- Email: [email protected]
Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes
G Model MEDCLI-3585; No. of Pages 4
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Nota clínica
Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes Marc Sorigue ∗ , Juan-Manuel Sancho, Olga García, Jordi Vila, Miriam Moreno y Josep-Maria Ribera Servicio de Hematología Clínica, Institut Català d’Oncologia (ICO)-Hospital Germans Trias i Pujol, Institut de Recerca Josep Carreras, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, na Barcelona, Espa˜
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 6 de enero de 2016 Aceptado el 10 de marzo de 2016 On-line el xxx
Fundamento y objetivo: El linfoma de células del manto (LCM) es un linfoma poco frecuente, con recaídas habituales y mal pronóstico. Este estudio analiza la respuesta al tratamiento y el pronóstico en una serie de pacientes con LCM. Pacientes y método: Estudio retrospectivo de los pacientes con LCM diagnosticados en un centro entre 1996 y 2013. Se dividió la cohorte en función del tratamiento recibido. ˜ Resultados: Se incluyeron 45 pacientes (32 varones) con una edad mediana de 66 anos. Veintiún pacientes recibieron quimioterapia o quimioinmunoterapia intensiva (pautas con citarabina a dosis altas), 13 semiintensiva (sin citarabina a dosis altas), 8 no intensiva y 3 no precisaron tratamiento. La respuesta global fue del 85% con tratamiento intensivo y del 77% con semiintensivo. En el análisis multivariable el tratamiento intensivo se asoció a una mayor probabilidad de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) (hazard ratio de 9,8 [IC 95% 2,7-35,5], p = 0,001 para la SLP y 4,5 [1,2-17,8], p = 0,03 para la SG). Conclusiones: En esta serie retrospectiva de pacientes con LCM el tratamiento intensivo se asoció a mejores resultados respecto al resto de las modalidades de tratamiento.
Palabras clave: Linfoma de células del manto Dosis altas de citarabina Pronóstico
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Mantle cell lymphoma, response to treatment and prognosis in 45 patients a b s t r a c t Keywords: Mantle cell lymphoma High-dose cytarabine Prognosis
Background and purpose: Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare lymphoproliferative disorder, with frequent relapses and a poor prognosis. This study analyzes response to treatment and prognosis in a series of MCL patients. Patients and method: Retrospective study of MCL patients diagnosed in a single institution between 1996 and 2013. The cohort was divided according to the treatment received. Results: Forty-five patients were included (32 male) with a median age of 66 years old. Twenty-one received intensive chemotherapy or chemoimmunotherapy (based on high-dose cytarabine), 13 semiintensive (without high-dose cytarabine), 8 not intensive and 3 did not require treatment. Overall response rate was 85% in the intensive and 77% in the semi-intensive treatment groups. In multivariate analysis, intensive treatment was correlated with a longer progression-free survival (hazard ratio 9.8 [95% CI 2.7-35.5], P = .001) and overall survival (4.5 [1.2-17.8], P = .03). Conclusions: In this retrospective series of MCL patients, intensive treatment was correlated with better outcomes than the other treatment modalities. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Introducción
∗ Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (M. Sorigue).
El linfoma de células del manto (LCM) es un linfoma no hodgkiniano caracterizado por la translocación (11;14), que condiciona la sobreexpresión de ciclina D1, una proteína reguladora del ciclo
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016
G Model MEDCLI-3585; No. of Pages 4
ARTICLE IN PRESS M. Sorigue et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
2
˜ celular. Incide en pacientes con una edad mediana de 60 anos, preferentemente varones, y constituye un 7-9% de los linfomas en Europa1 . Tiene diferentes variantes histológicas; algunas, como la blástica, con un curso más agresivo y peor pronóstico. Suele presentarse en estadios avanzados, con afectación extraganglionar frecuente, especialmente en el tubo digestivo1 . El índice pronóstico Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI)2 , que incluye la edad, el estado general (escala ECOG), la lactato deshidrogenasa sérica y el recuento leucocitario, divide la población con LCM en 3 grupos pronósticos. En una minoría de los casos el LCM tiene ˜ 3. un curso indolente y no precisa tratamiento durante meses o anos Sin embargo, en la mayoría de las ocasiones tiene mal pronóstico, con un curso recurrente pero más agresivo que los linfomas de bajo grado de malignidad. El tratamiento actual consiste en inmunoterapia con rituximab3–5 , en combinación con quimioterapia que incluye, en pacientes jóvenes y sin comorbilidad, regímenes con citarabina a dosis altas seguidos de consolidación con trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH)3,4,6,7 . En los pacientes mayores o con comorbilidades suelen emplearse pautas de inmunoquimioterapia como RCHOP o rituximab-bendamustina seguidas de mantenimiento con rituximab3–5,8 , mientras que en pacientes con criterios de fragilidad suelen administrarse fármacos en monoterapia (generalmente alquilantes)3,4 . En el presente estudio se describen las características de los pacientes con LCM tratados en un centro y se analiza su respuesta en función del tratamiento administrado.
