Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011

Synthèse General review

Volume 98 • N◦ 5 • mai 2011 John Libbey Eurotext

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Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011 Genetic predisposition in children cancers in 2011 Article rec¸u le 24 aoˆut 2010, accepté le 14 avril 2011 Tirés à part : M. Gauthier-Villars

Marion Gauthier-Villars, Dominique Stoppa-Lyonnet Institut Curie, service de génétique, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex, France

Pour citer cet article : Gauthier-Villars M, Stoppa-Lyonnet D. Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011. Bull Cancer 2011 ; 98 : 459-475. doi : 10.1684/bdc.2011.1355.

Résumé. Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant sont rares. L’état actuel des connaissances retient aujourd’hui que seuls 10 % des cancers de l’enfant sont liés à un facteur de prédisposition. Leur mise en évidence reste, cependant, importante pour améliorer la prise en charge de l’enfant et de ses apparentés. Si les premières prédispositions identifiées répondent à un mode de transmission simple associé à une forte pénétrance, on met aujourd’hui en évidence des prédispositions au déterminisme plus complexe. L’histoire tumorale du patient, une maladie sous-jacente, des antécédents familiaux restent les points d’appel qui permettent de s’interroger sur une prédisposition génétique devant un cancer de l’enfant. 

Abstract. Cancer predisposition syndromes affecting children are rare. One can estimate that only 10% of all childhood cancers are related to predisposition. The identification of these syndromes remains important for the care of an affected child and relatives. If most of the known cancer predisposition syndromes are linked to a dominant inheritance associated with a high risk of cancer, new syndromes associated with complex inheritance are being identified. Diagnosis of a childhood cancer associated with early-onset or multiple lesions, or a malformation syndrome, or a positive family history of cancer should raise an alarm of a cancer predisposition syndrome. 

Mots clés : prédisposition aux cancers, enfant, étude des gènes de prédisposition

Key words: cancer predisposition syndrome, childhood, predisposition gene test

doi : 10.1684/bdc.2011.1355

Introduction Bien qu’ils représentent la deuxième cause de mortalité au-delà d’un an, après les accidents dans les pays développés, les cancers sont très rares chez l’enfant. En France, un enfant sur 500 environ est atteint d’un cancer avant l’âge de 15 ans. Les 1 700 nouveaux cas de cancer parmi les enfants de moins de 15 ans diagnostiqués chaque année représentent environ 0,5 % des 320 000 nouveaux cas de cancers dans l’ensemble de la population [1]. Les hémopathies représentent 40 % des maladies malignes de l’enfant tandis que 60 % correspondent à des tumeurs dites solides. La moitié des cas de cancers de l’enfant survient avant l’âge de cinq ans. Il s’agit le plus souvent de tumeurs embryonnaires. Les hémopathies, les tumeurs osseuses et les tumeurs épithéliales surviennent plutôt après cinq ans. Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

Parfois, l’existence d’antécédents familiaux de cancers, l’apparition d’une tumeur à un âge particulièrement jeune, la plurifocalité des lésions primitives ou l’existence d’une maladie génétique sous-jacente conduisent à s’interroger sur l’existence d’une prédisposition génétique. Les prédispositions connues actuellement correspondent le plus souvent à un déterminisme génétique simple, mendélien ou monogénique, associé à un risque tumoral majeur et donc une pénétrance forte. En 1991, Narod et al. ont tenté, dans un examen rétrospectif du registre des tumeurs du Royaume-Uni, d’évaluer le pourcentage des cancers de l’enfant pouvant être liés à une prédisposition génétique [2]. En repérant les rétinoblastomes et les néphroblastomes bilatéraux, un certain nombre de maladies génétiques associées à un risque tumoral et

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enfin des histoires familiales évocatrices de prédispositions génétiques connues, Narod et al. ont estimé que 4,2 % des tumeurs de l’enfant pourraient être liées à une prédisposition génétique. Comme ils l’ont discuté, cette fréquence a pu être sous-évaluée. Des antécédents familiaux ou un phénotype associé ont pu ne pas être repérés ou rapportés dans le fichier étudié. Une nouvelle évaluation a été réalisée plus récemment par Merks et al. en 2005 [3]. L’étude a été menée à partir d’un hôpital aux Pays-Bas réalisant le suivi de patients pris en charge dans l’enfance pour un cancer et en rémission à plus de cinq ans. L’étude a aussi été proposée pour les enfants ayant un nouveau diagnostic de cancer. Ainsi, 1 073 patients consécutifs ont été examinés à la recherche d’anomalies du développement. Les antécédents familiaux ont été repris. Cette étude a estimé qu’un diagnostic de prédisposition pouvait être porté dans 3,9 % des cas. De plus, 3,3 % des personnes ont des anomalies évoquant fortement une association syndromique sans diagnostic précis. Il est ainsi retenu alors que jusqu’à 7,2 % des tumeurs de l’enfant surviendraient dans le cadre d’une prédisposition. Il est probable que ce pourcentage progresse encore dans les années à venir. De nouvelles prédispositions plus complexes, n’obéissant plus à un modèle mendélien, vont être mises en évidence. En effet, l’identification de gènes de susceptibilité plutôt que de prédisposition, du fait d’un risque tumoral associé plus faible, leurs combinaisons et leurs associations à des facteurs environnementaux qui restent encore à identifier, vont conduire à la détermination d’enfants ayant un risque élevé de cancer sans histoire familial, sans phénotype associé. La recherche d’une prédisposition génétique, c’est-àdire d’une altération génétique conférant un risque tumoral plus important que dans la population générale, est une démarche codifiée par les lois de bioéthique et aidée par les recommandations de bonnes pratiques des groupes de travail en oncogénétique. Chez un enfant symptomatique, cette recherche peut être réalisée selon plusieurs indications. La première est guidée par l’amélioration de la prise en charge de l’enfant. L’identification d’une prédisposition génétique permet de compléter le diagnostic de l’enfant. Il peut en découler des modifications du traitement et des recommandations particulières de suivi. Il y a une deuxième indication à cette étude génétique si elle permet d’obtenir un bénéfice, non pour l’enfant lui-même, mais pour ses apparentés, c’est-à-dire le plus souvent

