Lipoproteína (a), dímero-D y apolipoproteína A-1 como indicadores de la presencia y gravedad de la enfermedad coronaria

ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;132(18):689–694

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Original

Lipoproteı´na (a), dı´mero-D y apolipoproteı´na A-1 como indicadores de la presencia y gravedad de la enfermedad coronaria Jose´ Domingo Sagastagoitia a, Marta Vacas b,, Yolanda Saez b, Jesu´s Pablo Sa´ez de Lafuente c, Mo´nica Santos b, Manuel Lafita b, Enrique Molinero a y Jose´ Antonio Iriarte b a

˜a Servicio de Cardiologı´a, Hospital de Basurto, Departamento de Medicina de la Universidad del Paı´s Vasco UPV/EHU, Bilbao, Espan ´n para la Investigacio ´n y Docencia de las Enfermedades Cardiovasculares (FIDEC), Bilbao, Espan ˜a Fundacio c ˜a Escuela Universitaria de Enfermerı´a de la Universidad del Paı´s Vasco UPV/EHU, Bilbao, Espan b

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 7 de julio de 2008 Aceptado el 26 de noviembre de 2008 On-line el 22 de abril de 2009

Fundamento y objetivo: Analizar la relacio´n entre las concentraciones de marcadores lipı´dicos, hemosta´sicos e inflamatorios con la presencia y la gravedad de la enfermedad coronaria valorada angiogra´ficamente. Pacientes y me´todo: Se han estudiado 897 pacientes (629 varones y 268 mujeres) ingresados por presentar un episodio coronario agudo o por descartar enfermedad coronaria. Se les realizo´ una coronariografı´a segu´n la te´cnica de Seldinger y una extraccio´n sanguı´nea para determinar las concentraciones de marcadores lipı´dicos (colesterol total, cHDL [cholesterol high-density lipoproteins ‘colesterol ligado a lipoproteı´nas de alta densidad’ ], triglice´ridos, colesterol ligado a lipoproteı´nas de baja densidad, apolipoproteı´na [apo] A-I , apo B100, lipoproteı´na [a] [Lpa]), hemosta´sicos (fibrino´geno, dı´mero-D, factor tisular, inhibidor de la vı´a del factor tisular) e inflamatorios (proteı´na C reactiva [PCR] y recuento leucocı´tico). Resultados: Un total de 659 pacientes presentaron enfermedad obstructiva coronaria y 238 se consideraron controles. Los pacientes con obstruccio´n coronaria presentaron valores ma´s elevados de Lp(a), dı´mero-D, PCR y leucocitos, e inferiores de cHDL y apo A-I. En el ana´lisis multivariante, el sexo (odds ratio [OR] de 2,692; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,822 a 3,979), la dislipidemia (OR de 2,241; IC del 95%: 1,559 a 3,221), la hipertensio´n arterial (OR de 1,623; IC del 95%: 1,116 a 2,359), la diabetes (OR de 1,608; IC del 95%: 1,054 a 2,451), los leucocitos (OR de 1,181; IC del 95%: 1,082 a 1,288), la Lp(a) (OR de 1,205; IC del 95%: 1,079 a 1,346), el dı´mero-D (OR de 1,468; IC del 95%: 1,152 a 1,871) y la apo A-I (OR de 0,992; IC del 95%: 0,985 a 0,999) resultaron factores de riesgo independientes de la obstruccio´n coronaria. Al distribuir la muestra en 3 grupos atendiendo a la gravedad de la obstruccio´n, solamente la Lp(a) y el dı´mero-D aumentaron significativamente a medida que aumentaba la gravedad, mientras que la apo A-I y el cHDL disminuyeron. ´n: La Lp(a), el dı´mero-D y la apo A-I se relacionan de forma significativa tanto con la presencia de Conclusio la obstruccio´n coronaria como con su gravedad. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan

Palabras clave: Enfermedad coronaria Lı´pidos Inflamacio´n Para´metros hemosta´sicos

Lipoprotein (a), D-Dimer and apolipoprotein A1 as markers of presence and severity of coronary disese A B S T R A C T

Keywords: Coronary disease Lipids Inflammation Haemostatic

Background and objective: To examine the relationship between blood levels of lipids as well as haemostatic and inflammatory markers and the presence and severity of angiographically-evaluated coronary stenosis. Material and method: We included 897 patients (629 males and 268 females), aged 65.12711.23 years, who were admitted to the hospital presenting an acute episode or to discard coronary heart disease. Each patient underwent coronariography using the Seldinger technique. Blood samples were drawn to analyze lipid [total cholesterol, HDLcholesterol, triglycerides, LDLcholesterol, apolipoprotein A1, apolipoprotein B100, lipoprotein (a)], haemostatic (fibrinogen, D-Dimer, tissue factor and tissue factor pathway inhibitor), and inflammatory (C-reactive protein, leukocyte count) markers. Results: Six hundred and fifty nine patients presented coronary stenosis and 238 were considered as controls. Patients with coronary stenosis presented higher values of lipoprotein (a), D-Dimer, C-reactive protein and leukocyte count and lower concentrations of HDLcholesterol, apolipoprotein A1 and total cholesterol than controls. In a multivariate analysis, sex (OR 2,692; IC95% 1,822–3,979), dislypemia (OR 2,241; IC95% 1,559–3,221), arterial hypertension (OR 1,623; IC95% 1,116–2,359), diabetes (OR 1,608;

 Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (M. Vacas). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2008.11.037

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IC95%1,054–2,451), leukocyte count (OR 1,181; IC95% 1,082–1,288), lipoprotein (a) (OR 1,205 IC95% 1,079–1,346), D-dimer (OR 1,468 IC95% 1,152–1,871) and apolipoprotein A1 (OR 0,992 IC95% 0,985–0,999) were independent risk factors of coronary obstruction. Only lipoprotein (a) and D-dimer levels increased according to the severity of obstruction whereas apolipoproteı´n A1 and HDl cholesterol diminished. Conclusions: Our results suggest that lipoprotein (a), D-dimer and apolipoproteı´n A1 are significantly associated with the presence and severity of coronary stenosis. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan

Introduccio´n La aterotrombosis es un feno´meno patolo´gico local y complejo que se caracteriza por el estrechamiento, la obstruccio´n de la luz del vaso y la interaccio´n de diversos mecanismos. Estudios epidemiolo´gicos, clı´nicos y experimentales han identificado diversos factores de riesgo que son relevantes en pacientes con enfermedad aterotrombo´tica, tales como hipercolesterolemia, tabaquismo, diabetes e hipertensio´n1. La relacio´n existente entre las alteraciones del metabolismo lipı´dico y la enfermedad coronaria ha sido establecida con absoluta claridad en los u´ltimos ˜ os2. Los estudios de apolipoproteı´nas (apo) en relacio´n con el an riesgo de presentar enfermedad cardiovascular son ma´s recientes, si bien hay datos que asocian las concentraciones bajas de apo A-I y altas de apo B100 a la presencia y a la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, hay una gran controversia a la hora de establecer cua´l de ellos discrimina mejor el riesgo coronario. La lipoproteı´na (a) (Lp[a]), que representa una conexio´n entre la aterosclerosis y la trombosis, presenta un papel importante, pero todavı´a no bien definido, en la ateroge´nesis. Varios estudios indican que valores elevados de esta lipoproteı´na se asocian a un ˜ alar aumento del riesgo de enfermedad coronaria, adema´s de sen su relacio´n con la gravedad angiogra´fica de la enfermedad3,4. Por otro lado, la tromboge´nesis intravascular esta´ influida por una intervencio´n combinada de factores procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolı´ticos, y se observa un aumento del riesgo de recurrencia de episodios coronarios cuando se detecta un incremento de esta actividad tromboge´nica. De los factores hemosta´sicos, el fibrino´geno, una proteı´na reactante de fase aguda, presenta mayores pruebas como marcador de coagulacio´n e inflamacio´n, ası´ como factor que contribuye a la fibrino´lisis. Es un factor independiente de riesgo cardiovascular y esta´ asociado a los factores de riesgo coronario convencionales5. En una serie de estudios prospectivos se ha demostrado una asociacio´n entre los valores basales de fibrino´geno y el desarrollo en el futuro de episodios de enfermedad coronaria6,7. El factor tisular (FT), proteı´na de membrana de bajo peso molecular que inicia la vı´a extrı´nseca de la cascada de la coagulacio´n, es considerado como el mayor regulador de la coagulacio´n, de la hemostasis y de la trombosis. Normalmente so´lo esta´ presente en la capa adventicia de las arterias sanas, pero se ha detectado su presencia en las aterosclero´ticas, sobre todo en placas aterosclerosas donde es abundante. In vitro, se ha demostrado que el FT es el mayor determinante de la actividad protrombo´tica de las lesiones aterosclero´ticas en humanos, encontra´ndose una relacio´n directa entre la concentracio´n de FT y la trombosis arterial. El contenido de FT en la placa puede ser atenuado por la presencia del inhibidor de la vı´a del factor tisular (IVFT), que es capaz de inhibir especı´ficamente al FT consiguiendo una reduccio´n significativa de la capacidad trombo´tica de las placas ricas en lı´pidos, por lo que podrı´a considerarse un factor protector de enfermedad coronaria. El dı´mero-D, un producto de degradacio´n de la fibrina, se ha utilizado crecientemente como marcador y factor prono´stico en varias enfermedades. Diferentes estudios6,8 muestran que elevaciones en la concentracio´n de dı´mero-D indican un estado de hipercoagulabilidad, por lo que resulta un buen marcador de riesgo cardiovascular.

