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« Lupus néonatal » : revue de la littérature
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Médecine interne et grossesse
« Lupus néonatal » : revue de la littérature Neonatal lupus syndrome: Literature review N. Morel a , S. Georgin-Lavialle b , K. Levesque c , G. Guettrot-Imbert d , V. Le Guern a , J. Le Bidois e , B. Bessières f , C. Brouzes g , D. Le Mercier h , E. Villain i , A. Maltret i , N. Costedoat-Chalumeau a,∗ a Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rares, service de médecine interne pôle médecine, hôpital Cochin, AP–HP, université René-Descartes Paris V, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France b Service de médecine interne, hôpital Tenon, université Paris VI, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France c CHU Ste-Justine, université de Montréal, 3175, Côte Sainte-Catherine, Montréal H3T 1C5, Canada d Service de médecine interne, CHU de Clermont-Ferrand, hôpital Gabriel-Montpied, université de Clermont-Ferrand, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France e UE3C (unité d’explorations cardiologiques–cardiopathies congénitales), 31, avenue de Lowendal, 75015 Paris, France f Unité de fœtopathologie, service histo-embryologie et cytogénétique, centre hospitalier universitaire Necker-Enfants-Malades, université Paris V, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France g Laboratoire d’hématologie et CNRS UMR8147, hôpital Necker-Enfants-Malades, université René-Descartes, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France h Service de gynécologie obstétrique, Inserm UMR-781, centre hospitalier universitaire Necker-Enfants-Malades, université Paris V, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France i Service de cardiologie pédiatrique, centre hospitalier universitaire Necker-Enfants-Malades, université Paris V, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Lupus érythémateux néonatal Bloc auriculo-ventriculaire congénital Anticorps anti-SSA/Ro Anticorps anti-SSB/La Gougerot-Sjögren Lupus systémique
r é s u m é Le lupus érythémateux néonatal se manifeste par une atteinte cutanée, hématologique, hépatique ou cardiaque incluant un éventuel bloc auriculo-ventriculaire congénital (BAVc) survenant sur un cœur indemne de cardiopathie malformative, une cardiomyopathie dilatée et une fibroélastose endocardique. Ce syndrome rare est constamment associé à la présence chez la mère d’anticorps anti-SSA/Ro et/ou antiSSB/La. La fréquence du BAVc chez les femmes ayant une connectivite associée à un anticorps anti-SSA/Ro est estimée entre 1 et 2 %, et le risque de récurrence est évalué à environ 19 % lors d’une grossesse ultérieure. Les atteintes cutanées et systémiques sont transitoires, contrairement aux atteintes cardiaques et notamment au BAVc qui est définitif, associé à une morbidité et à une mortalité d’environ 18 %. La mise en place d’un pacemaker est nécessaire dans 2/3 des cas. Une myocardite peut être associée d’emblée ou apparaître plus tardivement. Les mères d’enfants ayant un BAVc sont le plus souvent asymptomatiques au moment de la découverte du BAVc. La physiopathologie n’est pas complètement élucidée à ce jour. Lorsqu’une femme enceinte est porteuse d’un anticorps anti-SSA/Ro, une surveillance échographique obstétricale sera réalisée tous les 15 jours entre 16 et 24 semaines d’aménorrhée et un électrocardiogramme sera fait de principe chez l’enfant. L’intérêt d’un traitement curatif in utero du BAVc par corticoïdes fluorés n’est à ce jour pas démontré. Un traitement préventif par hydroxychloroquine semble diminuer le risque de récidive du BAVc chez les femmes ayant déjà eu un enfant atteint. Une étude prospective est en cours pour confirmer ces résultats. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Neonatal lupus erythematosus Congenital heart block Anti-Ro/SSA antibodies Anti-La/SSB antibodies
Neonatal lupus syndrome is associated with transplacental passage of maternal anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies. Children display cutaneous, hematological, liver or cardiac features. Cardiac manifestations include congenital heart block (CHB); endocardial fibroelastosis and dilated cardiomyopathy. The prevalence of CHB in newborns of anti-Ro/SSA positive women with known connective tissue disease is between 1 and 2 % and the risk of recurrence is around 19 %. Skin and systemic lesions are transient,
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Costedoat-Chalumeau). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.013 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Morel N, et al. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.013
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Sjögren’s syndrome Systemic lupus erythematosus
whereas CHB is definitive and associated with significant morbidity and a mortality of 18 %. A pacemaker must be implanted in 2/3 of cases. Myocarditis may be associated or appear secondly. Mothers of children with CHB are usually asymptomatic or display Sjogren’s syndrome or undifferentiated connective tissue disease. In anti-Ro/SSA positive pregnant women, fetal echocardiography should be performed at least every 2 weeks from the 16th to 24th week gestation. An electrocardiogram should be performed for all newborn babies. The benefit of fluorinated corticosteroid therapy for CHB detected in utero remains unclear. Maternal use of hydroxychloroquine may be associated with a decreased recurrent CHB risk in a subsequent offspring. A prospective study is actually ongoing to confirm these findings. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le lupus érythémateux néonatal (LN) est un syndrome se manifestant par une atteinte cutanée, hématologique, hépatique ou cardiaque. Les éventuelles manifestations cardiaques incluent le bloc auriculo-ventriculaire congénital (BAVc) survenant sur un cœur indemne de cardiopathie malformative, la cardiomyopathie dilatée et la fibroélastose endocardique. Ce tableau clinique est presque constamment associé à la présence chez les mères de ces enfants d’anticorps anti-SSA/Ro ou moins fréquemment d’anticorps anti-SSB/La [1–3]. Plus rarement, l’atteinte cutanée a été rapportée en association avec la présence d’un anticorps anti-RNP isolé [4]. Les atteintes cutanée et systémique sont transitoires, contrairement au BAVc qui est définitif et associé à une morbidité et une mortalité qui font toute la gravité de ce syndrome [1–3,5]. Le terme de LN a été initialement retenu compte tenu de la similitude des lésions cutanées avec celles qui peuvent être observées dans le lupus cutané subaigu. Cependant les disparités entre les atteintes du LN et celles du lupus systémique, en particulier pour l’atteinte cardiaque, soulignent le caractère inapproprié de ce terme d’autant que seule, une minorité de mères ont un lupus défini, les autres présentant un syndrome de Sjögren, une connectivite mal classée ou, pour la majorité d’entre elles, étant totalement asymptomatiques. Malgré sa rareté, le LN a suscité une grande attention, puisqu’il s’agit d’un modèle d’affection auto-immune acquise « passive », secondaire au passage transplacentaire d’anticorps maternels vers le fœtus. L’essentiel des connaissances actuelles sur ce syndrome repose sur l’étude du registre américain de LN [5–9] et sur une étude européenne [10]. Les données de l’Observatoire franc¸ais du lupus néonatal sont en cours de publication. 1. Épidémiologie 1.1. Prévalence des anticorps anti-SSA/Ro Au cours du lupus systémique, la prévalence généralement acceptée des anticorps anti-SSA/Ro est de 25 à 30 % et celle des anticorps anti-SSB/La de 5 à 15 % [11]. Les anticorps anti-SSB/La sont associés aux anticorps anti-SSA/Ro dans 99 % des cas, tandis que ces derniers sont souvent isolés. 1.2. Fréquence du bloc auriculo-ventriculaire congénital Les BAVc touchent une naissance sur 11 000 [12]. Dans le cadre du LN, les BAVc surviennent généralement sur cœur sain contrairement aux BAVc secondaires à d’importantes malformations cardiaques qui ne sont pas associés aux anticorps anti-SSA/Ro. La fréquence du BAVc chez les femmes avec anticorps antiSSA/Ro est évaluée entre 1 et 2 % [13,14]. Lorsqu’une femme a eu un enfant avec BAVc, le risque de récurrence du BAVc lors d’une grossesse ultérieure est de l’ordre de 19 % (données sur 257 grossesses issues des observatoires américain, franc¸ais et
