Los nuevos anticoagulantes orales

Terapéutica en APS Los nuevos anticoagulantes orales Rafael Alonso Roca Centro de Salud Mar Báltico. Área Este. Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]

Puntos clave ● Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) son

una alternativa a los antivitamina K (aVK), acenocumarol y warfarina, en determinadas situaciones: antecedentes o riesgo de hemorragia intracraneal, contraindicación específica a aVK, mal control con aVK. ● Los ACOD presentan ventajas, como dosis fijas, ausencia de

interacciones con dieta y menos con fármacos, inicio y cese rápido del efecto anticoagulante y, sobre todo, no necesidad de controles analíticos frecuentes.

● Los estudios en población real y la experiencia clínica

parecen confirmar los resultados de los ensayos clínicos de los ACOD, aunque en pacientes mayores de 75 años y con mucha comorbilidad podría haber más complicaciones hemorrágicas (excepto las intracraneales) con ACOD. ● En los pacientes anticoagulados con dicumarínicos por

fibrilación auricular no valvular con CHADS2 ≥ 2 debemos valorar periódicamente el grado de control (últimos 6 meses), y plantear el cambio a ACOD si la mitad o más de los controles están fuera de rango.

● En los pacientes con prótesis valvulares cardíacas, los

ACOD están contraindicados, y en los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa no están financiados. ● Se debe verificar la función renal antes de indicar los

ACOD, y después anualmente. ● La elección del ACOD se basará sobre todo en las

propiedades farmacológicas de cada uno y los datos de eficacia y seguridad.

● Si el mal control es causado por falta de cumplimiento y

adherencia, los ACOD no estarán indicados, ya que también se pueden disminuir la eficacia y seguridad y no se puede verificar la adherencia con el índice internacional normalizado (INR) ni con otras pruebas. ● La dificultad para realizar el seguimiento de INR por parte

de los pacientes debe considerarse también un factor para valorar el cambio a ACOD.

● Durante el tratamiento con ACOD es necesario considerar

también las interacciones farmacológicas. Palabras clave: "OUJDPBHVMBDJØO
PSBM
t
'JCSJMBDJØO
BVSJDVMBS
t
%BCJHBUSBO
t
3JWBSPYBCBO
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"QJYBCBO
t
&EPYBCBO

Introducción Los anticoagulantes orales dicumarínicos (warfarina y acenocumarol en nuestro medio), antagonistas de la vitamina K (aVK), son fármacos utilizados desde hace más de 70 años en la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica1. Ejercen su actividad anticoagulante de forma indirecta, disminuyendo la síntesis de múltiples factores de la coagulación2. Se caracterizan por precisar controles analíticos frecuentes, ya que la dosis diaria es muy variable en cada individuo (a priori desconocemos la dosis que se precisará), hay escasa separación entre dosis insuficiente y excesiva (pequeños cambios en la dosis semanal alteran los niveles de anticoagulación), y existen interferencias muy frecuentes con otros fármacos, productos de herbolario y por cambios en la dieta. Hasta los años 90 del pasado siglo se utilizaba

solo en pacientes con valvulopatía cardíaca y enfermedad tromboembólica venosa, por lo que su control se realizaba habitualmente en servicios hospitalarios. La estandarización del seguimiento mediante el índice internacional normalizado3 (INR) permitió una mejora en la seguridad de estos fármacos. Los ensayos que se realizaron posteriormente en la fibrilación auricular no valvular mostraron una evidencia clara en la relación beneficio/riesgo 4 en pacientes con CHADS2 (factores de riesgo trombótico, hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca, edad igual o superior a 75 años, ictus previo) mayor o igual a 1; desde entonces aumentó exponencialmente el número de pacientes anticoagulados5,6, además de cambiar su perfil hacia un paciente anciano con pluripatología, polimedicado y dificultad para los desplazamientos. Este perfil se mantiene e incluso ha aumentado al prolongarse la esperanza de vida. FMC. 2016;23(9):541-9

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En ese momento se plantearon alternativas al seguimiento de los aVK en los hospitales7-9; la aparición de los coagulómetros portátiles para obtener el INR en sangre capilar10-12 permitió la obtención de resultados inmediatos en el centro de atención primaria (AP) o en el domicilio del paciente; de este modo se generalizó la determinación del INR en AP13-15, descentralizándose completamente en algunas comunidades autónomas (dosificación decidida por el médico de familia), y en otras manteniendo la dosificación desde los servicios hospitalarios (pautas de dosis transmitidas a distancia sin contacto directo con el paciente). El autocontrol por parte del paciente, con innegables ventajas, no se extendió en nuestro medio16,17. Todas estas circunstancias hacían particularmente atrayente el desarrollo de alternativas a los aVK. Se investigó la asociación de ácido acetilsalicílico (AAS) y clopidogrel frente a warfarina, pero se demostró menos eficaz18. Hace 6  años, tanto la prensa médica como la general se hicieron eco de la publicación de un ensayo clínico19 de un nuevo fármaco anticoagulante, el dabigatran, que iba a revolucionar la terapéutica en la prevención de enfermedad tromboembólica y que iba a sustituir al clásico acenocumarol en nuestro país (y a la warfarina en la mayoría de países del mundo anglosajón). Se habló de “nuevo paradigma” en anticoagulación20 y del fin “de la esclavitud” del Sintrom®. Poco se habló entonces del antecedente del ximelagatran21, 5 años antes, fármaco con el mismo mecanismo de acción y que se llegó a comercializar, que obtuvo resultados no inferiores a warfarina en fibrilación auricular, pero que presentaba efectos secundarios de toxicidad hepática lo suficientemente significativos para no ser aprobado en esta indicación. En cualquier caso, el desarrollo de estos nuevos anticoagulantes daba respuesta a muchas de las limitaciones de los aVK: dosis fijas, respuesta anticoagulante predecible sin las interacciones con la dieta ni con muchos fármacos, rápido inicio y cese del efecto anticoagulante (sin necesidad en la mayoría de los casos de terapia puente), y sobre todo, no necesitan realizar controles analíticos. Los médicos de familia observamos cómo rápidamente muchos especialistas cambiaron a los pacientes anticoagulados con aVK a dabigatran, sin claros criterios de selección, hasta que la administración sanitaria frenó esta tendencia al exigir unos criterios explícitos22 en los documentos de visado para poder financiar estos fármacos en receta del sistema público, aduciendo criterios de seguridad, probablemente muy justificados, aunque no se escapaba a nadie que también existían criterios económicos. Las diferentes comunidades autónomas trasladaron estas directrices de forma variable a sus normas de visado (con algunas diferencias de criterio, y en algunas sin autorizar al médico de familia a realizar la prescripción), de forma que existe una prescripción desigual, así como una cierta inequidad en el acceso a estos medicamentos23. Desde entonces han aparecido tres 542