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sa fratrie, sa descendance future et éventuellement ses parents. Par exemple, dans le cas d’une prédisposition transmise selon le mode autosomique dominant, si une altération génétique est identifiée chez l’enfant symptomatique, on peut s’attendre à ce qu’un de ses parents en soit porteur et il existe alors pour les autres enfants de la fratrie ou les enfants à naître un risque d’en avoir hérité. Lorsqu’il existe des possibilités de dépistage précoce ou la recommandation de gestes de chirurgie préventive, on retient l’indication de tests génétiques chez les individus indemnes. L’importance du risque tumoral, la lourdeur des traitements et les limites des mesures de prévention conduisent dans certains cas à discuter pour un couple ayant un risque d’avoir un enfant prédisposé les options du diagnostic prénatal (DPN) et de l’interruption médicale de grossesse et du diagnostic préimplantatoire (DPI). La recevabilité des demandes de la femme enceinte ou du couple de DPN et DPI dans le cadre de formes familiales de cancers auprès des centres pluridisciplinaires de DPN a été étudiée à la demande de l’Agence de biomédecine dans le rapport « Diagnostic prénatal, interruption médicale de grossesse et formes héréditaires de cancers » paru à la fin de l’année 2008 (http://www.e-cancer.fr; http://www.agence-biomedecine.fr). La recherche d’une prédisposition génétique chez un enfant s’effectue dans le cadre d’une consultation médicale s’intégrant dans une prise en charge pluridisciplinaire spécialiste, oncologique, pédiatrique et génétique avec un recours aux examens complémentaires. Pour un patient mineur, c’est aux parents que l’information sur les enjeux et les limites d’un test génétique est délivrée. Les médecins généticiens ont un devoir de pérennité de l’information. Les résultats doivent être gardés au moins pendant 30 ans afin de pouvoir les transmettre à un enfant devenu jeune adulte.

Cancérogenèse et prédisposition La transformation d’une cellule normale en cellule maligne est liée à l’accumulation d’altérations chromosomiques et géniques, conduisant progressivement la cellule à acquérir un état dédifférencié et des capacités de prolifération locale et métastatique. Ces altérations, ou mutations, sont acquises spontanément du fait d’erreurs de réplication de l’ADN lors de la division cellulaire ou sont induites par des agents mutagènes. Ces mutations acquises sont des mutations somatiques. Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

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On oppose ces mutations aux mutations constitutionnelles ou germinales, présentes dès la conception et dans l’ensemble des cellules de l’organisme. Chez certains individus, le quota d’altérations nécessaires à la transformation d’une cellule est atteint plus rapidement soit du fait de l’existence d’une mutation constitutionnelle d’un gène participant au processus tumoral (gènes gatekeepers), le plus souvent un gène suppresseur de tumeur ou bien parfois un oncogène soit du fait d’une mutation d’un gène de réparation de l’ADN (gènes caretakers), mutation qui va augmenter le risque de survenue de mutations dans un gène caretaker [4]. Pour les oncogènes, on retient que l’altération d’un seul allèle au niveau tumoral, une mutation activatrice ou gain de fonction, entraîne une activation anormale de la protéine correspondante. Pour les gènes suppresseur de tumeur, on retient le modèle des deux évènements proposer par Knudson et Comings l’inactivation des deux allèles est nécessaire, peut être pas suffisante, à la survenue d’une tumeur [5, 6]. L’existence d’une altération constitutionnelle entraîne la perte de fonction d’un allèle, et est associé dans la tumeur, à l’inactivation du second allèle. On peut citer comme exemple de prédisposition génétique aux cancers, la prédisposition « modèle » au rétinoblastome. Cette prédisposition est liée à des altérations du gène RB1, gène suppresseur de tumeurs et premier gène de prédisposition identifié en 1986 [7]. L’inactivation des deux allèles du gène RB1 est nécessaire dans un rétinoblaste pour qu’un rétinoblastome se développe. La probabilité d’apparition de deux mutations somatiques inactivant les deux allèles de RB1 dans la même cellule de la rétine est extrêmement faible et explique la plupart des atteintes unilatérales. En revanche, la probabilité d’apparition d’une seule mutation somatique lorsqu’une mutation constitutionnelle est déjà présente est un évènement non rare qui provoque le développement d’un rétinoblastome. On comprend alors pourquoi les enfants ayant une mutation constitutionnelle d’un allèle de RB1, hérité d’un parent ou survenue très tôt au cours de l’embryogenèse, une néomutation, ont un risque important d’avoir non seulement une, mais deux ou plusieurs localisations tumorales au niveau des deux rétines. Actuellement, on décrit une vingtaine de prédispositions génétiques au cancer concernant l’enfant. Ces prédispositions, correspondant à des altérations constitutionnelles monoalléliques, sont transmises selon le mode dominant. Les localisations tumorales sont Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

différentes d’une situation de prédisposition à l’autre. Dans la plupart des cas, le spectre tumoral a une spécificité spatiale, voire même temporelle, alors qu’il s’agit de gènes d’expression ubiquitaire impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire ou dans la réparation de l’ADN (par exemple, comme on vient de le voir, le rétinoblastome et les altérations de RB1). En oncogénétique, cette relative spécificité des risques tumoraux des prédispositions reste une énigme.

Avancées récentes dans les prédispositions aux cancers de l’enfant L’identification de nouvelles prédispositions chez l’enfant se poursuit. Trois exemples d’avancées récentes ont été choisis. On commence à mettre en évidence des prédispositions associées à un risque tumoral moins important et très variable. Des avancées ont aussi été réalisées en étudiant les voies de signalisations cellulaires et en mettant en évidence les différents gènes effecteurs. Il peut s’agir aussi d’une prédisposition se transmettant selon une variation d’un modèle connu. Parmi les prédispositions aux cancers de l’enfant récemment mises en évidence, on note l’identification de prédispositions associées à un risque tumoral plus variable rendant le conseil génétique moins aisé. On peut ainsi citer l’exemple du neuroblastome. Les études épidémiologiques avaient déjà permis d’évoquer une prédisposition au neuroblastome. En 2004, une étude reprenant l’histoire familiale de 426 patients a montré que 1,2 % des cas de neuroblastomes étaient familiaux. La répartition des cas permettait d’envisager une transmission dominante associée à une faible pénétrance évaluée à 10 %. Cette prédisposition pouvait expliquer 3,5 % de l’ensemble des cas de neuroblastomes [8]. En 2008, plusieurs équipes ont montré que le gène ALK situé en 2p23, dans la même région que MYCN, pouvait être responsable d’une prédisposition au neuroblastome. ALK est un oncogène de la famille des récepteurs de type tyrosine-kinase [9-11]. Il avait été préalablement montré, au niveau somatique, que ALK pouvait intervenir dans l’oncogenèse du neuroblastome par amplification. Dans le même temps, une étude de liaison génétique menée à partir de familles réunissant au moins deux cas de neuroblastome a permis de mettre en évidence une région d’intérêt en 2p23 [9]. ALK était un bon gène candidat. Le séquenc¸age

