- Email: [email protected]
Lymphomes malins et syndrome des antiphospholipides non simultanés : quatre observations
Rev Méd Interne 2001 ; 22 : 360-70 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0248866301003484/FLA
Article original
Lymphomes malins et syndrome des antiphospholipides non simultanés : quatre observations E. Liozon1*, V. Loustaud1, M.O. Jauberteau2, A. Jaccard3, P. Soria1, D. Bordessoule3, A. Julia4, E. Vidal1 1
Service de médecine interne A, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France ; laboratoire d’immunologie, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France ; 3service d’hématologie clinique, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France ; 4laboratoire d’hémostase, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France 2
(Reçu le 18 mai 2000 ; accepté le 6 novembre 2000)
Résumé Propos. – Nous rapportons quatre observations originales illustrant la relation complexe qui unit le syndrome des antiphospholipides (SAPL) aux lymphomes malins. Méthodes. – Cette étude rétrospective réunit des cas de patients ayant présenté un lymphome et un tableau répondant aux critères usuels du SAPL, recrutés dans deux services (médecine interne et hématologie clinique) du même hôpital entre 1989 et 1999. Résultats. – Une association SAPL/lymphome a été documentée chez trois femmes et un homme, âgés en moyenne de 42,5 ans au moment du diagnostic de la première affection. Le SAPL était toujours du type primitif, avec accident thrombotique artériel dans trois cas, veineux dans un cas, présence d’anticorps anticardiolipine IgG dans tous les cas, d’anticoagulant lupique trois fois sur quatre et d’anti-β2 glycoprotéine I une fois sur quatre, associé dans un cas à une hémophilie A acquise et à une cirrhose C. L’intervalle apparent entre les deux affections allait de 18 mois à neuf ans mais dans deux cas le SAPL, de début insidieux et atypique, n’était reconnu que tardivement. Le SAPL s’installait deux fois à distance d’un lymphome guéri (maladie de Hodgkin et lymphome ganglionnaire à grandes cellules B) et précédait deux fois un lymphome B (ganglionnaire et cutané à petites cellules ; hépatique primitif à grandes cellules) avec disparition dans le deuxième cas de l’anticorps anticardiolipine, puis de l’anticoagulant lupique après double autogreffe. L’évolution était émaillée, chez deux patients, par la survenue de carcinomes (sein dans un cas, rein, puis thyroïde dans l’autre). Conclusions. – Ces observations montrent qu’il est important d’évoquer d’une part un lymphome malin devant des adénopathies ou une altération inexpliquée de l’état général chez un patient porteur d’un SAPL et, d’autre part, un SAPL devant l’apparition insolite de thromboses artérielles ou veineuses au cours de la surveillance prolongée d’un lymphome malin guéri ou stable. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS lymphome malin / Hodgkin (maladie de) / syndrome des antiphospholipides
Summary – Non-synchronous malignant lymphoma and antiphospholipid syndrome: report of four cases. Objective. – We report four cases of non-synchronous antiphospholipid syndrome (APS) and malignant lymphoma, which highlight the complex relationship that seems to exist between these illnesses.
*Correspondance et tirés à part.
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
361
Methods. – In a retrospective study conducted in two departments (internal medicine and clinical hematology) of a university hospital, we collected all observations of patients with both APS and malignant lymphoma diagnosed throughout the past decade. Results. – An association of APS with malignant lymphoma was recorded in three female and one male patient, median age 42.5 years at the time of diagnosis of the first disease. In each case, the primary APS was diagnosed, with arterial thrombotic events in three cases and venous thrombotic events in one case. One patient had isolated IgG anticardiolipin antibody, whereas the others had a combination of IgG anticardiolipin antibody and lupus anticoagulant with or without IgG anti-β2 glycoprotein I antibody. One patient also had an acquired inhibitor to factor VIII:C and a chronic C virus hepatitis. The mean time apparently separating the two illnesses ranged from 18 months to 9 years, but in two cases the diagnosis of APS was delayed due to a progressive, atypical, neurological onset. In two instances, the APS took place at a distance from a cured malignant lymphoma (Hodgkin’s disease and nodal large cell B-cell lymphoma), whilst in the others it preceded a B-cell lymphoma (nodal and cutaneous, small cells and primary hepatic, large cells). Treatment resulted in complete haematological response in both cases, with disappearance of anticardiolipin antibody and lupus anticoagulant in the latter following a double autologous peripheral blood stem cell transplantation. In addition, late carcinomas (breast, kidney, thyroid) were seen in two patients. Conclusions. – Our data indicate that the diagnosis of a malignant lymphoma should be considered in patients with a primary APS and peripheral lymph node enlargement or unexplained constitutional symptoms. Conversely, a late onset of arterial or venous thrombotic diathesis after a malignant lymphoma may indicate not only late relapse of malignant lymphoma but also a subsequent APS. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS non-Hodgkin’s lymphoma / Hodgkin’s disease / antiphospholipid syndrome
Âgé de 17 ans à peine [1], le syndrome des antiphospholipides reste une maladie « vedette » pour l’interniste et l’immunologiste. Par définition, ce syndrome associe des thromboses artérielles ou veineuses ou des pertes fœtales répétées à la présence d’anticorps antiphospholipides, confirmée à six semaines d’intervalle. On peut observer un anticorps antiphospholipides dans d’autres maladies auto-immunes, ainsi que dans diverses circonstances infectieuses ou médicamenteuses, mais habituellement sans traduction clinique. En fait, la plupart des syndromes des antiphospholipides se partagent entre syndrome primaire [2] et forme associée au lupus érythémateux systémique. Dans un cas comme dans l’autre, la première manifestation thrombotique survient presque toujours avant 40 ans. Au-delà de 50 ans, le syndrome des antiphospholipides est plus exceptionnel et devient suspect d’association à une affection maligne [3, 4]. Cet aspect rare du syndrome des antiphospholipides reste mal connu, par manque de données sur son incidence réelle, ses modes de présentation et sa physiopathologie. Nous rapportons quatre observations hématologiques et mettons l’accent sur la relative fréquence de cette association, le caractère
asynchrone des deux affections et la sémiologie vasculaire parfois déroutante. MATÉRIELS ET MÉTHODES Patients Durant la période couverte par cette étude rétrospective (1989–1999), les nouveaux cas d’hémopathies malignes observés dans nos deux services (médecine interne et hématologie clinique) ne faisaient l’objet d’aucune recherche systématique d’anticorps antiphospholipides. Ont été inclus tous les cas de syndromes des antiphospholipides associés, de manière simultanée ou asynchrone, à une lymphopathie maligne, Les dossiers étaient retenus sous trois conditions : – preuve histopathologique de l’hémopathie lymphoïde obtenue ; – critères habituels du syndrome des antiphospholipides [1] réunis d’emblée ou en cours d’évolution ; – données cliniques complètes et suivi évolutif suffisant.