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nuevos medicamentos de este grupo de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), rivaroxaban, apixaban y recientemente edoxaban, que actúan inhibiendo el factor Xa. En este artículo se revisarán las características y manejo de estos cuatro medicamentos, sus indicaciones y condiciones de prescripción en la actualidad, las evidencias de los ensayos clínicos pivotales en fibrilación auricular no valvular frente a warfarina, la información reciente de seguridad de los estudios observacionales en condiciones reales, y los criterios de elección frente a aVK.

Características y manejo de los nuevos anticoagulantes orales El dabigatran etexilato24 es un profármaco que se transforma por una enterasa sérica rápidamente en dabigatran, un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible; la trombina es una enzima clave en el proceso de coagulación, que cataliza la transformación del fibrinógeno en fibrina, por lo que dificulta la formación del trombo. También parece actuar sobre la agregación plaquetaria. Rivaroxaban, apixaban y edoxaban son inhibidores del factor Xa, que es otra enzima clave en el proceso de la coagulación, inhibiendo la formación de trombina25-27. No afectan a la agregación plaquetaria. Los cuatro fármacos tienen un inicio rápido (las diferencias farmacológicas se pueden ver en la tabla 1). Aunque existen diferencias en el porcentaje de eliminación renal, en todos ellos debe determinarse el aclaramiento antes de su indicación. En general, están contraindicados en pacientes con aclaramiento inferior a 30 ml/min (dabigatran) o inferior a 15 ml/min (rivaroxaban, apixaban y edoxaban), por lo que debe determinarse antes de su indicación. Las dosis habituales en fibrilación auricular son cada 12 h con apixaban y dabigatran, y una dosis única diaria con rivaroxaban y edoxaban, aunque en situaciones especiales puede recomendarse una dosis menor. La función renal debe controlarse anualmente o ante la sospecha de su deterioro. Aunque las interacciones son mucho menores que en el caso de los aVK, en estos últimos se puede ajustar la dosis mediante el INR. En el caso de los ACOD, los cuatro fármacos son sustratos de la glucoproteína  P (actúa como una bomba que dificulta su absorción), por lo que los inductores, como la rifampicina, disminuyen su absorción, y los inhibidores como el ketoconazol, itraconazol, tacrolimus y drodenarona la aumentan. Otros inductores como amiodarona, verapamilo o quinidina no parecen interferir de forma relevante, aunque se puede plantear disminuir las dosis en caso de uso concomitante. A pesar de todo, hay pocos datos al respecto, las recomendaciones de las distintas agencias (Estados Unidos, Canadá y Europa) a veces son contradictorias, y de momento los parámetros de laboratorio no nos ayudan en la dosificación como en los aVK28.

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TABLA 1. Características farmacológicas de los nuevos anticoagulantes orales de acción directa y recomendaciones de dosis según la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Cmáx (h)

2

2-4

3-4

1-2

Semivida (h)

12-17

5-9

12

10-14

Eliminación renal

80%

33%

27%

50%

Dosis habitual en fibrilación auricular

150 mg/12 h

20 mg/24 h

5 mg/12 h

60 mg/24 h

Dosis en prevención ETEV poscirugía

220 mg/24 h (150 mg/24 h)

10 mg/24 h

2,5 mg/12 h

30 mg/24 h

Dosis en tratamiento y prevención secundaria de ETEV

150 mg/12 h

20 mg/24 h (15 mg/12 h las tres primeras semanas)

5 mg/12 h (10 mg/12 h primera semana)

60 mg/24 h

Contraindicado si función renal:

<30 ml/min

<15 ml/min

<15 ml/min

<15 ml/min

Reducción de dosis en caso de:

110 mg/12 h si: t
ö
B×PT t
"MUP
SJFTHP
IFNPSSÈHJDP
y 75-79 años o aclaramiento 30-49 ml/min t
5SBUBNJFOUP
DPO
verapamilo

15 mg/24 h si: t
"DMBSBNJFOUP
15-49 ml/min

2,5 mg/12 h si: t
"DMBSBNJFOUP
15-29 ml/min t
$S

 
Z
ö
B×PT
o peso ≤ 60 kg

30 mg/24 h si: t
"DMBSBNJFOUP
15-50 ml/min

Interacción con gp-P

Sí

Sí

Sí

Sí

Metabolismo por CYP3A4

No

30%

15%

<4%

Cmáx: tiempo hasta concentración máxima; ETEV: enfermedad tromboembólica venosa; Gp-P: glucoproteína P; CYP3A4: citocromo P450 subfamilia 3A4.