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du gène ALK sur plusieurs séries de neuroblastomes, au niveau somatique, a permis d’identifier des mutations ponctuelles activatrices dans environ 10 % des cas. À partir de 25 cas familiaux pour lesquels une mutation somatique de ALK avait été identifiée, il a été retrouvé dans une dizaine de cas la mutation de ALK en constitutionnel qui constituait ainsi un facteur de prédisposition. Les mutations constitutionnelles du gène ALK paraissent associées à une pénétrance très variable de 30 à 80 % selon les familles étudiées. Par ailleurs, elles sont associées à des caractéristiques tumorales variables allant du ganglioneurome au neuroblastome agressif et métastatique de stade 4. On retient ainsi de réaliser pour certains cas de neuroblastome une étude somatique de ALK. Les indications sont : – un neuroblastome bilatéral ou multifocal ; – la présence d’anomalies du développement, sans orientation particulière, associées au neuroblastome ; – le diagnostic d’une seconde tumeur indépendante ; – le diagnostic d’un cancer avant l’âge de 35 ans chez un apparenté au premier ou au second degré. L’identification d’une altération somatique de ALK conduira à proposer une consultation de génétique et une recherche constitutionnelle de la mutation identifiée au niveau somatique. Pour le moment, on ne décrit pas d’autre risque tumoral associé à ces altérations constitutionnelles de ALK. On retient pour les apparentés indemnes et porteurs d’une altération constitutionnelle de ALK une surveillance régulière par radiographie de thorax, échographie abdominale et dosage des catécholamines urinaires jusqu’à l’âge de sept ans. Une autre avancée récente dans les prédispositions de l’enfant est la mise en évidence d’un lien entre les voies de cancérogenèse concernant des tumeurs fréquentes de l’adulte et les voies impliquées dans le développement. Au début des années 1980, les gènes RAS (HRAS, KRAS, NRAS) ont été identifiés comme des oncogènes dont l’altération somatique permet une activation de la voie de signalisation intracellulaire mitogen-activated protein kinases (MAPK). Les gènes RAS codent pour des protéines membranaires GTPase. L’activation de la voie Ras-MAPK a un rôle majeur dans la cancérogenèse. On retient qu’un des gènes RAS est muté dans 20 à 30 % des tumeurs et en particulier des cancers du côlon de l’adulte. Ce sont des mutations activatrices, avec peu de variation allélique. On connaissait les altérations constitutionnelles monoalléliques du gène NF1, codant pour la neurofibrine

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et responsable de la neurofibromatose de type 1. La neurofibrine est une protéine à activité GTPasique capable d’accélérer l’inactivation de la voie Ras-MAPK. Mais, devant l’importance des conséquences des altérations somatiques des gènes intervenant dans cette voie de signalisation il paraissait impensable qu’il puisse exister des mutations constitutionnelles. C’est en 2001 que l’équipe de Tartaglia et al. montra que 50 % des patients présentant un syndrome de Noonan, syndrome associant une dysmorphie particulière, une cardiopathie congénitale et une petite taille, étaient porteurs de mutations activatrices du gène PTPN11 [12]. Ce gène code pour une protéine qui, mutée, entraîne une hyperactivation de la voie Ras-MAPK. On s’intéressa alors à un groupe de syndromes correspondant à des anomalies du développement et pouvant être apparentés au syndrome de Noonan. En explorant la cascade de la voie Ras-MAPK, des mutations constitutionnelles des différents gènes intermédiaires furent identifiées chez des patients atteints d’un syndrome de Costello, d’un syndrome cardio-facio-cutané ou d’un syndrome LEOPARD. Ainsi, l’activation de la voie Ras-MAPK par des altérations constitutionnelles des gènes effecteurs correspond sans doute à un mécanisme commun expliquant ces différents syndromes regroupés sous le nom de syndromes neuro-cardio-facio-cutanés (NCFC) [13]. Mais alors, qu’en est-il du risque tumoral dans ces syndromes ? Il existe pour tous ces syndromes des cas associés à des histoires tumorales rapportés, mais aujourd’hui, on reconnaît une prédisposition aux cancers uniquement pour les patients ayant un syndrome de Costello avec une mutation constitutionnelle de HRAS (85 % des cas). Le risque n’apparaît pas être le même pour des enfants avec des mutations de KRAS et de BRAF, ce qui peut peut-être correspondre à une nouvelle définition moléculaire du syndrome de Costello. Ces enfants ont un risque tumoral de l’ordre de 17 % faisant recommander une surveillance [14]. Dans plus de 50 % des cas, il s’agit de rhabdomyosarcomes de localisation abdominopelvienne, il est aussi décrit un risque de carcinome de la vessie. On ne décrit pas pour ces patients de risque tumoral plus important à l’âge adulte et on ne retrouve pas de sur-risque de cancer du côlon. Enfin, dans les avancées récentes, il a été décrit une variation de la voie de tumorigenèse liée à un gène suppresseur de tumeur. Si le modèle de ces gènes nécessitant pour une transformation tumorale l’inactivation des deux allèles au niveau tumoral est Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

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vérifié dans plusieurs prédispositions identifiées, il a été mis en évidence un autre mode de tumorigenèse associé au gène DICER1 [15]. DICER1, classé parmi les gènes suppresseurs de tumeur code pour une ribonucléase-endonucléase participant à la génération de petits ARN non codants qui interviennent dans la régulation de l’expression des gènes. Les mutations constitutionnelles d’un allèle de DICER1 sont responsables d’une prédisposition aux blastomes pulmonaires. Des kystes pulmonaires, apparaissant pendant la vie fœtale, sont bordés de cellules épithéliales bien différenciées. Ce stroma entoure un tissu mésenchymateux à partir duquel peut se développer une composante tumorale, sarcomateuse. Alors que l’expression de DICER1 persiste au niveau mésenchymateux, de fac¸on surprenante il existe dans les cellules épithéliales, non tumorales, une perte de l’expression de DICER1, témoin de l’inactivation du second allèle. C’est la première fois, à notre connaissance qu’il est montré qu’une anomalie génétique à l’origine d’une prédisposition n’est pas impliquée directement dans le tissu tumoral, mais via son tissu de soutien. Ne peut-on s’attendre à ce qu’un certain nombre de facteurs épigénétiques, impliqués dans le processus tumoral, n’ait une origine constitutionnelle et agisse selon un mécanisme proche de celui des mutations de DICER1 ?

Quand évoquer une prédisposition génétique devant un cancer de l’enfant ? Actuellement, mis à part le syndrome de Lynch, caractérisé principalement par un risque élevé de cancers du côlon à l’âge adulte, il n’existe pas de caractéristiques des cellules tumorales permettant de repérer les cancers liés à une prédisposition génétique. La présentation clinique de la maladie tumorale est d’un apport essentiel pour dépister une prédisposition génétique sous-jacente. Aujourd’hui, quatre types d’arguments conduisent à évoquer une prédisposition génétique : (1) l’existence d’une histoire familiale ; (2) l’âge précoce du diagnostic d’une tumeur par rapport à son âge moyen de survenue ; (3) la multifocalité des tumeurs primitives ; (4) l’existence d’une maladie sous-jacente. Il est à noter qu’il s’agit d’arguments d’orientations et qu’aucun de ces critères n’est suffisant ou indispensable au diagnostic de prédisposition. Une description Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

de chacun des arguments est proposée, illustrée d’exemples.