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d’une série européenne) [15]. Le risque était de 16 % dans deux séries prospectives de 44 grossesses [16,17]. Le risque d’avoir une manifestation de LN quelle qu’elle soit est estimé à 22 % sur des données rétrospectives [7]. 1.3. Pathologie auto-immune maternelle associée à la survenue du lupus néonatal Une majorité de femmes sont asymptomatiques au moment de la découverte du BAVc chez leur enfant : 62,5 % dans l’Observatoire franc¸ais de 205 patientes et 54 % dans l’étude européenne de 172 femmes [10]. Les autres mères présentent un lupus systémique généralement peu sévère, un syndrome de Sjögren, ou encore une connectivite indifférenciée. En revanche, les mères d’enfants ayant une manifestation cutanée de LN sont plus fréquemment symptomatiques et semblent avoir une pathologie plus sévère, proche du lupus systémique [8,18]. Au cours du suivi, 44 à 56 % des mères asymptomatiques d’enfants ayant un BAVc restent asymptomatiques contre 13 à 40 % des mères d’enfants ayant eu un LN cutané [8,18,19] (et données de l’Observatoire franc¸ais en cours d’analyses). 2. Pathogénie du lupus néonatal Le BAVc est caractérisé par la présence de dépôts de complexes immuns, d’inflammation, de calcifications et de fibrose au niveau du nœud auriculo-ventriculaire fœtal [20]. L’association du BAVc aux anticorps maternels anti-SSA/Ro ainsi que la présence d’auto-anticorps maternels sur le site lésionnel cardiaque ont été démontrées il y a presque 30 ans [20,21]. Toutefois, à ce jour, les mécanismes moléculaires, qui relient le transfert placentaire d’auto-anticorps aux anomalies de la conduction intracardiaque fœtale et le processus aboutissant à une myocardite ou à la fibrose du nœud auriculo-ventriculaire, ne sont pas totalement élucidés [22–24]. Les cibles des auto-anticorps anti-SSA/Ro sont des ribonucléoprotéines formées de petits ARN nucléaires. Il existe plusieurs isoformes de la protéine SSA/Ro : une protéine de 60 kD, de siège souvent nucléaire et une protéine de 52 kD dont on connaît deux variants d’épissage : Ro52␣ et Ro52. Ro52 est une ubiquitine E3 exprimée dans les cellules immunitaires impliquées dans la régulation de la réponse immune médiée par l’interféron [25]. Ro60 joue un rôle dans le contrôle de qualité des ARN et est présente à la surface des cardiomyocytes en apoptose précoce [26]. 2.1. Rôle de l’apoptose Ro52 et Ro60 étant des protéines intracellulaires, plusieurs équipes ont essayé de comprendre comment des anticorps maternels dirigés contre des protéines intracellulaires pouvaient exercer un effet pathogène au niveau cardiaque et entraîner de l’inflammation. L’équipe de Jill Buyon a montré qu’au cours du
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LN, des cardiomyocytes fœtaux entrent en apoptose, permettant à certains antigènes nucléaires comme Ro et La de migrer à la surface cellulaire et ainsi de devenir une cible pour les autoanticorps maternels [27]. Cette même équipe avait déjà rapporté l’existence d’un excès d’apoptose et la présence d’une infiltration par des macrophages dans les cœurs des fœtus décédés de BAVc [28]. Leur hypothèse est donc que les anticorps maternels anti-Ro60 se fixent à la surface des cardiomyocytes fœtaux en apoptose, détournant ainsi la résorption des débris apoptotiques normaux d’une voie non inflammatoire vers une voie inflammatoire. Cette dernière implique les macrophages et conduit à plus d’inflammation et de mort cellulaire. Cette équipe a également montré que les cardiomyocytes apoptotiques opsonisés par les anticorps maternels induisent la sécrétion, par les phagocytes, de cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrosantes, responsable de l’acquisition par les cardiomyocytes d’un phénotype fibrosant [29–32]. 2.2. Anticorps anti-Ro52, canaux calciques et troubles de conduction Un rôle direct des anticorps maternels sur le système de conduction cardiaque fœtale, notamment les anticorps anti-Ro52, a été montré par des expériences de perfusion de cœur avec ces anticorps [33,34]. In vitro, les anticorps anti-Ro52/p200 sont capables de se fixer à la surface des cardiomyocytes et ainsi de perturber les mouvements spontanés de calcium, entraînant une accumulation intracellulaire du calcium, une perte de la contractilité et finalement une apoptose des cellules [35,36]. D’autres études in vitro ont suggéré un effet pathogène direct des anticorps anti-Ro52 sur la conduction cardiaque et l’homéostasie calcique [33,36–38]. Dans des modèles animaux, le transfert des anticorps anti-Ro52 de spécificité anti-p200 est associé à une plus grande fréquence de BAVc du premier degré et de bradycardie sinusale chez les nouveau-nés que les autres types d’anticorps anti-Ro52 [35,36,39]. Au total, il existe des arguments pour un effet arythmogène direct des anticorps maternels, mais le fait que cet effet soit permanent n’est pas mieux compris que le rôle spécifique de l’anticorps anti-Ro60 dans ce mécanisme. 2.3. Autres acteurs dans la pathogenèse du bloc auriculo-ventriculaire congénital Les anticorps anti-SSA/Ro, s’ils sont nécessaires, ne sont pas suffisants pour entraîner une atteinte cardiaque fœtale, puisque seuls 1 à 2 % des fœtus dont la mère a des anticorps anti-SSA/Ro sont atteints et que des paires de jumeaux discordants pour le BAVc ont été décrites. Il y a très peu d’informations sur les autres facteurs transformant un risque en maladie. 2.3.1. Rôle des facteurs environnementaux Certaines données suggèrent un rôle de la vitamine D et de l’ensoleillement avec plus de naissance d’enfants avec BAVc au cours de l’été dans une étude suédoise de 84 BAVc (58,5 % de toutes les naissances entre juin et août versus 39 % des naissances le reste de l’année ; p = 0,015) [40]. L’âge des femmes ayant une grossesse compliquée de BAVc était significativement plus élevé (p < 0,01) [40]. La fréquence du BAVc serait également plus élevée chez les mères ayant une hypothyroïdie [41]. 2.3.2. Rôle du microchimérisme maternel Le microchimérisme maternel est un mécanisme par lequel des cellules d’origine maternelle ont traversé le placenta pendant la grossesse et restent dans les tissus fœtaux sans être détruites. Elles sont ainsi capables de survivre en symbiose. L’équipe de Jill Buyon a
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évoqué la possibilité d’un phénomène de microchimérisme maternel dans la physiopathologie du BAVc [42]. Les coupes de 4 cœurs de fœtus ou de nouveau-nés morts de BAVc étaient comparés aux coupes de 4 cœurs témoins (fœtus et nouveau-nés morts d’une autre cause) : il y avait plus de cellules maternelles dans les cœurs fœtaux avec BAVc que dans les cœurs témoins [42]. Un microchimérisme maternel chez des jumeaux et des triplés discordants a été cherché, mais les effectifs trop faibles n’ont pas permis de conclure [43]. 2.3.3. Rôle des lymphocytes T régulateurs Une équipe ayant travaillé sur un modèle murin de maladie auto-immune congénitale a suggéré qu’il y aurait une période au cours de l’embryogenèse pendant laquelle il y a, à la fois, assez de passage d’anticorps maternels dans la circulation fœtale, d’apoptose des cardiomyocytes fœtaux, et de défaut des lymphocytes T régulateurs fœtaux pour que le BAVc se développe [44]. À ce jour, aucune étude n’a porté sur le rôle du défaut quantitatif et qualitatif des lymphocytes T régulateurs dans la survenue du BAVc dans l’espèce humaine. 2.3.4. Rôle de l’immunité innée Les Toll-like receptors (TLR) sont des acteurs de l’immunité innée permettant de détecter et signaler rapidement à l’hôte des dangers, et de générer une réponse immunitaire rapide bien que non spécifique. Leurs cibles sont des acides nucléiques. Les TLR étant peu spécifiques, leur liaison à des macromolécules de l’hôte pourrait survenir au cours de l’auto-immunité néonatale. Dans le contexte de lupus néonatal, une réaction entre les TLR et l’apoptose pourrait induire une réaction inflammatoire dans certains tissus entraînant les manifestations cliniques observées notamment au niveau cardiaque. Dans cette hypothèse, les complexes immuns constitués des antigènes fœtaux Ro et des anticorps maternels anti-SSA/Ro pourraient être internalisés et réagir avec des TLR. L’activation des TLR entraînant une activation de lymphocytes B autoréactifs, puis des macrophages via la voie de l’INF␣, serait responsable d’une stimulation des macrophages capables de secréter du TFG et de l’endothéline 1, toutes deux jouant un rôle dans l’inflammation et conduisant à la fibrose cardiaque, elle-même pourvoyeuse de BAVc [45]. Étant donné la capacité de l’hydroxychloroquine à inhiber la signalisation du TLR7 et du fait des derniers résultats sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de récidive des BAVc [15], cette hypothèse d’un rôle de l’immunité innée dans la physiopathologie du BAVc est séduisante. 2.3.5. Rôle de la génétique Clancy et al. avaient évoqué un possible terrain de prédisposition génétique des fœtus avec des polymorphismes pro-inflammatoires sur les gènes du TNF␣ et TGF [46]. Des études plus récentes sur des populations de patients et dans des modèles animaux ont montré que le HLA-DRB1*04 et le Cw*05 étaient associés à une susceptibilité au BAV alors que le HLA DRB1*13 et le Cw*06 semblaient être protecteurs [47]. Récemment, Clancy et al. ont montré une association forte entre certains polymorphismes HLA et la survenue d’un BAVc, dans une étude des SNP génomiques [48]. 2.4. Perspectives Beaucoup de travaux ont été effectués depuis 15 ans pour essayer de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le BAVc lié aux anticorps maternels avec des expériences in vitro, des études sur les tissus des fœtus décédés, des modèles animaux et des études génétiques. Plusieurs hypothèses ont été émises (Fig. 1), mais la chronologie des événements et la raison de la faible pénétrance de la maladie chez les enfants nés de mères
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Fig. 1. Hypothèses actuelles sur la physiopathologie du lupus néonatal. La physiopathologie du lupus néonatal n’est pas encore parfaitement élucidée. Elle pourrait faire intervenir des facteurs maternels comme une hypovitaminose D ou une hypothyroïdie, des anomalies immunologiques chez le fœtus : une dysfonction des Toll-like receptors, le tout dans un contexte d’augmentation de l’apoptose physiologique des cellules fœtales notamment cardiaques. Des antigènes habituellement intracellulaires (Ro52 et Ro60) sont alors exprimés à la surface des cellules fœtales et les anticorps maternels anti-SSA/Ro et anti-SSB/La peuvent ainsi soit se lier à ces antigènes et créer une inflammation et de la fibrose, soit cibler des canaux calciques à la surface des cardiomyocytes par réaction croisée ou chimérisme maternel et entraîner des troubles du rythme cardiaque fœtal. L’inflammation et la fibrose, quant à elles, seraient responsables des troubles de conduction intracardiaque, mais aussi de la fibrose endomyocardique et des autres atteintes (cutanées, neurologiques notamment).