Rivaroxaban y apixaban son además metabolizados por el citocromo P450 (subfamilia CYP3A), por lo que pueden incrementar concentraciones con ketoconazol y otros azoles, ritonavir y otros inhibidores de proteasas, claritromicina29 y eritromicina, o reducirlas con rifampicina, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y el hipérico (hierba de San Juan). Dabigatran y edoxaban no se metabolizan por esta vía y carecen de estas interacciones. Recientemente30 se ha puesto en evidencia que la monitorización inicial de los niveles de dabigatran para determinar la dosis óptima en cada individuo, dada la variabilidad individual31, podría disminuir las complicaciones32, aunque de momento no es una determinación disponible. En caso de necesidad de suspenderse para una intervención quirúrgica33, se debe hacer unas 24 h antes (48 h si la intervención es de alto riesgo hemorrágico), y 48-96 h, respectivamente, si el aclaramiento está entre 15 y 50 ml/min. Si se necesita pasar a heparinas de bajo peso molecular (HBPM), es suficiente con iniciarlas tras 12 h de la última dosis de dabigatran o apixaban, o 24 h de rivaroxaban o edoxaban34. Al contrario, para pasar de HBPM a ACOD, se inicia la dosis de estos entre 0 y 2 h antes de la última dosis de HBPM. Si se trata de pasar de aVK a ACOD, se suspenderá el aVK y se hará INR los días siguientes, iniciando el ACOD cuando INR  <  2; al contrario, si se quiere pasar de ACOD a aVK, se inicia este último 2-3 días antes de suspender el ACOD.

Indicaciones Actualmente, los ACOD están indicados en fibrilación auricular no valvular, en la profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa/tromboembolia pulmonar (ETV/TEP) tras cirugía ortopédica, y en el tratamiento y prevención secundaria de la ETV/TEP, aunque en esta última no está autorizada la financiación por el sistema público22,24-27. Están contraindicados en pacientes con enfermedad valvular cardíaca (sobre todo tras los resultados del ensayo RE-ALIGN en pacientes con prótesis valvulares)35. Los ensayos clínicos en profilaxis de ETV/TEP tras cirugía36-39, que requieren un seguimiento más corto, mostraron al menos no inferioridad respecto a heparinas de bajo peso molecular, por lo que se autorizaron en principio sin limitaciones salvo las propias contraindicaciones del fármaco; las diferencias de coste respecto a las heparinas son pequeñas, la duración del tratamiento es corta y las ventajas de la vía de administración son innegables40. Los ensayos en el tratamiento y prevención secundaria de la ETV/TEP41-44 han demostrado no inferioridad respecto a warfarina, pero el hecho de no estar financiados por el sistema público limita mucho la prescripción en nuestro medio. El autor desconoce la causa real de este hecho, pero parece más de tipo administrativo y renegociación de precios que por aspectos de eficiencia y seguridad. FMC. 2016;23(9):541-9

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La indicación principal en estos momentos en cuanto a la decisión de iniciar tratamientos en AP es la fibrilación auricular no valvular, que se va a revisar a continuación.

lizó análisis tanto por intención de tratar (necesario para demostrar superioridad) como “por protocolo” (necesario para los estudios de no inferioridad). Sobre apixaban se publicó también en septiembre de 2011 el ensayo ARISTOTLE frente a warfarina48 que también es doble ciego. Apixaban se utiliza en dos dosis diarias (5 mg/12 h). Se obtuvieron diferencias significativas estadísticamente en cuanto a superioridad en ictus y hemorragias intracraneales (algo menores en magnitud si se compara con dabigatran 150), y una disminución de hemorragias mayores. En este caso también se encontraron diferencias significativas en mortalidad. Sobre edoxaban se publicó en 2013 el ensayo ENGAGEAF49. También es un ensayo doble ciego donde se comparan dos dosis de edoxaban (60 y 30  mg) frente a warfarina. Edoxaban también tiene la ventaja de una dosis única diaria. El estudio incluye solo pacientes con CHADS ≥ 2, al igual que el ROCKET. También disminuye las hemorragias intracraneales respecto a warfarina, al igual que los otros tres fármacos, pero también las hemorragias mayores. Los resultados de los ACOD frente a aVK se nos suelen mostrar en valores relativos (porcentaje de disminución de eventos), que tienden a magnificar sus ventajas. En la tabla 2 podemos ver estas diferencias en valores absolutos (diferencias en número de eventos por 100 pacientes y año), que aunque significativos estadísticamente, son bastante modestos en cuanto a magnitud. En general existe una consistencia en todos ellos en cuanto a la disminución de hemorragia intracraneal; en cuanto a disminución de eventos tromboembólicos, dabigatran en dosis de 150  mg los reduce en mayor medida, aunque existe la limitación de no ser un estudio doble ciego y se puede sobrestimar este efecto. La seguridad por lo que respecta a reducción de hemorragias mayores parece mayor en edoxaban, apixaban y dabigatran en dosis de 110 mg.

Resultados de los ensayos clínicos pivotales en fibrilación auricular y estudios en el “mundo real” Ensayos clínicos pivotales En 2009 se publicó el ensayo RE-LY para fibrilación auricular45, que estudiaba el dabigatran frente a warfarina, demostrando no inferioridad; la dosis menor estudiada (110 mg/12 h) obtiene resultados similares en episodios embólicos e ictus, y algo mejores en hemorragias mayores, sobre todo intracraneales (aunque el número necesario a tratar [NNT] para prevenir un ictus hemorrágico frente a warfarina es 370). La dosis mayor (150  mg/12  h), al contrario, obtiene resultados similares en hemorragias mayores, y algo mejores en ictus (NNT para prevenir un episodio isquémico 357). No existieron problemas hepáticos, aunque sí aparecieron con mayor frecuencia síntomas dispépticos y una mayor tasa de abandonos con dabigatran. Metodológicamente, puede ser criticable la ausencia de doble ciego (algunos autores postulan que la ausencia de doble ciego puede sobrestimar el efecto del fármaco estudiado hasta un 17%)46. El ensayo ROCKET de rivaroxaban frente a warfarina47 se presentó al final de 2010, con resultados similares a warfarina pero no superiores en el análisis “por intención de tratar”. Este fármaco tiene la ventaja de una única dosis diaria 20 mg/día (al contrario que dabigatran y apixaban, con dos dosis diarias). Se observa un ligero aumento no estadístico de hemorragias mayores (aunque menos hemorragias intracraneales) en los pacientes con rivaroxaban, que en parte puede ser debido a una mayor proporción de pacientes con mayor riesgo trombótico, aunque los pacientes con warfarina tenían peor control de INR respecto a los ensayos de los otros dos fármacos. Este estudio sí fue doble ciego y se rea-