Les antécédents familiaux de cancers Les agrégations familiales de cancers sont un élément majeur d’orientation. L’histoire familiale est surtout présente dans des prédispositions à des cancers obéissant à un mode de transmission simple, monogénique, dominant et à forte pénétrance. La probabilité pour qu’une même tumeur, surtout s’il s’agit d’une tumeur rare, survienne chez des apparentés de fac¸on fortuite est faible, et une prédisposition génétique sera d’emblée évoquée. La situation est plus difficile à appréhender lorsqu’il existe chez des individus apparentés plusieurs cas de tumeurs de sites différents. Ce sont les études épidémiologiques qui ont alors pu mettre en évidence la réalité de certaines associations tumorales. Le syndrome de Li-Fraumeni, prédisposition génétique au cancer touchant l’enfant et l’adulte jeune, est ainsi évoqué devant une histoire familiale de certains cancers. Les critères diagnostiques initialement définis par Li et Fraumeni correspondent à la présence dans une même famille d’au moins trois patients atteints de cancers : un patient atteint de sarcome avant l’âge de 45 ans, un de ses apparentés au premier degré également atteint avant l’âge de 45 ans et un autre apparenté de premier ou second degré atteint avant l’âge de 45 ans ou atteint d’un sarcome quel que soit l’âge au diagnostic. Le spectre étroit des tumeurs du syndrome de Li-Fraumeni correspond à des tumeurs de sites très variables. Il associe des sarcomes, des tumeurs cérébrales (glioblastomes, médulloblastomes, épendymomes et tumeurs des plexus choroïdes), des corticosurrénalomes et des cancers du sein chez des très jeunes femmes. Il a été identifié chez 70 % des familles répondant à la définition du syndrome de Li-Fraumeni des mutations constitutionnelles du gène TP53. Le risque tumoral dans ce contexte apparaît dès la petite enfance. On retient un risque cumulé à 15 ans de 19 % pour les garc¸ons et de 12 % pour les filles [16]. Enfin, le risque pour un même individu de développer plusieurs tumeurs primitives est sans doute supérieur à 50 % et est d’autant plus important que la première tumeur est apparue tôt dans l’enfance. Aujourd’hui, les indications d’une étude du gène TP53 restent restreintes du fait des possibilités limitées de la prise en charge des patients et de leurs apparentés. En effet, le large spectre tumoral lié aux altérations de TP53 et la rapidité de l’évolution de certaines tumeurs limitent les recommandations de

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surveillance. Les trois indications d’étude du gène TP53 retenues par le Groupe franc¸ais de réflexion pour le syndrome de Li-Fraumeni en 2001 et reconnues comme les critères de Chompret sont [17] : (1) le patient est atteint d’une tumeur appartenant au spectre étroit du syndrome de Li-Fraumeni développée avant l’âge de 36 ans et au moins un apparenté du premier ou du second degré est atteint d’une tumeur appartenant au spectre étroit du syndrome de Li-Fraumeni (en dehors du cancer du sein si le cas index est lui-même atteint d’un cancer du sein) et développée avant l’âge de 46 ans ; (2) le patient est atteint de plusieurs cancers primitifs multiples dont deux appartiennent au spectre étroit du syndrome de Li-Fraumeni à l’exclusion des cancers du sein multiples, la première de ces tumeurs étant survenue avant l’âge de 36 ans ; (3) un enfant atteint d’un corticosurrénalome.

Âge précoce de survenue L’apparition précoce par rapport à l’âge moyen de survenue d’un type de tumeur donné évoque une prédisposition héréditaire. On peut citer l’exemple du médulloblastome dont l’âge médian de survenue est de six ans. Le médulloblastome appartient au spectre de plusieurs prédispositions génétiques. Il existe notamment le syndrome de Gorlin, de transmission autosomique dominante, associant des anomalies du développement et un risque de médulloblastome de 3,6 % dans l’enfance [18]. Dans plus de 50 % des cas, il existe une altération constitutionnelle monoallélique du gène suppresseur de tumeur PTCH1. Le gène PTCH1 code pour un récepteur membranaire de la voie sonic hedgehog (SHH). L’exploration des gènes de cette voie, pouvant par-là intervenir également dans l’oncogenèse du médulloblastome a permis de mettre en évidence des altérations constitutionnelles monoalléliques du gène SUFU chez des patients atteints d’un médulloblastome isolé, sans syndrome malformatif [19]. Il existe plusieurs types histologiques de médulloblastome : classique, desmoplasique et anaplasique à grandes cellules. Les médulloblastomes survenant dans le cadre d’altérations génétiques sur la voie SHH sont de type desmoplasique, montrant des nodules cellulaires séparés par des zones riches en fibre de réticuline. On rattache à ce type desmoplasique les formes à nodularité extensive. En reprenant une série de 173 cas consécutifs de médulloblastomes chez l’enfant, Evans et al. ont mis en évidence qu’il

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était identifié un syndrome de Gorlin chez 1 à 2 % des patients [18, 20]. Mais, cette fréquence était de 5 % parmi les enfants atteints avant l’âge de trois ans. Une étude plus récente reprenant 82 cas consécutifs de médulloblastomes diagnostiqués avant l’âge de 14 ans a permis d’identifier un syndrome de prédisposition chez 9,7 % des patients (huit sur 82). Cette fréquence atteint 28 % chez les enfants ayant eu un diagnostic avant l’âge de trois ans (sept sur 25 cas). Il s’agit dans cinq cas sur sept d’un syndrome de Gorlin et ces cinq tumeurs sont à nodularité extensive. On peut compléter ces données par les deux histoires familiales de médulloblastomes liées à la transmission d’altérations du gène SUFU et rapportées par Brugières et al. [21]. Les sept cas de médulloblastomes décrits dans ces deux familles ont été diagnostiqués avant l’âge de trois ans. Les tumeurs qui ont pu être analysées ont toutes montré un type desmoplasique ou à nodularité extensive. Il apparaît ainsi que le diagnostic précoce de médulloblastome doit poser la question d’une prédisposition génétique. Un diagnostic avant trois ans avec une histologie de type desmoplasique ou à nodularité extensive fera discuter l’exploration de la voie SHH. Il sera d’emblée proposé une étude du gène SUFU, mais aussi du gène PTCH1 en retenant que le diagnostic de syndrome de Gorlin peut être difficile avant l’âge de dix ans.