˜ os se ha evidenciado que la inflamacio´n es un En los u´ltimos an mecanismo clave de la ateroge´nesis y de la progresio´n ra´pida de la enfermedad arterial coronaria9,10. Numerosos estudios prospectivos, clı´nicos y metaana´lisis muestran que varios reactantes de fase aguda (tambie´n llamados marcadores de inflamacio´n), como la proteı´na C reactiva (PCR) ultrasensible y el recuento leucocı´tico se asocian a un mayor riesgo coronario11–13. El objetivo del presente estudio ha sido analizar la relacio´n entre las concentraciones de marcadores lipı´dicos, tromboge´nicos e inflamatorios con la presencia y la gravedad de la obstruccio´n coronaria valorada angiogra´ficamente. Pacientes y me´todo Pacientes De un total de 2.400 pacientes que ingresaron en el Laboratorio de Hemodina´mica del Hospital de Basurto de manera consecutiva (entre junio de 2003 y diciembre de 2006) para realizar coronariografı´a, bien por presentar un episodio coronario agudo o para descartar enfermedad coronaria, se excluyo´ a aquellos a quienes se habı´a administrado tratamiento antitrombo´tico antes de la realizacio´n de la prueba. Se reunio´ ası´ un total de 903 pacientes, de los que 7 se negaron a firmar el consentimiento; los 897 restantes (629 varones y 268 mujeres) se dividieron en 2 grupos de acuerdo con el resultado de la angiografı´a: grupo 1, constituido por pacientes que presentaban una estenosis superior o igual al 50% del dia´metro luminal en al menos una de las arterias coronarias principales, y grupo 2, en el que se incluyo´ a los pacientes que presentaron obstrucciones no significativas. Posteriormente, los pacientes del grupo 1 se distribuyeron en 3 grupos atendiendo a la gravedad de la obstruccio´n: grupo A, pacientes con estenosis superior o igual al 50% en un vaso; grupo B, pacientes con estenosis superior o igual al 50% en 2 vasos; grupo C, pacientes con estenosis superior o igual al 50% en 3 vasos. Durante su estancia en el hospital, se les realizo´ un cuestionario sobre ha´bito taba´quico, ingesta de alcohol, antecedentes clı´nicos de hipertensio´n, dislipidemia y diabetes, ası´ como sobre sus tratamientos. Se les determino´ peso y talla para el ca´lculo del ı´ndice de masa corporal (IMC). La Comisio´n de Ensayos Clı´nicos del Hospital de Basurto acepto´ el protocolo del estudio como estudio de investigacio´n. Se informo´ de sus caracterı´sticas a todos los pacientes, que aceptaron participar en e´l firmando el consentimiento informado, supervisado por la comisio´n. Angiografı´a coronaria La coronariografı´a se realizo´ en todos los casos por puncio´n de arteria femoral, segu´n te´cnica de Seldinger. Se realizaron varias proyecciones de ambas arterias coronarias, generalmente primero de la arteria coronaria izquierda y posteriormente de la derecha, excepto en aquellos casos de infarto agudo de miocardio con sospecha de afectacio´n de la arteria coronaria derecha, en la que se realizo´ primero la cateterizacio´n de este vaso y su abertura y posteriormente la coronariografı´a izquierda. Tambie´n se realizo´ ventriculografı´a en proyeccio´n oblicua anterior derecha. Las