Estudios observacionales en población real Los resultados de los ensayos clínicos han sido obtenidos en las condiciones ideales, tanto de seguimiento como de selec-

TABLA 2. Comparación de ensayos pivotales: reducción de eventos/100 pacientes/año (n.º absoluto) respecto a warfarinaa Dabigatran 150

Dabigatran 110

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban 60

Edoxaban 30

Ictus/embolia

0,58

0,16

0,3

0,33

0,23

–0,24

Hemorragia intracraneal

0,44

0,51

0,25

0,23

0,46

0,59

Hemorragia mayor

0,25

0,65

–0,15

0,96

0,68

1,82

Mortalidad

0,49

0,38

0,3

0,42

0,36

0,55

IAM

–0,2

–0,18

0,2

0,08

0,1

–0,19

Hemorragia menor

1,53

3,21

–0,4

6,7

0,77

aEn

negrita, significación estadística p < 0,05; las cifras negativas muestran diferencias a favor de warfarina. IAM: infarto agudo de miocardio.

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1,37

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ción de pacientes. En el caso de los ACOD pueden plantearse ciertas dudas: la tasa de abandonos o mala cumplimentación puede ser superior en condiciones reales a los aVK, ya que en estos existe una monitorización y seguimiento que detecta estos problemas, no así en los ACOD. Podría aducirse que también el control de los aVK podría ser mejor en los ensayos clínicos; sin embargo, el tiempo en rango terapéutico (TRT) en estos ensayos (64% en RELY, 58% en ROCKET, 62% en ARISTOTLE y 65% en ENGAGE)45,47-49 son similares o incluso peores que los resultados en condiciones reales en nuestro medio (68% en el estudio PAULA y 65% en estudio CHRONOS-TAO)50,51. La selección de pacientes en los ensayos también puede llevar a una escasa representación de los pacientes de mayor edad y de más comorbilidad; la edad media de los ensayos (70-73 años) es bastante menor que la población real. Por otro lado, a pesar de tener un número importante de pacientes y 2 años de seguimiento, los ensayos pueden no informarnos de algunos efectos secundarios de incidencia muy baja o que aparezcan a muy largo plazo. Por todo ello, es muy importante conocer los resultados de los estudios poscomercialización para valorar estos aspectos, a pesar de ser observacionales y con menores garantías de comparabilidad entre grupos. De momento, durante el tiempo que ya llevan comercializados estos fármacos, no parece que haya habido alarmas importantes52, aunque algunos estudios recientes nos ofrecen interesante información de seguridad en condiciones reales. El estudio danés53 con dabigatran ofrece resultados consistentes con el ensayo clínico, no inferioridad en cuanto a eficacia y hemorragias mayores, y menor tasa de hemorragias intracraneales; sin embargo, la población del estudio no parece muy representativa de la población real, ya que la media de edad es de 70,8 años y el CHADS2 medio de 1,16, menores incluso que en el estudio RELY. En un estudio reciente realizado en pacientes de Medicare54, con una edad media de 75 años y elevada comorbilidad, se obtenía mayor frecuencia de hemorragias mayores y gastrointestinales con dabigatran, con menor porcentaje de hemorragias intracraneales. La incidencia de eventos era mucho mayor que en la población del RELY. Es muy importante, por tanto, observar la población incluida en este tipo de estudios; recientemente, el estudio Xantus con rivaroxaban55 también incluye una población (edad 71 años, baja comorbilidad) cuyas características no permiten extrapolar a la población de mayor riesgo. También recientemente, en sentido contrario, un estudio en nuestro medio56 en 223 pacientes con dabigatran y rivaroxaban presenta una tasa de hemorragias graves marcadamente mayor que los ensayos clínicos, aunque en este caso no se trata de población general, sino pacientes remitidos al hospital, lo que puede sesgar hacia una mayor tasa de complicaciones. Por último, el estudio de Abraham57 obtiene una tasa de hemorragias gastrointestinales similar con dabigatran, rivaroxaban y warfarina, pero en pacientes de 75 años o más la tasa de hemorragias

es mucho mayor con ACOD que con aVK. En general, estos datos nos muestran que, aunque se confirman muchos de los resultados de los ensayos clínicos, el subgrupo de pacientes con mayor edad y comorbilidad puede ser susceptible de mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas (excepto las intracraneales) con los nuevos ACOD.