no intensivo consistió en fármacos en monoterapia (clorambucilo o ciclofosfamida), con o sin rituximab. Para el estudio de la respuesta al tratamiento y la supervivencia se consideraron únicamente los pacientes que recibieron tratamiento intensivo y semiintensivo. La respuesta al tratamiento fue evaluada mediante tomografía computarizada (TC) en todos los pacientes y con biopsia de tejido afectado en el momento del diagnóstico9 . Se consideró respuesta completa (RC) la desaparición de toda lesión indicativa de malignidad mediante TC (y sin evidencia de enfermedad en la biopsia de tejido afectado previamente), y como respuesta parcial, una disminución mayor del 50% de las lesiones medibles (con o sin persistencia de enfermedad en el tejido previamente afectado) en ausencia de nuevas lesiones. La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad hasta la muerte por cualquier causa, y la supervivencia libre de progresión (SLP) como el tiempo desde el diagnóstico hasta la progresión o muerte por cualquier causa9 . Se realizó un análisis descriptivo de la muestra según el grupo de estudio. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante el test de la ji al cuadrado o la F de Fisher, según correspondiera, en el caso de variables cualitativas, y mediante el test de la U de Mann-Whitney para variables cuantitativas. El análisis multivariante de supervivencia se realizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se consideró significación estadística un valor de p < 0,05. Resultados
Pacientes y método Se revisaron las historias clínicas de los pacientes con LCM tratados en un centro entre 1996 y 2013. Para la evaluación de la respuesta al tratamiento se consideraron 3 grupos: intensivo, semiintensivo y no intensivo. La pauta empleada en el grupo de tratamiento intensivo fue HyperCVAD/MA (ciclofosfamida 300 mg/m2 /12 h días 1 a 3, vincristina 2 mg días 4 y 11, doxorrubicina 50 mg/m2 día 4, dexametasona 40 mg/día días 1-4 y 11-14, metotrexato 1 g/m2 día 15, citarabina 3 g/m2 /12 h días 16 y 17) en combinación o no con rituximab (375 mg/m2 , días 1 y 15 del ciclo). El grupo de tratamiento semiintensivo recibió CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m2 , doxorrubicina 50 mg/m2 , vincristina 1,4 mg/m2 día 1 y prednisona 100 mg días 1-5) u otras pautas similares a CHOP con o sin rituximab (375 mg/m2 día 1). El tratamiento
Se incluyeron 45 pacientes. Los datos demográficos, clínicos y biológicos se muestran en la tabla 1. La mayoría fueron varones, con un estado general conservado a pesar de presentar con frecuencia estadio avanzado y afectación extraganglionar (33/45, 73%), principalmente de médula ósea (32/45, 71%). El tratamiento intensivo se administró a pacientes más jóvenes y con un MIPI inferior (tabla 1). Tratamiento y respuesta Tres pacientes (7%) presentaron enfermedad con un comportamiento indolente y no precisaron tratamiento hasta la fecha. De los 42 restantes, 21 (50%) recibieron tratamiento intensivo, de los que 10 consolidaron la respuesta con TAPH y 11 no lo hicieron
Tabla 1 Características basales según los grupos de tratamiento
Varones, n (%) ˜ mediana (extremos) Edad (anos), Dos o más localizaciones extraganglionares, n (%) Estadio Ann Arbor III-IV, n (%) ECOG ≥ 2, n (%) MIPI, media (DE) LDH elevada, n (%) 2 microglobulina > 2,4 mg/l, n (%) Hemoglobina (g/l), mediana (extremos) Leucocitos (×109 /l), mediana (extremos) Plaquetas (×109 /l), mediana (extremos) Linfocitos (×109 /l), mediana (extremos)
Serie global (n = 45)
Tratamiento intensivo (n = 21)a
Tratamiento semiintensivo (n = 13)b
Tratamiento no intensivo (n = 8)c
Pd
32/45 (71) 66 (42-87) 10/45 (22) 41/45 (91) 7/43 (16) 6,2 (0,6) 17/40 (43) 19/36 (53) 112 (66-158) 7 (2,4-224) 162 (25-374) 2,9 (0,4-109)
14/21 (67) 60 (42-70) 6/21 (29) 19/21 (91) 1/20 (5) 6,1 (0,5) 10/20 (50) 8/19 (42) 119,5 (66-151) 8 (4-107,3) 157,5 (25-374) 3,4 (0,5-44)
10/13 (77) 69 (44-81) 3/13 (23) 11/13 (85) 4/12 (33) 6,6 (0,7) 6/10 (60) 5/8 (63) 105,5 (96-152) 5,7 (2,4-96) 148 (65-258) 2,3 (0,4-86)
5/8 (63) 82,5 (73-87) 1/8 (13) 8/8 (100) 2/8 (25) 6,5 (0,4) 1/8 (13) 6/7 (86) 110 (101-133) 5,8 (4-224) 166 (104-337) 1,7 (0,8-109)
0,704 0,002 1 0,627 0,053 0,029 0,709 0,420 0,660 0,129 0,628 0,226
DE: desviación estándar; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; LDH: lactato deshidrogenasa; MIPI: Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index. a Dieciocho pacientes con RHyperCVAD/MA, rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato y citarabina, 2 con HyperCVAD/MA, uno con BURKIMAB (pauta basada en inmunoquimioterapia con dosis altas de metotrexato y citarabina). b Cinco pacientes RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona), 4 con RCOP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona), 2 con RCHVelcP (rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, bortezomib y prednisona), uno con CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona), y otro con CNOP (rituximab, ciclofosfamida, mitoxantrona, vincristina y prednisona). c Seis pacientes con clorambucilo-prednisona, uno con rituximab-clorambucilo y otro con ciclofosfamida-vincristina. d Resultante de la comparación entre los grupos de tratamiento intensivo y semiintensivo. La negrita indica la significación estadística.
