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Les vaccins combinés de l'enfance
Arch Pidiatr 1996;3(Suppl I):331s-336s
© EIsovier.Paris
Actualit6s Vaccins
Les vaccim combin6s de i'enfance B Fritzell, P Saliou P~teur M~rieuxsdrumse~vaccins.3. avenuePasteur.92430 Marnes-la.Coquette.France
De nouveaux vaccins efficaces out 6t6 mis au point ces derui~res ann6es contre l'hrpatite B, I'hrpatite A, les infections ~tHeemophilus influenzae type b (Hi b). Certains out ~t~ ajoutrs h ia liste des recommandations vaccinales. La disponibilit6 de vaccins eombinant un nouvel antigone aux autres vaeeins du nourrissou simplifie grandement sa w"se en place, accroit s o n acceptabilit6 et diminue le coot global de son integration au programme d'immunisation. Les progr~:s de la biologic mol~eulaire et de l'immouologie ont eonsid~rablement ~largi le spectre des maladies que ia vaccination permettra de contrrler, dens un futur relativement proche, soulignant le besoin de plus en plus aigu de disposer pour les m;~mes raisons de vaccins combinrs. Les probli~mes rencontrrs darts le drveloppement pr~clinique d'un vacein combin~ sont nombreux et habituellement longs ~ rdsoudre, en partieulier, la raise au point d'une formulation assurant la compatibilit6 des diffrrents antigi~nes et leur stabilitr. L'rvaluation clinique a pour objectif de vrrifier que I'innoeuit6 et I'effieaeit6 de la combinaison vaccinale sont comparabies ~ celles de I'administration s~par~e des vaceins monovalents qui la constituent, permettant d'en envisager renregistrement et la recommandation [!]. De nombreuses 6tudes cliniques ont montr6 que l'administration simultanre des antig~nes aetuellement envisages est bien tol~r~e e~. ne sature pas le syst/:me immunitaire. Diff~rentes 6tapes existent pour faciliter I'introduction d'un nouveau vaccin et la raise au point d'cae formulation pharmaceutique stable I'incorpomnt aux vaccius disponibles. L'introduction de la vaccination syst~matique eontre les infections/t H i b en est un exemple. Le a,~lange extemporan6 de vaccins juste avant leur administration est une alternative intrressante en I'absence de formulation c ~mbinre stable. Dans cet esprit, de nombreuses 6tudes cliniques ont montr6 que la combinaison obtenue par la remise en suspension du vacein lyophilis6 Act-Hi b par le vaccin triple DTP ou quadruple DTCP est bien tolrrre et
immunog~ne pour chacune des valences [2, 3]. Une 6tude d'intervention contr61~e a montr6 que I'efficacit6 protectrice de cette combinaisou contre les infections invasives ~t Hi b e s t 61evre (> 90 %) et n'a aucun impact sur la protection confdr& cor,',re la :.~ueluche. Depuis 1992, ce type de combinaison vaccinale pentavalente (DTCP-Hib) est largement u,ilisre au Canada etcn France, of~ le suivi 6pidemiologique a mis en 6vidence une diminution rapide et massive des infections Hi b. Plus rrcemment, ce vaccin pentavalent a 6t6 drvelopp6 darts une seringue/t double comparliment, permettant one reconstitmion facile sans manipulation du vaccin lyophilis~ Act-Hi b par le vaccin triple DTP ou quadruple DTCP. Enfin, la raise au point d'une forme liquide stable du vacein PRP-T permet d'entrevoir un vaccin combin6 enti/:rement liquide. Deux autres amrliorations des vaccins de l'enfance sont envisagres : - le remplacement du vaccin coquelucheux classique h germes entiers par les vaccins acellulaires, constiturs d'antig/mes purifirs ; en effet, malgr6 son efficacit& le vaccin actuel est le moius bien toirr6 des vaccins de I'enfance, et plus'.'eurs 6tudes ont montr6 I'efficacit6 et la meilleare tolcSrance des vaccins acellulaires [4] ; - rOMS a prrcoui~ ca plan de vaccination coutre l'ig'patire B daus tons les pays, y compris ceux de faible endrmie pour lesquels la stratrgie de prevention devra comprendre rimmunisation systrmatique des notm-issous et des adolescents avant l'itge de 12 arts. L'addition d' une sixi~me valence au vacein de I'enfance