¿Cuándo cambiar a anticoagulantes de acción directa? Las recomendaciones del Ministerio de Sanidad, de momento, son claras al respecto: excepto en situaciones de contraindicación específica a los aVK y de antecedente o riesgo de hemorragia intracraneal, se debe iniciar la anticoagulación con dicumarínicos22. Además, restringe la indicación a pacientes con CHADS2  ≥  2, a pesar de que actualmente muchos pacientes anticoagulados58 tienen CHADS2  =  1 (con CHADsVasc ≥ 2), y en los ensayos de dabigatran y apixaban estos pacientes estaban incluidos45,48. Es posible que esto cambie en próximos meses. Los criterios que se deben tener en cuenta para esta decisión son de efectividad, seguridad, coste y autonomía del paciente59. Como hemos visto, los ACOD son al menos tan eficaces como los aVK en fibrilación auricular no valvular, aunque pueden aparecer dudas respecto al cumplimiento en condiciones reales, ya que no se monitoriza el seguimiento, y en el ensayo RELY hubo una mayor tasa de abandonos, probablemente por los síntomas dispépticos del dabigatran. Los estudios observacionales parecen mostrar que se mantienen los resultados de los ensayos en cuanto a efectividad, aunque siempre se recomienda un programa de verificación de la adherencia en el seguimiento20 de los pacientes con ACOD, que raramente se lleva a cabo en la práctica habitual. Respecto a la seguridad, durante el tiempo que ya llevan comercializados estos fármacos, no parece que haya habido alarmas importantes. Sin embargo, los estudios observacionales parecen mostrar una mayor tasa de hemorragias con ACOD en los pacientes de mayor edad y con más comorbilidad. La eliminación renal de estos fármacos exige también un seguimiento analítico de la función renal, y en algún caso (dabigatran) se ha comunicado recientemente que podría ser útil medir los niveles de fármaco para valorar la dosis adecuada30, prueba no accesible, y que no se comunicó por los investigadores en su momento. Y también recientemente se ha comunicado una posibilidad de sesgo en el estudio ROCKET-AF de rivaroxaban, al haber utilizado un dispositivo para medir el INR en la rama de pacientes con warfarina que obtendría resultados inferiores a los reales, por lo que aumentaría el riesgo hemorrágico60 en estos pacientes. Ante una necesidad de revertir la anticoagulación, los ACOD tienen la ventaja de una duración corta, por lo que en FMC. 2016;23(9):541-9

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12-24 h desaparece el efecto anticoagulante; en situaciones de emergencia (hemorragia muy grave, necesidad de intervención quirúrgica urgente), no existía un antídoto rápido, al contrario que los aVK. Sin embargo, ya se ha aprobado el uso de idarucizumab61 como antídoto de dabigatran, y está en proceso de autorización el andexanet alfa62 para los inhibidores del factor Xa. En cuanto al coste, se han publicado estudios de costeefectividad en fibrilación auricular no valvular en el marco de la atención sanitaria en Estados Unidos y de España basándose en el estudio RE-LY63,64, con unos resultados que pueden ser favorables a dabigatran. Sin embargo, estos estudios, casi siempre con demasiados datos seleccionados de forma algo arbitraria, basan sus resultados en la disminución de ictus que se observa en el estudio RELY (el coste de cada ictus es muy elevado) con dabigatran 150, que no parece tan claro en los estudios observacionales ni en los otros fármacos ACOD. En un estudio económico que se realizó con ximelagatran (que demostró no inferioridad, pero no superioridad), no resultó costo-efectivo65. Además el modelo asistencial de los aVK en nuestro país, con seguimiento en AP, no implica costes añadidos de personal, y lo cierto es que el coste directo de estos fármacos es muy elevado en comparación con los avK, por lo que al menos inicialmente el aumento de coste es innegable. El último aspecto a valorar, la autonomía del paciente, es a juicio del autor la ventaja fundamental de los ACOD frente a los aVK; no depender de un control analítico al menos mensual en un centro sanitario, junto a la menor interacción con dieta y estilo de vida, puede ser un aspecto muy importante en la mejora de calidad de vida, sobre todo en pacientes con vida profesional o personal muy activa. Una vez iniciado el tratamiento con aVK, existen tres situaciones por las que estará indicado el cambio a un ACOD: r
Mal control del INR a pesar de un buen cumplimiento terapéutico de los aVK: entre los diversos análisis de subgrupos realizados con base en RE-LY para intentar encontrar los grupos de pacientes que más se pueden beneficiar del nuevo fármaco, destaca un subestudio de Wallentin66, en el cual se observa que estas diferencias a favor de dabigatran disminuyen a medida que el control del INR en los pacientes con warfarina es mejor. Además, varios estudios67-73 han mostrado que las complicaciones trombóticas y hemorrágicas aumentan en los pacientes con aVK con mal control de INR. Sin embargo, el método para calcular el grado de control que se utiliza en estos estudios, el TRT de Rosendaal74, no se puede calcular de forma habitual en la consulta. El informe de posicionamiento terapéutico (IPT) del Ministerio define mal control como un TRT  <  65% con el método de Rosendaal, o <60% si se utiliza el porcentaje de INR, en un período de 6  meses22; con esta definición, aproximadamente la mitad de los pacientes estarían mal controlados en un centro que 546