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016
G Model MEDCLI-3585; No. of Pages 4
ARTICLE IN PRESS M. Sorigue et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
(6 por fracaso de movilización, 4 por progresión y uno por muerte durante el tratamiento de inducción); 13 (31%) recibieron tratamiento semiintensivo (según pauta RCHOP) y 8 (19%) recibieron tratamiento no intensivo. No hubo diferencias en la tasa de respuestas globales entre los grupos de tratamiento intensivo y semiintensivo (17 [85%] frente a 10 [77%], p = 0,659) ni en la de RC (11 [55%] frente a 5 [38%], p = 0,481). De los 16 pacientes en RC, 10 (63%) recayeron, sin diferencias estadísticamente significativas en la tasa de recaídas entre ambos grupos de tratamiento (55% frente a 80%, p = 0,588). En el momento del análisis, 25 pacientes (56%) habían fallecido, 12 (48%) por progresión, 8 (32%) por infecciones y 3 por otras causas (accidente cerebrovascular, síndrome mielodisplásico e isquemia ˜ la probaintestinal). Con una mediana de seguimiento de 3,1 anos, ˜ fue del 26% (IC 95% 5-47) en el grupo de bilidad de SLP a los 4 anos tratamiento intensivo y del 15% (IC 95% 0-35) en el semiintensivo ˜ fue del 75% (IC 95% (p = 0,06), y la probabilidad de SG a los 4 anos 55-95) y del 37% (IC 95% 10-64), respectivamente (p = 0,124). Dado que los grupos de tratamiento no eran comparables, se realizó un análisis multivariante de supervivencia ajustado por las variables que mostraban diferencias basales (MIPI y edad). En este análisis, la SLP y la SG fueron superiores en el grupo de tratamiento intensivo, con unas hazard ratio (HR) de 9,8 (IC 95% 2,7-35,5, p = 0,001) para la SLP y de 4,5 (IC 95% 1,2-17,8, p = 0,03) para la SG. La edad como variable continua también se correlacionó con la SLP (HR de 0,9 [IC 95% 0,8-0,99], p = 0,016).
Discusión En esta serie de pacientes con LCM tratados en una única institución, la estrategia de tratamiento basada en inmunoquimioterapia con citarabina a dosis altas tuvo un impacto favorable sobre la SG y la SLP, un hecho ya observado en ensayos clínicos, en enfermos más seleccionados3–6,10 . Como cabía esperar, los pacientes que recibieron tratamiento intensivo y semiintensivo no fueron comparables. Los tratamientos con citarabina y metotrexato a dosis altas son excesivamente tóxicos en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades3,4,6 . Los grupos tampoco fueron comparables en cuanto al MIPI, lo que parece explicarse por la diferencia de edad entre los 2 grupos, puesto que el resto de las variables incluidas en este índice pronóstico no fueron diferentes entre el grupo de tratamiento intensivo y el semiintensivo. El 88% de los pacientes de la serie recibieron rituximab, reflejo de la rápida instauración de la inmunoterapia en los linfomas de células B; en la actualidad este fármaco es un elemento fundamental en el tratamiento de los LCM al haber demostrado mejorar la SG3,4 . En nuestra serie no se ha podido analizar el beneficio de rituximab, ya que únicamente 4 pacientes en los grupos semiintensivo e intensivo (2 en cada grupo) no lo recibieron. En este estudio el tratamiento intensivo comportó una SG y una SLP superiores a las obtenidas mediante el tratamiento semiintensivo. Sin embargo, la SLP y la SG fueron inferiores a las referidas en ˜ algunos ensayos, que muestran probabilidades de SG a los 6 anos de hasta el 70%6,10 , probablemente debido a la selección de pacientes inherente a todo ensayo clínico. Aun así, la mayor probabilidad de supervivencia con tratamiento intensivo es un hecho general en el LCM, por lo que las diferentes guías de sociedades científicas recomiendan la inmunoquimioterapia basada en citarabina a dosis altas para pacientes jóvenes y sin comorbilidades3,4 . El TAPH parece prolongar la SLP, por lo que también se suele recomendar como parte del tratamiento de primera línea3,4 . Al analizar la supervivencia entre los pacientes tratados de forma intensiva con o sin TAPH no se hallaron diferencias (datos no mostrados), pero el reducido ˜ de los subgrupos impide evaluar si el TAPH aporta algún tamano
3