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ima´genes se conservaron para su estudio en DVD. Se realizo´ la medicio´n de la obstruccio´n de la arteria por me´todo cuantitativo, toma´ndose la ma´xima de las obtenidas. Se considero´ como lesio´n obstructiva aquella que era igual o superior al 50% de la luz de una de las arterias o ramas principales coronarias. ´todos de laboratorio Me La extraccio´n sanguı´nea se realizo´ en ayunas, antes de la realizacio´n de la coronariografı´a, obtenie´ndose por centrifugacio´n de subfracciones de suero y de plasma, en las que se determinaron los siguientes para´metros: recuento leucocı´tico, colesterol total, triglice´ridos, cHDL (cholesterol high-density lipoproteins ‘colesterol ligado a lipoproteı´nas de alta densidad’), cLDL (cholesterol lowdensity lipoproteins ‘colesterol ligado a lipoproteı´nas de baja densidad’), apo A-I, apo B100, Lp(a), PCR, fibrino´geno, dı´mero-D, FT e IVFT. De la muestra restante se congelaron a 76 1C varias partes alı´cuotas con el objeto de conseguir un banco de muestras para posteriores determinaciones. La PCR se determino´ mediante un ana´lisis de alta sensibilidad (Tina-Quants), test inmunoturbidime´trico con partı´culas de la´tex (partı´culas de la´tex recubiertas de anticuerpos monoclonales anti-PCR de rato´n), siendo el intervalo de medicio´n de 0,10 a 20 mg/l, con un coeficiente de variancia (CV) interserie del 5,70% (x ¼ 0,55 mg/l) y del 2,51% (x ¼ 12,36 mg/l). Las apo A-I y las apo B100 se analizaron por me´todos inmunoturbidime´tricos (Tina-Quants), con un intervalo de medicio´n de 20 a 400 mg/dl, siendo el CV interserie para la apo A-I del 2,4% (x ¼ 40 mg/dl) y del 1,6% (x ¼ 176 mg/dl) y para la apo B del 2,5% (x ¼ 29 mg/dl) y del 1,1% (x ¼ 112 mg/dl). Para la determinacio´n de los valores de dı´mero-D se utilizo´ un test inmunoenzima´tico tipo sa´ndwich (D-Dimer New, bioMe´rieux), por la te´cnica ELFA (enzyme-linked fluorescent assay ‘te´cnica inmunoenzima´tica fluorescente’), con un intervalo de medicio´n de 45 a 100.00 ng/ml; el CV interserie fue del 5,7% (x ¼ 264 ng/ml) y del 7,1% (x ¼ 7.283 ng/ml). El fibrino´geno se midio´ por coagulometrı´a (Instrumental Laboratories I.L.) de acuerdo con el me´todo de Clauss. La Lp(a) se determino´ por enzimoinmunoana´lisis (TintElize Lp[a], Biopools), siendo el intervalo de medicio´n de 0 a 60 mg/dl y el CV interserie del 7,7% (x ¼ 10 mg/dl) y del 2,7% (x ¼ 40 mg/dl). Los valores plasma´ticos de FT e IVFT se determinaron mediante enzimoinmunoana´lisis (IMUBINDs Tissue Factor, IMUBINDs Total Tissue Factor Pathway Inhibitor, American Diagnostica), siendo el lı´mite bajo de deteccio´n de 10 pg/ml para el TF y de 0,360 ng/ml para el IVFT. El colesterol total, los triglice´ridos y el cHDL se determinaron por me´todos enzima´ticos de rutina (Roche Diagno´stica). El cLDL se calculo´ mediante la fo´rmula de Friedewald. ´lisis estadı´stico Ana Los datos de laboratorio se han expresado en medias y desviaciones esta´ndar (DE), excepto la Lp(a), PCR y dı´mero-D, en los que se han utilizado medias geome´tricas, medianas y rangos intercuartı´licos (primer cuartil a tercer cuartil) debido a que la distribucio´n de valores presento´ una asimetrı´a importante. Para valorar las diferencias entre medias de variables cuantitativas se utilizo´ el test de la t de Student y el ANOVA (analysis of variance ‘ana´lisis de la variancia’) para variables parame´tricas, y el test de la U de Mann-Whitney y el test de Kruskal-Wallis para variables no parame´tricas. Para variables catego´ricas se empleo´ el test de w2. Para determinar cua´les de los para´metros estudiados resultaban predictores independientes de la obstruccio´n coronaria se utilizo´ la regresio´n logı´stica mu´ltiple. En todos los casos se considero´ significativo un valor de po0,05. Para el ana´lisis estadı´stico se utilizo´ el paquete estadı´stico SPSS V 14.1.

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Resultados ´n estudiada Poblacio De los 897 pacientes (629 varones y 268 mujeres), el 73,50% (659 pacientes) presento´ enfermedad obstructiva coronaria de al menos un 50% en un vaso, y al 26,50% (238 pacientes) se lo considero´ control (obstruccio´n no significativa). Al comparar las caracterı´sticas basales de ambos grupos (casos y controles), no se encontraron diferencias estadı´sticamente ˜ os [DE de significativas en cuanto a la edad (media de 65,46 an ˜ os [DE de 10,83] en los 11,38] en los casos frente a 64,13 an controles), el IMC (media de 27,76 kg/m2 [DE de 3,87] frente a 28,20 kg/m2 [DE de 3,87]) y el consumo de alcohol (media de 237,64 g/semana [DE de 219,75] frente a 250,47 g/semana [DE de 265,94]). Se encontraron diferencias estadı´sticamente significativas en cuanto al sexo (varones [75,4%] frente a mujeres [55,5%]; po0,001), el tabaco (fumadores [27,2%] frente a no fumadores [19,9%]; po0,029), la dislipidemia (dislipide´micos [64,9%] frente a no dislipide´micos [47,9%]; po0,001), la hipertensio´n (hipertensos [62,3%] frente a no hipertensos [53,2%]; po0,016) y la diabetes (diabe´ticos [34,3%] frente a no diabe´ticos [22,2%]; po0,001) (tabla 1). ´metros estudiados Valores de para En la tabla 2 se muestra la distribucio´n de los para´metros lipı´dicos, hemosta´sicos e inflamatorios en los 2 grupos estudiados. Entre los para´metros lipı´dicos, solamente la Lp(a) presento´ una asociacio´n positiva y significativa (po0,001) a la presencia de obstruccio´n coronaria, mientras que el colesterol y la apo A-I lo hicieron de forma negativa (po0,001 y po0,001). De los para´metros hemosta´sicos analizados, el dı´mero-D mostro´ diferencias estadı´sticamente significativas (po0,001) entre los 2 grupos, presentando valores plasma´ticos ma´s elevados en el grupo de pacientes con obstruccio´n coronaria, al igual que los para´metros relacionados con la inflamacio´n, leucocitos y PCR (po0,001 y po0,001). ´lisis de regresio ´n Ana En la tabla 3 se muestran los resultados del ana´lisis de regresio´n logı´stica mu´ltiple en el que se incluyo´ el sexo, tabaco, dislipidemia, hipertensio´n, diabetes, cHDL, apo A-I, leucocitos, Lp(a), dı´mero-D y PCR. El ana´lisis revelo´ que el sexo (odds ratio [OR] de 2,692; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,822 a 3,979), la dislipidemia (OR de 2,241; IC del 95%: 1,559 a 3,221), la hipertensio´n (OR de 1,623; IC del 95%: 1,116 a 2,359), la diabetes (OR de 1,608; IC del 95%: 1,054 a 2,451), los leucocitos (OR de 1,181; IC del 95%: 1,082 a 1,288), la Lp(a) (OR de 1,205; IC del Tabla 1 Caracterı´sticas basales de la muestra estudiada