362
E. Liozon et al.
Méthodes Détection des anticorps anticardiolipine Cette recherche a été effectuée par enzyme-linked immunsorbent assay (Elisa) selon la méthode décrite précédemment [5] au moyen de plaques de microtitration (Immusorb, Nunc Roksilde, Danemark) sensibilisées avec de la cardiolipine purifiée d’origine bovine (Sigma, Saint Louis, MO). La saturation ainsi que la dilution des sérums (1/100) ont été réalisées avec une solution de tampon phosphate pH 7,4 (PBS) contenant 3 % d’albumine bovine. Ainsi, cette détection ne comporte pas de source exogène de β2 glycoprotéine I (contenue dans le sérum animal qui est fréquemment employé dans la plupart des solutions de saturation) et permet de détecter exclusivement les anticorps anticardiolipine. L’isotype des anticorps anticardiolipine a été déterminé au moyen d’anticorps spécifiques anti-µ ou anti-γ d’immunoglobuline humaine couplé à la peroxydase. Les taux d’anticorps anticardiolipine sont évalués en unités arbitraires étalonnées avec les témoins Harris en IgG et IgM [6]. Détection des anticorps anti-β2 glycoprotéine I (β2GPI) Elle a été réalisée par Elisa [7] sur plaques de microtitration (Maxisorp, Nunc) sensibilisées avec de la β2GPI humaine (Stago). Les résultats sont exprimés en unités arbitraires d’IgG et d’IgM anti-β2GPI [8]. Recherche d’anticoagulant circulant lupique Elle a été effectuée par la détection d’un allongement des temps de coagulation évalué en présence de phospholipides (céphaline pour la mesure du temps de céphaline activée), non corrigé par l’épreuve du mélange avec un plasma normal et caractérisé par les tests Staclot LA et Staclot PNP (Stago). Recherche d’autres causes de thrombophilie Dans cette étude rétrospective, l’enquête étiologique de thrombophilie n’était pas standardisée. En pratique, une thrombophilie héréditaire était recherchée chez les patients les plus jeunes. RÉSULTATS Entre 1989 et 1999, une association entre syndrome des antiphospholipides et lymphopathie maligne a été
observée chez quatre patients, soit approximativement 2,2 % des syndromes des antiphospholipides et 0,5 % des lymphopathies malignes observés durant la même période. Aucune association comparable n’a été observée avec d’autres types d’hémopathies. Les principales caractéristiques biologiques et immunologiques des quatre observations sont résumées dans le tableau I. La série est constituée de trois femmes et d’un homme, âgés de 18 à 49 ans (médiane : 42,5 ans) lors du diagnostic de la première affection et de 25 à 56 ans (médiane : 43 ans) lors des premiers symptômes attribués rétrospectivement au syndrome des antiphospholipides. La troisième observation a été partiellement rapportée antérieurement [9]. Les hémopathies concernées étaient une maladie de Hodgkin et trois lymphomes malins, dont deux formes de haute malignité. Les deux maladies n’étaient jamais simultanées : le syndrome des antiphospholipides précédait la lymphopathie maligne dans deux cas et lui succédait dans les deux autres. L’intervalle moyen séparant le syndrome des antiphospholipides de la lymphopathie maligne variait de 4,9 ans à 6,3 ans, selon le critère retenu (date du diagnostic ou des premiers signes de syndrome des antiphospholipides). Observation 1 Cette jeune femme née en 1971, sans antécédent, était traitée de juin 1989 à janvier 1990 par polychimiothérapie alternée suivie de radiothérapie lymphoïde totale à 40 grays pour une maladie de Hodgkin de type sclérose nodulaire, de stade III. Avec un recul de dix ans sans rechute, la guérison pouvait être affirmée. La patiente, non fumeuse, de longue date sous pilule estroprogestative était hospitalisée de nouveau en décembre 1996 pour un infarctus myocardique antérieur sans prodrome, confirmé par l’existence d’un mouvement enzymatique et d’une zone limitée d’akinésie à la coronarographie. Après relecture de cet examen, on concluait à un infarctus postérieur par thrombose coronaire droite sur réseau coronaire sain. Sous traitement bêtabloquant, anticalcique et anticoagulant oral, associé à une contraception progestative pure, la situation restait parfaitement stable, tant sur le plan coronarien que général. L’enquête étiologique de thrombophilie inexpliquée, réalisée trois mois après l’infarctus, mettait en évidence isolément un anticorps anticardiolipine IgG à taux significatif, présent à chaque contrôle ultérieur. Le traite-
363
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
Tableau I. Caractéristiques biologiques des patients de la série présentée. Examens Rapport TCA/témoin Plaquettes (mm3) Anticoagulant lupique Anticorps anticardiolopine IgG Anti-β2GP1 IgG Anticorps antinucléaires Anti-ADN natif (Elisa) Test de Coombs direct Autre auto-immunité Enquête de thrombophilie*
Observations 1
2
3
4
1,3 253 × 109/L – 45–84 U – – NF – Non –
1,68 107 × 109/L + 38 U – 1/500 29 U/L – Non –
1,86 92 × 109/L + 33 U – 1/2 000 216 U/L + (IgG + C’) Anti-f VIII:C NC
1,23 9 × 109/L + > 100 U + (24 U)– NC – FR NC
NF: non fait ; NC : non contrôlé ; FR : facteur rhumatoïde. *Comporte au moins : dosage des protéines C, S et antithrombine III, test de résistance à la protéine C activée.