beneficio adicional a los regímenes con citarabina a altas dosis, algo escasamente analizado3,4 . A pesar de tener unas SG y SLP inferiores, las tasas de respuesta con tratamiento semiintensivo fueron similares a las obtenidas con tratamiento intensivo. En pacientes no candidatos a tratamiento intensivo, una situación frecuente dada la edad avanzada de presentación del LCM3,4,8 , el régimen RCHOP es el esquema que tradicionalmente ha ofrecido mejores resultados, los cuales mejoran con el tratamiento de mantenimiento con rituximab5 . La combinación de rituximab y bendamustina también ha demostrado ser una pauta similar en eficacia y menor toxicidad que RCHOP8 y su empleo es cada vez más frecuente en esta entidad. Recientemente, la pauta VR-CAP (que incluye bortezomib, un inhibidor del proteasoma, en sustitución de la vincristina en la pauta RCHOP) ha demostrado ser superior a RCHOP y se está posicionando como una posible primera línea de tratamiento en pacientes no candidatos a tratamiento intensivo. En nuestra serie, el tratamiento intensivo comportó muerte en inducción en un paciente y un síndrome mielodisplásico secundario en otro, una frecuencia similar a las descritas por otros autores6,7 . Ello supone un aumento de la toxicidad respecto a regímenes ˜ y sin comorbilidad menos intensivos, pero en menores de 65 anos parece justificado su uso dado el beneficio en supervivencia que aportan estos tratamientos. A fin de reducir la toxicidad se tiende a emplear pautas con citarabina a dosis altas con o sin cisplatino y sin metotrexato, con similar eficacia y menor toxicidad3,4 . Aun así, la mortalidad de los pacientes con LCM sigue siendo alta, predominantemente por progresión, dado que la recaída es la norma en estos pacientes6,10 . En esta serie, el porcentaje de pacientes con LCM indolente, que ˜ fue inferior al 10%. En el no precisaron tratamiento durante anos, LCM hay factores que se relacionan con un mejor pronóstico, como la forma leucémica sin afectación ganglionar, la expresión baja de Ki67 y la ausencia de expresión de «SOX11» en la biopsia10 , pero actualmente no es posible predecir la agresividad de la enfermedad en un paciente concreto. La principal limitación de este estudio radica en su carácter ˜ muestral, un hecho ineviretrospectivo y en el escaso tamano table al tratarse de un análisis unicéntrico de una enfermedad infrecuente. Los resultados de este estudio, aun con dichas limitaciones, coinciden con los de las series prospectivas y se ajustan a las recomendaciones y guías clínicas3,4 , que indican tratamiento intensivo con citarabina a dosis altas, siempre que sea posible, en pacientes con LCM. Financiación Trabajo financiado en parte con las siguientes becas: RD12/ 0036/0029 del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad, Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC, FEDER); SGR225 (GRE) Generalitat de Catalunya; ayuda económica de la Fundació Internacional Josep Carreras y de la fundación La Caixa. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, fourth edition. Lyon: IARC Press; 2008. 2. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A, Kluin-Nelemans HC, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111:558–65.
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016
G Model MEDCLI-3585; No. of Pages 4 4
ARTICLE IN PRESS M. Sorigue et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
3. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Le Gouill S, Rule S, et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:83–92. 4. Caballero D, Campo E, López-Guillermo A, Martín A, Arranz-Sáez R, Giné E, et al. Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up of patients with mantle cell lymphoma. Recommendations from the GEL/TAMO Spanish Cooperative Group. Ann Hematol. 2013;92:1151–79. 5. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, Walewski J, Trneny M, Geisler CH, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367:520–31. 6. Chihara D, Cheah CY, Westin JR, Fayad LE, Rodriguez MA, Hagemeister FB, et al. Rituximab plus hyper-CVAD alternating with MTX/Ara-C in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: 15-year follow-up of a phase ii study from the MD Anderson Cancer Center. Br J Haematol. 2016;172:80–8. 7. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous
stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progressionfree survival in mantle-cell lymphoma: Results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105:2677–84. 8. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as firstline treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: An open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381:1203–10. 9. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25: 579–86. 10. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Andersen NS, Pedersen LB, Jerkeman M, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008;112:2687–93.