porteuses des anticorps sont à préciser, l’objectif final étant de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. 3. Manifestations cliniques, mortalité et morbidité du lupus néonatal 3.1. Lupus néonatal cardiaque 3.1.1. Bloc auriculo-ventriculaire congénital Certains travaux ont suggéré qu’il y avait une prédisposition féminine pour le BAVc avec notamment 55,4 % de filles parmi les 323 enfants avec BAVc dans le registre américain [5], concordants avec les résultats de l’Observatoire franc¸ais (52,7 % de filles sur les 222 BAV, données personnelles non publiées). Cependant, dans l’étude européenne, portant sur 175 enfants, le sex-ratio est de 1/1 [10]. Le BAVc est le plus souvent découvert entre 20 et 24 semaines d’aménorrhée (SA), au cours d’une échographie systématique ou lors de la découverte d’une bradycardie fœtale à l’auscultation des bruits du cœur. Il est le plus souvent complet et irréversible, se manifestant par une bradycardie inférieure à 100/min [5]. Il peut s’agir d’un BAV du premier ou du second degré, parfois spontanément réversible, ou au contraire, évolutif et associé à une progression postnatale justifiant une surveillance régulière systématique [7]. D’après les données les plus récentes du registre américain du LN, la mortalité globale est évaluée à 17 %, les décès survenant in utero dans 1/3 des cas. La probabilité de survie à 10 ans est de 86 % chez les enfants nés vivants. Soixante-dix pour cent des enfants nécessitent l’implantation d’un pacemaker [5]. Ces données sont concordantes avec les résultats de l’étude européenne d’Eliasson et al. [10]. Dans le registre américain, les facteurs de risque de morbi-mortalité étaient un anasarque fœtal, l’association à une myocardite, l’âge gestationnel tardif au diagnostic, une fibroélastose endomyocardique et la présence d’un lupus systémique ou d’un syndrome de Gougerot-Sjögren chez la mère [5]. Dans l’étude européenne, les facteurs de risque de mortalité étaient un âge gestationnel à la découverte du BAVc inférieur à 20 SA, une fréquence cardiaque fœtale inférieure à 50/min, un anasarque et une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche, avec un risque
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de mortalité fœtale multiplié par 11 et de mortalité néonatale multiplié par 6 en présence d’au moins un de ces facteurs de risque [10]. 3.1.2. Autres atteintes cardiaques Au cours de la dernière décennie, la survenue de cardiomyopathies dilatées a été rapportée, pouvant survenir tardivement, avec une fréquence évaluée entre 5 et 28,6 % [49,50]. Dans ce contexte, l’examen histologique de l’explant n’objective aucun signe d’inflammation [49]. Le taux de mortalité est élevé avec 43,7 % de décès (7/16) dans l’étude de Moak et al. et 37,5 % (6/16) dans l’étude de Villain et al. [49,50]. Ces résultats justifient que les enfants ayant un BAVc soient surveillés non seulement au plan de la fréquence et du rythme cardiaque, mais également au plan de la fonction cardiaque globale. Le spectre du lupus néonatal s’est également étendu avec la description de cas de fibroélastoses endomyocardiques. Un tableau sévère, associé [23] ou non au BAVc [22] et un tableau moins sévère sans BAVc ont en effet été rapportés [24]. Récemment, une étude histologique de 18 explants de cœurs d’enfants ou fœtus avec BAVc a mis en évidence des anomalies (dont des lésions de fibroélastose endomyocardique) plus étendues ou plus fréquentes que ne l’avaient suggérées les échocardiographies [51]. Cimaz et al. [52] ont mis en évidence un allongement du QT corrigé chez 21 enfants nés de mères avec anti-SSA/Ro, ces anomalies se corrigeant au cours de la première année [53], résultats confirmés par Gordon et al. [54]. Ces enfants n’avaient par ailleurs aucune manifestation connue de LN. La même équipe italienne rapportait 4 cas de bradycardie sinusale de résolution spontanée découverte lors de la réalisation systématique d’un électrocardiogramme dans les 3 premiers jours de vie chez 22 enfants sans BAVc, nés de mère avec anti-SSA/Ro [55]. Nous avons montré dans une étude plus large, comportant un groupe témoin de même âge, que les anomalies décrites correspondaient très vraisemblablement à des variations physiologiques de l’ECG survenant indépendamment du statut anti-SSA/Ro de la mère [14]. Classiquement, les BAVc auto-immuns surviennent sur cœur sain. Néanmoins, des malformations cardiaques ont été décrites chez 16 à 42 % des enfants avec BAVc nés de mères avec antiSSA/Ro [7,56]. Dans notre série de 141 grossesses non compliquées
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3.3. Lupus néonatal hépatique L’atteinte hépatique est spécifique, peut être isolée [58] ou secondaire à une insuffisance cardiaque dans le contexte de BAVc [2]. Bien que rarement rapportée et certainement sous-estimée, sa prévalence est estimée entre 9 % et 27 % [9,59]. Trois types d’atteintes sont décrits. Les deux premières atteintes, sans gravité et transitoires, incluent une cholestase éventuellement associée à une cytolyse hépatique, apparaissant dans les premières semaines de vie, et une cytolyse hépatique modérée et isolée survenant aux environs de 2 à 3 mois [9,59]. Lee et al. ont décrit une troisième forme beaucoup plus sévère, qui ont touché dans leur série 6 enfants sur 19 et consistait en une insuffisance hépatique sévère rapportée à une hémochromatose néonatale apparaissant in utero ou dès la période néonatale, rapidement fatale dans tous les cas [9].
3.4. Lupus néonatal hématologique
Fig. 2. Lésions de lupus néonatal cutané prédominant dans la région périorbitaire, chez un enfant de 3 mois.
Les anomalies hématologiques décrites peuvent toucher les 3 lignées et comprennent une anémie hémolytique à Coombs positif, une neutropénie et une thrombopénie [58]. Leur prévalence n’est pas connue, les numérations n’étant pas faites systématiquement chez les enfants nés de mère avec anti-SSA/Ro.
3.5. Autres manifestations de lupus néonatal de BAVc, chez des patientes avec anti-SSA/Ro, quatre enfants (2,8 %) présentaient une malformation cardiaque (cœur univentriculaire, hypoplasie des artères pulmonaires, transposition des gros vaisseaux et communication interventriculaire associée à une sténose de l’artère pulmonaire), ce qui est supérieur à la fréquence attendue [14]. 3.2. Lupus néonatal cutané Une atteinte cutanée était présente chez 37 % des enfants du registre américain, ce chiffre étant possiblement sous-estimé compte tenu du biais de déclaration [7]. L’atteinte cutanée du lupus néonatal touche généralement les zones photo-exposées, l’atteinte périoculaire étant fréquente (Fig. 2). Une photosensibilité des lésions est habituelle. Ces lésions consistent en des macules ou des papules érythémateuses arrondies, parfois recouvertes par de fines squames [8], similaires aux lésions de lupus érythémateux cutané subaigu (pathologie au cours de laquelle la présence d’anticorps anti-SSA/Ro est particulièrement fréquente). Il n’y a pas d’atteinte des muqueuses. La biopsie cutanée, lorsqu’elle est réalisée, met en évidence une atteinte de la membrane basale, un infiltrat mononucléé superficiel peu marqué et une atteinte annexielle minime avec des dépôts d’IgG, d’IgM, d’IgA ou de C3 à la jonction dermo-hypodermique (bande lupique). Les lésions apparaissent parfois dès la naissance ou, plus tard, aux alentours de la 6e semaine de vie, durent en moyenne 17 semaines et guérissent spontanément sans séquelles dans les trois quarts des cas. Le caractère transitoire du rash cutané reflète l’effet du passage passif des anticorps dans un organe dont les cellules se régénèrent. Elles peuvent parfois laisser un trouble de la pigmentation ou encore une atrophie. Dans le registre américain, après une grossesse compliquée d’un lupus néonatal cutané, le risque de récidive de lupus néonatal toutes atteintes confondues était de 49 %, le risque de récidive de lupus néonatal cutané et cardiaque étant de 39 % et 18,2 % respectivement sur les 77 grossesses suivantes [57]. Ces chiffres sont cependant à interpréter avec prudence car ils témoignent également probablement d’un biais de déclaration.