ment anticoagulant oral était poursuivi, avec maintien d’un INR inférieur à 3. À partir du 26e mois, on assistait à un déclin progressif de l’anticorps anticardiolipine en dessous du seuil de positivité. Observation 2 L’histoire de cet homme sans antécédent notable débutait en 1992, à l’âge de 36 ans, par une diplopie régressive, attribuée à une atteinte incomplète du nerf moteur oculaire commun droit, avec imagerie par résonance magnétique (IRM) normale. Deux ans plus tard réapparaissait une diplopie définitive par ophtalmoplégie internucléaire antérieure. Un épisode de polyradiculonévrite aiguë, survenu quelques mois plus tard, était mis sur le compte d’une infection à Campylobacter jejunii. À ce moment, on notait l’existence d’anticorps antinoyaux, d’une thrombopénie à 104 G/L et d’un allongement significatif du temps de céphaline activée. L’IRM de contrôle de juin 1994 était jugée normale, le patient était perdu de vue par la suite. Il était de nouveau hospitalisé en urgence en juin 1996 pour paralysie faciale centrale et aphasie de Broca brutales. La tomodensitométrie et l’IRM objectivaient un accident vasculaire ischémique lenticulostrié partiellement hémorragique (figure 1). On identifiait un anticogulant lupique et un anticorps anticardiolipine IgG, sans anti-β2GPI, associés à une positivité des anticorps antinoyaux. L’échocardiographie trans-œsophagienne montrait des aspects typiques d’endocardite mitrale de Libman-Sacks. Après instauration d’un traitement anticoagulant oral visant à maintenir l’INR en des-
sus de 3, aucune nouvelle manifestation thrombotique n’était déplorée. Le patient était à nouveau hospitalisé en janvier 1999 pour surdosage en anticoagulant et altération récente de l’état général avec amaigrissement de 18 kg. On notait un subictère et une hépatomégalie avec cytolyse et cholestase majeure, élévation des lacticodéshydrogénases à 3 100 U/L (N < 500 U/L). Les sérologies de VIH, de l’hépatite virale B et C étaient négatives. L’imagerie objectivait un foie multinodulaire tumoral avec des caractéristiques tomodensitométriques particulières (figure 2). La ponction–biopsie d’un nodule sous cœlioscopie faisait porter le diagnostic de lymphome à grandes cellules B polymorphes, dont le bilan d’extension ne révélait qu’un nodule intrasplénique identique. Malgré une chimiothérapie intensive avec autogreffe, seule une réponse hématologique partielle était obtenue, avec PET-scan positif sur les nodules hépatiques persistants. En mai et septembre 1999, on notait la persistance de l’anticoagulant lupique mais l’anticorps anticardiolipine n’était plus détecté. Après une seconde autogreffe pratiquée en janvier 2000, il n’avait plus de fixation au PET-scan sur les nodules hépatiques résiduels et trois mois plus tard, l’anticorps anticardiolipine et l’anticoagulant lupique étaient indétectables. Observation 3 Une femme de 64 ans était hospitalisée en 1995 pour une hépatite virale C, découverte au stade de cirrhose. L’abstention thérapeutique était décidée. On notait une dysimmunité notable, comportant notam-
364
E. Liozon et al.
Figure 1. Observation 2. Scanner cérébral du 9 juin 1996 : accident vasculaire ischémique de la capsule interne gauche, secondairement hémorragique.
ment la présence d’un anticoagulant lupique et d’un anticorps anticardiolipine. L’anamnèse n’identifiait aucune manifestation évocatrice de lupus érythémateux disséminé mais recueillait un riche passé de thromboses veineuses profondes des membres inférieurs et supérieurs. La première manifestation remontait à une quinzaine d’années et la dernière à 1994, date à laquelle une anticoagulation orale défi-
Figure 2. Observation 2. Tomodensitométrie abdominale (après injection de contraste) du 20 janvier 1999 : lymphome primitif hépatique multifocal.
nitive était instaurée, au décours d’une embolie pulmonaire. En 1996, on détectait une baisse du facteur VIII:C à 12 % avec présence d’un anticorps anti-f. VIII:C titré à 9 UB. En raison du caractère totalement asymptomatique de cette hémophilie A acquise, le traitement anticoagulant était maintenu, sans conséquence hémorragique. En 1997, une anémie hémolytique auto-immune sévère s’installait, précédant de peu la survenue d’un lymphome B cutané et ganglionnaire de faible malignité (immunocytome polymorphe). La rémission complète prolongée du lymphome et une stabilisation temporaire de l’anémie hémolytique auto-immune étaient obtenues par l’association prednisone (1 mg/kg/j pendant un mois, puis dégression lente) et cyclophosphamide oral (50 mg/j). Malgré une dose d’entretien de prednisone, l’anémie hémolytique auto-immune rechutait à plusieurs reprises avec une réponse transitoire à l’association danazol (200 mg/j) et immunoglobulines par voie intraveineuse, débutée en août 1999. On obtenait finalement une bonne réponse à la splénectomie. En mai 1999, un adénocarcinome tubulaire du sein était traité chirurgicalement. L’hémophilie acquise était pratiquement éteinte (taux de facteur VIII:C entre 53 et 120 %) après quelques mois de traitement immunosuppresseur, mais l’anticoagulant lupique, l’anticorps anticardiolipine et les autres signes dysimmunitaires étaient encore présents deux ans et demi après la découverte du lymphome. Observation 4 L’histoire de cette femme, alors âgée de 47 ans, débutait en 1987 par une paralysie faciale gauche et une diplopie par atteinte du nerf moteur oculaire commun droit, associée à une réaction lymphocytaire du liquide céphalorachidien, symptômes inexpliqués. En avril 1989, on portait le diagnostic de lymphome malin à grandes cellules B de stade II, sans localisation neurologique, mis en rémission complète par une polychimiothérapie avec anthracyclines, interrompue en avril 1990. L’année 1992 était marquée par un nouvel épisode de diplopie, toujours inexpliquée. En novembre 1993, la surveillance hématologique régulière amenait à découvrir un carcinome rénal à cellules claires, traité par néphrectomie. En avril 1996, au décours d’un épisode de déficit moteur distal du membre supérieur gauche, rapidement régressif, on notait une thrombopénie à 104 G/L. En octobre 1997, on découvrait une hyperparathyroïdie
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