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Nota clínica
Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes Marc Sorigue ∗ , Juan-Manuel Sancho, Olga García, Jordi Vila, Miriam Moreno y Josep-Maria Ribera Servicio de Hematología Clínica, Institut Català d’Oncologia (ICO)-Hospital Germans Trias i Pujol, Institut de Recerca Josep Carreras, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, na Barcelona, Espa˜
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 6 de enero de 2016 Aceptado el 10 de marzo de 2016 On-line el xxx
Fundamento y objetivo: El linfoma de células del manto (LCM) es un linfoma poco frecuente, con recaídas habituales y mal pronóstico. Este estudio analiza la respuesta al tratamiento y el pronóstico en una serie de pacientes con LCM. Pacientes y método: Estudio retrospectivo de los pacientes con LCM diagnosticados en un centro entre 1996 y 2013. Se dividió la cohorte en función del tratamiento recibido. ˜ Resultados: Se incluyeron 45 pacientes (32 varones) con una edad mediana de 66 anos. Veintiún pacientes recibieron quimioterapia o quimioinmunoterapia intensiva (pautas con citarabina a dosis altas), 13 semiintensiva (sin citarabina a dosis altas), 8 no intensiva y 3 no precisaron tratamiento. La respuesta global fue del 85% con tratamiento intensivo y del 77% con semiintensivo. En el análisis multivariable el tratamiento intensivo se asoció a una mayor probabilidad de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) (hazard ratio de 9,8 [IC 95% 2,7-35,5], p = 0,001 para la SLP y 4,5 [1,2-17,8], p = 0,03 para la SG). Conclusiones: En esta serie retrospectiva de pacientes con LCM el tratamiento intensivo se asoció a mejores resultados respecto al resto de las modalidades de tratamiento.
Palabras clave: Linfoma de células del manto Dosis altas de citarabina Pronóstico
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2016 Elsevier Espana,
Mantle cell lymphoma, response to treatment and prognosis in 45 patients a b s t r a c t Keywords: Mantle cell lymphoma High-dose cytarabine Prognosis
Background and purpose: Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare lymphoproliferative disorder, with frequent relapses and a poor prognosis. This study analyzes response to treatment and prognosis in a series of MCL patients. Patients and method: Retrospective study of MCL patients diagnosed in a single institution between 1996 and 2013. The cohort was divided according to the treatment received. Results: Forty-five patients were included (32 male) with a median age of 66 years old. Twenty-one received intensive chemotherapy or chemoimmunotherapy (based on high-dose cytarabine), 13 semiintensive (without high-dose cytarabine), 8 not intensive and 3 did not require treatment. Overall response rate was 85% in the intensive and 77% in the semi-intensive treatment groups. In multivariate analysis, intensive treatment was correlated with a longer progression-free survival (hazard ratio 9.8 [95% CI 2.7-35.5], P = .001) and overall survival (4.5 [1.2-17.8], P = .03). Conclusions: In this retrospective series of MCL patients, intensive treatment was correlated with better outcomes than the other treatment modalities. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2016 Elsevier Espana,
Introducción
∗ Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (M. Sorigue).
El linfoma de células del manto (LCM) es un linfoma no hodgkiniano caracterizado por la translocación (11;14), que condiciona la sobreexpresión de ciclina D1, una proteína reguladora del ciclo
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2016 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016
G Model MEDCLI-3585; No. of Pages 4
ARTICLE IN PRESS M. Sorigue et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
2
˜ celular. Incide en pacientes con una edad mediana de 60 anos, preferentemente varones, y constituye un 7-9% de los linfomas en Europa1 . Tiene diferentes variantes histológicas; algunas, como la blástica, con un curso más agresivo y peor pronóstico. Suele presentarse en estadios avanzados, con afectación extraganglionar frecuente, especialmente en el tubo digestivo1 . El índice pronóstico Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI)2 , que incluye la edad, el estado general (escala ECOG), la lactato deshidrogenasa sérica y el recuento leucocitario, divide la población con LCM en 3 grupos pronósticos. En una minoría de los casos el LCM tiene ˜ 3. un curso indolente y no precisa tratamiento durante meses o anos Sin embargo, en la mayoría de las ocasiones tiene mal pronóstico, con un curso recurrente pero más agresivo que los linfomas de bajo grado de malignidad. El tratamiento actual consiste en inmunoterapia con rituximab3–5 , en combinación con quimioterapia que incluye, en pacientes jóvenes y sin comorbilidad, regímenes con citarabina a dosis altas seguidos de consolidación con trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos (TAPH)3,4,6,7 . En los pacientes mayores o con comorbilidades suelen emplearse pautas de inmunoquimioterapia como RCHOP o rituximab-bendamustina seguidas de mantenimiento con rituximab3–5,8 , mientras que en pacientes con criterios de fragilidad suelen administrarse fármacos en monoterapia (generalmente alquilantes)3,4 . En el presente estudio se describen las características de los pacientes con LCM tratados en un centro y se analiza su respuesta en función del tratamiento administrado.