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Des atteintes neurologiques ont été rapportées, principalement à type d’hydrocéphalie avec macrocéphalie dans la première année de vie. Elles sont par ailleurs asymptomatiques et surviennent généralement en association à une autre manifestation de lupus néonatal [60,61]. Des atteintes pulmonaires [62] ou encore osseuses à type de chondrodysplasie ponctuée [58] ont été exceptionnellement décrites.
3.6. Prédisposition aux maladies auto-immunes En 2002, l’étude du registre américain a suggéré la possibilité d’une augmentation du risque de maladie auto-immune systémique ou spécifique d’organe chez les enfants nés avec un LN [63]. Ceci n’a pas été confirmé par Brucato et al. [64], chez qui aucune maladie auto-immune chez 13 enfants avec BAVc n’a été observée, avec un recul moyen de 18,3 ans (extrêmes : 2–34). Il est donc actuellement difficile de savoir s’il existe véritablement un surrisque majorant la simple prédisposition génétique chez ces enfants nés de mère ayant une connectivite. Les données de l’Observatoire franc¸ais sont en cours d’analyse.
4. Traitement du lupus néonatal cutané À titre préventif et compte tenu de la photosensibilité de l’éruption du LN [8], des conseils d’éviction solaire au cours des premiers mois de vie de leur enfant doivent être donnés à toutes les mères ayant une connectivite avec présence d’un anticorps antiSSA/Ro. Au plan curatif, il n’y a pas d’indication à la prise de corticoïdes que ce soit par voie générale ou cutanée [8]. Compte tenu de l’association possible de plusieurs manifestations de LN, un électrocardiogramme et un bilan biologique comportant un hémogramme et un bilan hépatique doivent systématiquement être effectués chez ces enfants.
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5. Traitement curatif du bloc auriculo-ventriculaire congénital
et prolongé des enfants, permettant notamment le dépistage des cardiomyopathies tardives [49].
5.1. Prise en charge in utero
6. Dépistage du bloc auriculo-ventriculaire congénital
Le traitement curatif du BAVc repose classiquement sur les corticoïdes fluorés (bétaméthasone voire dexaméthasone). Ces traitements qui passent la barrière placentaire, contrairement à la prednisone et à la méthylprednisolone [65], sont supposés réduire l’inflammation myocardique fœtale et ainsi, peut-être, réduire l’incidence des cardiomyopathies tardives. L’efficacité des corticoïdes fluorés sur les BAV du deuxième degré a été suggérée dans de petites séries [66,67] mais des cas de régression ont également été rapportés sans traitement [68]. Il est donc actuellement difficile de conclure. Concernant les BAV complets, aucune régression n’a jamais été rapportée. L’intérêt des corticoïdes fluorés sur la myocardite (cette dernière étant parfois responsable d’un tableau d’anasarque) [69] est actuellement très controversé. Les analyses récentes du registre américain et de l’étude européenne [5,10] ne permettent pas de conclure quant à leur intérêt dans ce contexte. Izmirly et al. retrouvent un risque plus élevé de mortalité fœtale chez les patientes sous corticoïdes fluorés, expliqué selon les auteurs par l’administration de ce traitement chez les patientes ayant une grossesse avec facteurs de risque de morbi-mortalité cités plus haut [5]. Dans l’étude européenne, la proportion de BAV complet, le taux de mortalité fœtale et le taux de survie à 1 mois étaient identiques que la mère ait rec¸u ou non un traitement par corticoïdes fluorés durant la grossesse [10]. Dans l’éditorial qui accompagnait ces articles, Pike et al. suggèrent que l’absence d’efficacité démontrée des corticoïdes fluorés pourrait être expliquée par un manque de puissance de ces études, par une posologie insuffisante ou par l’introduction trop tardive de ce traitement [69]. Une étude, actuellement en cours, associant le registre américain et l’Observatoire franc¸ais, va tenter de répondre à cette question. Ceci est d’autant plus important que ces traitements ne sont pas sans effets secondaires [10,70]. En pratique, l’indication des corticoïdes fluorés doit être actuellement évaluée au cas par cas et, si ce traitement est prescrit, il est recommandé de l’arrêter assez rapidement en l’absence d’amélioration objective sur les échographies de contrôle [10,69]. Une insuffisance surrénalienne doit systématiquement être recherchée chez ces nouveau-nés. Des propositions thérapeutiques basées sur les recommandations de Buyon ont été établies dans « l’Observatoire franc¸ais des grossesses avec anticorps anti-SSA/Ro » et sont disponibles sur simple demande1 .
5.2. Modalités d’accouchement
Une surveillance du rythme cardiaque fœtal est actuellement recommandée entre 16 et 24 SA, tous les quinze jours, voire toutes les semaines en cas d’antécédent de BAV. La logique de ce dépistage est basée sur la possibilité de traiter les patientes au plus tôt et ainsi d’éviter l’évolution d’un BAV incomplet. Cependant, ceci paraît illusoire puisque Friedman et al. [71], qui ont étudié 95 patientes avec anticorps anti-SSA/Ro en mesurant l’espace PR, au cours d’échographies hebdomadaires réalisées entre la 16e et la 26e SA (étude PRIDE), n’ont retrouvé aucune anomalie de l’espace PR au cours des semaines précédant le diagnostic de BAV. De plus, comme nous l’avons vu, le bénéfice thérapeutique des corticoïdes fluorés est actuellement largement discuté. La confirmation de l’absence d’intérêt d’un traitement curatif lorsqu’un BAV est présent conduirait à remettre en question cette surveillance, qui, rappelons-le, est par ailleurs rétrospectivement inutile chez 98 à 99 % des patientes. 7. Traitement préventif du bloc auriculo-ventriculaire congénital Le risque de BAV étant de 1 à 2 % en présence d’un anticorps anti-SSA/Ro, aucun traitement prophylactique n’est indiqué chez les femmes sans antécédent particulier. Le risque est en revanche plus élevé (16 à 19 %) [15–17] chez les femmes ayant déjà eu un enfant avec BAV, expliquant que différents traitements aient été essayés en prévention secondaire. La corticothérapie notamment fluorée n’est pas recommandée car elle est sans efficacité et est associée à des complications obstétricales [70]. Les immunoglobulines intraveineuses ne sont pas plus efficaces [16,17]. Par contre, l’hydroxychloroquine semble avoir un intérêt dans cette indication. En effet, dans une étude cas-témoin [72] comparant 50 enfants ayant un BAV à 151 témoins, 7 enfants sur 50 (14 %) avaient été exposés à l’hydroxychloroquine pendant la grossesse contre 56 sur 151 (37 %) chez les témoins (OR = 0,28, IC95 % : 0,12–0,63 ; p = 0,002). Plus récemment, une étude de 3 cohortes a montré une diminution du risque de récidive chez les patientes exposées à l’hydroxychloroquine (7,5 % versus 21,2 % chez les patientes non exposées p = 0,050) [15]. Une étude prospective internationale est en cours pour confirmer ou non l’intérêt de l’hydroxychloroquine en prévention du risque de récidive des BAV (étude PATCH, ClinicalTrials.gov : NCT01379573 ; contact en France1 ). 8. Conclusion
Une césarienne est généralement programmée compte tenu de l’impossibilité de dépister une souffrance fœtale par la surveillance du rythme cardiaque fœtal pendant le travail. En présence d’une péricardite, d’une ascite, d’une diminution de la fraction de raccourcissement, d’une régurgitation valvulaire ou de nombreuses extrasystoles ventriculaires et si le terme de la grossesse le permet, la délivrance doit être plus précoce avec implantation rapide d’un pacemaker. Parallèlement, une prise en charge spécialisée, obstétricale et pédiatrique est indispensable, avec, si nécessaire, la mise en place d’un pacemaker parfois dès les premières heures de vie. Rappelons dans ce contexte la nécessité ultérieure d’un suivi régulier
L’intérêt de la surveillance échographique d’une part et du traitement curatif par corticoïdes fluorés d’autre part est actuellement largement discuté. Une étude en cours devrait permettre de répondre à ces questions. En l’absence d’intérêt démontré du traitement curatif, il est possible d’imaginer que le dépistage soit abandonné dans les années qui viennent. Par ailleurs, pour la première fois, des données semblent montrer l’intérêt d’un traitement préventif, l’hydroxychloroquine, qui a l’avantage d’être simple, peu cher et quasi dénué d’effet secondaire. Sa prescription, dans cette indication, est idéalement à faire dans le cadre d’une étude prospective en cours. Déclaration d’intérêts
« Observatoire franc¸ais des grossesses avec anticorps anti-SSA/Ro » institué dans le cadre de la SNFMI : contacter le Pr Nathalie Costedoat-Chalumeau ; mail : [email protected]. 1
Pour citer cet article : Morel N, et al. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.013
