce qui a incité les scientifiques à émettre l’hypothèse que l’exposition fœtale aux xénoestrogènes pourrait être une cause sous-jacente de l’incidence accrue du fibrome utérin, du cancer des testicules et du cancer du sein observée en Europe et aux États-Unis au cours des 50 dernières années [26,9].
Syndrome de l’exposition aux xénoestrogènes sur le développement De 1948 à 1971, l’estrogène de synthèse diéthylstilbestrol (DES) a été administré comme médicament pour prévenir les avortements spontanés [6,27]. Son utilisation a été arrêtée lorsque des pathologies rares telles que le carcinome à cellules claires du vagin ainsi que des anomalies de l’utérus, de l’oviducte et du col de l’utérus ont été diagnostiquées chez des jeunes femmes qui avaient été exposées au DES in utero [6,28]. Des expériences menées chez les rongeurs après exposition in utero au DES ont non seulement pu reproduire de manière frappante des anomalies similaires [6,7] mais elles ont aussi révélé une incidence accrue des tumeurs mammaires et une fin précoce du cycle estral. Deux décennies plus tard, on a découvert les mêmes résultats (augmentation de l’incidence du cancer du sein et ménopause précoce) chez les femmes exposées au DES au cours de la gestation [29,30]. Le syndrome du DES a joué un rôle central dans la conceptualisation des perturbateurs endocriniens environnementaux et a été utilisé comme modèle pour guider la recherche sur l’effet de l’exposition aux xénoestrogènes.
Exposition au bisphénol A et cancer du sein L’exposition périnatale des souris à des niveaux de bisphénol A (BPA) dont la pertinence environnementale avérée a entraîné des modifications significatives au niveau du stroma et de l’épithélium de la glande mammaire qui sont apparues au 18e jour du développement embryonnaire [31]. Au fur et à mesure que l’animal vieillit, on a observé de nouvelles modifications, entre autres : • une sensibilité accrue à l’estradiol mise en évidence par une augmentation du nombre des excroissances terminales ou TEB (Terminal End Buds) qui sont les structures où l’on pense que le cancer débute ; • la surface des TEB ;
114 • la densité des TEB ; • et une extension canalaire [32]. De plus, un tiers des animaux ont développé une lésion précancéreuse : l’hyperplasie intracanalaire. Si ces effets avaient été observés chez l’être humain, ils auraient permis d’anticiper une augmentation du risque du cancer du sein. Le lien entre l’exposition périnatale au BPA et le cancer du sein a été évalué en utilisant des spécimens de rats, car ils reproduisent de manière plus fidèle la pathologie humaine du cancer du sein — en termes de dépendances aux estrogènes et d’histopathologie [33] — que les spécimens de souris disponibles [34]. Dans une étude, l’exposition fœtale au BPA a entraîné le développement d’hyperplasies intracanalaires et de carcinomes in situ. Une autre étude a clairement montré que l’exposition prénatale au BPA, suivie d’un traitement de ces animaux à la puberté avec une seule dose « subcarcinogène » du produit chimique cancérogène N-nitrosométhylurée a entraîné le développement de tumeurs uniquement dans le cas d’animaux exposés au BPA in utero [35]. De plus, des rats exposés au BPA dans la période post-partum allant de j + 2 à j + 20 ont montré des signes de prolifération cellulaire et une diminution de l’apoptose de leur glande mammaire à la puberté. Si l’on enchaîne avec une exposition au cancérogène DMBA une fois que les spécimens ont atteint l’âge de 50 jours, on constate, pour chaque animal pris isolément, une augmentation de l’incidence tumorale et une diminution de la période de latence [36]. Même si on a utilisé dans ces études différentes souches de rats, différentes voies d’exposition, différents niveaux d’exposition, et enfin différents critères, elles ont toutes révélé une augmentation de la propension au développement néoplastique. Ces résultats corroborent l’hypothèse selon laquelle l’exposition aux xénoestrogènes tel que le BPA au cours de la vie fœtale contribue à l’augmentation des cas de cancer du sein observés chez les femmes au cours des 50 dernières années. Des études conduites sur des rongeurs se sont avérées constituer un excellent modèle de substitution pour la compréhension du syndrome du DES. On ne peut donc pas ignorer plus longtemps le nombre grandissant de preuves fournies par des expériences contrôlées en laboratoire qui montrent que les effets de l’exposition au BPA sont tout à fait comparables à ceux que l’on observe après une exposition au DES au cours de la phase de développement.
Conclusion Le développement et la carcinogenèse sont le résultat d’interactions tissulaires réciproques médiées par des modulateurs biophysiques et biochimiques. Ces processus impliquent des causes multiples et complexes qui ne peuvent être abordées par la pensée linéaire et le réductionnisme. L’approche de la biologie des systèmes, qui utilise des outils de modélisation mathématique et des simulations informatiques, pourrait aider à comprendre ces phénomènes complexes. Enfin, alors que la recherche devrait continuer à fournir une meilleure compréhension de ces phénomènes biologiques, il est maintenant clair que le poids des preuves recueillies à ce jour appuie en faveur d’un changement
C. Sonnenschein, A.M. Soto rapide et efficace de la santé publique et de la politique environnementale, cela dans le but de protéger le public en général, ainsi que le fœtus en développement et les femmes en âge de procréer en particulier. À cet égard, la déclaration de l’Endocrine society décrit succinctement ce qu’il faudrait faire pour atteindre ces objectifs, à savoir : « . . .améliorer la compréhension des effets des perturbateurs endocriniens chimiques, y compris une amélioration de la recherche fondamentale et clinique, mettre en avant le principe de précaution, et encourager la participation des acteurs de la société individuelle et scientifique dans le secteur de la communication et dans la mise en œuvre de changements en matière de politique publique et de sensibilisation » [37].
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Remerciements Ce travail a été réalisé grâce à des subventions du NIH (ES0150182, ES012301, ES08314 et ES018822) et de la fondation Parsemus. Nous sommes très reconnaissants à Cheryl Schaeberle pour son aide à la rédaction.
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