Sexo (varones) Edad IMC (kg/m2 ) Consumo alcohol (gr/semana) Fumadores Hipertensos Dislipide´micos Diabe´ticos

Grupo 1 (n: 659)

Grupo 2 (n: 239)

p

75,4% 65,46 (11,38) 27,77 (3,87) 237,64 (219,75) 27,2% 62,3% 64,9% 34,3%

55,5% 64,13 (10,83) 28,20 (4,44) 250,47 (265,94) 19,9% 53,2% 47,9% 22,2%

0,001 NS NS NS 0,028 0,013 0,001 0,001

IMC: ı´ndice de masa corporal; NS: no significativo.  Para valorar las diferencias entre medias de variables cuantitativas se utilizo´ el test da la t de Student, para las variables catego´ricas se empleo´ el test de w2.

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Tabla 2 Distribucio´n de los para´metros lipı´dicos, hemosta´sicos e inflamatorios en los grupos 1 y 2 Grupo 1 (n: 659)

Grupo 2 (n: 239)

p

´metros lipı´dicos (mg/dl) Para Colesterol total 182,84 (42,71) cHDL 44,35 (12,08) Triglice´ridos 131,62 (90,43) cLDL 112,97 (36,40) apo B100 99,94 (26,61) apo A-I 132,37(26,36) Lp(a) 12,70 (3,30 a 28,17)

188,12,1 (41,65) 48,75 (13,30) 123,45 (61,19) 115,27 (35,65) 99,18 (26,10) 141,21 (25,71) 6,67 (1,66 a 19,70)

NS 0,001 NS NS NS 0,001 0,001

´metros hemosta ´sicos Para Fibrino´geno (mg/dl) FT (pg/ml) IVFT (ng/ml) Dı´mero-D (ng/ml)

400,59 (116,40) 192,80 (107,69) 67,81 (28,71) 413 (246 a 650,25)

NS NS NS 0,001

6,887(2,037)  109 2,52 (1,11 a 6,30)

0,001 0,001

413,56 (128,90) 182,93 (78,81) 73,04 (41,60) 479 (314 a 871)

´metros inflamatorios Para Leucocitos/L 7,815(2,559)  109 PCR (mg/l) 3,88 (1,39 a 11,10)

apo: apolipoproteı´na; cHDL: cholesterol high-density lipoproteins ‘colesterol ligado a lipoproteı´nas de alta densidad’; cLDL: cholesterol low-density lipoproteins ‘colesterol ligado a lipoproteı´nas de baja densidad’; FT: factor tisular; IVFT: inhibidor de la vı´a del factor tisular; Lp(a): lipoproteı´na (a); NS: no significativo; PCR: proteı´na C reactiva. Las variables parame´tricas se expresan como media (desviacio´n esta´ndar), X(DE); los valores de p para diferencias entre los dos 2 grupos se determinaron por el test de la t de Student; las variables no parame´tricas se expresan como medias geome´tricas y como medianas y rangos intercuartı´licos; para determinar la p se aplico´ el test de la U de Mann-Withney.

Tabla 3 Para´metros asociados de forma independiente a la obstruccio´n coronaria. Ana´lisis multivariante Para´metros asociados

OR

IC del 95%

p

Sexo (masculino) Dislipidemia Hipertensio´n arterial Diabetes Leucocitos Lp(a) Dı´mero-D apo A-I

2,692 2,241 1,623 1,608 1,181 1,205 1,468 0,992

1,822 a 3,979 1,559 a 3,221 1,116 a 2,359 1,054 a 2,451 1,082 a 1,288 1,079 a 1,346 1,152 a 1,871 0,985 a 0,999

0,001 0,001 0,011 0,027 0,001 0,001 0,002 0,033

apo: apolipoproteı´na; IC: intervalo de confianza; Lp(a): lipoproteı´na (a); OR: odds ratio. Variables que entran en el modelo: sexo, tabaco, dislipidemia, hipertensio´n arterial, diabetes, colesterol ligado a lipoproteı´nas de alta densidad, apolipoproteı´na A-I, leucocitos, lipoproteı´na (a), proteı´na C reactiva, dı´mero-D.

