La Revue de médecine interne 28 (2007) 552–555 http://france.elsevier.com/direct/REVMED/
Communication brève
Lymphome T gamma delta avec atteinte méningée exclusive révélé par une dermatomyosite Dermatomyositis associated with meningeal gamma delta T-cell lymphoma M.-O. Chandesrisa, E. Crétel-Duranda, R. Jeana, J. Reyb, D. Figarella-Brangerc, D. Saintyd, J.-M. Duranda,* a
Service de médecine interne, CHU de La Conception, 147, boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05, France Département d’hématologie clinique, institut Paoli-Calmettes, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13273 Marseille cedex 09, France c Service d’anatomie–pathologique et de neuropathologie, CHU de La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France d Département d’hématologie biologique, institut Paoli-Calmettes, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13273 Marseille cedex 09, France b
Reçu le 10 janvier 2007 ; accepté le 11 avril 2007 Disponible sur internet le 11 mai 2007
Résumé Introduction. – Les lymphomes malins non hodgkiniens exprimant le récepteur T gamma delta pour l’antigène (GDTL) sont un groupe rare et hétérogène de lymphomes atteignant principalement la rate et le foie et plus rarement la peau, l’intestin ou la région nasale. Nous rapportons un cas exceptionnel de GDTL avec atteinte méningée exclusive révélé par une dermatomyosite. Exégèse. – Un homme de 64 ans atteint de dermatomyosite développe une paraparésie et une surdité. L’analyse du liquide céphalorachidien révèle la présence de grandes cellules lymphomateuses CD3+ CD4– CD8– CD7+ CD16– CD56– et exprimant le récepteur pour l’antigène des lymphocytes T gamma delta. Aucune atteinte lymphomateuse extraméningée n’est mise en évidence. Ce cas est doublement intéressant car il s’agit, d’une part du premier cas de dermatomyosite révélant un GDTL, d’autre part du premier cas de GDTL avec atteinte primitive et sélective des méninges. Conclusion. – Le GDTL doit être ajouté à la liste des néoplasies associées à la survenue d’une dermatomyosite. De plus, une possible atteinte exclusive des méninges par un GDTL doit être connue du clinicien. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Introduction. – Peripheral T cell lymphomas are a heterogeneous group of post-thymic, mature lymphoid malignancies, accounting for approximately 10–15% of all non-Hodgkin’s lymphomas. A rare entity within this group is represented by hepatosplenic T cell lymphoma, characterized by primary extranodal disease with infiltration of the liver and the spleen and by expression of the T cell receptor gamma delta chain. Exegesis. – A 64-year old man with dermatomyositis developed rapid-onset paraparesia and deafness. Cerebrospinal fluid analysis revealed large granular lymphomatous cells with CD3+ CD4– CD8– CD7+ CD16– CD56– surface antigens, expressing the gamma delta T-cell receptor. There was no evidence of skin or bone marrow infiltration by lymphoma or any other involvement. This is the first report of dermatomyositis associated with a gamma delta T-cell lymphoma (GDTL). Moreover, primitive and isolated meningeal involvement of such lymphomas has never been described before. Conclusion. – GDTL should be added to the differential list of neoplasia associated with dermatomyositis. Physiopathological mechanisms implicated in the neurological involvement of such lymphomas need to be elucidated. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Lymphome malin non hodgkinien T gamma delta ; Dermatomyosite amyopathique ; Syndrome paranéoplasique Keywords: Gamma delta T-cell lymphoma; Amyopathic dermatomyositis; Paraneoplastic syndrome
* Auteur
correspondant. Adresse e-mail :
[email protected] (J.-M. Durand).