permettra d'assurer une converture 61evre pour ce dernier antigl~ne. Les progr~s de la recherche devraient permettre dans un futar proche la mise au point d'un vaccin combin6 liquide incluant les antig~nes vaccinaux contre la diphtrrie, le trtanos, la coqueluche acellulaire, la poliomy~lite, les infections/t H i b e t l'h~patite B. Sa dispo;~bilit6 permettra alors d'envisager la recommandafion d'autres vaccins, eux aussi destinrs au nourrisso,~, comme un vaccin multivalent contre les infections h Streptococcus pneuraoniae, qu'il est raisonnable d'esprrer vers I'ati 2000. Rrfrrenees I Fritz¢llB. Definitionand clinicalassessmentofconsitencylots for combinationvaccines,combinedv~cines and simultaneous
Acmali~s
332s
administration- Currentissuesand perspectives.Ann N~ Acad Sci 1995;754:S3-S 2 FerreccioC. ClemensJ. Avenda~ A el al. The clinicaland immunologic~esponseof Chileaninfantsto Haemophilus influentype b polysaccharide-tetenusproteinconjugatevaccinec o administered in the game syringe with diphtheria-tetanus toxoid.permssisvaccineat two, fourand six monthsof age.Pediatr Infect Dis J 1991:10:764-71 3 DaganR, Bo~ujanskyC, WatemhergN et al. Safetyand immunogenicityin young infantsof Haemophilus b-tetanusprotein cor.jugatevaccine,mixedin the samesyringewithdiphtheria-tetanus-pertmsis-enhancedinactivatedpoliovirusvaccine.Pediatr Infect Dis J 1994;13:356--61 4 EdwardsKMoDeckerMD. Acellularpertussisvaccinesfor infants. N Eng J Med 1996;334:391-2
La vaccination syst~matique contre la v a r i c e H e : b ~ n 6 f i c e s e t c o n t r o v e r s e s H Creusvaux Parteur Mdrieg¢ sirums ¢t raccins. 3, m~nue Pasteur. 92430
Mames-la-Coquette. France
Un vaccin antivariceileux vivant att6nu6, produit/t partir de la sonche Oka du virus de la varicelle et du zona (VZV), a 6t~ mis sur I¢ m a ~ h 6 ell France on 1993, avec pour indication principale I'enfant immunoo6prim6 atteint de leuc6mie ou de tumeur maiigne solide aiusi que son entourage i n m ~ i a t . Ce vaccin, initial~ment mis au point au Japon par Takahashi et al (universit6 d'Osaka) [!], puis ~velopp~ aux l~tats-Unis et en Europe, a fait la preuve de son efficacit6 dans des populations dent I'immunit6 est pounant tr~s diminu6e. D'antres cat6gories de sujets immunod6prim6s/~ risque de varicelle s6v~re pourraient retirer un grand b6n~fice de cette vaccination, en particulier, ies sujets en attente de transplantation d'organe (rein, role), les enfants devant subir une greffe de moelle osseuse, ainsi que les sujets fragilis6s par des pathologies chroniques ou cong6nitales. En Asie. la d6cision de rendre disponible ce vaccin/~ tousles enfants a ~t~ prise depuis plus de 15 ans, et, ce jour, plusieurs millions d'enfants en bonnc sant6 ont ¢t6 vaccin6s au Japon et en Cor6e, sans aucune manifestation particuli~re. Plus r6cemment, la vaccination g6n6ralist~.e des enfants et des adultes immunocomp6tents a 6t6 autods6e par la Food and drug administration (IDA) aux Rtats-Unis. Les recommandations actuelles sent les suivants : une dose unique chez Fenrant ~g6 de 12 mois ~ 12 ans et deux doses espac6es de 4 h 8 semaines chez I'odolescent et I'adulte moius ben r6pondeurs h la vaccination ~.]. En Europe, I'Allemagne
a tout r6cemment autoris6 le vaccin antivaricelleux pour tous. La varicelle est g6n6mlement consid6r~e comme une maladie b~nigne de I'enfance, ce qui est vrai dans la grande majorit~ des cas. Cependant, des complications sent possibles, plus fr¢quontes chez le nourrisson (5 %) et chez I'adulte (5 %). Chez l'enfant, la complication la plus fr~quente est la surinfection cutan~e des l~sions, principalement par des germes cocci ~ Gram positiL Ces dernii~res ann6es, un nombre croissant d'infections ~ streptococlues A et staphylocoques, survenant au d¢cours d'unc varicell¢ infantile, sent rapport, s dens la litt6rature. En France, dens une ~tnde r~trospective de 100 cas de varicelle ayant entra~n~ une hospitaiisation, 24 % des