associée à un carcinome papillaire de la thyroïde, traités par thyroïdectomie totale. La paralysie du membre supérieur, qualifiée de « radiale », récidivait en mars 1998, associée à une méningoradiculite C7-C8, pour laquelle l’enquête étiologique (ponction lombaire, IRM) n’apportait aucune réponse. La malade était de nouveau hospitalisée en urgence un mois plus tard pour une thrombopénie sévère. On constatait la présence d’un livedo reticularis à larges mailles ouvertes, prédominant aux membres supérieurs. Le temps de céphaline activée était allongé à 52/32 secondes avec présence d’un anticoagulant lupique, d’un anticorps anticardiolipine IgG et d’un anti-β2GPI. Les dosages suivants étaient négatifs ou normaux : anti-muscle lisse, cryoglobuline, complément sérique, fractions C3/C4, électrophorèse des protéines sanguines, sérologies VIH, hépatite B et C. Aucun signe de rechute de lymphome ou de cancer n’était détecté. La demi-vie plaquettaire était diminuée à 1,1 jour avec captation isotopique hépatique pure. Après l’échec de la prednisone (60 mg/j pendant quatre semaines), le taux de plaquettes se stabilisait autour de 100 G/L sous danazol (Danatrolt, 400 mg/j) et acide acétylsalicylique (Aspirinet, 100 mg/j). Au décours d’un coma régressif survenu en 1999, on observait une détérioration intellectuelle modérée avec troubles mnésiques prédominants, des éléments lents bilatéraux intermittents à l’électroencéphalogramme, une atrophie cortico-souscorticale modérée à la tomodensitométrie cérébrale et des hypersignaux punctiformes de la substance blanche sus- et sous-tentorielle associés à une atrophie cortico-sous-corticale à l’IRM, aspects non évocateurs d’une rechute cérébrale tardive du lymphome. La patiente n’a pas été revue depuis. DISCUSSION Nos quatre observations répondent aux critères modernes du syndrome des antiphospholipides [1]. Les deux premiers cas sont indiscutablement un syndrome primaire des antiphospholipides. Dans la première observation, bien que le statut immunologique de la patiente avant l’infarctus soit inconnu, la persistance d’un titre élevé d’anticorps anticardiolipine IgG deux ans après l’épisode thrombotique exclut, à notre sens, la possibilité d’une réponse immune secondaire aux dommages artériels et tissulaires [10]. En fait, la majorité des anticorps anticardiolipine présents au décours immédiat d’un infarctus
365
myocardique dans une population relativement jeune non sélectionnée [11-13] vont persister [11, 12]. Dans cette situation, l’anticorps anticardiolipine pourrait représenter un facteur de risque indépendant de récidive d’infarctus [13], justifiant une anticoagulation orale prolongée en prévention secondaire. L’association entre anticorps anticardiolipine et infarctus est ici d’autant plus probable qu’elle concerne une très jeune patiente, sans facteur de risque vasculaire, contrairement à la majorité des coronaropathies tardives postradiothérapie médiastinale [14, 15] et que l’aspect angiographique est celui d’un infarctus à coronaires saines. La deuxième observation correspond à une forme neurologique de syndrome des antiphospholipides, associée à un aspect typique d’endocardite mitrale de Libman-Sacks. Le retard de diagnostic chez ce patient est compréhensible, devant une symptomatologie initiale aussi exceptionnelle au cours du syndrome des antiphospholipides que la diplopie, l’ophtalmoplégie [16, 17] et le syndrome de Guillain-Barré [18, 19]. La troisième observation, publiée antérieurement [9], associe un syndrome des antiphospholipides avec critères biologiques de lupus systémique (présence de titres élevés d’anticorps antinoyaux et anti-ADN natif), une hémophilie A acquise silencieuse et une anémie hémolytique autoimmune, dans un contexte chronique de cirrhose posthépatitique C. L’association d’un anticorps antiphospholipides et d’un inhibiteur acquis du facteur VIII:C a été signalée à plusieurs reprises [20, 21]. La survenue secondaire du lymphome pourrait être rattachée aussi bien à l’hépatite virale C chronique [22] qu’au syndrome des antiphospholipides. De même, des anticorps anticardiolipine de type IgG sont fréquemment trouvés au cours de l’hépatite C [23] et un syndrome des antiphospholipides peut survenir au cours d’une hépatite C chronique [24, 25]. La quatrième observation, associant une thrombopénie périphérique sévère et un livedo reticularis irrégulier peut s’inscrire dans le cadre récemment individualisé du syndrome de chevauchement entre le syndrome des antiphospholipides et le syndrome de Sneddon [26]. La diplopie et la paralysie faciale périphérique, exceptionnellement rapportées au cours du syndrome des antiphospholipides [17], ont été rétrospectivement mises sur le compte d’une possible atteinte vasculaire ischémique en rapport avec l’anticorps antiphospholipides. La présence d’anomalies assez évocatrices en IRM nous a conduit à postuler le même
366
E. Liozon et al.
mécanisme vis-à-vis des manifestations neurologiques centrales déficitaires régressives. Enfin, cette malade a développé un tableau d’encéphalopathie vasculaire précoce avec atrophie cérébrale corticale et sous-corticale diffuse, évolution classique dans le syndrome des antiphospholipides [27, 28] et le syndrome de Sneddon [29, 30]. Les formes primitives et les formes associées au lupus systémique ne résument pas la totalité des causes du syndrome des antiphospholipides. Associés aux cancers, on observe rarement des tableaux de syndrome des antiphospholipides [31-33] et bien plus souvent des anticorps antiphospholipide asymptomatiques. Schved et al. constatent que, dans une population de 1 014 hospitalisés, les affections malignes représentent la pathologie de loin la plus fréquente lorsqu’un anticorps antiphospholipide est présent : 14 cas sur 78, soit 18 % [34]. De même, la présence d’anticorps antiphospholipides silencieux dans les hémopathies n’est pas exceptionnelle. Pour Stasi et al., leur fréquence atteint respectivement 26,3 % dans les leucémies aiguës myéloblastiques et 35,7 % dans les lymphomes malins non hodgkiniens [35]. D’autres cas de lymphomes T ou B associés à un anticorps antiprothrombinase silencieux sont également signalés [36-38]. Deux récentes revues de la littérature confirment l’association, dans les hémopathies lymphoïdes, entre anticorps anticardiolipine et immunoglobuline monoclonale, le plus souvent d’isotype M [39, 40]. Enfin, dans une série de 46 lymphomes réfractaires, la fréquence des anticorps anticardiolipine atteint 29 % et celle des autres types d’anticorps antiphospholipide est de 17 % [41]. Il semble donc exister, dans un certain nombre de cancers et d’hémopathies, un potentiel dysimmunitaire favorable à la survenue d’un syndrome des antiphospholipides. Le déterminisme des thromboses, qui ne concernent qu’un faible pourcentage de malades, pourrait faire intervenir de nombreux éléments : – certains aspects propres à l’anticorps antiphospholipide, tels son taux, sa spécificité et sa dépendance à la β2GPI [42] ; – l’association de plusieurs types d’anticorps antiphospholipide et/ou d’autres autoanticorps pathogènes non recherchés en routine, tels les anticorps antiannexine de type V et les anticorps anticellule endothéliale ; – la coexistence d’un déficit de la coagulation, héréditaire ou acquis, ou d’une CIVD à bas bruit [43] ;