0248-8663/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2007.04.007
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1. Introduction
2. Cas clinique
La dermatomyosite (DM) de l’adulte est une myopathie inflammatoire idiopathique caractérisée par une faiblesse musculaire et des lésions cutanées typiques parmi lesquelles les papules de Gottron, l’œdème palpébral liliacé et les télangiectasies périunguéales. L’atteinte musculaire peut considérablement varier voire manquer totalement avec des enzymes musculaires et un électromyogramme (EMG) normaux. On qualifie ce type de DM d’ « amyopathique » [1–3]. Comme pour toute DM, une néoplasie sous-jacente doit être éliminée [1–3]. Les lymphomes malins non hodgkiniens (LNH) exprimant le récepteur T gamma delta (γδ) pour l’antigène (TCR) [GDTL] sont un groupe rare et hétérogène de LNH. Les cellules Tγδ représentent seulement 1 à 5 % des lymphocytes du sang périphérique [4,5]. Il s’agit de cellules de taille moyenne avec un noyau irrégulier, des nucléoles proéminents et un cytoplasme basophile et abondant pouvant contenir des granules. Leur profil immunophénotypique est typiquement CD2+ CD3 + CD4– CD8– CD7+/– CD5– CD16– CD56+/– [4,6,7]. Ces cellules sont cytotoxiques et constituent les premiers effecteurs de la réponse immunitaire innée au niveau épidermique et épithélial [4,6,8]. La distribution des LNH-T γδ (GDTL) reflète étroitement la localisation des lymphocytes Tγδ normaux ce qui explique les atteintes principalement du foie et de la rate et plus rarement de la peau, l’intestin ou la région nasale [4,5, 7]. Nous rapportons un cas exceptionnel de DM amyopathique révélant un GDTL caractérisé par une atteinte isolée du système nerveux central (SNC).
Un homme de 64 ans est hospitalisé en juin 2004 pour altération de l’état général évoluant depuis deux mois avec amaigrissement de 7 kg et asthénie majeure accompagnée de douleurs neuropathiques des membres inférieurs. Ses seuls antécédents sont un tabagisme sevré et un diabète non insulinodépendant diagnostiqué deux ans auparavant. L’examen physique révèle une éruption cutanée du visage et des membres comprenant des lésions érythémateuses infiltrées et desquamatives avec par endroits un aspect en cocarde, un érythro-œdème périorbitaire typique de DM et une ichtyose sévère. On note également une faiblesse musculaire proximale mineure des membres inférieurs (évaluée à 4/5) et une abolition des réflexes achilléens sans aucune autre anomalie clinique neurologique. Biologiquement (Tableau 1), le fibrinogène, les transaminases et l’aldolase sont modérément élevés. L’électromyogramme montre une neuropathie axonale modérée aspécifique sans signe de myosite. Les données de la biopsie cutanée sont compatibles avec une DM : vacuolisation des kératinocytes basaux, œdème dermique, infiltrat modéré de cellules mononucléées du derme superficiel et absence de cellules atypiques. La biopsie du muscle deltoïde révèle une discrète angéite du fascia sans atrophie périfasciculaire tandis qu’en immunohistochimie (IHC) l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I est positive au sein de quelques fibres en situation périfasciculaire. Le diagnostic de DM amyopathique variant hypomyopathique est posé au vu de ces résultats.
Tableau 1 Données biologiques à l’admission en juin 2004 Hb 130 g/l Plaquettes 382 × 109/l Lympho 1,6 × 109/l Neutrophiles 3,6 × 109/l Mono 0,64 × 109/l VS 47 mm à la 1°heure Fibrinogène 4,75 g/l CRP 4,6 mg/l Protides 76 g/l Gamma globulines 18 g/l ASAT 61 UI/l ALAT 91 UI/l LDH 487 UI/l CPK 76 UI/l Aldolase 10,7 UI/l PAL 70 UI/l γGT 49 UI/l Bilirubine totale 15,2 μmol/l Ferritinémie 460 μg/l β2 microglobuline 3,15 mg/l
Sérologies des infections VIH– Lyme– VHC– EBV témoin d'immunisation CMV témoin d'immunisation Données immunologiques ANCA– FAN– Anti-JO1– Facteur rhumatoïde– TPHA/VDRL–
Cytologie du LCR 800 × 106 cellules lymphoïdes/l Biochimie du LCR Protéinorachie 4,56 g/l Glycorachie 6,64 mmol/l Chlorurachie 112 mmol/l
Cytométrie en flux (LCR) CD3 85 % CD4 7 % CD7 80 % CD8 2 % CD19 3 % Cytométrie en flux (Sang) CD20 2 % GB 5 109/l, lympho 1,9 109/l CD13 0 CD3+ 1192/mm3 CD16 0 CD33 0 CD3+ CD4+ 626/mm3 CD3+ CD8+ 545/mm3 CD56 1 % CD19+ 545/mm3 TCR αβ 1 % TCR γδ 81 % CD16+ CD3– 242/mm3 ALAT : alanine aminotransferase (N < 40 IU/l) ; aldolase (N : 1–7,6 IU/l) ; ANCA : anticorps anticytoplasme des polynucléaires ; ASAT : aspartate aminotransférase (N < 40 IU/l) ; β2 microglobuline (N < 2,5 mg/l) ; bilirubinémie (N < 17,7 μmol/l) ; CPK : créatine–phosphokinase (N < 180 IU/l) ; CRP : protéine C réactive (N < 5 mg/l) ; FAN : facteur antinucléaire ; ferritinémie (N : 60–300 μg/l) ; fibrinogénémie (N : 2–4 g/l) ; GB : globules blancs ; γGT : gammaglutamyltransférase (N < 50 IU/l) ; Hb : hémoglobine ; VIH : virus de l’immunodéficience humain ; HTLV1 : human T-cell lymphotrophic virus de type I ; LDH : lacticodéshydrogénase (N : 266–500 IU/l) ; lympho : lymphocytes ; mono : monocytes ; N : normal range ; PAL : phosphatases alcalines (N : 20–80 IU/l) ; VHC : virus de l’hépatite C ; VS : vitesse de sédimentation.