95%: 1,079 a 1,346) y el dı´mero-D (OR de 1,468; IC del 95%: 1,152 a 1,871) se asociaban de forma directa e independiente a la obstruccio´n coronaria, mientras que la apo A-I (OR de 0,992; IC del 95%: 0,985 a 0,999) lo hacı´a de forma indirecta e independiente. Gravedad de la enfermedad coronaria Los 659 pacientes que presentaron obstruccio´n coronaria se dividieron en 3 grupos atendiendo a la gravedad de la enfermedad. Las caracterı´sticas basales de los 3 grupos se presentan en la tabla 4. Al compararlos, se encontraron diferencias estadı´sticamente significativas respecto a la edad (a medida que aumenta la gravedad aumenta la edad) y a la prevalencia de diabetes (que aumenta tambie´n a medida que aumenta la gravedad, pero no llega a alcanzar significacio´n estadı´stica). En la tabla 5 se muestra la distribucio´n de los para´metros lipı´dicos, hemosta´sicos e inflamatorios en los 3 grupos. A medida que aumenta la gravedad, aumentan significativamente las concentraciones de Lp(a) y de dı´mero-D y disminuyen significativamente las concentraciones de apo A-I y de cHDL. Discusio´n La enfermedad coronaria es la primera causa de mortalidad en los paı´ses desarrollados. Se esta´n realizando esfuerzos por parte de estos paı´ses para intentar determinar que´ factores de riesgo son ma´s importantes para desarrollar un accidente isque´mico y, ası´, programar estrategias de prevencio´n primaria efectivas e identificar personas con riesgo de presentar un nuevo episodio coronario agudo. Adema´s, en la u´ltima de´cada, se ha adquirido un mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad aterotrombo´tica como una entidad en la que se mezclan feno´menos de depo´sito de lı´pidos, factores inflamatorios y un aumento de la coagulabilidad, lo que ha permitido iniciar tratamientos ma´s efectivos14. Se han realizado numerosos estudios para determinar los factores predictores de la enfermedad coronaria. Sin embargo, los resultados son contradictorios. Para Hearn et al15 la edad, la historia familiar, la apo B y la Lp(a) son predictores independientes de la enfermedad coronaria definida por estenosis superior al 50%. Dangas et al observaron diferencias en las concentraciones de Lp(a) entre el grupo control y los pacientes con obstruccio´n coronaria superior o igual al 50%; sin embargo, no encontraron diferencias entre pacientes con afectacio´n multivaso frente a los que so´lo tenı´an una lesio´n. Para Moreira et al16 y Peltier et al17, en estudios en los que se incluyeron los factores de riesgo

Tabla 4 Caracterı´sticas basales de la muestra por grupos de gravedad

Sexo (varones) Edad IMC (kg/m2) Consumo alcohol (gr/semana) Fumadores Hipertensos Dislipide´micos Diabe´ticos

Grupo A (n ¼ 228)

Grupo B (n ¼ 254)

Grupo C (n ¼ 177)

p

75,0% 63,40(11,55) 28,14(4,10) 247,60(227,60) 29,6% 61,4% 61,9% 31,3%

77,6% 66,39(11,21) 27,70(3,74) 217,02(197,92) 25,9% 61,4% 68,3% 32,1%

74,0% 66,92(10,88) 27,45(3,72) 253,62(242,13) 25,4% 64,0% 63,6% 42,1%

NS 0,002 NS NS NS NS NS 0,051

ICM: ı´ndice de masa corporal; NS: no significativo. Grupo A: pacientes con estenosis superior o igual al 50% en un vaso; grupo B: pacientes con estenosis superior o igual al 50% en 2 vasos; grupo C: pacientes con estenosis superior o igual al 50% en 3 vasos. Las variables cuantitativas se expresan como porcentajes, para determinar la p se utilizo´ el test de w2 de Pearson. Las variables cuantitativas se expresan como media (desviacio´n esta´ndar). Los valores de p se determinaron mediante el ANOVA (analysis of variance ‘ana´lisis de la variancia’).

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Tabla 5 Distribucio´n de los para´metros lipı´dicos, hemosta´sicos e inflamatorios en los grupos A, B y C Grupo A (n ¼ 228)

Grupo B (n ¼ 254)

Grupo C (n ¼ 177)

p

´metros lipı´dicos(mg/dl) Para Colesterol total cHDL Triglice´ridos cLDL apo B100 apo A-I Lp(a)

183,80(42,59) 45,82 (12,96) 134,21 (117,11) 112,28 (34,48) 99,37 (26,25) 136,82 (27,64) 9,68 (2,42 a 22,95)

181,29(40,48) 44,54 (11,85) 126,32 (62,43) 111,92 (34,82) 99,77 (26,36) 131,67 (24,86) 13,3 (3,92 a 28,44)