– l’existence de facteurs de risque classiques d’athérothrombose ; – enfin, un élément mécanique surajouté, par compression ou invasion vasculaire. L’addition de plusieurs facteurs pourrait rompre un équilibre précaire et précipiter la thrombophilie. La survenue d’une lymphopathie maligne au cours d’un syndrome des antiphospholipides est une éventualité rare. Dans une cohorte de 360 patients inscrits au registre italien des antiphospholipides et suivis en moyenne 3,9 ans, l’incidence des lymphomes atteint 1,1 %, avec un risque estimé à 0,28 % par année–patient [44]. Avec actuellement 1 000 cas de syndrome des antiphospholipides inclus, l’étude multicentrique Euro-phospholipid Project devrait apporter des renseignements importants dans ce domaine [45]. En réalité, l’association entre lymphome et syndrome des antiphospholipides est peutêtre sous-estimée. D’une part, en cas de thrombose veineuse au cours d’un lymphome évolutif, on évoquera moins facilement un anticoagulant circulant qu’un phénomène compressif ou une complication de la chimiothérapie, surtout si les tests d’hémostase sont peu perturbés. D’autre part, en cas de syndrome des antiphospholipides d’extériorisation tardive, plusieurs années après un lymphome, la possibilité théorique d’un lien entre les deux maladies risque d’être méconnue, voire réfutée. Nous avons identifié, après avoir écarté deux cas abusivement qualifiés de syndrome des antiphospholipides [38, 46], 11 observations détaillées d’hémopathies diverses (lymphomes, leucémies aiguës, leucémie myélomonocytaire chronique et leucémie lymphoïde chronique) associées à un syndrome des antiphospholipides [39, 43, 47-55]. Les six observations de lymphome publiées en langue anglaise [39, 43, 47, 51, 54, 55] sont résumées avec les nôtres dans le tableau II. Les deux premières observations de notre série (syndrome des antiphospholipides après maladie de Hodgkin et syndrome des antiphospholipides précédant un lymphome primitif hépatique) paraissent princeps. Les syndromes des antiphospholipides associés aux lymphomes sont, sauf exception [47], du type primaire ; ils ne semblent pas associés à une histopathologie ou un phénotype particulier et peuvent apparaître simultanément, plusieurs années avant ou au décours plus ou moins lointain du lymphome. Il faut souligner la fréquence des thromboses artérielles (sept cas sur neuf), le poly-
Tableau II. Caractéristiques principales des observations de syndrome des antiphospholipides associés à une lymphopathie maligne. Critères de syndrome des antiphospholipides
Lymphome malin
Chronologie entre le lymphome et le syndrome des antiphospholipides
Évolution du lymphome
Évolution du syndrome des antiphospholipides
Keung [39]
36/M
Lymphome diffus à grandes cellules B, stade IV
Simultané
Réponse partielle puis dissémination osseuse
Syndrome catastrophique des antiphospholipides (anticoagulant lupique) et décès
Hill [43]
61/F
Mycosis fungoïdes stade tumoral
3 ans avant le syndrome des antiphospholipides
Réponse partielle puis aggravation
Asherson [47]
39/F
Lymphome diffus à petites cellules B, stade IV médullaire
Rémission complète (après 2 ans de polychimiothérapie)
65/M
2 ans avant le syndrome des antiphospholipides (10 ans après le lupus) Simultané
Parallèle au lymphome, après polychimiothérapie : anticorps anticardiolipine –/ antiphospholipide (anticoagulant lupique) + Évolutif pendant 4 ans, avant mise sous anticoagulation orale, persistance anticorps anticardiolipine
Onida [52]
Non précisée
Stabilisation de la thrombose veineuse profonde, évolution de l’antiphospholipide (anticoagulant lupique) ?
Murphy [54]
78/M
Simultané
58/M
Réponse partielle, décès infectieux (4e mois) Rémission complète
Inévaluable (découverte anticorps anticardiolipine a posteriori)
Vacca [55]
Cas personnel
18/F
Thrombose veine splénique, thrombose de l’artère centrale de la rétine, thrombopénie, antiphospholipide (anticoagulant lupique) Plages de nécrose dermique avec thromboses artériolaires, antiphospholipide (anticoagulant lupique), anticorps anticardiolipine IgG Nécrose digitale, amaurose fugace, livedo reticularis, thrombopénie, anticorps anticardiolipine IgM, VDRL positif Maladie thromboembolique récidivante, accident ischémique transitoire et multiples lésions séquellaires, antiphospholipide (anticoagulant lupique), anticorps anticardiolipine IgM Nécrose médullaire diffuse, anticorps anticardiolipine IgG (> 100 U) Maladie thromboembolique, anticorps anticardiolipine IgG et IgM, antiphospholipide (anticoagulant lupique), anti-β2GPI Infarctus myocardique à coronaires saines, anticorps anticardiolipine IgG
38/M
65/F
48/F
Lymphome à cellules T inclassable, stade locorégional
Lymphome à grandes cellules B, stade IE Lymphome splénique à lymphocytes villeux, stade IV
Simultané
7 ans avant le syndrome des antiphospholipides
Guérison (recul de 10 ans)
Accident vasculaire cérébral (constitué) (deux épisodes), paralysie oculomotrice, thrombopénie, anticorps anticardiolipine IgG, antiphospholipide (anticoagulant lupique) Maladie thromboembolique récidivante, anticorps anticardiolipine IgG, antiphospholipide (anticoagulant lupique)
Lymphome à grandes cellules B, hépatosplénique
18 mois après le syndrome des antiphospholipides
Rémission complète (?) après double autogreffe
Lymphome à petites cellules B, ganglionnaire et cutané
2 ans après le syndrome des antiphospholipides
Rémission complète durable
Accident vasculaire cérébral (constitué) itératif, diplopie, livedo, thrombopénie, anticorps anticardiolipine, antiphospholipide (anticoagulant lupique), antiβ2GPI
Lymphome à grandes cellules B, stade II
9 ans avant le syndrome des antiphospholipides
Rémission complète durable
* Au moment du diagnostic de la première affection.
Stabilisation clinique (anticoagulation orale) persistance de l’anticorps anticardiolipine et de l’antiphospholipide (anticoagulant lupique) après 2 ans Syndrome de Sneddon avec démence; persistance des anticorps anticardiolipine, antiphospholipide (anticoagulant lupique) et anti-β2GPI
367
Maladie de Hodgkin, stade III
Disparition de l’antiphospholipide (anticoagulant lupique) et des IgG, anticorps anticardiolipine et antiβ2GPI Stabilisation clinique (anticoagulation orale) persistance de l’anticorps anticardiolipine > 2 ans Stabilisation clinique (anticoagulation orale) disparition anticorps anticardiolipine après 1re autogreffe puis antiphospholipide (anticoagulant lupique) après 2e autogreffe