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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« Lupus néonatal » : revue de la littérature Neonatal lupus syndrome: Literature review N. Morel a , S. Georgin-Lavialle b , K. Levesque c , G. Guettrot-Imbert d , V. Le Guern a , J. Le Bidois e , B. Bessières f , C. Brouzes g , D. Le Mercier h , E. Villain i , A. Maltret i , N. Costedoat-Chalumeau a,∗ a Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rares, service de médecine interne pôle médecine, hôpital Cochin, AP–HP, université René-Descartes Paris V, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France b Service de médecine interne, hôpital Tenon, université Paris VI, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France c CHU Ste-Justine, université de Montréal, 3175, Côte Sainte-Catherine, Montréal H3T 1C5, Canada d Service de médecine interne, CHU de Clermont-Ferrand, hôpital Gabriel-Montpied, université de Clermont-Ferrand, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France e UE3C (unité d’explorations cardiologiques–cardiopathies congénitales), 31, avenue de Lowendal, 75015 Paris, France f Unité de fœtopathologie, service histo-embryologie et cytogénétique, centre hospitalier universitaire Necker-Enfants-Malades, université Paris V, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France g Laboratoire d’hématologie et CNRS UMR8147, hôpital Necker-Enfants-Malades, université René-Descartes, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France h Service de gynécologie obstétrique, Inserm UMR-781, centre hospitalier universitaire Necker-Enfants-Malades, université Paris V, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France i Service de cardiologie pédiatrique, centre hospitalier universitaire Necker-Enfants-Malades, université Paris V, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Lupus érythémateux néonatal Bloc auriculo-ventriculaire congénital Anticorps anti-SSA/Ro Anticorps anti-SSB/La Gougerot-Sjögren Lupus systémique
r é s u m é Le lupus érythémateux néonatal se manifeste par une atteinte cutanée, hématologique, hépatique ou cardiaque incluant un éventuel bloc auriculo-ventriculaire congénital (BAVc) survenant sur un cœur indemne de cardiopathie malformative, une cardiomyopathie dilatée et une fibroélastose endocardique. Ce syndrome rare est constamment associé à la présence chez la mère d’anticorps anti-SSA/Ro et/ou antiSSB/La. La fréquence du BAVc chez les femmes ayant une connectivite associée à un anticorps anti-SSA/Ro est estimée entre 1 et 2 %, et le risque de récurrence est évalué à environ 19 % lors d’une grossesse ultérieure. Les atteintes cutanées et systémiques sont transitoires, contrairement aux atteintes cardiaques et notamment au BAVc qui est définitif, associé à une morbidité et à une mortalité d’environ 18 %. La mise en place d’un pacemaker est nécessaire dans 2/3 des cas. Une myocardite peut être associée d’emblée ou apparaître plus tardivement. Les mères d’enfants ayant un BAVc sont le plus souvent asymptomatiques au moment de la découverte du BAVc. La physiopathologie n’est pas complètement élucidée à ce jour. Lorsqu’une femme enceinte est porteuse d’un anticorps anti-SSA/Ro, une surveillance échographique obstétricale sera réalisée tous les 15 jours entre 16 et 24 semaines d’aménorrhée et un électrocardiogramme sera fait de principe chez l’enfant. L’intérêt d’un traitement curatif in utero du BAVc par corticoïdes fluorés n’est à ce jour pas démontré. Un traitement préventif par hydroxychloroquine semble diminuer le risque de récidive du BAVc chez les femmes ayant déjà eu un enfant atteint. Une étude prospective est en cours pour confirmer ces résultats. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Neonatal lupus erythematosus Congenital heart block Anti-Ro/SSA antibodies Anti-La/SSB antibodies
Neonatal lupus syndrome is associated with transplacental passage of maternal anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies. Children display cutaneous, hematological, liver or cardiac features. Cardiac manifestations include congenital heart block (CHB); endocardial fibroelastosis and dilated cardiomyopathy. The prevalence of CHB in newborns of anti-Ro/SSA positive women with known connective tissue disease is between 1 and 2 % and the risk of recurrence is around 19 %. Skin and systemic lesions are transient,
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Costedoat-Chalumeau). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.013 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Sjögren’s syndrome Systemic lupus erythematosus
whereas CHB is definitive and associated with significant morbidity and a mortality of 18 %. A pacemaker must be implanted in 2/3 of cases. Myocarditis may be associated or appear secondly. Mothers of children with CHB are usually asymptomatic or display Sjogren’s syndrome or undifferentiated connective tissue disease. In anti-Ro/SSA positive pregnant women, fetal echocardiography should be performed at least every 2 weeks from the 16th to 24th week gestation. An electrocardiogram should be performed for all newborn babies. The benefit of fluorinated corticosteroid therapy for CHB detected in utero remains unclear. Maternal use of hydroxychloroquine may be associated with a decreased recurrent CHB risk in a subsequent offspring. A prospective study is actually ongoing to confirm these findings. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le lupus érythémateux néonatal (LN) est un syndrome se manifestant par une atteinte cutanée, hématologique, hépatique ou cardiaque. Les éventuelles manifestations cardiaques incluent le bloc auriculo-ventriculaire congénital (BAVc) survenant sur un cœur indemne de cardiopathie malformative, la cardiomyopathie dilatée et la fibroélastose endocardique. Ce tableau clinique est presque constamment associé à la présence chez les mères de ces enfants d’anticorps anti-SSA/Ro ou moins fréquemment d’anticorps anti-SSB/La [1–3]. Plus rarement, l’atteinte cutanée a été rapportée en association avec la présence d’un anticorps anti-RNP isolé [4]. Les atteintes cutanée et systémique sont transitoires, contrairement au BAVc qui est définitif et associé à une morbidité et une mortalité qui font toute la gravité de ce syndrome [1–3,5]. Le terme de LN a été initialement retenu compte tenu de la similitude des lésions cutanées avec celles qui peuvent être observées dans le lupus cutané subaigu. Cependant les disparités entre les atteintes du LN et celles du lupus systémique, en particulier pour l’atteinte cardiaque, soulignent le caractère inapproprié de ce terme d’autant que seule, une minorité de mères ont un lupus défini, les autres présentant un syndrome de Sjögren, une connectivite mal classée ou, pour la majorité d’entre elles, étant totalement asymptomatiques. Malgré sa rareté, le LN a suscité une grande attention, puisqu’il s’agit d’un modèle d’affection auto-immune acquise « passive », secondaire au passage transplacentaire d’anticorps maternels vers le fœtus. L’essentiel des connaissances actuelles sur ce syndrome repose sur l’étude du registre américain de LN [5–9] et sur une étude européenne [10]. Les données de l’Observatoire franc¸ais du lupus néonatal sont en cours de publication. 1. Épidémiologie 1.1. Prévalence des anticorps anti-SSA/Ro Au cours du lupus systémique, la prévalence généralement acceptée des anticorps anti-SSA/Ro est de 25 à 30 % et celle des anticorps anti-SSB/La de 5 à 15 % [11]. Les anticorps anti-SSB/La sont associés aux anticorps anti-SSA/Ro dans 99 % des cas, tandis que ces derniers sont souvent isolés. 1.2. Fréquence du bloc auriculo-ventriculaire congénital Les BAVc touchent une naissance sur 11 000 [12]. Dans le cadre du LN, les BAVc surviennent généralement sur cœur sain contrairement aux BAVc secondaires à d’importantes malformations cardiaques qui ne sont pas associés aux anticorps anti-SSA/Ro. La fréquence du BAVc chez les femmes avec anticorps antiSSA/Ro est évaluée entre 1 et 2 % [13,14]. Lorsqu’une femme a eu un enfant avec BAVc, le risque de récurrence du BAVc lors d’une grossesse ultérieure est de l’ordre de 19 % (données sur 257 grossesses issues des observatoires américain, franc¸ais et
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d’une série européenne) [15]. Le risque était de 16 % dans deux séries prospectives de 44 grossesses [16,17]. Le risque d’avoir une manifestation de LN quelle qu’elle soit est estimé à 22 % sur des données rétrospectives [7]. 1.3. Pathologie auto-immune maternelle associée à la survenue du lupus néonatal Une majorité de femmes sont asymptomatiques au moment de la découverte du BAVc chez leur enfant : 62,5 % dans l’Observatoire franc¸ais de 205 patientes et 54 % dans l’étude européenne de 172 femmes [10]. Les autres mères présentent un lupus systémique généralement peu sévère, un syndrome de Sjögren, ou encore une connectivite indifférenciée. En revanche, les mères d’enfants ayant une manifestation cutanée de LN sont plus fréquemment symptomatiques et semblent avoir une pathologie plus sévère, proche du lupus systémique [8,18]. Au cours du suivi, 44 à 56 % des mères asymptomatiques d’enfants ayant un BAVc restent asymptomatiques contre 13 à 40 % des mères d’enfants ayant eu un LN cutané [8,18,19] (et données de l’Observatoire franc¸ais en cours d’analyses). 2. Pathogénie du lupus néonatal Le BAVc est caractérisé par la présence de dépôts de complexes immuns, d’inflammation, de calcifications et de fibrose au niveau du nœud auriculo-ventriculaire fœtal [20]. L’association du BAVc aux anticorps maternels anti-SSA/Ro ainsi que la présence d’auto-anticorps maternels sur le site lésionnel cardiaque ont été démontrées il y a presque 30 ans [20,21]. Toutefois, à ce jour, les mécanismes moléculaires, qui relient le transfert placentaire d’auto-anticorps aux anomalies de la conduction intracardiaque fœtale et le processus aboutissant à une myocardite ou à la fibrose du nœud auriculo-ventriculaire, ne sont pas totalement élucidés [22–24]. Les cibles des auto-anticorps anti-SSA/Ro sont des ribonucléoprotéines formées de petits ARN nucléaires. Il existe plusieurs isoformes de la protéine SSA/Ro : une protéine de 60 kD, de siège souvent nucléaire et une protéine de 52 kD dont on connaît deux variants d’épissage : Ro52␣ et Ro52. Ro52 est une ubiquitine E3 exprimée dans les cellules immunitaires impliquées dans la régulation de la réponse immune médiée par l’interféron [25]. Ro60 joue un rôle dans le contrôle de qualité des ARN et est présente à la surface des cardiomyocytes en apoptose précoce [26]. 2.1. Rôle de l’apoptose Ro52 et Ro60 étant des protéines intracellulaires, plusieurs équipes ont essayé de comprendre comment des anticorps maternels dirigés contre des protéines intracellulaires pouvaient exercer un effet pathogène au niveau cardiaque et entraîner de l’inflammation. L’équipe de Jill Buyon a montré qu’au cours du