184,24(46,11) 42,44 (10,99) 137,60 (86,06) 115,28 (40,69) 100,68 (27,16) 128,29 (26,23) 15,5 (3,53 a 31,5)

NS 0,032 NS NS NS 0,005 0,014

´metros hemosta ´sicos Para Fibrino´geno (mg/dl) FT (pg/dl) IVFT (ng/dl) Dı´mero-D (ng/ml)

401,68 (119,89) 174,15 (50,34) 70,83 (23,62) 389 (286,5 a 702,25)

412,43 (131,21) 188,46 (90,32) 74,16 (55,71) 513,5 (346,5 a 911,75)

427,61 (133,98) 189,86 (93,11) 73,25 (37,84) 551 (319,7 a 1085)

NS NS NS 0,001

´metros inflamatorios Para Leucocitos/L PCR (mg/l)

7,568(2,488)  109 3,03 (1,29 a 9,01)

7,791(2,488)  109 3,88 (1,4 a 11,32)

8,162(2,834)  109 4,33 (1,56 a 13,08)

NS NS

cHDL: cholesterol high-density lipoproteins ‘colesterol ligado a lipoproteı´nas de alta densidad’; cLDL: cholesterol low-density lipoproteins ‘colesterol ligado a lipoproteı´nas de baja densidad’; FT: factor tisular; IVFT: inhibidor de la vı´a del factor tisular; NS: no significativo; PCR: proteı´na C reactiva. Grupo A: pacientes con estenosis superior o igual al 50% en un vaso; grupo B: pacientes con estenosis superior o igual al 50% en 2 vasos; grupo C: pacientes con estenosis superior o igual al 50% en 3 vasos. Las variables parame´tricas se expresan como medias 7 desviaciones esta´ndar; los valores de p para diferencias entre grupos se determinaron por el ANOVA (analysis of variance ‘ana´lisis de la variancia’). Las variables no parame´tricas se expresan como medianas y rangos intercuartı´licos; para determinar la p se utilizo´ el test de KruskalWallis.

convencionales y la Lp(a), la Lp(a) es un marcador independiente de la gravedad de la lesio´n. Al contrario que Dahlen et al18, quienes no encontraron ninguna correlacio´n con la Lp(a), mientras que sı´ encontraron una correlacio´n entre el ge´nero, la edad, el colesterol total y el cHDL. Horimoto et al19 demostraron que los predictores independientes de la gravedad de la aterosclerosis coronaria son la edad, el ge´nero, el cociente entre apo B y apo A-I, la diabetes mellitus, la hipertensio´n y el tabaco; mientras que el colesterol total, el colesterol, los triglice´ridos, la apo B, la Lp(a) y el IMC no se correlacionan. Hay numerosas razones por las que los resultados de los diferentes estudios son contradictorios: los factores de riesgo estudiados varı´an de unos trabajos a otros, muchos de ellos ˜ o de pacientes y, en el ca´lculo de la incluyen un nu´mero pequen gravedad de la lesio´n, algunos la dividen en moderada e intensa, otros por puntuaciones, y otros por nu´mero de vasos afectados. Este estudio, que contempla la mayorı´a de los factores de riesgo tradicionales, incluye un amplio nu´mero de pacientes en los que se ha calculado la gravedad de la lesio´n atendiendo al nu´mero de vasos afectados con estenosis superior o igual al 50%. Los predictores independientes demostrados para la presencia de enfermedad coronaria han sido el sexo masculino, la hipertensio´n, la dislipidemia, la diabetes, el dı´mero-D, los leucocitos, la Lp(a) y la apo A-I (que se correlaciona inversamente), confirmando que los factores de riesgo convencionales se relacionan significativamente con la enfermedad coronaria17,20,21. Al estudiar la relacio´n existente entre la gravedad de la enfermedad coronaria visualizada por angiografı´a, y los diferentes biomarcadores estudiados, estos datos demuestran una clara y significativa asociacio´n entre e´sta y las concentraciones de Lp (a), dı´mero-D y apo A-I. Las concentraciones de Lp(a) y dı´mero-D aumentaron a medida que aumentaba el nu´mero de vasos enfermos, mientras que las concentraciones de apo A-I disminuyeron. En cuanto a los valores de la PCR, hubo una diferencia significativa entre el grupo de pacientes con obstruccio´n coronaria y el grupo control (po0,001); sin embargo, en el ana´lisis multivariante se pudo observar co´mo e´sta perdio´ significacio´n frente a otros marcadores evaluados. Al relacionar los valores de PCR con la gravedad de la lesio´n, hubo un incremento en la