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Quelques jours après, apparaissent brutalement une paraparésie et une surdité de perception. La tomodensitométrie (TDM) cérébrale et l’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) médullaire sont normales. L’IRM cérébrale est refusée par le patient. La ponction lombaire met en évidence des cellules lymphomateuses de taille moyenne à grande avec un cytoplasme abondant basophile, contenant des granulations azurophiles (Fig. 1). Ces cellules sont CD3+ CD7+ CD4– CD8– CD16– CD56– et expriment le TCRγδ (Tableau 1), ce qui permet de poser le diagnostic d’atteinte méningée par un GDTL. La recherche d’une localisation lymphomateuse extraméningée est négative (immunophénotypage sanguin, biopsie ostéomédullaire, TDM thoracoabdominopelvienne). Un immunomarquage spécifique est effectué sur les prélèvements cutané et musculaire qui ne révèlent pas de cellules CD3+ suspectes exprimant le TCRγδ. La prise en charge thérapeutique est effectuée au centre anticancéreux Paoli-Calmettes. Le patient reçoit alors une polychimiothérapie de type COPADEM/CYVE (alternance mensuelle de COPADEM : vincristine 1,4 mg/m2 et méthotrexate (MTX) 3 g/m2 à j1, adriamycine 50 mg/m2 à j2, cyclophosphamide 500 mg/m2 par jour de j2 à j4, dexaméthasone (DXM) 40 mg/j pendant quatre jours et de CYVE : infusion continue d’aracytine (Ara-C) 50 mg/m2 par jour de j1 à j4 en association avec Ara-C 1 g/m2 par jour, étoposide 200 mg/m2 par jour et DXM 40 mg/j de j2 à j5) associée à une chimiothérapie intrathécale par MTX (15 mg), Arac-C (40 mg) et méthylprednisolone (40 mg) hebdomadaire pendant quatre semaines puis à chaque cure. Un traitement oral par prednisone 60 mg/j est maintenu entre chaque cure de chimiothérapie. Après deux cures complètes, on constate une récupération neurologique, notamment de l’audition, une normalisation du liquide céphalorachidien et la disparition de lésions cutanées. Malheureusement, une rechute neurologique survient en septembre 2004, sans récidive des lésions cutanées de DM sous prednisone 40 mg/j. Malgré la reprise d’une chimiothérapie systémique et intrathécale le patient décède en octobre 2004.
Fig. 1. Cytologie du LCR. Grandes cellules granulaires avec augmentation du rapport nucléocytoplasmique et cytoplasme étendu basophile contenant des granulations azurophiles.