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LN, des cardiomyocytes fœtaux entrent en apoptose, permettant à certains antigènes nucléaires comme Ro et La de migrer à la surface cellulaire et ainsi de devenir une cible pour les autoanticorps maternels [27]. Cette même équipe avait déjà rapporté l’existence d’un excès d’apoptose et la présence d’une infiltration par des macrophages dans les cœurs des fœtus décédés de BAVc [28]. Leur hypothèse est donc que les anticorps maternels anti-Ro60 se fixent à la surface des cardiomyocytes fœtaux en apoptose, détournant ainsi la résorption des débris apoptotiques normaux d’une voie non inflammatoire vers une voie inflammatoire. Cette dernière implique les macrophages et conduit à plus d’inflammation et de mort cellulaire. Cette équipe a également montré que les cardiomyocytes apoptotiques opsonisés par les anticorps maternels induisent la sécrétion, par les phagocytes, de cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrosantes, responsable de l’acquisition par les cardiomyocytes d’un phénotype fibrosant [29–32]. 2.2. Anticorps anti-Ro52, canaux calciques et troubles de conduction Un rôle direct des anticorps maternels sur le système de conduction cardiaque fœtale, notamment les anticorps anti-Ro52, a été montré par des expériences de perfusion de cœur avec ces anticorps [33,34]. In vitro, les anticorps anti-Ro52/p200 sont capables de se fixer à la surface des cardiomyocytes et ainsi de perturber les mouvements spontanés de calcium, entraînant une accumulation intracellulaire du calcium, une perte de la contractilité et finalement une apoptose des cellules [35,36]. D’autres études in vitro ont suggéré un effet pathogène direct des anticorps anti-Ro52 sur la conduction cardiaque et l’homéostasie calcique [33,36–38]. Dans des modèles animaux, le transfert des anticorps anti-Ro52 de spécificité anti-p200 est associé à une plus grande fréquence de BAVc du premier degré et de bradycardie sinusale chez les nouveau-nés que les autres types d’anticorps anti-Ro52 [35,36,39]. Au total, il existe des arguments pour un effet arythmogène direct des anticorps maternels, mais le fait que cet effet soit permanent n’est pas mieux compris que le rôle spécifique de l’anticorps anti-Ro60 dans ce mécanisme. 2.3. Autres acteurs dans la pathogenèse du bloc auriculo-ventriculaire congénital Les anticorps anti-SSA/Ro, s’ils sont nécessaires, ne sont pas suffisants pour entraîner une atteinte cardiaque fœtale, puisque seuls 1 à 2 % des fœtus dont la mère a des anticorps anti-SSA/Ro sont atteints et que des paires de jumeaux discordants pour le BAVc ont été décrites. Il y a très peu d’informations sur les autres facteurs transformant un risque en maladie. 2.3.1. Rôle des facteurs environnementaux Certaines données suggèrent un rôle de la vitamine D et de l’ensoleillement avec plus de naissance d’enfants avec BAVc au cours de l’été dans une étude suédoise de 84 BAVc (58,5 % de toutes les naissances entre juin et août versus 39 % des naissances le reste de l’année ; p = 0,015) [40]. L’âge des femmes ayant une grossesse compliquée de BAVc était significativement plus élevé (p < 0,01) [40]. La fréquence du BAVc serait également plus élevée chez les mères ayant une hypothyroïdie [41]. 2.3.2. Rôle du microchimérisme maternel Le microchimérisme maternel est un mécanisme par lequel des cellules d’origine maternelle ont traversé le placenta pendant la grossesse et restent dans les tissus fœtaux sans être détruites. Elles sont ainsi capables de survivre en symbiose. L’équipe de Jill Buyon a
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évoqué la possibilité d’un phénomène de microchimérisme maternel dans la physiopathologie du BAVc [42]. Les coupes de 4 cœurs de fœtus ou de nouveau-nés morts de BAVc étaient comparés aux coupes de 4 cœurs témoins (fœtus et nouveau-nés morts d’une autre cause) : il y avait plus de cellules maternelles dans les cœurs fœtaux avec BAVc que dans les cœurs témoins [42]. Un microchimérisme maternel chez des jumeaux et des triplés discordants a été cherché, mais les effectifs trop faibles n’ont pas permis de conclure [43]. 2.3.3. Rôle des lymphocytes T régulateurs Une équipe ayant travaillé sur un modèle murin de maladie auto-immune congénitale a suggéré qu’il y aurait une période au cours de l’embryogenèse pendant laquelle il y a, à la fois, assez de passage d’anticorps maternels dans la circulation fœtale, d’apoptose des cardiomyocytes fœtaux, et de défaut des lymphocytes T régulateurs fœtaux pour que le BAVc se développe [44]. À ce jour, aucune étude n’a porté sur le rôle du défaut quantitatif et qualitatif des lymphocytes T régulateurs dans la survenue du BAVc dans l’espèce humaine. 2.3.4. Rôle de l’immunité innée Les Toll-like receptors (TLR) sont des acteurs de l’immunité innée permettant de détecter et signaler rapidement à l’hôte des dangers, et de générer une réponse immunitaire rapide bien que non spécifique. Leurs cibles sont des acides nucléiques. Les TLR étant peu spécifiques, leur liaison à des macromolécules de l’hôte pourrait survenir au cours de l’auto-immunité néonatale. Dans le contexte de lupus néonatal, une réaction entre les TLR et l’apoptose pourrait induire une réaction inflammatoire dans certains tissus entraînant les manifestations cliniques observées notamment au niveau cardiaque. Dans cette hypothèse, les complexes immuns constitués des antigènes fœtaux Ro et des anticorps maternels anti-SSA/Ro pourraient être internalisés et réagir avec des TLR. L’activation des TLR entraînant une activation de lymphocytes B autoréactifs, puis des macrophages via la voie de l’INF␣, serait responsable d’une stimulation des macrophages capables de secréter du TFG et de l’endothéline 1, toutes deux jouant un rôle dans l’inflammation et conduisant à la fibrose cardiaque, elle-même pourvoyeuse de BAVc [45]. Étant donné la capacité de l’hydroxychloroquine à inhiber la signalisation du TLR7 et du fait des derniers résultats sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de récidive des BAVc [15], cette hypothèse d’un rôle de l’immunité innée dans la physiopathologie du BAVc est séduisante. 2.3.5. Rôle de la génétique Clancy et al. avaient évoqué un possible terrain de prédisposition génétique des fœtus avec des polymorphismes pro-inflammatoires sur les gènes du TNF␣ et TGF [46]. Des études plus récentes sur des populations de patients et dans des modèles animaux ont montré que le HLA-DRB1*04 et le Cw*05 étaient associés à une susceptibilité au BAV alors que le HLA DRB1*13 et le Cw*06 semblaient être protecteurs [47]. Récemment, Clancy et al. ont montré une association forte entre certains polymorphismes HLA et la survenue d’un BAVc, dans une étude des SNP génomiques [48]. 2.4. Perspectives Beaucoup de travaux ont été effectués depuis 15 ans pour essayer de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le BAVc lié aux anticorps maternels avec des expériences in vitro, des études sur les tissus des fœtus décédés, des modèles animaux et des études génétiques. Plusieurs hypothèses ont été émises (Fig. 1), mais la chronologie des événements et la raison de la faible pénétrance de la maladie chez les enfants nés de mères
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Fig. 1. Hypothèses actuelles sur la physiopathologie du lupus néonatal. La physiopathologie du lupus néonatal n’est pas encore parfaitement élucidée. Elle pourrait faire intervenir des facteurs maternels comme une hypovitaminose D ou une hypothyroïdie, des anomalies immunologiques chez le fœtus : une dysfonction des Toll-like receptors, le tout dans un contexte d’augmentation de l’apoptose physiologique des cellules fœtales notamment cardiaques. Des antigènes habituellement intracellulaires (Ro52 et Ro60) sont alors exprimés à la surface des cellules fœtales et les anticorps maternels anti-SSA/Ro et anti-SSB/La peuvent ainsi soit se lier à ces antigènes et créer une inflammation et de la fibrose, soit cibler des canaux calciques à la surface des cardiomyocytes par réaction croisée ou chimérisme maternel et entraîner des troubles du rythme cardiaque fœtal. L’inflammation et la fibrose, quant à elles, seraient responsables des troubles de conduction intracardiaque, mais aussi de la fibrose endomyocardique et des autres atteintes (cutanées, neurologiques notamment).