concentracio´n de acuerdo con el grado de obstruccio´n, pero sin llegar a ser significativo. Estos resultados indican que la elevacio´n de los valores de esta proteı´na son reflejo de la difusio´n del proceso aterosclero´tico en el sistema vascular ma´s que del grado de obstruccio´n local de las lesiones. Una hipo´tesis similar fue descrita por Rifai et al22 en un estudio de marcadores de inflamacio´n y de enfermedad coronaria documentada angiogra´ficamente. El papel de las apo como factores de riesgo coronario es muy conocido23; sin embargo, su relacio´n con la gravedad de la enfermedad coronaria visualizada por coronariografı´a es poco conocida. La apo A-I es un constituyente esencial del cHDL con gran poder antiateroge´nico que, adema´s de facilitar el transporte reverso de colesterol, protege la pared vascular por otros mecanismos, entre los que cabe destacar la disminucio´n de la adhesividad celular al endotelio y la subsiguiente trasmigracio´n subendotelial de los monocitos, facilita la produccio´n de prostaciclina (vasodilatador e inhibidor de la agregacio´n plaquetaria), interfiere la fibrino´lisis y disminuye los mediadores celulares y humorales de la inflamacio´n arterial. Basa´ndose en evidencias experimentales sobre la apo A-I, Nissen et al24 realizaron el primer ensayo clı´nico con inyecciones semanales de apo A-I Milano en pacientes hospitalizados por sı´ndrome coronario agudo. Los 45 pacientes que recibieron 5 infusiones de apo A-I Milano mostraron una reduccio´n del volumen aterosclero´tico coronario estadı´sticamente significativa frente al grupo control. En este estudio, las concentraciones bajas de apo A-I son predictores independientes y ateroge´nicos para la presencia y la gravedad de la enfermedad coronaria, con lo que, si se consiguiera elevar de forma significativa los valores de apo A-I, se reducirı´a la incidencia de esta enfermedad. En la actualidad, los valores de apo A-I son difı´ciles de aumentar por la medicacio´n y posiblemente marcara´n un futuro en la investigacio´n me´dica. La Lp(a) es una variante de la lipoproteı´na de baja densidad en la que la apo B100 va unida mediante un puente disulfuro a la apo A25,26, lo que le confiere caracterı´sticas propias. Aunque su mecanismo de actuacio´n no esta´ claramente establecido, valores elevados de Lp(a) se han considerado un factor de riesgo independiente del proceso fisiopatolo´gico de la aterosclerosis y

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de la trombosis en la enfermedad coronaria27. La relacio´n existente entre las concentraciones de Lp(a) y la gravedad de la enfermedad coronaria es un tema controvertido, dada la disparidad de resultados encontrados. En este estudio, la Lp(a) se asocio´ de forma significativa a la presencia y a la gravedad de la enfermedad coronaria, por lo que pensamos que serı´a de intere´s incluir esta lipoproteı´na en un perfil de riesgo ma´s preciso para el seguimiento individualizado de los pacientes. El dı´mero-D es un producto especı´fico de la degradacio´n del coa´gulo de fibrina, cuya presencia en el plasma es consecuencia de un proceso de coagulacio´n y fibrino´lisis reactiva. Entre los resultados del British Regional Heart Study27, que incluyo´ el ˜ os de 7.735 varones con edades entre seguimiento durante 16 an ˜ os, se indico´ que en el tercil superior de los valores los 40 y 49 an de dı´mero–D habı´a una mayor proporcio´n de casos que de controles. Por otra parte, realizando un metaana´lisis de los estudios prospectivos previos y compara´ndolos con los del estudio, se llego´ a la conclusio´n de que la elevacio´n de la concentracio´n de dı´mero-D podrı´a ser un buen marcador de riesgo cardiovascular. Otros estudios28,29 han obtenido resultados similares, confirmando el valor aditivo de la elevacio´n de dı´mero-D como marcador de riesgo cardiovascular. En este estudio, ha resultado ser un buen marcador del riesgo, tanto de la presencia como de la gravedad de la enfermedad coronaria. En conclusio´n, se puede decir que los pacientes con enfermedad coronaria probada presentan un perfil ma´s ateroge´nico de los diversos biomarcadores estudiados que los pacientes del grupo control. De todos ellos, la Lp(a), el dı´mero-D y la apo A-I se asociaron de forma significativa, tanto a la presencia como a la gravedad de la enfermedad coronaria, mientras que el sexo, la hipertensio´n, la diabetes, la dislipidemia, y los leucocitos se relacionaron so´lo con la presencia de la enfermedad coronaria. Esta confirmacio´n podrı´a conducir a contemplar la recomendacio´n ˜ adido del ana´lisis de estos marcadores como perfil de riesgo an para la evaluacio´n de la gravedad de la enfermedad coronaria, aunque los autores de este artı´culo creen necesario realizar estudios adicionales para efectuar tal recomendacio´n.

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Agradecimientos

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Este estudio ha sido realizado gracias a la ayuda recibida del Departamento de Sanidad del Gobierno Vasco (ref. 200311008), Universidad del Paı´s Vasco/Euskal Herriko Univertsitatea (ref. 9/UPV00103.103-15939/2004) y Programa de Ayudas a Proyectos Sociales de la Bilbao Bizkaia Kutxa-BBK, I+D+I en accio´n social 2006.

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