Multifocalité des tumeurs primitives chez un même individu L’atteinte multifocale d’un organe et, notamment, l’atteinte bilatérale des organes pairs ou encore l’existence de tumeurs multiples de sites différents sont évocateurs d’une prédisposition génétique. En reprenant l’exemple du rétinoblastome, on a vu que l’apparition de cette tumeur était secondaire à l’altération des deux allèles du gène RB1. Mais la probabilité pour que deux mutations somatiques surviennent dans une même cellule de la rétine étant faible, l’apparition d’un rétinoblastome bilatéral ou unilatéral multifocal impose l’existence d’une mutation constitutionnelle chez le patient. La multifocalité des tumeurs est un argument important surtout pour les prédispositions génétiques liées à des néomutations et pour lesquelles l’histoire familiale pourra manquer. On rappelle que 75 % des enfants présentant une prédisposition au rétinoblastome le sont du fait d’une néomutation survenue dans les gamètes de l’un des Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

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deux parents ou très tôt après la fécondation (néomutation post-zygotique).

Phénotype associé Certaines pathologies ou maladies sont associées à un risque tumoral pouvant apparaître dès l’enfance. Ces pathologies associées à une prédisposition aux cancers peuvent être regroupées selon trois classes : (1) les syndromes avec des anomalies du développement diverses ; (2) les hamartomatoses ; (3) les syndromes de fragilité chromosomique. Pour les syndromes associés à des anomalies du développement, on décrit un risque tumoral variable, mais qui concerne souvent l’enfant ou le jeune adulte. Il a déjà été évoqué le syndrome de Gorlin associé à un risque de médulloblastome de l’ordre de 4 %, mais aussi à un risque de carcinomes basocellulaires particulièrement en zone irradiée. S’il n’y a pas de surveillance recommandée de ces patients devant le risque de médulloblastome, on peut être attentif au risque de carcinomes basocellulaires qui peuvent apparaître dès l’adolescence. On recommande ainsi, une consultation dermatologique annuelle, et la radiothérapie sera dans la mesure du possible évitée. On peut citer le syndrome WAGR associant aniridie, anomalies génito-urinaires et retard mental lié à des délétions constitutionnelles et monoalléliques de la région 11p13 emportant le gène WT1. On retient pour ces patients un risque de tumeur de Wilms (W de WAGR) de l’ordre de 50 % faisant recommander une surveillance abdominale par échographie tous les trois à quatre mois jusqu’à l’âge de cinq ans. Les hamartomatoses sont liées à l’existence d’hamartomes. Ces lésions correspondent au développement architectural anormal d’un tissu donné. Les hamartomatoses sont associées à un risque tumoral très variable d’un syndrome à l’autre et souvent faible dans l’enfance. Mais, des recommandations de dépistage peuvent donc exister dès l’enfance dans certains syndromes. On peut citer la surveillance par coloscopie annuelle à partir de 11 ou 12 ans pour les patients ayant un diagnostic de polypose adénomateuse familiale. Enfin, les syndromes de fragilité chromosomique ou les « maladies cassantes » forment un groupe de maladies héréditaires, de transmission cette fois-ci autosomique récessive, associées à un risque accru de cancer. Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

Les prédispositions aux cancers de l’enfant Les différentes prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant peuvent être présentées de différentes manières. On peut reprendre la classification proposée par le rapport « Diagnostic prénatal, interruption médicale de grossesse et formes héréditaires de cancers ». Il a été tenté de classer ces différentes situations selon quatre groupes et par ordre de gravité décroissante (tableau 1). Le groupe 1 rassemble les prédispositions pour lesquelles on retient un risque tumoral élevé apparaissant à un âge précoce associé à des capacités de dépistage ou de traitement limitées. À l’inverse, on trouve dans le groupe 4 les maladies génétiques associées à un risque tumoral sans que celui-ci soit au devant du tableau. On trouve dans ce groupe les syndromes malformatifs associés à un risque tumoral. Cette classification permet une forme de présentation, mais est à considérer avec prudence. Il peut en effet exister dans le cadre d’un syndrome de prédisposition une variabilité de la gravité. Il a été présenté dans le tableau, pour chaque syndrome de prédisposition, le ou les gènes impliqués, les risques tumoraux associés, les éléments principaux de prise en charge et enfin, la fréquence estimée des porteurs dans la population générale et parmi les cas de cancers. Pour chaque prédisposition, on pourra s’aider de la deuxième édition du memento du Journal of National Cancer Institute sur les prédispositions aux cancers permettant une rapide orientation sur la présentation clinique de chaque syndrome et les recommandations de prise en charge liées au risque tumoral [22].

Conclusion Actuellement, il existe une vingtaine de prédispositions génétiques connues associées à un risque accru de cancer et pour lesquelles un test génétique peut être proposé chez l’enfant. Les prédispositions identifiées jusqu’ici correspondent à un déterminisme génétique simple avec un mode de transmission dominant. Mais, de nouveaux modèles de prédisposition sont en train d’émerger associés à des risques tumoraux moindres. L’identification de ces prédispositions permet d’adapter la prise en charge des enfants et de leurs apparentés. Certaines situations sont très bien définies, l’information génétique et la détermination de mutations génétiques entrent facilement dans la prise en charge pluridisciplinaire des patients. Dans d’autres

465

466

Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

NF2

VHL

Maladie de von Hippel-Lindau

Neurofibromatose de type 2

TP53

Li-Fraumeni

T système nerveux périphérique : schwannome, épendymome, méningiome (proche de 100 % dans les formes classiques Corrélation entre gravité et type de mutation NF2s

Hémangioblastomes du SNC (75 %) Hémangioblastomes de la rétine (50 %) Cancers rénaux à cellules claires (50-70 %) et kystes rénaux Kystes (70 %) et tumeurs endocrines du pancréas (12 %) Phéochromocytomes (10-24 %) (VHL de type 2) T du sac endolymphatique Cystadénomes épididymaires Cystadénomes du ligament large

T cérébrale, sarcome os et tissus mous, T sein, T corticosurrénale Risque tout cancer à 16 ans : 15 % ; à 46 ans : 41 % homme, 84 % femmes ; risque T multiples

(G) 1/30 000 (C) 1/100 sarcomes enfant

(G) 1/36 000 naissances (C) 2-3 % des cancers du rein

Examen clinique, imagerie guidée par la clinique IRM mammaire annuelle à partir de 25 ans, voire 20 ans chez les femmes Suivi à partir de l’âge de 5 ans chez les personnes à risque asymptomatiques Explorations - IRM du SNC (à partir de 15 ans) - Écho, TDM/IRM abdominale (à partir de 15 ans) - Examen ophtalmologique - Dosage des métanéphrines Thérapeutiques - Chirurgie, radiofréquence (tumeurs du rein de petite taille) - Laser/cryothérapie (rétine) - Thérapeutiques ciblées si métastases rénales (anti-angiogéniques)

Audiogramme, IRM annuelle SNC (G) 1/35 000 (C) 1/2 schwannomes et rachis ; difficulté des indications neurochirurgicales et vestibulaires de radiothérapie du fait de la localisation des lésions (tronc cérébral, médullaire, nerfs crâniens) et de l’évolutivité imprévisible des tumeurs