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
Age*/sexe
368
E. Liozon et al.
morphisme et le caractère parfois atypique de la symptomatologie à type de thromboses rétiniennes [39], de nécrose médullaire diffuse [54], de nécroses cutanées extensives [43], voire de microangiopathie thrombotique disséminée fatale [39], caractéristique du syndrome catastrophique des anticorps antiphospholipides [56]. La diversité phénotypique et chronologique des lymphomes associés au syndrome des antiphospholipides, la fréquence des cancers associés chez ces malades (un tiers des cas) laissent présager une certaine complexité physiopathologique. On peut invoquer, selon le tableau : – une dysrégulation immunitaire primaire avec stimulation clonale B prolongée, à l’origine des deux maladies ; – une anomalie acquise de la coopération cellulaire T–B liée au lymphome, avec dérépression d’un clone B autoréactif ; – une réponse auto-immune secondaire à l’exposition de phospholipides anioniques procoagulants à la surface des cellules tumorales vivantes, de cardiolipide lors des phénomènes de nécrose cellulaire tumorale ou de phosphatidylsérine lors de l’apoptose [57] ; – enfin, par analogie avec certaines maladies héréditaires comportant une mutation acquise du gène Fas, on pourrait suggérer une apoptose lymphocytaire défectueuse avec risque accru d’auto-immunité et de lymphome [58]. Pour Stasi et al., l’anticorps antiphospholipide serait un marqueur d’évolutivité et de progression dans certaines hémopathies aiguës, disparaissant chez 100 % des répondeurs mais persistant chez les mauvais répondeurs [35]. D’autres études confirment qu’il est habituel (mais non obligatoire) d’observer la disparition d’un anticoagulant circulant asymptomatique lorsque l’hémopathie entre en rémission [3638, 43] L’évolution d’un syndrome des antiphospholipides n’est pas aussi clairement superposable à celle de l’hémopathie associée. Parfois, la thrombophilie est bien stabilisée par les anticoagulants oraux, malgré le caractère chimiorésistant de l’anticorps antiphospholipides [49] ; c’est bien le cas chez deux de nos malades. Ailleurs, elle apparaît ou s’aggrave en cours de chimiothérapie ou à distance de celleci [39, 47, 48] et son évolution est plus ou moins parallèle à celle de l’hémopathie. Dans un cas de lymphome splénique à lymphocytes villeux, l’associa-
tion de 2-déoxycoformycine et d’anticorps monoclonal anti-CD20 a entraîné la régression de l’hémopathie et la disparition de toutes les anomalies dysimmunitaires [55]. Une intensification thérapeutique pourrait s’avérer bénéfique dans les formes de syndrome des antiphospholipides les plus graves. En effet, il a été rapporté des cas d’anticorps antiphospholipide disparus après allogreffe de moelle [59] ou autogreffe de cellules souches circulantes [60]. Chez l’un de nos patients, seule une double autogreffe a permis la disparition de l’anticorps anticardiolipine et de l’anticorps lupique. Finalement, il est difficile, dans une situation aussi rare et peu univoque, de dégager une attitude thérapeutique consensuelle. Le traitement du syndrome des antiphospholipides doit bien sûr tenir compte du contexte oncologique associé. Le maniement des antivitamines K, indiqués dans le syndrome des antiphospholipides, peut s’avérer délicat en cours de chimiothérapie cytoréductrice. À l’inverse, l’utilisation de certaines produits, notamment les alcaloïdes, pourrait être dangereuse en raison de leur thrombogénicité. L’association d’un syndrome des antiphospholipides et d’une lymphopathie maligne est donc, peutêtre, moins exceptionnelle que ne l’indique la littérature. Les liens physiopathologiques, certainement complexes, qui unissent les deux affections, sont loin d’être clairement élucidés. Il faut évoquer la possibilité d’une part d’une lymphopathie maligne devant des adénopathies ou une altération inexpliquée chez un patient porteur d’un syndrome des antiphospholipides et, d’autre part, d’un syndrome des antiphospholipides devant l’apparition insolite de thromboses artérielles ou veineuses au cours de la surveillance prolongée d’une lymphopathie maligne guérie ou stabilisée. RE´ FE´ RENCES 1 Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branche DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Report of an International Workshop. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 1309-11. 2 Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, Derksen RH, Machin SJ, Barquinreo J, et al. The ‘‘primary’’ antiphospholipid syndrome : major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989 ; 68 : 366-74. 3 Piette JC, Cacoub P. Antiphospholipid syndrome in the elderly : caution. Circulation 1998 ; 9 : 2195-6. 4 Naschitz JE, Rosner I, Rozenbaum M, Zuckerman E, Yeshurun D. Rheumatic disorders : clues to occult neoplasia. Semin Arthritis Rheum 1999 ; 29 : 43-55.
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
5 Harris EN, Gharavi AE, Patel SP, Hugues GRV. Evaluation of the anticardiolipin antibody test. Report of our international workshop held 4 April. Clin Exp Immunol 1987 ; 68 : 215-22. 6 Loizou S, McCrea JD, Rudge AC, Reynolds R, Boyle CC, Harris EN. Measurement of anticardiolipin antibodies by an enzymelinked immunosorbent assay : standardisation and quantitation of results. Clin Exp Immunol 1986 ; 62 : 739-44. 7 Arvieux J, Roussel B, Jacob MC, Colomb MG. Measurement of anti-phospholipid antibodies by ELISA using ß2-glycoprotein I as an antigen. J Immunol Meth 1991 ; 143 : 223-9. 8 Liozon E, Roussel V, Roblot P, Liozon F, Preud’homme JL, Loustaud V, et al. Absence of anti-β2 glycoprotein I antibodies in giant cell arteritis : a study of 45 biopsy-proven cases. Br J Rheumatol 1998 ; 37 : 1129-31. 9 Liozon E, Delaire L, Turlure P, Jaccard A, Loustaud-Ratti V, Réméniéras L, et al. Hémophilie acquise par auto-anticorps antifacteur VIII:C. Étude clinique, biologique et indications thérapeutiques à propos d’une expérience basée sur une étude de 9 cas. Ann Méd Interne 1997 ; 148 : 477-90. 10 Laraki R, Blétry O, Wechsler B, Piette JC, de Zuttere D, Godeau P. Cœur et anticorps antiphospholipides. Expérience personnelle et revue de la littérature. Rev Méd Interne 1996 ; 17 : 46-57. 11 Blanc JJ, Salaun G, Lamour A, Youinou P. Anticorps anticardiolipines au cours et au décours de l’infarctus du myocarde. Presse Méd 1991 ; 20 : 2160. 12 Sletnes KE, Smith P, Abdelnoor M, Arnesen H, Wisloff F. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction, and non-hemmoragic stroke. Lancet 1992 ; 339 : 441-3. 13 Zuckerman E, Toubi E, Shiran A, Sabo E, Shmuel Z, Golan TD, et al. Anticardiolipin antibodies and acute myocardial infarction in non-systemic lupus erythematosus patients : a controlled prospective study. Am J Med 1996 ; 171 : 381-6. 14 Glanzmann C, Kaufmann P, Jenni R, Hess OM, Huguenin P. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin’s disease. Radiother Oncol 1998 ; 46 : 51-62. 15 King V, Constine LS, Clark D, Schwartz RG, Muhs AG, Henzler M, et al. Symptomatic coronary artery disease after mantle irradiation for Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 ; 36 : 881-9. 16 Levine SR, Deegan MJ, Futrell N, Welch KM. Cerebrovascular and neurologic disease associated with antiphospholipid antibodies : 48 cases. Neurology 1990 ; 40 : 1181-9. 17 Ishida S, Ura M, Kameoka K, Furukawa K, Tagami M. A case of atypical Miller-Fisher syndrome associated with antiphospholipid antibodies. Rinsho Shinkeigaku 1999 ; 39 : 448-51. 18 Harris EN, Englert H, Derve G, Hughes GR, Gharavi A. Antiphospholipid antibodies in Guillain-Barré syndrome. Lancet 1983 ; 2 : 1361-2. 19 Frampton G, Winer JB, Cameron JS, Hughes RA. Severe Guillain-Barré syndrome : an association with anti-cardiolipin antibody in a series of 92 patients. J Neuroimmunol 1988 ; 19 : 133-9. 20 Ballard HS, Nyamuswa G. Life-threatening haemorrhage in a patient with rheumatoid arthritis and a lupus anticoagulant coexisting with autoantibodies against factor VIII. Br J Rheumatol 1993 ; 32 : 515-7. 21 Tripplet DA. Simultaneous occurrence of lupus anticoagulant and factor VIII inhibitors. Am J Hematol 1997 ; 57 : 195-6. 22 Vallisa D, Berte R, Rocca A, Civardi G, Giangregorio F, Ferrari B, et al. Association between hepatitis C virus infection and non-Hodgkin’s lymphoma, and effects of viral infection on histologic subtype and clinical course. Am J Med 1999 ; 106 : 55660.