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realiza un buen control global con TRT del 65%. La horquilla de TRT que se observa en los estudios está entre el 50% y 65%, y en opinión del autor, el 60% es el límite que mejor marca la aparición de complicaciones; por ello, una recomendación sencilla y práctica para un médico de familia que lleva el control de los aVK podría ser plantearse un cambio a ACOD si el paciente presenta la mitad o más de los controles fuera de rango, siempre que este mal control no sea debido a mala adherencia. La proporción de pacientes que podrían estar en esta situación en nuestro país oscilaría entre el 20% y el 30%50,51. r
Episodios tromboembólicos graves a pesar de un buen control de INR entre 2 y 3: el cambio a un ACOD por un fracaso de tratamiento podría estar justificado con base en la supuesta mayor eficacia del dabigatran 150 o de apixaban en sus ensayos clínicos45,48, no confirmada en los estudios observacionales. Existen otras alternativas, como subir el rango de INR a 2,5-3,575, mejor que asociar un antiagregante plaquetario, generalmente AAS. r
Imposibilidad de acceso a la monitorización del INR: en nuestro medio, en el que todos los centros disponen de coagulómetros portátiles, es difícil que un paciente no tenga acceso al control; sin embargo, las circunstancias personales de algunos de ellos pueden hacer muy difícil el seguimiento, como se ha comentado. El médico de familia puede estar bien situado para valorar estas situaciones y cambiar a ACOD si fuera necesario, en lugar de pautar AAS o doble antiagregación18; el estudio AVERROES76 en fibrilación auricular de apixaban frente a AAS en este tipo de pacientes que finalmente no toman aVK por diferentes circunstancias se tuvo que detener de manera prematura ante los superiores resultados de apixaban. Sin embargo, el hecho de que se restrinja la indicación en fibrilación auricular a un CHADS2 ≥ 2 deja fuera de indicación de ACOD a muchos pacientes de este tipo, que son más jóvenes y no tienen el factor de riesgo edad. También el hecho de no financiar la indicación de ETEV/TEP excluye a pacientes más jóvenes y activos. En todos estos casos, excepto en la susceptibilidad a la hemorragia intracraneal, el médico de familia, si está encargado del seguimiento de los aVK, parece bien situado para valorar si es necesario el cambio a ACOD (fig. 1), ya que conocerá tanto la dificultad para controlar el INR como las circunstancias personales y sociales del paciente, además de estar posiblemente más concienciado con el coste/oportunidad de las intervenciones en salud, por lo que no se entiende que en algunas comunidades autónomas no esté autorizado para su prescripción. Una vez se ha decidido utilizar ACOD, la elección del más adecuado a cada paciente individual no está muy clara, dado que no existen estudios comparativos entre ellos; decidiremos en función de las características farmacológicas de cada uno y los datos disponibles en cuanto a eficacia y seguridad: si existe alto riesgo trombótico, dabigatran 150 y

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Paciente que inicia anticoagulación

Hipersensibilidad o contraindicación específica a aVK Antecedentes de HIC o alto riesgo de HIC Imposibilidad de control de INR

No

Tratamiento con aVK

Sí Valorar grado de control: <50% de INR en rango en los últimos 6 meses

Valorar función renal: si aclaramiento < 15

Sí Antiagregación

No Valorar anticoagulantes de acción directa

Sí Sí

No

No

Valorar cumplimiento

Valorar dificultad seguimiento INR

No Continuar aVK intentando mejorar adherencia Sí

Figura 1. Propuesta de algoritmo de decisión para la indicación de anticoagulantes orales de acción directa. HIC: hemorragia intracraneal; INR: índice internacional normalizado.

apixaban parecen tener mayor eficacia en reducción de ictus en los ensayos pivotales; si por el contrario existe mayor riesgo hemorrágico, apixaban, edoxaban y dabigatran 110 serían más adecuados; si hay antecedentes de dispepsia, cardiopatía isquémica o disminución de la función renal, evitaremos dabigatran; si hay antecedentes de hemorragia digestiva, apixaban puede ser el más seguro; si son pacientes polimedicados con posibilidad de interacciones, dabigatran y edoxaban no interfieren con el citocromo P450; y si existen problemas de cumplimentación de dos dosis diarias, serán preferibles los ACOD de dosis única diaria, rivaroxaban y edoxaban. En los pacientes con cardiopatía isquémica estable y fibrilación auricular, los aVK son preferibles por no ser necesario asociar antiagregante77, lo cual no está demostrado con los ACOD; en caso de ser necesario, rivaroxaban y apixaban serán los ACOD de elección en esta situación.

Conclusiones Los ACOD constituyen probablemente una clara alternativa en pacientes con problemas para recibir tratamiento con los aVK, aunque, como todos los fármacos con un mecanismo de acción novedoso, y tras la experiencia con ximelagatran, su indicación se ha realizado con precaución y con las limitaciones marcadas por el Ministerio de Sanidad y las comunidades autónomas. Es muy importante señalar que no todos los pacientes anticoagulados con aVK son susceptibles de utilizar ACOD, ya que en las prótesis valvulares cardíacas y valvulopatía mitral están contraindicados. Inicialmente, los pacientes que más se pueden beneficiar son los que tienen problemas para la administración y seguimiento de los aVK, siempre que no presenten también con-

traindicación a los nuevos ACOD, y los que presentan mayor riesgo de hemorragia intracraneal, que son los autorizados en los IPT. Ya han pasado varios años desde la aparición de los primeros ACOD y se tiene mayor experiencia clínica en la vida real; parece confirmarse la no inferioridad respecto a aVK, aunque con mayor precaución en pacientes muy ancianos y con mayor comorbilidad. También han aparecido antídotos para situaciones de emergencia, lo cual mejorará la seguridad. Por el contrario, algunas noticias han puesto en duda la información de algunos de los ensayos30,60. Así pues, dadas las ventajas en cuanto a autonomía del paciente evitando los controles mensuales, podría sugerirse ampliar la financiación a los pacientes anticoagulados de menor edad que con CHADS2  <  2 actualmente están con aVK (utilizando la escala CHADsVasc  ≥  2), o con ETEV/ TEP, y tienen dificultades personales para el seguimiento; y a medida que se vaya teniendo todavía más experiencia clínica, más estudios de “mundo real” con población adecuada, y quizá se disponga de métodos analíticos para valorar la adherencia, el coste será la única limitación para la sustitución de los aVK clásicos en estas indicaciones.

Financiación No ha existido ninguna financiación para la realización de este artículo.