porteuses des anticorps sont à préciser, l’objectif final étant de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. 3. Manifestations cliniques, mortalité et morbidité du lupus néonatal 3.1. Lupus néonatal cardiaque 3.1.1. Bloc auriculo-ventriculaire congénital Certains travaux ont suggéré qu’il y avait une prédisposition féminine pour le BAVc avec notamment 55,4 % de filles parmi les 323 enfants avec BAVc dans le registre américain [5], concordants avec les résultats de l’Observatoire franc¸ais (52,7 % de filles sur les 222 BAV, données personnelles non publiées). Cependant, dans l’étude européenne, portant sur 175 enfants, le sex-ratio est de 1/1 [10]. Le BAVc est le plus souvent découvert entre 20 et 24 semaines d’aménorrhée (SA), au cours d’une échographie systématique ou lors de la découverte d’une bradycardie fœtale à l’auscultation des bruits du cœur. Il est le plus souvent complet et irréversible, se manifestant par une bradycardie inférieure à 100/min [5]. Il peut s’agir d’un BAV du premier ou du second degré, parfois spontanément réversible, ou au contraire, évolutif et associé à une progression postnatale justifiant une surveillance régulière systématique [7]. D’après les données les plus récentes du registre américain du LN, la mortalité globale est évaluée à 17 %, les décès survenant in utero dans 1/3 des cas. La probabilité de survie à 10 ans est de 86 % chez les enfants nés vivants. Soixante-dix pour cent des enfants nécessitent l’implantation d’un pacemaker [5]. Ces données sont concordantes avec les résultats de l’étude européenne d’Eliasson et al. [10]. Dans le registre américain, les facteurs de risque de morbi-mortalité étaient un anasarque fœtal, l’association à une myocardite, l’âge gestationnel tardif au diagnostic, une fibroélastose endomyocardique et la présence d’un lupus systémique ou d’un syndrome de Gougerot-Sjögren chez la mère [5]. Dans l’étude européenne, les facteurs de risque de mortalité étaient un âge gestationnel à la découverte du BAVc inférieur à 20 SA, une fréquence cardiaque fœtale inférieure à 50/min, un anasarque et une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche, avec un risque
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de mortalité fœtale multiplié par 11 et de mortalité néonatale multiplié par 6 en présence d’au moins un de ces facteurs de risque [10]. 3.1.2. Autres atteintes cardiaques Au cours de la dernière décennie, la survenue de cardiomyopathies dilatées a été rapportée, pouvant survenir tardivement, avec une fréquence évaluée entre 5 et 28,6 % [49,50]. Dans ce contexte, l’examen histologique de l’explant n’objective aucun signe d’inflammation [49]. Le taux de mortalité est élevé avec 43,7 % de décès (7/16) dans l’étude de Moak et al. et 37,5 % (6/16) dans l’étude de Villain et al. [49,50]. Ces résultats justifient que les enfants ayant un BAVc soient surveillés non seulement au plan de la fréquence et du rythme cardiaque, mais également au plan de la fonction cardiaque globale. Le spectre du lupus néonatal s’est également étendu avec la description de cas de fibroélastoses endomyocardiques. Un tableau sévère, associé [23] ou non au BAVc [22] et un tableau moins sévère sans BAVc ont en effet été rapportés [24]. Récemment, une étude histologique de 18 explants de cœurs d’enfants ou fœtus avec BAVc a mis en évidence des anomalies (dont des lésions de fibroélastose endomyocardique) plus étendues ou plus fréquentes que ne l’avaient suggérées les échocardiographies [51]. Cimaz et al. [52] ont mis en évidence un allongement du QT corrigé chez 21 enfants nés de mères avec anti-SSA/Ro, ces anomalies se corrigeant au cours de la première année [53], résultats confirmés par Gordon et al. [54]. Ces enfants n’avaient par ailleurs aucune manifestation connue de LN. La même équipe italienne rapportait 4 cas de bradycardie sinusale de résolution spontanée découverte lors de la réalisation systématique d’un électrocardiogramme dans les 3 premiers jours de vie chez 22 enfants sans BAVc, nés de mère avec anti-SSA/Ro [55]. Nous avons montré dans une étude plus large, comportant un groupe témoin de même âge, que les anomalies décrites correspondaient très vraisemblablement à des variations physiologiques de l’ECG survenant indépendamment du statut anti-SSA/Ro de la mère [14]. Classiquement, les BAVc auto-immuns surviennent sur cœur sain. Néanmoins, des malformations cardiaques ont été décrites chez 16 à 42 % des enfants avec BAVc nés de mères avec antiSSA/Ro [7,56]. Dans notre série de 141 grossesses non compliquées
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3.3. Lupus néonatal hépatique L’atteinte hépatique est spécifique, peut être isolée [58] ou secondaire à une insuffisance cardiaque dans le contexte de BAVc [2]. Bien que rarement rapportée et certainement sous-estimée, sa prévalence est estimée entre 9 % et 27 % [9,59]. Trois types d’atteintes sont décrits. Les deux premières atteintes, sans gravité et transitoires, incluent une cholestase éventuellement associée à une cytolyse hépatique, apparaissant dans les premières semaines de vie, et une cytolyse hépatique modérée et isolée survenant aux environs de 2 à 3 mois [9,59]. Lee et al. ont décrit une troisième forme beaucoup plus sévère, qui ont touché dans leur série 6 enfants sur 19 et consistait en une insuffisance hépatique sévère rapportée à une hémochromatose néonatale apparaissant in utero ou dès la période néonatale, rapidement fatale dans tous les cas [9].
3.4. Lupus néonatal hématologique
Fig. 2. Lésions de lupus néonatal cutané prédominant dans la région périorbitaire, chez un enfant de 3 mois.
Les anomalies hématologiques décrites peuvent toucher les 3 lignées et comprennent une anémie hémolytique à Coombs positif, une neutropénie et une thrombopénie [58]. Leur prévalence n’est pas connue, les numérations n’étant pas faites systématiquement chez les enfants nés de mère avec anti-SSA/Ro.
3.5. Autres manifestations de lupus néonatal de BAVc, chez des patientes avec anti-SSA/Ro, quatre enfants (2,8 %) présentaient une malformation cardiaque (cœur univentriculaire, hypoplasie des artères pulmonaires, transposition des gros vaisseaux et communication interventriculaire associée à une sténose de l’artère pulmonaire), ce qui est supérieur à la fréquence attendue [14]. 3.2. Lupus néonatal cutané Une atteinte cutanée était présente chez 37 % des enfants du registre américain, ce chiffre étant possiblement sous-estimé compte tenu du biais de déclaration [7]. L’atteinte cutanée du lupus néonatal touche généralement les zones photo-exposées, l’atteinte périoculaire étant fréquente (Fig. 2). Une photosensibilité des lésions est habituelle. Ces lésions consistent en des macules ou des papules érythémateuses arrondies, parfois recouvertes par de fines squames [8], similaires aux lésions de lupus érythémateux cutané subaigu (pathologie au cours de laquelle la présence d’anticorps anti-SSA/Ro est particulièrement fréquente). Il n’y a pas d’atteinte des muqueuses. La biopsie cutanée, lorsqu’elle est réalisée, met en évidence une atteinte de la membrane basale, un infiltrat mononucléé superficiel peu marqué et une atteinte annexielle minime avec des dépôts d’IgG, d’IgM, d’IgA ou de C3 à la jonction dermo-hypodermique (bande lupique). Les lésions apparaissent parfois dès la naissance ou, plus tard, aux alentours de la 6e semaine de vie, durent en moyenne 17 semaines et guérissent spontanément sans séquelles dans les trois quarts des cas. Le caractère transitoire du rash cutané reflète l’effet du passage passif des anticorps dans un organe dont les cellules se régénèrent. Elles peuvent parfois laisser un trouble de la pigmentation ou encore une atrophie. Dans le registre américain, après une grossesse compliquée d’un lupus néonatal cutané, le risque de récidive de lupus néonatal toutes atteintes confondues était de 49 %, le risque de récidive de lupus néonatal cutané et cardiaque étant de 39 % et 18,2 % respectivement sur les 77 grossesses suivantes [57]. Ces chiffres sont cependant à interpréter avec prudence car ils témoignent également probablement d’un biais de déclaration.