3. Discussion Nous rapportons ici un cas doublement exceptionnel de GDTL, de par sa révélation par une dermatomyosite et sa localisation méningée exclusive. La question d’une atteinte cutanée par le LNH avec dissémination méningée pouvait être discutée dans notre observation dans la mesure où les LNH-T peuvent se présenter comme une éruption de type DM-like et être confondus avec une véritable DM [9], et ce tout particulièrement lorsque la myopathie manque. Cependant, l’évolution clinique et les résultats anatomopathologiques et immunophénotypiques n’étaient pas en faveur d’une telle hypothèse chez notre patient. La DM amyopathique est un sous-type bien reconnu de DM, concernant 2 à 18 % des patients atteints par cette affection [1–3]. La DM hypomyopathique en est une variante et se définit par la présence de signes objectifs d’atteinte musculaire squelettique mais pas de signe subjectif de myopathie, correspondant donc à une myosite infraclinique [1,3]. Dans le cas rapporté, la présentation cutanée tant clinique qu’histologique était incontestablement celle d’une DM alors que la faiblesse musculaire n’était pas du tout typique. Elle pouvait résulter aussi bien de la perte de poids et de la fatigue que des prémices de l’atteinte neurologique liée au lymphome. En revanche, les signes objectifs de myosite étaient sans ambiguïté et comprenaient l’élévation de l’aldolase sérique et les résultats de la détection du CMH de classe I en IHC. En effet, une expression anormale du CMH de classe I en situation périfasciculaire est validée pour être d’une grande valeur pour le diagnostic de DM chez des patients ayant une présentation clinique typique de DM mais une biopsie musculaire ne retrouvant pas les caractéristiques histologiques de cette affection [10]. Le pronostic de cette forme de DM semble meilleur que celui de la DM classique. En effet, habituellement il n’y a pas de progression vers une myopathie et la corticothérapie n’est pas toujours nécessaire [1]. Cependant, une association à un cancer sous-jacent semble exister avec la même fréquence, estimée à 30 %, et de la même manière qu’en cas de DM classique [1–3]. Les LNH sont les hémopathies malignes les plus représentées avec un risque relatif de 2 à 5 % [11–13] ce qui justifie de les rechercher spécifiquement. L’ichtyose de notre patient incitait aussi à une recherche exhaustive de néoplasie. En effet, l’ichtyose acquise est un syndrome paranéoplasique au même titre que la DM et peut, notamment révéler diverses pathologies lymphoïdes dont le myélome multiple, la papillomatose lymphomatoïde ou la maladie d’Hodgkin [14]. Si les caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques du GDTL de notre patient étaient typiques [4,6], la présentation clinique avec atteinte primitive et sélective du SNC était extrêmement inhabituelle. La forme classique de GDTL est, en effet, le LNH-Tγδ hépatosplénique touchant principalement des hommes jeunes, caractérisé par une infiltration sinusale–sinusoïdale de la rate, du foie et de la moelle osseuse, sans atteinte ganglionnaire et une évolution très agressive [4,8]. Les
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GDTL autres que le type hépatosplénique sont extrêmement rares et peuvent être divisés en trois groupes principaux : ● les GDTL cutanés incluant le LNH-T sous-cutané type panniculite et le GDTL mycosis fungoïde-like ; ● le GDTL gastro-intestinal ; ● et le LNH-T/NK nasal [4–6]. Des GDTL touchant d’autres sites ont été exceptionnellement rapportés au niveau du larynx, du poumon, de la thyroïde et au niveau ganglionnaire [4,5]. Seuls trois cas d’atteinte du SNC ont été précédemment rapportés [7,15,16], toujours en association avec une autre localisation (intestinale deux fois et hépatosplénique une fois) et à l’occasion d’une rechute ou d’une évolution leucémique. Au contraire, l’atteinte méningée était chez notre malade strictement isolée que ce soit au moment du diagnostic ou de la progression de la maladie. Le mécanisme physiopathologique de cette atteinte neurologique par le GDTL est mal compris. L’expression de la molécule CD56, molécule d’adhésion cellulaire neuronale, par les cellules lymphomateuses a été incriminée [7,15] du fait d’un engagement physiologique de façon homophilique [17]. L’absence d’expression du CD56 chez notre patient ne permet cependant pas de proposer cette hypothèse. Un autre mécanisme physiopathologique tel que le tropisme vasculaire des GDTL pourrait donc être envisagé. L’évolution extrêmement agressive de notre patient, avec une réponse initiale à la chimiothérapie mais une rechute très précoce ayant rapidement conduit au décès, est conforme au pronostic très péjoratif des GDTL rapportés dans la littérature [4,5,7,8,16], et ce indépendamment des sites atteints et malgré une chimiothérapie comportant de fortes doses de MTX et d’Ara-C [7,8,16]. La survie moyenne est, en effet, toujours actuellement estimée à 16 mois [8]. Les modalités thérapeutiques optimales pour ce type de LNH restent donc à définir. Enfin, l’implication des cellules Tγδ dans la physiopathologie des lésions de certaines myopathies inflammatoires, comme cela a déjà été rapporté par Hohlfeld et al. [18], a été suggérée pour notre patient mais l’analyse immunophénotypique de la biopsie musculaire n’a pas permis d’étayer cette hypothèse. 4. Conclusion L’association entre les GDTL et la DM, présente chez notre patient, est exceptionnelle. L’atteinte purement méningée du GDTL n’a jamais été décrite auparavant et le mécanisme physiopathologique en cause est inexpliqué [4]. Les GDTL autres que hépatospléniques sont en fait probablement sousdiagnostiqués du fait de leur rareté et de leurs présentations atypiques. Une meilleure reconnaissance de ces LNH permettrait de progresser dans leur physiopathologie et de proposer ainsi des voies thérapeutiques plus performantes.