no intensivo consistió en fármacos en monoterapia (clorambucilo o ciclofosfamida), con o sin rituximab. Para el estudio de la respuesta al tratamiento y la supervivencia se consideraron únicamente los pacientes que recibieron tratamiento intensivo y semiintensivo. La respuesta al tratamiento fue evaluada mediante tomografía computarizada (TC) en todos los pacientes y con biopsia de tejido afectado en el momento del diagnóstico9 . Se consideró respuesta completa (RC) la desaparición de toda lesión indicativa de malignidad mediante TC (y sin evidencia de enfermedad en la biopsia de tejido afectado previamente), y como respuesta parcial, una disminución mayor del 50% de las lesiones medibles (con o sin persistencia de enfermedad en el tejido previamente afectado) en ausencia de nuevas lesiones. La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo desde el diagnóstico de la enfermedad hasta la muerte por cualquier causa, y la supervivencia libre de progresión (SLP) como el tiempo desde el diagnóstico hasta la progresión o muerte por cualquier causa9 . Se realizó un análisis descriptivo de la muestra según el grupo de estudio. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante el test de la ji al cuadrado o la F de Fisher, según correspondiera, en el caso de variables cualitativas, y mediante el test de la U de Mann-Whitney para variables cuantitativas. El análisis multivariante de supervivencia se realizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se consideró significación estadística un valor de p < 0,05. Resultados
Pacientes y método Se revisaron las historias clínicas de los pacientes con LCM tratados en un centro entre 1996 y 2013. Para la evaluación de la respuesta al tratamiento se consideraron 3 grupos: intensivo, semiintensivo y no intensivo. La pauta empleada en el grupo de tratamiento intensivo fue HyperCVAD/MA (ciclofosfamida 300 mg/m2 /12 h días 1 a 3, vincristina 2 mg días 4 y 11, doxorrubicina 50 mg/m2 día 4, dexametasona 40 mg/día días 1-4 y 11-14, metotrexato 1 g/m2 día 15, citarabina 3 g/m2 /12 h días 16 y 17) en combinación o no con rituximab (375 mg/m2 , días 1 y 15 del ciclo). El grupo de tratamiento semiintensivo recibió CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m2 , doxorrubicina 50 mg/m2 , vincristina 1,4 mg/m2 día 1 y prednisona 100 mg días 1-5) u otras pautas similares a CHOP con o sin rituximab (375 mg/m2 día 1). El tratamiento
Se incluyeron 45 pacientes. Los datos demográficos, clínicos y biológicos se muestran en la tabla 1. La mayoría fueron varones, con un estado general conservado a pesar de presentar con frecuencia estadio avanzado y afectación extraganglionar (33/45, 73%), principalmente de médula ósea (32/45, 71%). El tratamiento intensivo se administró a pacientes más jóvenes y con un MIPI inferior (tabla 1). Tratamiento y respuesta Tres pacientes (7%) presentaron enfermedad con un comportamiento indolente y no precisaron tratamiento hasta la fecha. De los 42 restantes, 21 (50%) recibieron tratamiento intensivo, de los que 10 consolidaron la respuesta con TAPH y 11 no lo hicieron
Tabla 1 Características basales según los grupos de tratamiento
Varones, n (%) ˜ mediana (extremos) Edad (anos), Dos o más localizaciones extraganglionares, n (%) Estadio Ann Arbor III-IV, n (%) ECOG ≥ 2, n (%) MIPI, media (DE) LDH elevada, n (%) 2 microglobulina > 2,4 mg/l, n (%) Hemoglobina (g/l), mediana (extremos) Leucocitos (×109 /l), mediana (extremos) Plaquetas (×109 /l), mediana (extremos) Linfocitos (×109 /l), mediana (extremos)
Serie global (n = 45)
Tratamiento intensivo (n = 21)a
Tratamiento semiintensivo (n = 13)b
Tratamiento no intensivo (n = 8)c
Pd
32/45 (71) 66 (42-87) 10/45 (22) 41/45 (91) 7/43 (16) 6,2 (0,6) 17/40 (43) 19/36 (53) 112 (66-158) 7 (2,4-224) 162 (25-374) 2,9 (0,4-109)
14/21 (67) 60 (42-70) 6/21 (29) 19/21 (91) 1/20 (5) 6,1 (0,5) 10/20 (50) 8/19 (42) 119,5 (66-151) 8 (4-107,3) 157,5 (25-374) 3,4 (0,5-44)
10/13 (77) 69 (44-81) 3/13 (23) 11/13 (85) 4/12 (33) 6,6 (0,7) 6/10 (60) 5/8 (63) 105,5 (96-152) 5,7 (2,4-96) 148 (65-258) 2,3 (0,4-86)
5/8 (63) 82,5 (73-87) 1/8 (13) 8/8 (100) 2/8 (25) 6,5 (0,4) 1/8 (13) 6/7 (86) 110 (101-133) 5,8 (4-224) 166 (104-337) 1,7 (0,8-109)
0,704 0,002 1 0,627 0,053 0,029 0,709 0,420 0,660 0,129 0,628 0,226
DE: desviación estándar; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; LDH: lactato deshidrogenasa; MIPI: Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index. a Dieciocho pacientes con RHyperCVAD/MA, rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato y citarabina, 2 con HyperCVAD/MA, uno con BURKIMAB (pauta basada en inmunoquimioterapia con dosis altas de metotrexato y citarabina). b Cinco pacientes RCHOP (rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona), 4 con RCOP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona), 2 con RCHVelcP (rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, bortezomib y prednisona), uno con CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona), y otro con CNOP (rituximab, ciclofosfamida, mitoxantrona, vincristina y prednisona). c Seis pacientes con clorambucilo-prednisona, uno con rituximab-clorambucilo y otro con ciclofosfamida-vincristina. d Resultante de la comparación entre los grupos de tratamiento intensivo y semiintensivo. La negrita indica la significación estadística.