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Des atteintes neurologiques ont été rapportées, principalement à type d’hydrocéphalie avec macrocéphalie dans la première année de vie. Elles sont par ailleurs asymptomatiques et surviennent généralement en association à une autre manifestation de lupus néonatal [60,61]. Des atteintes pulmonaires [62] ou encore osseuses à type de chondrodysplasie ponctuée [58] ont été exceptionnellement décrites.
3.6. Prédisposition aux maladies auto-immunes En 2002, l’étude du registre américain a suggéré la possibilité d’une augmentation du risque de maladie auto-immune systémique ou spécifique d’organe chez les enfants nés avec un LN [63]. Ceci n’a pas été confirmé par Brucato et al. [64], chez qui aucune maladie auto-immune chez 13 enfants avec BAVc n’a été observée, avec un recul moyen de 18,3 ans (extrêmes : 2–34). Il est donc actuellement difficile de savoir s’il existe véritablement un surrisque majorant la simple prédisposition génétique chez ces enfants nés de mère ayant une connectivite. Les données de l’Observatoire franc¸ais sont en cours d’analyse.
4. Traitement du lupus néonatal cutané À titre préventif et compte tenu de la photosensibilité de l’éruption du LN [8], des conseils d’éviction solaire au cours des premiers mois de vie de leur enfant doivent être donnés à toutes les mères ayant une connectivite avec présence d’un anticorps antiSSA/Ro. Au plan curatif, il n’y a pas d’indication à la prise de corticoïdes que ce soit par voie générale ou cutanée [8]. Compte tenu de l’association possible de plusieurs manifestations de LN, un électrocardiogramme et un bilan biologique comportant un hémogramme et un bilan hépatique doivent systématiquement être effectués chez ces enfants.
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5. Traitement curatif du bloc auriculo-ventriculaire congénital
et prolongé des enfants, permettant notamment le dépistage des cardiomyopathies tardives [49].
5.1. Prise en charge in utero
6. Dépistage du bloc auriculo-ventriculaire congénital
Le traitement curatif du BAVc repose classiquement sur les corticoïdes fluorés (bétaméthasone voire dexaméthasone). Ces traitements qui passent la barrière placentaire, contrairement à la prednisone et à la méthylprednisolone [65], sont supposés réduire l’inflammation myocardique fœtale et ainsi, peut-être, réduire l’incidence des cardiomyopathies tardives. L’efficacité des corticoïdes fluorés sur les BAV du deuxième degré a été suggérée dans de petites séries [66,67] mais des cas de régression ont également été rapportés sans traitement [68]. Il est donc actuellement difficile de conclure. Concernant les BAV complets, aucune régression n’a jamais été rapportée. L’intérêt des corticoïdes fluorés sur la myocardite (cette dernière étant parfois responsable d’un tableau d’anasarque) [69] est actuellement très controversé. Les analyses récentes du registre américain et de l’étude européenne [5,10] ne permettent pas de conclure quant à leur intérêt dans ce contexte. Izmirly et al. retrouvent un risque plus élevé de mortalité fœtale chez les patientes sous corticoïdes fluorés, expliqué selon les auteurs par l’administration de ce traitement chez les patientes ayant une grossesse avec facteurs de risque de morbi-mortalité cités plus haut [5]. Dans l’étude européenne, la proportion de BAV complet, le taux de mortalité fœtale et le taux de survie à 1 mois étaient identiques que la mère ait rec¸u ou non un traitement par corticoïdes fluorés durant la grossesse [10]. Dans l’éditorial qui accompagnait ces articles, Pike et al. suggèrent que l’absence d’efficacité démontrée des corticoïdes fluorés pourrait être expliquée par un manque de puissance de ces études, par une posologie insuffisante ou par l’introduction trop tardive de ce traitement [69]. Une étude, actuellement en cours, associant le registre américain et l’Observatoire franc¸ais, va tenter de répondre à cette question. Ceci est d’autant plus important que ces traitements ne sont pas sans effets secondaires [10,70]. En pratique, l’indication des corticoïdes fluorés doit être actuellement évaluée au cas par cas et, si ce traitement est prescrit, il est recommandé de l’arrêter assez rapidement en l’absence d’amélioration objective sur les échographies de contrôle [10,69]. Une insuffisance surrénalienne doit systématiquement être recherchée chez ces nouveau-nés. Des propositions thérapeutiques basées sur les recommandations de Buyon ont été établies dans « l’Observatoire franc¸ais des grossesses avec anticorps anti-SSA/Ro » et sont disponibles sur simple demande1 .
5.2. Modalités d’accouchement
Une surveillance du rythme cardiaque fœtal est actuellement recommandée entre 16 et 24 SA, tous les quinze jours, voire toutes les semaines en cas d’antécédent de BAV. La logique de ce dépistage est basée sur la possibilité de traiter les patientes au plus tôt et ainsi d’éviter l’évolution d’un BAV incomplet. Cependant, ceci paraît illusoire puisque Friedman et al. [71], qui ont étudié 95 patientes avec anticorps anti-SSA/Ro en mesurant l’espace PR, au cours d’échographies hebdomadaires réalisées entre la 16e et la 26e SA (étude PRIDE), n’ont retrouvé aucune anomalie de l’espace PR au cours des semaines précédant le diagnostic de BAV. De plus, comme nous l’avons vu, le bénéfice thérapeutique des corticoïdes fluorés est actuellement largement discuté. La confirmation de l’absence d’intérêt d’un traitement curatif lorsqu’un BAV est présent conduirait à remettre en question cette surveillance, qui, rappelons-le, est par ailleurs rétrospectivement inutile chez 98 à 99 % des patientes. 7. Traitement préventif du bloc auriculo-ventriculaire congénital Le risque de BAV étant de 1 à 2 % en présence d’un anticorps anti-SSA/Ro, aucun traitement prophylactique n’est indiqué chez les femmes sans antécédent particulier. Le risque est en revanche plus élevé (16 à 19 %) [15–17] chez les femmes ayant déjà eu un enfant avec BAV, expliquant que différents traitements aient été essayés en prévention secondaire. La corticothérapie notamment fluorée n’est pas recommandée car elle est sans efficacité et est associée à des complications obstétricales [70]. Les immunoglobulines intraveineuses ne sont pas plus efficaces [16,17]. Par contre, l’hydroxychloroquine semble avoir un intérêt dans cette indication. En effet, dans une étude cas-témoin [72] comparant 50 enfants ayant un BAV à 151 témoins, 7 enfants sur 50 (14 %) avaient été exposés à l’hydroxychloroquine pendant la grossesse contre 56 sur 151 (37 %) chez les témoins (OR = 0,28, IC95 % : 0,12–0,63 ; p = 0,002). Plus récemment, une étude de 3 cohortes a montré une diminution du risque de récidive chez les patientes exposées à l’hydroxychloroquine (7,5 % versus 21,2 % chez les patientes non exposées p = 0,050) [15]. Une étude prospective internationale est en cours pour confirmer ou non l’intérêt de l’hydroxychloroquine en prévention du risque de récidive des BAV (étude PATCH, ClinicalTrials.gov : NCT01379573 ; contact en France1 ). 8. Conclusion
Une césarienne est généralement programmée compte tenu de l’impossibilité de dépister une souffrance fœtale par la surveillance du rythme cardiaque fœtal pendant le travail. En présence d’une péricardite, d’une ascite, d’une diminution de la fraction de raccourcissement, d’une régurgitation valvulaire ou de nombreuses extrasystoles ventriculaires et si le terme de la grossesse le permet, la délivrance doit être plus précoce avec implantation rapide d’un pacemaker. Parallèlement, une prise en charge spécialisée, obstétricale et pédiatrique est indispensable, avec, si nécessaire, la mise en place d’un pacemaker parfois dès les premières heures de vie. Rappelons dans ce contexte la nécessité ultérieure d’un suivi régulier
L’intérêt de la surveillance échographique d’une part et du traitement curatif par corticoïdes fluorés d’autre part est actuellement largement discuté. Une étude en cours devrait permettre de répondre à ces questions. En l’absence d’intérêt démontré du traitement curatif, il est possible d’imaginer que le dépistage soit abandonné dans les années qui viennent. Par ailleurs, pour la première fois, des données semblent montrer l’intérêt d’un traitement préventif, l’hydroxychloroquine, qui a l’avantage d’être simple, peu cher et quasi dénué d’effet secondaire. Sa prescription, dans cette indication, est idéalement à faire dans le cadre d’une étude prospective en cours. Déclaration d’intérêts
« Observatoire franc¸ais des grossesses avec anticorps anti-SSA/Ro » institué dans le cadre de la SNFMI : contacter le Pr Nathalie Costedoat-Chalumeau ; mail : [email protected]. 1
Pour citer cet article : Morel N, et al. http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.013
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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