Pénétrance quasi complète Causes de mortalité : cancer du rein précoce (50 %), hémangioblastomes du SNC (45 %), tumeurs pancréatiques, phéochromocytomes malins Risque d’interventions multiples du SNC (séquelles neurologiques) et des reins (binéphrectomie possible) Phéochromocytomes et hémangioblastomes rétiniens possibles dès l’enfance Atteinte sévère de la vision possible avec parfois cécité (hémangioblastomes rétiniens) Espérance de vie de moins de 30 ans si premières manifestations avant 20 ans (50 % de décès) ; morbidité et séquelles importantes de la chirurgie

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

Mortalité liée aux T cérébrales, sarcome, corticosurrénalome Séquelles des traitements : chirurgie mutilante (sarcomes des membres), retentissement T cérébrale

Groupe 1 Risques tumoraux très élevés, âge précoce (enfance, adulte jeune), sites multiples, précocité du diagnostic et capacités thérapeutiques limitées

Maladie

Tableau 1. Présentation des principales formes héréditaires de cancers.

M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011 Hémopathies, T cérébrales dans la petite enfance, T du côlon à l’adolescence

MLH1, MSH2, PMS2, MSH6

Constitutional mismatch repair-deficiency

Pas de surveillance spécifique, chimiorésistance des T rhabdoïdes, mortalité majeure, proche de 100 % Pas de surveillance spécifique

Pas de manifestation en dehors de l’atteinte tumorale

Mortalité lié aux T cérébrales et aux hémopathies

Protection drastique des UV (pas Signes neurologiques associés de sortie diurne), surveillance dans certains cas En absence de protection des UV, dermatologique espérance de vie < 15 ans ; si protection des UV (enfants ne sortant que la nuit « enfant de la lune », espérance de vie pourrait être > 30 ans

Rétinoblastome

RB1

Rétinoblastome (90 %, 12 mois), Handicap visuel, mortalité liée sarcome (10 %, plus élevé si aux sarcomes radiothérapie externe, 18 ans)

Examen postnatal du fond d’œil rythme mensuel sous anesthésie générale ; thermo-, chimio-, radiothérapie, énucléation

Groupe 2 Risques tumoraux très élevés, âge précoce (enfance, adulte jeune), localisations tumorales restreintes, capacités de dépistage précoce ou de prévention mais séquelles invalidantes

T cérébrales, rein, tissus mous (proche de 100 %)

INI1/SNF5/SMARCB1 BRG1/SMARCA4

Tumeurs rhabdoïdes

T peau (baso- et spinocellulaire, mélanome) (risque de 100 % enfance en absence de protection UV) ; T SNC, lymphomes, leucémies

7 gènes (XPA à XPG) dans la forme classique

Xeroderma pigmentosum classique (à distinguer de la forme variante dans le groupe 3)

Groupe 1 Risques tumoraux très élevés, âge précoce (enfance, adulte jeune), sites multiples, précocité du diagnostic et capacités thérapeutiques limitées

Maladie

Tableau 1 . (Suite)

(G) 1/40 000 (C) > 1/3

(G) Exceptionnel

(G) 1/1 000 000 avant 15 ans ; 15 à 30 % des cas ; 30 % chez les enfants atteints avant 2 ans

(G) 1/500 000 (Europe, États-Unis) à 1/100 000 (bassin méditerranéen)

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011

467

468

Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

SUFU

Polypose adénomateuse familiale

APC

Neuroblastome familial ALK

Médulloblastome

Côlon (proche de 100 % à 40 ans en l’absence de chirurgie prophylactique), duodénum (4 à 10 % à 80 ans) et tumeurs desmoïdes (20 %) principalement Augmentation significative du risque relatif T pancréas, thyroïde, T cérébrales (médulloblastome ++) et d’hépatoblastome (nourrisson)

Neuroblastome (30 à 80 % !)

Cervelet (variabilité des risques, proche de 20 % ; variabilité intrafamiliale)

Difficultés de prise en charge des tumeurs desmoïdes abdominales et de la polypose duodénale Séquelles digestives et génito-urinaires de la chirurgie digestive Pronostic vital engagé en cas de diagnostic à un stade tumoral

Pas de manifestation en dehors du médulloblastome : hypertension intracrânienne ; survie à 5 ans du dg médulloblastome : 60 %

(C) 1 à 2 %

(G) Exceptionnel

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

(G) 1/8 000 Rectosigmoïdoscopie puis coloscopie annuelle dès l’âge de (C) 1/100 des T côlon 10 à 12 ans ; colectomie ou coloproctectomie en cas de polypose profuse et/ou de polypes « avancés » Fibroscopie œsogastroduodénale et duodénoscopie périodiques Surveillance morphologique de l’intestin grêle ? Exérèse endoscopique ± chirurgie prophylactique (ampullectomie ; duodénectomie ; duodénopancréatectomie céphalique) Difficultés de prise en charge des tumeurs desmoïdes étendues et/ou récidivantes

Radio de thorax, échographie abdominale, dosage des catécholamines urinaires

Pas de surveillance spécifique ; séquelles du traitement de tumeur cérébrale

Groupe 2 Risques tumoraux très élevés, âge précoce (enfance, adulte jeune), localisations tumorales restreintes, capacités de dépistage précoce ou de prévention mais séquelles invalidantes

Maladie

Tableau 1 . (Suite)

M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011 Côlon-rectum (40 à 50 % à 70 ans) ; estomac et duodénum (15 à 20 % à 70 ans) intestin grêle ; pancréas (11 % à 70 ans) ; sein (8 % à 40 ans ; 13 % à 50 ans ; 45 % à 70 ans) ; poumon (17 % à 70 ans) ; col utérin (adénoma malignum ) ; gonades (tumeurs des cordons sexuels et du stroma principalement ; plus rarement tumeurs épithéliales de l’ovaire) Risque tumoral cumulé à 70 ans : 85 à 93 % Hyperparathyroïdie (95 %, sujet jeune) Pancréas (gastrinome : 50 %, < 40 ans, mortalité : 50 % ; insulinome. . .) Hypophyse, T carcinoïdes (bronches, tractus digestif, thymus) T corticosurrénale T cutanées de la face Méningiomes

LKB1/STK11, + ?