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016
G Model MEDCLI-3585; No. of Pages 4
ARTICLE IN PRESS M. Sorigue et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
(6 por fracaso de movilización, 4 por progresión y uno por muerte durante el tratamiento de inducción); 13 (31%) recibieron tratamiento semiintensivo (según pauta RCHOP) y 8 (19%) recibieron tratamiento no intensivo. No hubo diferencias en la tasa de respuestas globales entre los grupos de tratamiento intensivo y semiintensivo (17 [85%] frente a 10 [77%], p = 0,659) ni en la de RC (11 [55%] frente a 5 [38%], p = 0,481). De los 16 pacientes en RC, 10 (63%) recayeron, sin diferencias estadísticamente significativas en la tasa de recaídas entre ambos grupos de tratamiento (55% frente a 80%, p = 0,588). En el momento del análisis, 25 pacientes (56%) habían fallecido, 12 (48%) por progresión, 8 (32%) por infecciones y 3 por otras causas (accidente cerebrovascular, síndrome mielodisplásico e isquemia ˜ la probaintestinal). Con una mediana de seguimiento de 3,1 anos, ˜ fue del 26% (IC 95% 5-47) en el grupo de bilidad de SLP a los 4 anos tratamiento intensivo y del 15% (IC 95% 0-35) en el semiintensivo ˜ fue del 75% (IC 95% (p = 0,06), y la probabilidad de SG a los 4 anos 55-95) y del 37% (IC 95% 10-64), respectivamente (p = 0,124). Dado que los grupos de tratamiento no eran comparables, se realizó un análisis multivariante de supervivencia ajustado por las variables que mostraban diferencias basales (MIPI y edad). En este análisis, la SLP y la SG fueron superiores en el grupo de tratamiento intensivo, con unas hazard ratio (HR) de 9,8 (IC 95% 2,7-35,5, p = 0,001) para la SLP y de 4,5 (IC 95% 1,2-17,8, p = 0,03) para la SG. La edad como variable continua también se correlacionó con la SLP (HR de 0,9 [IC 95% 0,8-0,99], p = 0,016).
Discusión En esta serie de pacientes con LCM tratados en una única institución, la estrategia de tratamiento basada en inmunoquimioterapia con citarabina a dosis altas tuvo un impacto favorable sobre la SG y la SLP, un hecho ya observado en ensayos clínicos, en enfermos más seleccionados3–6,10 . Como cabía esperar, los pacientes que recibieron tratamiento intensivo y semiintensivo no fueron comparables. Los tratamientos con citarabina y metotrexato a dosis altas son excesivamente tóxicos en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades3,4,6 . Los grupos tampoco fueron comparables en cuanto al MIPI, lo que parece explicarse por la diferencia de edad entre los 2 grupos, puesto que el resto de las variables incluidas en este índice pronóstico no fueron diferentes entre el grupo de tratamiento intensivo y el semiintensivo. El 88% de los pacientes de la serie recibieron rituximab, reflejo de la rápida instauración de la inmunoterapia en los linfomas de células B; en la actualidad este fármaco es un elemento fundamental en el tratamiento de los LCM al haber demostrado mejorar la SG3,4 . En nuestra serie no se ha podido analizar el beneficio de rituximab, ya que únicamente 4 pacientes en los grupos semiintensivo e intensivo (2 en cada grupo) no lo recibieron. En este estudio el tratamiento intensivo comportó una SG y una SLP superiores a las obtenidas mediante el tratamiento semiintensivo. Sin embargo, la SLP y la SG fueron inferiores a las referidas en ˜ algunos ensayos, que muestran probabilidades de SG a los 6 anos de hasta el 70%6,10 , probablemente debido a la selección de pacientes inherente a todo ensayo clínico. Aun así, la mayor probabilidad de supervivencia con tratamiento intensivo es un hecho general en el LCM, por lo que las diferentes guías de sociedades científicas recomiendan la inmunoquimioterapia basada en citarabina a dosis altas para pacientes jóvenes y sin comorbilidades3,4 . El TAPH parece prolongar la SLP, por lo que también se suele recomendar como parte del tratamiento de primera línea3,4 . Al analizar la supervivencia entre los pacientes tratados de forma intensiva con o sin TAPH no se hallaron diferencias (datos no mostrados), pero el reducido ˜ de los subgrupos impide evaluar si el TAPH aporta algún tamano
3