369
23 Prieto J, Yuste JR, Beloqui O, Civeira MP, Riezu JI, Aguirre B, et al. Anticardiolipin antibodies in chronic hepatitis C : implication of hepatitis C virus as the cause of antiphospholipid syndrome. Hepatology 1996 ; 23 : 199-204. 24 Puri V, Bookman A, Yeo E, Cameron R, Heathcote EJ. Antiphospholipid antibody syndrome associated with hepatitis C infection. J Rheumatol 1999 ; 26 : 509-10. 25 Munoz-Rodriguez FJ, Tassies D, Font J, Reverter JC, Cervera R, Sanchez-Tapias JM, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with antiphospholipid syndrome. J Hepatol 1999 ; 30 : 770-3. 26 Frances C, Papo T, Wechsler B, Laporte JL, Biousse V, Piette JC. Sneddon syndrome with or without antiphospholipid antibodies. A comparative study in 46 patients. Medicine 1999 ; 78 : 20919. 27 Asherson RA, Khamashta M, Gil A, Vazquez JJ, Chan O, Baguley E, et al. Cerebrovascular disease and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus, lupus-like syndrome, and the primary antiphospholipid syndrome. Am J Med 1989 ; 86 : 391-9. 28 Levine SR, Brey RL. Neurological aspects of antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1996 ; 5 : 347-53. 29 O’Riordan JI, Javed M, Murphy Y, Hutchinson M. Sneddon’s syndrome : clinical course and outcome. Ir Med J 1995 ; 88 : 66-7. 30 Wright RA, Kokmen E. Gradually progressive dementia without discrete cerebrovascular events in a patient with Sneddon’s syndrome. Mayo Clin Proc 1999 ; 74 : 57-61. 31 Kozlowski CL, Johnson MJ, Gorst DW, Willey RF. Lung cancer, immune thrombocytopenia and the lupus inhibitor. Postgrad Med J 1987 ; 63 : 793-4. 32 Shaukat MN, Hughes P. Recurrent thrombosis and anticardiolipin antibodies associated with adenocarcinoma of the lung. Postgrad Med J 1990 ; 66 : 315-6. 33 Jullien V, Heudier P, Carré Y, Peyrade F, Taillan B, Tchiknavorian X, et al. Cancer bronchique, syndrome des antiphospholipides et pathologie de la coagulation. Rev Méd Interne 1999 ; 20 : 696-700. 34 Schved JF, Dupuy-Fons C, Biron C, Quéré I, Janbon C. A prospective epidemiological study on the occurrence of antiphospholipid antibody : the Montpellier Antiphospholipid Antibody (MAP) study. Haemostasis 1994 ; 24 : 175-82. 35 Stasi R, Stipa E, Masi M, Oliva A, Sciarra A, Perroti A, et al. Antiphospholipid antibodies : prevalence, clinical significance and correlation to cytokine levels in acute myeloid leukemia and non-Hodgkin’s lymphoma. Thromb Haemost 1993 ; 70 : 570-2. 36 Ciaudo M, Horellou MH, Audouin J, De Carbonnières C, Conard J, Samama M. Lupus anticoagulant associated with primary malignant lymphoplasmacytic lymphoma of the spleen : a report of four patients. Am J Hematol 1991 ; 38 : 271-6. 37 Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCHS Haemostasis and Thrombosis Task Force. Guidelines on testing for the lupus anticoagulant. J Clin Pathol 1991 ; 44 : 885-9. 38 Carrascosa M, Hernandez JJ, Perez-Castrillon JL, Sampedro I. Antiphospholipid antibodies and Sezary syndrome. Am J Hematol 1995 ; 49 : 365. 39 Keung YK, Cobos E, Meyerrose GE, Roberson GH. Progressive thrombosis after treatment of diffuse large cell non-Hodgkin’s lymphoma and concomitant lupus anticoagulant. Leuk Lymphoma 1996 ; 20 : 341-5. 40 Asherson RA. Antiphospholipid antibodies, malignancies and paraproteinemias. J Autoimmun 2000 ; 15 : 117-22. 41 Conlan MG, Haire WD, Kessinger A, Armitage JO. Prothrombotic hemostatic abnormalities in patients with refractory malignant lymphoma presenting for autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1991 ; 7 : 475-9. 42 Gomez-Pacheco L, Villa AR, Drenkard C, Cabiedes J, Cabral AR, Alarcon-Segovia D. Serum anti-beta2-glycoprotein-I
370
43
44
45
46 47 48
49
50 51
E. Liozon et al.
and anticardiolipin antibodies during thrombosis in systemic lupus erythematosus patients. Am J Med 1999 ; 106 : 417-23. Hill VA, Whittaker SJ, Hunt BJ, Liddell K, Spittle MF, Smith NP. Cutaneous necrosis associated with the antiphospholipid syndrome and mycosis fungoides. Br J Dermatol 1994 ; 130 : 92-6. Finazzi G, Brancaccio V, Moia M, Ciavarella N, Mazzucconi MG, Schinco P, et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies : a four-year prospective study from the Italian registry. Am J Med 1996 ; 100 : 530-6. Cervera R, Piette JC, Khamastha MA, de Ramon E, Espinoza G, Testi A, et al. “Euro-phospholipid” project : clinical and immunologic characteristics of 1,000 patients with the antiphosphoplipid syndrome [abstract]. J Autoimmun 2000 ; 15 : A12. McGuire D, Zeidman A, Mittelman M. Non-Hodgkin’s lymphoma presenting with coagulopathy due to the antiphospholipid syndrome. Leuk Lymphoma 1997 ; 26 : 193-6. Asherson RA, Block S, Houssiau FA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus and lymphoma : association with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1991 ; 18 : 277-9. Donner M, Bekassy NA, Garwicz S, Holmberg L, Wiebe T. Cerebral infarction in a girl who developped anticardiolipin syndrome after acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1992 ; 9 : 377-9. Fautrel B, Chérin P, Tertian G, Brivet F, Naveau S, Sedel D, et al. Leucémie lymphoïde chronique, léiomyoblastome, vascularite thrombosante et anticorps anticardiolipine : à propos d’un cas. Rev Méd Interne 1993 ; 114 : 171-3. Mouas H, Lortholary O, Eclache V, Leroux G, Casassus P, Guillevin L, et al. Antiphospholipid syndrome during acute monocytic leukemia. Eur J Hematol 1994 ; 53 : 59-60. Messiaen T, Lefebvre C, Lambert M. Case report : thoracic aorta thrombus with systemic embolization : a rare paraneoplastic antiphospholipid syndrome ? Am J Med Sci 1996 ; 312 : 303-5.