complications sent li~es une surinfection ~t pyog~nes (Marguet, 1995, communication personnelle). Les autres complications sent g6n6ralement d'ordre neurologique (c6r6bellite, enc6phalite), un tableau infectieux marqu6, ou une atteinte pulmonaire survenant plus volontiers chez I'adulte [3]. Mais la varicelle, qui affecte pratiquement tousles foyers, a des cons6quences en termes de coOt pour la collectivit6 : recours au syst/~me de soins mais aussi 6viction scolaire, frais de garde ou an~t de travail pour les parents. De ce fait, un programme de vaccination amivaricelleuse pr~sente un rapport b~n6fice-coot ~lev~. II permettrait ~galement de pr~venir la transmission de la varicelle aux enfants immunod6prim6s, aux fe~ames enceintes non immunes et aux nourrissons. Le d ~ v e l o p p e m e n t d ' u n vaccin combin6 rougeoleoreilions-r~b~ole-varicelle (RORV) permettrait d'am~liorer la couverture vaccinale, sans alourdir le calendrier vaccinal du d6but du XXl• si/~cle. L'efficacit6 protectrice du vaccin Oka est estim6e autour de 80 % centre tontes les formes de varicelle et 98 % centre ses formes s~v/~res. Certains enfants vaccin6s peuvent, avec le temps et en i'absence de contact avec ie virus sauvage circulant, voir baisser progressivement leur taux d'anticorps Sl~Cifiques et presenter, apr~s un contage, une varicelle. Elle est alors pratiquement toujours mod6r6e, sans retentissement ni sur la vie familiale ni sur la scolarit~ de I'enfant. II est vraisemblable, comme pour les autres vaccins virus vivant att6nu6, qu'unc vaccination de rappel sera n6cessaire pour r6activer la r6ponse immunitaire l'adolescence ou ~ l'age aduite afin d'~viter le risque de survenue de variceile h I'age adulte. L'exp6rience acquise sur des milliers d'enfants engag6s dans des 6tudes cliniques a d6montr6 que ce vaccin est bien tol6rd. La plupart des r6actions secondaires sent m~naies et ne pr6sontont aucun crit~re de gravit6. Des 6ruptious secondaires pouvant 6voquer des piqOres d'insectes sent observ~es daus 2 ~4 % des
© EIsovier.Paris
Actualit6s Vaccins
Les vaccim combin6s de i'enfance B Fritzell, P Saliou P~teur M~rieuxsdrumse~vaccins.3. avenuePasteur.92430 Marnes-la.Coquette.France
De nouveaux vaccins efficaces out 6t6 mis au point ces derui~res ann6es contre l'hrpatite B, I'hrpatite A, les infections ~tHeemophilus influenzae type b (Hi b). Certains out ~t~ ajoutrs h ia liste des recommandations vaccinales. La disponibilit6 de vaccins eombinant un nouvel antigone aux autres vaeeins du nourrissou simplifie grandement sa w"se en place, accroit s o n acceptabilit6 et diminue le coot global de son integration au programme d'immunisation. Les progr~:s de la biologic mol~eulaire et de l'immouologie ont eonsid~rablement ~largi le spectre des maladies que ia vaccination permettra de contrrler, dens un futur relativement proche, soulignant le besoin de plus en plus aigu de disposer pour les m;~mes raisons de vaccins combinrs. Les probli~mes rencontrrs darts le drveloppement pr~clinique d'un vacein combin~ sont nombreux et habituellement longs ~ rdsoudre, en partieulier, la raise au point d'une formulation assurant la compatibilit6 des diffrrents antigi~nes et leur stabilitr. L'rvaluation clinique a pour objectif de vrrifier que I'innoeuit6 et I'effieaeit6 de la combinaison vaccinale sont comparabies ~ celles de I'administration s~par~e des vaceins monovalents qui la constituent, permettant d'en envisager renregistrement et la recommandation [!]. De nombreuses 6tudes cliniques ont montr6 que l'administration simultanre des antig~nes aetuellement envisages est bien tol~r~e e~. ne sature pas le syst/:me immunitaire. Diff~rentes 6tapes existent pour faciliter I'introduction d'un nouveau vaccin et la raise au point d'cae formulation pharmaceutique stable I'incorpomnt aux vaccius disponibles. L'introduction de la vaccination syst~matique eontre les infections/t H i b en est un exemple. Le a,~lange extemporan6 de vaccins juste avant leur administration est une alternative intrressante en I'absence de formulation c ~mbinre stable. Dans cet esprit, de nombreuses 6tudes cliniques ont montr6 que la combinaison obtenue par la remise en suspension du vacein lyophilis6 Act-Hi b par le vaccin triple DTP ou quadruple DTCP est bien tolrrre et