MEN1

Syndrome de Peutz-Jeghers

Néoplasie endocrine multiple type 1 ou syndrome de Werner

(G) 1/100 000

(G) 1/100 000

Coloscopie et fibroscopie œsogastroduodénale (tous les 2 ans à partir de l’âge de 18 ans (?) Surveillance morphologique périodique de l’intestin grêle Échoendoscopie pancréatique discutée Surveillance gynécomammaire étroite (frottis cervicaux et échographie endovaginale annuels à partir de l’âge de 20 ans discutée), mammographies annuelles à partir de 30 ans IRM cérébrale dès 5 ans Dosages sériques précoces Imagerie ciblée Chirurgie des tumeurs (chirurgie lourde) Chirurgie préventive (thymus)

Risque tumoral élevé Risque métastatique T digestives Localisations très diverses et multifocales obligeant à une surveillance précoce et lourde

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

Anémie par carence martiale (hémorragie digestive distillante) Occlusions itératives de l’intestin grêle Séquelles de la chirurgie digestive (résections digestives itératives : troubles du transit ; retentissement nutritionnel ; syndrome de grêle court) Pronostic vital engagé en cas de diagnostic à un stade tumoral

Groupe 2 Risques tumoraux très élevés, âge précoce (enfance, adulte jeune), localisations tumorales restreintes, capacités de dépistage précoce ou de prévention mais séquelles invalidantes

Maladie

Tableau 1 . (Suite)

Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011

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Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

Cancers rénaux papillaires de type 1

Léiomyomes cutanés (75 %) et utérins (50-100 %), léiomyosarcomes utérins Cancers rénaux (papillaire de type 2, tubes collecteurs) (10-30 %) Cancers du sein et de la vessie ?

MET

FH

Cancer rénal papillaire héréditaire

Léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire

Mélanome (60 %), pancréas (11-17 %)

CDKN2A, CDK4

Mélanome

(G) Très rare (< 30 familles publiées et 4 connues en France)

(G) Rare (une centaine de familles publiées et 10 connues en France)

Explorations - Écho/IRM rénale (tumeurs peu visibles en TDM) à partir de 15 ans Thérapeutiques - Tumorectomies si diagnostic précoce, néphrectomie - Radiofréquence (tumeurs du rein de petite taille) Explorations - Écho/IRM/TDM rénale (à partir de 10 ans) - Écho/IRM pelvienne Thérapeutiques - Néphrectomie - Thérapeutiques ciblées si métastases rénales (antiangiogéniques)

Tumeurs rénales de survenue précoce, très agressives, dans certaines familles Hystérectomie précoce souvent nécessaire Risque de léiomyosarcome multiplié par 71

(G) 1 : 10 000 (C) < 1/50

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

Pénétrance incomplète Tumeurs rénales habituellement peu agressives mais souvent multiples imposant parfois une binéphrectomie

Importance de la précocité du Éducation, prévention diagnostic pour un bon pronostic d’exposition solaire et auto-examen ; examen dermatologique dès l’âge de 10 ans/6 mois et photo corps entier/12 mois, exérèse lésions douteuses

Groupe 3 Risque tumoraux élevés, âge parfois tardif (après 40 ans), localisations tumorales relativement restreintes, capacité de dépistage, possibilités de prévention chirurgicale plus ou moins mutilantes

Maladie

Tableau 1 . (Suite)

M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011 Probablement faible, < 200 patients diagnostiqués dans le monde

(G) 1/100 000, (C) 1/50

Explorations - Échographie cardiaque - IRM hypophysaire - TDM abdominal - Bilan hormonal Thérapeutiques - Chirurgie Surveillance échographie rénale tous les 3 mois jusqu’à 7 ans, hépatique selon contexte, conseil génétique ; néphrectomie si T

Risque de mort subite en cas d’atteinte cardiaque justifiant un dépistage dans la petite enfance 10 % de tumeurs malignes (tumeurs de la thyroïde, schwannome) Pronostic si diagnostic précoce Insuffisance rénale, ambiguïtés sexuelles ; atteinte bilatérale Hypoglycémies néonatales, prise en charge d’une macroglossie, d’un omphalocoele

Myxome cardiaque Adénome surrénalien Tumeur testiculaire Adénome hypophysaire Tumeur thyroïdienne Schwannome mélanocytique Kyste et adénome ovarien Néphroblastome 50 % 50 % 10 % + gonadoblastome

PRKAR1A

Locus WT1 - Délétion 11p3 - Exon 8 ou 9 WT1 - Intron 9 WT1

WAGR Denys-Drash Frasier

(G) NEM2A : 1/25 000, Dosages sériques (C) 1/20 Imagerie ciblée Chirurgie des tumeurs (surrénale, (G) NEM2B : 1/300 000 thyroïde) Chirurgie préventive thyroïdienne, à 2 ans si NEM2A, dès la naissance si NEM2B

Risque tumoral très élevé Localisations diverses Surveillance précoce Nécessité de traitements à vie

Complexe de Carney

NEM2A : T médullaire thyroïde (100 %, < 5 ans) Phéochromocytome (50 %) Hyperparathyroïdie (30 %) NEM2B : T médullaire thyroïde néonatal ; très agressive, dysmorphie, neurogangliomatose

RET

Néoplasie endocrine multiple (NEM) type 2

Explorations - Écho/TDM/IRM abdominale (à partir de 15 ans) - TDM thoracique Thérapeutiques - Chirurgie - Radiofréquence (lésions rénales de petite taille)

BHD

Risque de cancer du rein multiplié par 7, souvent bilatéral et multiple Risque de pneumothorax multiplié par 50 préjudices esthétiques possible (fibrofolliculomes)

(G) Rare (± 100 familles publiées et une quinzaine connue en France) mais sans doute sous-estimée

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé

Fibrofolliculomes cutanés Pneumothorax récidivants et kystes pulmonaires Cancers rénaux de type variés (hybrides, chromophobes, oncocytomes, à cellules claires) Polypes colorectaux ?

Groupe 3 Risque tumoraux élevés, âge parfois tardif (après 40 ans), localisations tumorales relativement restreintes, capacité de dépistage, possibilités de prévention chirurgicale plus ou moins mutilantes

Maladie

Tableau 1 . (Suite)

Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011

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Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

Gène polymérase translésionnelle POL ␴

Xeroderma pigmentosum, variant

T peau (baso- et spinocellulaire, mélanome) apparaissant à l’âge adulte

10 % dans l’enfance - Risque tumoral faible - Risque tumoral élevé Néphroblastome +++, hépatoblastome, neuroblastome, rhabdomyosarcome

Espérance de vie normale si Protection des UV (vêtements, protection des UV, protection crèmes), sorties diurnes compatible avec une vie normale possibles, surveillance dermatologique

Qualité de vie s’améliorant à l’âge adulte

Ataxie télangiectasie

AR-ATM, MRE11

Anomalies de la réparation Tr neurologiques, déficit immunitaire

Hémopathies (35 % à 20 ans) ; carcinomes (10 % après 20 ans)

Handicap neurologique +++ ; et déficit immunitaire ; très mauvais pronostic des cancers

Les anomalies de la réparation sont transmises selon le mode récessif (AR), les anomalies du développement selon le mode dominant (AD)