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Remerciements Les auteurs remercient le Dr Nathalie Quiles (service de dermatologie, hôpital Saint-Joseph, Marseille) et le Dr Bertrand Arnulf (service d’immunohématologie, hôpital Saint-Louis, Paris) pour leurs conseils éclairés. Références [1] El-Azhary RA, Pakzad SY. Amyopathic dermatomyositis: retrospective review of 37 cases. J Am Acad Dermatol 2002;46:560–5. [2] Sontheimer RD. Dermatomyositis: an overview of recent progress with emphasis on dermatologic aspects. Dermatol Clin 2002;20:387–408. [3] Gerami P, Schope JM, McDonald L, Walling HW, Sontheimer RD. A systematic review of adult-onset clinically amyopathic dermatomyositis (dermatomyositis sine myositis): a missing link within the spectrum of the idiopathic inflammatory myopathies. J Am Acad Dermatol 2006;54: 597–613. [4] Gaulard P, Belhadj K, Reyes F. Gamma delta T-cell lymphomas. Semin Hematol 2003;40:233–43. [5] Arnulf B, Copie-Bergman C, Delfau-Larue MH, Lavergne-Slove A, Bosq J, Wechsler J, et al. Nonhepatosplenic gamma delta T-cell lymphoma: a subset of cytotoxic lymphomas with mucosal or skin localization. Blood 1998;91:1723–31. [6] de Wolf-Peeters C, Achten R. Gamma delta T-cell lymphoma: a homogeneous entity? Histopathology 2000;36:294–305. [7] Harada Y, Kato S, Homiya H, Shirota T, Mukai K, Hayashi T. Primary omental gama delta T-cell lymphoma involving the central nervous system. Leuk Lymphoma 2004;45:1947–50. [8] Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, Tilly H, Bastard C, Angonin R, et al. Hepatosplenic gamma delta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood 2003; 102:4261–9. [9] Rencic A, Laman S, Nousari HC. Peripheral T-cell lymphoma presenting as dermatomyositis-like eruption. J Cutan Med Surg 2002;6:218–20. [10] Civatte M, Schleinitz N, Krammert P, Fernandez C, Guis S, Veit V, et al. Class I MHC detection as a diagnostic tool in noninformative muscle biopsies of patients suffering from dermatomyositis. Neuropathol Appl Neurobiol 2003;29:546–52. [11] Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001;357:96–100. [12] Langan SM, O’Briain S, Barnes L. Dermatomyositis associated with angiotropic lymphoma. Clin Exp Dermatol 2003;28:597–9. [13] Anzai S, Katagiri K, Sato T, Takayasu S. Dermatomyositis associated with primary intramuscular B cell lymphoma. J Dermatol 1997;24:649– 53. [14] Rizos E, Milionis HJ, Pavlidis N, Elisaf MS. Acquired ichtyosis: a paraneoplastic skin manifestation of Hodgkin’s disease. Lancet Oncol 2002; 3:727. [15] Chim CS, Lam CC, Nicholls JM, Ooi GC, Kwong YL. Unusual hematologic malignancies. Case 3. CNS involvement in CD56-positive intestinal gamma delta T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3742–4. [16] Ferrari D, Girmenia G, Migliorini L, Nosari A, Morra E. Hepatosplenic gamma delta T-cell lymphoma with a novel cytogenetic alteration and cerebrospinal fluid infiltration: biological features. Haematologica 2002; 87:ECR11. [17] Lanier LL, Chang C, Azuma M, Ruitenberg J, Hemperly JJ, Phillips JH. Molecular and functional analysis of human natural killer cell-associated neural cell adhesion molecule (N-CAM/CD56). J Immunol 1991;146: 4421–6. [18] Hohlfeld R, Engel AG, Ii K, Harper MC. Polymyositis mediated by T lymphocytes that express the gamma delta receptor. N Engl J Med 1991;324:877–81.