immunog~ne pour chacune des valences [2, 3]. Une 6tude d'intervention contr61~e a montr6 que I'efficacit6 protectrice de cette combinaisou contre les infections invasives ~t Hi b e s t 61evre (> 90 %) et n'a aucun impact sur la protection confdr& cor,',re la :.~ueluche. Depuis 1992, ce type de combinaison vaccinale pentavalente (DTCP-Hib) est largement u,ilisre au Canada etcn France, of~ le suivi 6pidemiologique a mis en 6vidence une diminution rapide et massive des infections Hi b. Plus rrcemment, ce vaccin pentavalent a 6t6 drvelopp6 darts une seringue/t double comparliment, permettant one reconstitmion facile sans manipulation du vaccin lyophilis~ Act-Hi b par le vaccin triple DTP ou quadruple DTCP. Enfin, la raise au point d'une forme liquide stable du vacein PRP-T permet d'entrevoir un vaccin combin6 enti/:rement liquide. Deux autres amrliorations des vaccins de l'enfance sont envisagres : - le remplacement du vaccin coquelucheux classique h germes entiers par les vaccins acellulaires, constiturs d'antig/mes purifirs ; en effet, malgr6 son efficacit& le vaccin actuel est le moius bien toirr6 des vaccins de I'enfance, et plus'.'eurs 6tudes ont montr6 I'efficacit6 et la meilleare tolcSrance des vaccins acellulaires [4] ; - rOMS a prrcoui~ ca plan de vaccination coutre l'ig'patire B daus tons les pays, y compris ceux de faible endrmie pour lesquels la stratrgie de prevention devra comprendre rimmunisation systrmatique des notm-issous et des adolescents avant l'itge de 12 arts. L'addition d' une sixi~me valence au vacein de I'enfance permettra d'assurer une converture 61evre pour ce dernier antigl~ne. Les progr~s de la recherche devraient permettre dans un futar proche la mise au point d'un vaccin combin6 liquide incluant les antig~nes vaccinaux contre la diphtrrie, le trtanos, la coqueluche acellulaire, la poliomy~lite, les infections/t H i b e t l'h~patite B. Sa dispo;~bilit6 permettra alors d'envisager la recommandafion d'autres vaccins, eux aussi destinrs au nourrisso,~, comme un vaccin multivalent contre les infections h Streptococcus pneuraoniae, qu'il est raisonnable d'esprrer vers I'ati 2000. Rrfrrenees I Fritz¢llB. Definitionand clinicalassessmentofconsitencylots for combinationvaccines,combinedv~cines and simultaneous
Acmali~s
332s
administration- Currentissuesand perspectives.Ann N~ Acad Sci 1995;754:S3-S 2 FerreccioC. ClemensJ. Avenda~ A el al. The clinicaland immunologic~esponseof Chileaninfantsto Haemophilus influentype b polysaccharide-tetenusproteinconjugatevaccinec o administered in the game syringe with diphtheria-tetanus toxoid.permssisvaccineat two, fourand six monthsof age.Pediatr Infect Dis J 1991:10:764-71 3 DaganR, Bo~ujanskyC, WatemhergN et al. Safetyand immunogenicityin young infantsof Haemophilus b-tetanusprotein cor.jugatevaccine,mixedin the samesyringewithdiphtheria-tetanus-pertmsis-enhancedinactivatedpoliovirusvaccine.Pediatr Infect Dis J 1994;13:356--61 4 EdwardsKMoDeckerMD. Acellularpertussisvaccinesfor infants. N Eng J Med 1996;334:391-2
La vaccination syst~matique contre la v a r i c e H e : b ~ n 6 f i c e s e t c o n t r o v e r s e s H Creusvaux Parteur Mdrieg¢ sirums ¢t raccins. 3, m~nue Pasteur. 92430
Mames-la-Coquette. France