Groupe 4 Maladies associées : les risques tumoraux ne sont pas au devant du tableau. La gravité de la maladie et les risques tumoraux sont à envisager ensemble

11p15 - Région centromérique - Région télomérique

Syndrome de Beckwith-Wiedemann

Groupe 3 Risque tumoraux élevés, âge parfois tardif (après 40 ans), localisations tumorales relativement restreintes, capacité de dépistage, possibilités de prévention chirurgicale plus ou moins mutilantes

Maladie

Tableau 1 . (Suite)

(G) 1/100 000 à 1/200 000

(G) < 1/1 000 000

G) 1/13 000 (C) 1/100 à 1/200

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet

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Gène(s) identifié(s)

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Morbidité et mortalité

Modalités de prise en charge

Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

AR-WRN

AR-BLM

Maladie de Werner

Maladie de Bloom

AD-NF1

AD-TSC1, TSC2

Gène(s) identifié(s)

Neurofibromatose de type 1

Sclérose tubéreuse de Bourneville

Maladie

Anomalies du développement

AR-13 gènes identifiés dont FANCD1 = BRCA2

Maladie de Fanconi

Localisations tumorales (risques cumulés ; âge moyen au diagnostic)

Épilepsie parfois sévère (60 %), retard mental (50 %), lésions cutanées (95 % avec parfois préjudice esthétique), atteinte rénale et cardiaque

Signes cutanés, altération de la qualité de vie, préjudice esthétique

Petite taille, vieillissement prématuré, déficit immunitaire, lésions cutanées, diabète sucré, hypogonadisme

Vieillissement prématuré, maladie cardiovasculaire

Myélodysplasie, petite taille, dysmorphie

(G) < 1/1 000 000 1/50 000 dans la population Ashkénaze

Modalités de prise en charge

Morbidité et mortalité

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

(G) 1/10 000 Suivi clinique, surveillance rénale, neurologique par imagerie Traitement symptomatique parfois invalidant : néphrectomie partielle en cas de néphroangiolipomes non embolisables Astrocytome (5 %) T rein (1-3 %)

(G) 1/4 000 Gliome cérébral (10 % à 10 ans) ; Suivi clinique, IRM cérébrale ; (C) 1/2 gliomes chirurgie, radiothérapie T malignes gaines nerveuses Durée de vie diminuée de 10 ans (15 % au cours de la vie)

Surveillance non spécifique

Cancers multiples : leucémies, lymphome, carcinomes (risques majeurs, non quantifiés)

(G) 1/350 000

(G) 1/300 000 à 1/1 000 000

Anémie, nécessitant transfusion et greffe de moelle

Fréquence estimée des porteurs dans la population générale (G) ; parmi les cas de cancers (C)

Sarcome, leucémie myéloïde, T Esperance de vie de 48 ans cutanée, méningiome, T thyroïde

Leucémie aiguë myéloïde, carcinome ORL, stomatologique, autre T (gynéco)

Groupe 4 Maladies associées : les risques tumoraux ne sont pas au devant du tableau. La gravité de la maladie et les risques tumoraux sont à envisager ensemble

Maladie

Tableau 1 . (Suite)

Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011

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AD-PTEN

Cowden, Banayan-Zonana

T : tumeur ; SNC : système nerveux central ; Tr : troubles.

AD-HRAS

AD-PHOX2B

Syndrome d’Ondine

Syndrome de Costello

AD-PTCH1

Syndrome de Gorlin

Syndrome dysmorphique, signes cutanés, hyperlaxité articulaire, difficultés nutritionnelles majeures avant 3 ans, retard mental léger à modéré

Syndrome dysmorphique (macrocéphalie) Patients « multi-opérés » (thyroïde, sein, lipomes, angiomes. . .) Syndromes algiques (angiolipomes infiltrants)

Hypoventilation d’origine centrale Maladie de Hirschsprung (16 %)

Syndrome dysmorphique (macrocéphalie, anomalies osseuses, kystes maxillaires)

Rhabdomyosarcome (17 %), carcinome de la vessie dès l’enfance

T thyroïde (10 %) T sein, parfois précoce (30 %) Autres : mélanome malin, T rein, T endomètre Risque T cumulé après 50 ans, toutes localisations confondues : 65 %

Neuroblastome (3 %)

Médulloblastome (5 % à 5 ans) Carcinomes basocellulaires multiples dès 20 ans constant Fibrome ovarien

Alimentation parentérale Surveillance par échographie abdominopelvienne tous les 3 à 6 mois jusque vers 10 ans Cytologie urinaire/an à partir de 8 ans

Dépistage - Thyroïde annuel (des 12 ans) ; sein annuel des 30 ans ; coloscopie tout les 5 ans dès 30 ans - Examen dermatologique, échographie rénale et pelvienne annuelle dès 30 ans Prévention - Chirurgicale, thyroïdectomie totale pour goitre, mastectomie précoce si mastopathie bénigne, colectomie en cas de polypose juvénile) - Médicamenteuse : en attente inhibiteurs PI3K AKT

(G) Exceptionnel

(G) Estimation : 1/200 000 (C) Sûrement très faible

(G) 1/100 000 Dépistage tumoral (C) 1/200 Examen neurologique annuel jusqu’à 7 ans Examen dermatologique annuel à partir de 18 ans Prévention de l’exposition solaire et aux UV (G) 1/200 000 Ventilation mécanique surtout nocturne et par trachéotomie jusque vers 8 ans Pronostic sévère

Groupe 4 Maladies associées : les risques tumoraux ne sont pas au devant du tableau. La gravité de la maladie et les risques tumoraux sont à envisager ensemble

Tableau 1 . (Suite) M. Gauthier-Villars, D. Stoppa-Lyonnet

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Les prédispositions génétiques aux cancers de l’enfant en 2011

situations, comme le syndrome de Li et Fraumeni, la plurifocalité du risque tumoral et l’agressivité des tumeurs rendent la prise en charge génétique du patient délicate. Les avancées sur les prédispositions génétiques permettent de mieux comprendre les voies de cancérogenèse et dans le même temps de progresser sur les possibilités thérapeutiques. On peut citer l’intérêt pour les gènes suppresseurs de tumeur. Le phénotype tumoral survient lorsque le deuxième allèle du gène, normal au niveau constitutionnel, est altéré. Seraitil possible de le réactiver quand il s’agit d’un défaut d’expression lié à une altération post-transcriptionnelle [23] ? Aujourd’hui, les études tumorales sont très larges et s’intéressent au génome entier. Elles permettent d’identifier des variations génétiques nucléotidiques dispersées sur l’ensemble du génome et tentent de poursuivre l’identification de prédisposition en mettant en évidence, des facteurs de susceptibilité ou des facteurs de gravité.  Conflits d’intérêts : aucun.

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Bull Cancer vol. 98 • N◦ 5 • mai 2011

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