Conflictos de interés El autor no mantiene actualmente ninguna relación personal o profesional que pudiera provocar conflicto de interés. En el pasado ha realizado actividades docentes para sociedades FMC. 2016;23(9):541-9

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científicas y organizaciones institucionales, alguna de las cuales fueron financiadas por Boehringer, Bayer y Roche-Diagnostics. También fue asesor por parte de semFYC del Proyecto Agora, patrocinado por Pfizer y Bristol-Myers-Squibb, del que actualmente está desvinculado. Participó como investigador en el proyecto FIATE, financiado por Boehringer. Bibliografía 1. Ansell J. Oral anticoagulant therapy-50 years later. Arch Intern Med. 1993;153:586-96. Disponible en: http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=617098 2. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonist: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. 8.ª ed. Chest. 2008;133 (Supl):160S-198S. Disponible en: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278055/ 3. Kirkwood TBL. Calibration of reference thromboplastins and standardization of the prothrombin time ratio. Thromb Haemost. 1983;49:238-44.

prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:1903-12. 19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2009;361:1139-51. 20. Del Castillo JC, Fernández I. El cambio de paradigma en la prevención del ictus en la fibrilación auricular. Retos y oportunidades emergentes para el médico de familia. Aten Primaria. 2013;45(Supl 1);5-17. 21. Albers GW, Diener HC, Frison L, Grind M, Nevinson M, Partridge S, et al. SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs. warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA. 2005:293:690-8. 22. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Informe de posicionamiento terapéutico UT/V4/23122013. Ministerio de Sanidad y Consumo (Madrid), 2013. [Acceso de 30 enero de 2016]. Disponible en: http://www. aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/criterios-anticoagulantes-orales.pdf

4. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131:492-501.

23. Lobos JM, Polo J, Vargas D. El médico de familia ante las barreras en la prescripción de los nuevos anticoagulantes orales: heterogeneidad, inequidad y confusión. Posicionamiento de las Sociedades Científicas de Atención Primaria en España. Aten Primaria. 2014;46:1-3.

5. Stafford RS, Singer DE. National patterns of warfarin use in atrial fibrillation. Arch Intern Med. 1996;156:2537-41.

24. Pradaxa® Ficha técnica. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

6. Lobos JM, del Castillo JE, Mena A, Alemán JJ, Cabrera A, Barón G, et al. Características de los pacientes y abordaje terapéutico de la fibrilación auricular en atención primaria en España: estudio FIATE. Med Clin (Barc). 2013;141:279-86. Disponible en: http://dx.doi. org/10.1016/j.medcli.2012.12.023 7. Navarro JL, Noya MS, Fernández MA, César JM, Sánchez J, Alonso R. Foro de debate en XVII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia: Gestión del tratamiento anticoagulante oral. Situación actual en nuestro país. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia. 2001;14(Supl 1):93-117.

25. Xarelto® Ficha técnica. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/ es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/hu man/000944/WC500057108.pdf 26. Eliquis® Ficha técnica. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/ es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/hu man/002148/WC500107728.pdf 27. Lixiana® Ficha técnica. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/ es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/hu man/002629/WC500189045.pdf

8. Fitzmaurice DA, Hobbs FDR, Murray JA. Monitoring oral anticoagulation in primary care. Br Med J. 1996;312:1431-2.

28. Mateo J. Nuevos anticoagulantes orales y su papel en la práctica clínica. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(C):33-41.

9. Alonso R, Puche N, De la Fuente MD, Serrano P, García L. Control de calidad terapéutico del seguimiento de la anticoagulación oral en atención primaria: cuatro años de experiencia. Aten Primaria. 1995;15:555-60.

29. Fralick M. Juurlink DN, Marras T. Bleeding associated with coadministration of rivaroxaban and clarithromycin. Can Med Am J. 2016; Jan 25 pii: cmaj.150580. Disponible en: http://www.cmaj.ca/content/ early/2016/01/25/cmaj.150580.short?rss=1

10. Seamark DA, Backhouse S, Barber P, Hichens J, Lee R, Powell R. Validation of current practice and a near patient testing method for oral-anticoagulant control in general practice. J Royal Soc Med. 1997;90:657-60. 11. Van den Besselaar AM, Breddin K, Lutze G, Parker-Williams J,  Taborski U,  Vogel G, et al. Multicenter evaluation of a new capillary blood prothrombin time monitoring system. Blood Coagul Fibrinolysis. 1995;6:726-32. 12. Alonso R, Álvarez I, Barroso C, Gordillo F, Puche N. Seguimiento de la anticoagulación oral en Atención Primaria. Utilidad de un sistema para monitorizar el tiempo de protrombina en sangre capilar. Cuadernos de Gestión. 1999;5:53-4. 13. Rodgers H, Sudlow M, Dobson R, Kenny RA, Thomson RG. Warfarin anticoagulation in primary care: a regional survey of present practice and clinician’s views. Br J Gen Pract. 1997;47:309-10. 14. Nuin MA, Arroyo MP, Yurss I, Granado A, Calvo C, Elía F, et al. Evaluación del programa piloto de descentralización del control del tratamiento anticoagulante oral en el Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea. Med Clin (Barc). 2005;124:326-31.

30. Cohen D. Dabigatran: how the drug company with held important analyses. Br Med J. 2014;349:g4670. Disponible en: http://www.bmj. com/content/bmj/349/bmj.g4670.full.pdf 31. Testa S, Tripodi A, Legnani C, Pengo V, Abbate R, Dellanoce C, et al. Plasma levels of direct oral anticoagulants in real life patients with atrial fibrillation: Results observed in four anticoagulation clinics. Thromb Research. 2016;137:178-183. Disponible en: http://www. thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(15)30214-0/fulltext 32. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients. J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-8. 33. Latona J. New oral anticoagulants and perioperative management of anticoagulant/antiplatelet agents. Austr Fam Phys. 2014;43:861-6. 34. Weitz JI, Eikelboom J. Incorporating edoxaban into the choice of anticoagulants for atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2016;115(2):25770. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1160/TH15-02-0181

15. Alonso R, Barroso C, Álvarez I, Alcaraz A, Puche N, Gordillo FJ. Situación actual del control de la anticoagulación oral en atención primaria. Aten Primaria. 1999;24:127-33.

35. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013;369:1206-14.

16. Menéndez-Jandula B, Souto JC, Oliver A, Montserrat I, Quintana M, Gich I, et al. Comparing self-management of oral anticoagulant therapy with clinic management. A randomized trial. Ann Intern Med. 2005;142:1-10.

36. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-56.

17. Heneghan C, Ward A, Perera R, Bankhead C, Fuller A, Stevens R, et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and metaanalysis of individual patient data. Lancet. 2012;379:322-34.

37. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358:2765-75.

18. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for

38. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramírez LM, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2010;363:2487-98.

548

FMC. 2016;23(9):541-9

Alonso Roca R. Los nuevos anticoagulantes orales

39. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Efficacy and safety of edoxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip arthroplasty: STARS J-V. Thromb J. 2015;13:27. doi: 10.1186/s12959-015-0057-x. 40. Wolowacz SE, Roskell NS, Maciver F, Beard SM, Robinson PA, Plumb JM, et al. Economic evaluation of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism after total knee and hip replacement surgery. Clin Ther. 2009;31:194-212. 41. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al, for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Eng J Med. 2009;361:2342-52. 42. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al, for the EINSTEIN investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med. 2010;363:2499-510. 43. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al, for the AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Eng J Med. 2013;369:799-808. 44. Buller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middledorp S, Prins MH, et al, for the Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Eng J Med. 2013;369:1406-15. 45. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al, for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2009;361:1139-51. 46. Schulz K, Chalmers I, Hayes R, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995;273:408-12. 47. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al, and the ROCKET AF Steering Committee for the ROCKET AF investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91. 48. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al, for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: 981-92. 49. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al, for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-104. 50. Barrios V, Escobar C, Prieto L, Osorio G, Polo J, Lobos JM, et al. Control de la anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular no valvular asistidos en atención primaria en España. Estudio PAULA. Rev Esp Cardiol. 2015. Disponible en: http://www.revespcardiol.org/es/ pdf/90435979/S300/. http://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2015.04.017 51. Alonso R, Figueroa CA, Mainar V, Arribas MP, Sánchez L, Rodríguez R, et al. Grado de control del tratamiento anticoagulante oral en los centros de atención primaria de la Comunidad de Madrid: estudio CHRONOS-TAO. Med Clin (Barc). 2015;145:192-7. 52. Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med. 2013;368:1272-74. 53. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callréus T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate, and warfarin in “Real-World” patients with atrial fibrillation. J Am Col Cardiol. 2013; 61:2264-73. 54. Hernández I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175:18-24. Disponible en: http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1921753 55. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, Hess S, Kirchhof P, Kuhls S, et al, of the XANTUS Investigators. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016;   Apr 7;37(14):1145-53. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv466 56. Millón JA, Vilalta N, Mateo J, Souto JC. Importancia del empleo adecuado de los anticoagulantes orales directos. Med Clin (Barc). 2016;146:41-2. 57. Abraham NS, Singh S, Alexander GC, Heien H, Haas LR, Crown W, et al. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study. Br Med J 2015;350:h1857. doi: 10.1136/bmj.h1857 58. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation, Antithrombotic Thera-

59. 60.

61.

62.

63.

64.

65. 66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

77.

py and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practiceguidelines. Chest. 2012;141(2 Supl):e531S-e575S. Disponible en: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC3278056/pdf/112304.pdf Barber N. What constitutes good prescribing? Br Med J. 1995;310:923-5. Cohen D. Data on trial of anticoagulant is to be reanalyzed after discovery that investigators used faulty device. Br Med J. 2015;351:h6431. doi: 10.1136/bmj.h6431 Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015;373:511-20. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, Lu G, Conley PB, Wiens BL, et al. Andexanet alfa for the reversal of Factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med. 2015;373:2413-24. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, Garber AM, Hutton DW, Go AS, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2011;154:1-1. González-Juanatey JR, Alvárez-Sabin J, Lobos JM, Martínez-Rubio A, Reverter JC, Oyagüez I, et al. Análisis coste-efectividad de dabigatrán para la prevención del ictus y embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular en España. Rev Esp Cardiol. 2012;65:901-10. O´Brien CL, Gage BF. Costs and effectiveness of ximelagatran for stroke prophylaxis in chronic atrial fibrillation. JAMA. 2005;293:699-706. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of INR control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010;376:975-83. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa T-P. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost. 2011;106:968-77. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG, et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation. 2008;118:2029-37. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res. 2009;124:37-41. White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse H-F, Husted S, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med. 2007;167:239-45. An J, Niu F, Lang DT, Jazdzewski KP, Le PT, Rashid N, et al. Stroke and bleeding risk associated with antithrombotic therapy for patients with non valvular atrial fibrillation in clinical practice. J Am Heart Assoc. 2015;4:e001921. doi: 10.1161/JAHA.115.001921. Amouyel P, Mismetti P, Langkilde LK, Jasso-Mosqueda G, Nelander K, Lamarque H. INR variability in atrial fibrillation: a risk model for cerebrovascular events. Eur J Intern Med. 2009;20:63-9. Veeger NJGM, Piersma-Wichers M, Tijssen JGP, Hillege HL, van der Meer J. Individual time within target range in patients treated with vitamin K antagonists: main determinant of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive patients with venous thromboembolism. Br J Haematol. 2005;128: 513-9. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost. 1993;69:236-9. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al, for the Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2010;31:2369-429. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al, for the AVERROES Steering Committee and investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2011;364:806-17. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ, and the American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9thed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141;7S-47S. Disponible en: http://journal.publications. chestnet.org/article.aspx?articleID=1159399

FMC. 2016;23(9):541-9

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