Un vaccin antivariceileux vivant att6nu6, produit/t partir de la sonche Oka du virus de la varicelle et du zona (VZV), a 6t~ mis sur I¢ m a ~ h 6 ell France on 1993, avec pour indication principale I'enfant immunoo6prim6 atteint de leuc6mie ou de tumeur maiigne solide aiusi que son entourage i n m ~ i a t . Ce vaccin, initial~ment mis au point au Japon par Takahashi et al (universit6 d'Osaka) [!], puis ~velopp~ aux l~tats-Unis et en Europe, a fait la preuve de son efficacit6 dans des populations dent I'immunit6 est pounant tr~s diminu6e. D'antres cat6gories de sujets immunod6prim6s/~ risque de varicelle s6v~re pourraient retirer un grand b6n~fice de cette vaccination, en particulier, ies sujets en attente de transplantation d'organe (rein, role), les enfants devant subir une greffe de moelle osseuse, ainsi que les sujets fragilis6s par des pathologies chroniques ou cong6nitales. En Asie. la d6cision de rendre disponible ce vaccin/~ tousles enfants a ~t~ prise depuis plus de 15 ans, et, ce jour, plusieurs millions d'enfants en bonnc sant6 ont ¢t6 vaccin6s au Japon et en Cor6e, sans aucune manifestation particuli~re. Plus r6cemment, la vaccination g6n6ralist~.e des enfants et des adultes immunocomp6tents a 6t6 autods6e par la Food and drug administration (IDA) aux Rtats-Unis. Les recommandations actuelles sent les suivants : une dose unique chez Fenrant ~g6 de 12 mois ~ 12 ans et deux doses espac6es de 4 h 8 semaines chez I'odolescent et I'adulte moius ben r6pondeurs h la vaccination ~.]. En Europe, I'Allemagne
a tout r6cemment autoris6 le vaccin antivaricelleux pour tous. La varicelle est g6n6mlement consid6r~e comme une maladie b~nigne de I'enfance, ce qui est vrai dans la grande majorit~ des cas. Cependant, des complications sent possibles, plus fr¢quontes chez le nourrisson (5 %) et chez I'adulte (5 %). Chez l'enfant, la complication la plus fr~quente est la surinfection cutan~e des l~sions, principalement par des germes cocci ~ Gram positiL Ces dernii~res ann6es, un nombre croissant d'infections ~ streptococlues A et staphylocoques, survenant au d¢cours d'unc varicell¢ infantile, sent rapport, s dens la litt6rature. En France, dens une ~tnde r~trospective de 100 cas de varicelle ayant entra~n~ une hospitaiisation, 24 % des complications sent li~es une surinfection ~t pyog~nes (Marguet, 1995, communication personnelle). Les autres complications sent g6n6ralement d'ordre neurologique (c6r6bellite, enc6phalite), un tableau infectieux marqu6, ou une atteinte pulmonaire survenant plus volontiers chez I'adulte [3]. Mais la varicelle, qui affecte pratiquement tousles foyers, a des cons6quences en termes de coOt pour la collectivit6 : recours au syst/~me de soins mais aussi 6viction scolaire, frais de garde ou an~t de travail pour les parents. De ce fait, un programme de vaccination amivaricelleuse pr~sente un rapport b~n6fice-coot ~lev~. II permettrait ~galement de pr~venir la transmission de la varicelle aux enfants immunod6prim6s, aux fe~ames enceintes non immunes et aux nourrissons. Le d ~ v e l o p p e m e n t d ' u n vaccin combin6 rougeoleoreilions-r~b~ole-varicelle (RORV) permettrait d'am~liorer la couverture vaccinale, sans alourdir le calendrier vaccinal du d6but du XXl• si/~cle. L'efficacit6 protectrice du vaccin Oka est estim6e autour de 80 % centre tontes les formes de varicelle et 98 % centre ses formes s~v/~res. Certains enfants vaccin6s peuvent, avec le temps et en i'absence de contact avec ie virus sauvage circulant, voir baisser progressivement leur taux d'anticorps Sl~Cifiques et presenter, apr~s un contage, une varicelle. Elle est alors pratiquement toujours mod6r6e, sans retentissement ni sur la vie familiale ni sur la scolarit~ de I'enfant. II est vraisemblable, comme pour les autres vaccins virus vivant att6nu6, qu'unc vaccination de rappel sera n6cessaire pour r6activer la r6ponse immunitaire l'adolescence ou ~ l'age aduite afin d'~viter le risque de survenue de variceile h I'age adulte. L'exp6rience acquise sur des milliers d'enfants engag6s dans des 6tudes cliniques a d6montr6 que ce vaccin est bien tol6rd. La plupart des r6actions secondaires sent m~naies et ne pr6sontont aucun crit~re de gravit6. Des 6ruptious secondaires pouvant 6voquer des piqOres d'insectes sent observ~es daus 2 ~4 % des