beneficio adicional a los regímenes con citarabina a altas dosis, algo escasamente analizado3,4 . A pesar de tener unas SG y SLP inferiores, las tasas de respuesta con tratamiento semiintensivo fueron similares a las obtenidas con tratamiento intensivo. En pacientes no candidatos a tratamiento intensivo, una situación frecuente dada la edad avanzada de presentación del LCM3,4,8 , el régimen RCHOP es el esquema que tradicionalmente ha ofrecido mejores resultados, los cuales mejoran con el tratamiento de mantenimiento con rituximab5 . La combinación de rituximab y bendamustina también ha demostrado ser una pauta similar en eficacia y menor toxicidad que RCHOP8 y su empleo es cada vez más frecuente en esta entidad. Recientemente, la pauta VR-CAP (que incluye bortezomib, un inhibidor del proteasoma, en sustitución de la vincristina en la pauta RCHOP) ha demostrado ser superior a RCHOP y se está posicionando como una posible primera línea de tratamiento en pacientes no candidatos a tratamiento intensivo. En nuestra serie, el tratamiento intensivo comportó muerte en inducción en un paciente y un síndrome mielodisplásico secundario en otro, una frecuencia similar a las descritas por otros autores6,7 . Ello supone un aumento de la toxicidad respecto a regímenes ˜ y sin comorbilidad menos intensivos, pero en menores de 65 anos parece justificado su uso dado el beneficio en supervivencia que aportan estos tratamientos. A fin de reducir la toxicidad se tiende a emplear pautas con citarabina a dosis altas con o sin cisplatino y sin metotrexato, con similar eficacia y menor toxicidad3,4 . Aun así, la mortalidad de los pacientes con LCM sigue siendo alta, predominantemente por progresión, dado que la recaída es la norma en estos pacientes6,10 . En esta serie, el porcentaje de pacientes con LCM indolente, que ˜ fue inferior al 10%. En el no precisaron tratamiento durante anos, LCM hay factores que se relacionan con un mejor pronóstico, como la forma leucémica sin afectación ganglionar, la expresión baja de Ki67 y la ausencia de expresión de «SOX11» en la biopsia10 , pero actualmente no es posible predecir la agresividad de la enfermedad en un paciente concreto. La principal limitación de este estudio radica en su carácter ˜ muestral, un hecho ineviretrospectivo y en el escaso tamano table al tratarse de un análisis unicéntrico de una enfermedad infrecuente. Los resultados de este estudio, aun con dichas limitaciones, coinciden con los de las series prospectivas y se ajustan a las recomendaciones y guías clínicas3,4 , que indican tratamiento intensivo con citarabina a dosis altas, siempre que sea posible, en pacientes con LCM. Financiación Trabajo financiado en parte con las siguientes becas: RD12/ 0036/0029 del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad, Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC, FEDER); SGR225 (GRE) Generalitat de Catalunya; ayuda económica de la Fundació Internacional Josep Carreras y de la fundación La Caixa. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, fourth edition. Lyon: IARC Press; 2008. 2. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C, van Hoof A, Kluin-Nelemans HC, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111:558–65.
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016
G Model MEDCLI-3585; No. of Pages 4 4
ARTICLE IN PRESS M. Sorigue et al. / Med Clin (Barc). 2016;xxx(xx):xxx–xxx
3. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Le Gouill S, Rule S, et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:83–92. 4. Caballero D, Campo E, López-Guillermo A, Martín A, Arranz-Sáez R, Giné E, et al. Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up of patients with mantle cell lymphoma. Recommendations from the GEL/TAMO Spanish Cooperative Group. Ann Hematol. 2013;92:1151–79. 5. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, Walewski J, Trneny M, Geisler CH, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2012;367:520–31. 6. Chihara D, Cheah CY, Westin JR, Fayad LE, Rodriguez MA, Hagemeister FB, et al. Rituximab plus hyper-CVAD alternating with MTX/Ara-C in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: 15-year follow-up of a phase ii study from the MD Anderson Cancer Center. Br J Haematol. 2016;172:80–8. 7. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, et al. Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous
stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progressionfree survival in mantle-cell lymphoma: Results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood. 2005;105:2677–84. 8. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA, von Grünhagen U, Losem C, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as firstline treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: An open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381:1203–10. 9. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25: 579–86. 10. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Andersen NS, Pedersen LB, Jerkeman M, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008;112:2687–93.
Cómo citar este artículo: Sorigue M, et al. Linfoma de células del manto. Respuesta al tratamiento y pronóstico en 45 pacientes. Med Clin (Barc). 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.03.016