52 Onida P, Tresoldi M, Rugarli C. Antiphospholipid antibody syndrome associated with peripheral T-cell lymphoma. Am J Hematol 1997 ; 55 : 167-8. 53 Yahata N, Ohyashiki K, Iwama H, Katagiri T, Kodama S, Tauchi T, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in a patient with antiphospholipid syndrome : first case report. Leuk Res 1997 ; 21 : 889-90. 54 Murphy PT, Sivakumaran M, Casey MC, Liddicoat A, Wood JK. Lymphoma associated bone marrow necrosis with raised anticardiolipin antibody. J Clin Pathol 1998 ; 51 : 407-9. 55 Vacca A, Littera R, Carta M, Piras E, Oppi S, Arras M, et al. APS syndrome in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma of the marginal zone : effectiveness of chemo-immunotherapy with Fludarabina and Rituximab [abstract]. J Autoimmun 2000 ; 15 : 77. 56 Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT, Burcoglu A, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine (Baltimore) 1998 ; 77 : 195-207. 57 Verthoven B, Schegel RA, Williamson P. Mechanisms of phosphatidylserine exposure, a phagocyte recognition signal, on apoptotic T lymphocytes. J Exp Med 1995 ; 182 : 1597-601. 58 Straus SE, Sneller M, Lenardo MJ, Puck JM, Strober W. An inherited disorder of lymphocyte apoptosis : the autoimmune lymphoproliferative syndrome. Ann Intern Med 1999 ; 130 : 591601. 59 Olalla JI, Ortin M, Hermida G, Baro J, Sedano C, Morante C, et al. Disappearance of lupus anticoagulant after allogenic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999 ; 23 : 83-5. 60 Musso M, Porretto F, Crescimanno A, Bondi F, Polizzi V, Scalone R, et al. Autologous peripheral blood stem cell and progenitor (CD34+) cell transplantation for systemic lupus erythematosus complicated by Evans syndrome. Lupus 1998 ; 7 : 492-4.
Article original
Lymphomes malins et syndrome des antiphospholipides non simultanés : quatre observations E. Liozon1*, V. Loustaud1, M.O. Jauberteau2, A. Jaccard3, P. Soria1, D. Bordessoule3, A. Julia4, E. Vidal1 1
Service de médecine interne A, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France ; laboratoire d’immunologie, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France ; 3service d’hématologie clinique, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France ; 4laboratoire d’hémostase, hôpital Dupuytren, CHU, 2, rue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France 2
(Reçu le 18 mai 2000 ; accepté le 6 novembre 2000)
Résumé Propos. – Nous rapportons quatre observations originales illustrant la relation complexe qui unit le syndrome des antiphospholipides (SAPL) aux lymphomes malins. Méthodes. – Cette étude rétrospective réunit des cas de patients ayant présenté un lymphome et un tableau répondant aux critères usuels du SAPL, recrutés dans deux services (médecine interne et hématologie clinique) du même hôpital entre 1989 et 1999. Résultats. – Une association SAPL/lymphome a été documentée chez trois femmes et un homme, âgés en moyenne de 42,5 ans au moment du diagnostic de la première affection. Le SAPL était toujours du type primitif, avec accident thrombotique artériel dans trois cas, veineux dans un cas, présence d’anticorps anticardiolipine IgG dans tous les cas, d’anticoagulant lupique trois fois sur quatre et d’anti-β2 glycoprotéine I une fois sur quatre, associé dans un cas à une hémophilie A acquise et à une cirrhose C. L’intervalle apparent entre les deux affections allait de 18 mois à neuf ans mais dans deux cas le SAPL, de début insidieux et atypique, n’était reconnu que tardivement. Le SAPL s’installait deux fois à distance d’un lymphome guéri (maladie de Hodgkin et lymphome ganglionnaire à grandes cellules B) et précédait deux fois un lymphome B (ganglionnaire et cutané à petites cellules ; hépatique primitif à grandes cellules) avec disparition dans le deuxième cas de l’anticorps anticardiolipine, puis de l’anticoagulant lupique après double autogreffe. L’évolution était émaillée, chez deux patients, par la survenue de carcinomes (sein dans un cas, rein, puis thyroïde dans l’autre). Conclusions. – Ces observations montrent qu’il est important d’évoquer d’une part un lymphome malin devant des adénopathies ou une altération inexpliquée de l’état général chez un patient porteur d’un SAPL et, d’autre part, un SAPL devant l’apparition insolite de thromboses artérielles ou veineuses au cours de la surveillance prolongée d’un lymphome malin guéri ou stable. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS lymphome malin / Hodgkin (maladie de) / syndrome des antiphospholipides
Summary – Non-synchronous malignant lymphoma and antiphospholipid syndrome: report of four cases. Objective. – We report four cases of non-synchronous antiphospholipid syndrome (APS) and malignant lymphoma, which highlight the complex relationship that seems to exist between these illnesses.
*Correspondance et tirés à part.
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
361
Methods. – In a retrospective study conducted in two departments (internal medicine and clinical hematology) of a university hospital, we collected all observations of patients with both APS and malignant lymphoma diagnosed throughout the past decade. Results. – An association of APS with malignant lymphoma was recorded in three female and one male patient, median age 42.5 years at the time of diagnosis of the first disease. In each case, the primary APS was diagnosed, with arterial thrombotic events in three cases and venous thrombotic events in one case. One patient had isolated IgG anticardiolipin antibody, whereas the others had a combination of IgG anticardiolipin antibody and lupus anticoagulant with or without IgG anti-β2 glycoprotein I antibody. One patient also had an acquired inhibitor to factor VIII:C and a chronic C virus hepatitis. The mean time apparently separating the two illnesses ranged from 18 months to 9 years, but in two cases the diagnosis of APS was delayed due to a progressive, atypical, neurological onset. In two instances, the APS took place at a distance from a cured malignant lymphoma (Hodgkin’s disease and nodal large cell B-cell lymphoma), whilst in the others it preceded a B-cell lymphoma (nodal and cutaneous, small cells and primary hepatic, large cells). Treatment resulted in complete haematological response in both cases, with disappearance of anticardiolipin antibody and lupus anticoagulant in the latter following a double autologous peripheral blood stem cell transplantation. In addition, late carcinomas (breast, kidney, thyroid) were seen in two patients. Conclusions. – Our data indicate that the diagnosis of a malignant lymphoma should be considered in patients with a primary APS and peripheral lymph node enlargement or unexplained constitutional symptoms. Conversely, a late onset of arterial or venous thrombotic diathesis after a malignant lymphoma may indicate not only late relapse of malignant lymphoma but also a subsequent APS. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS non-Hodgkin’s lymphoma / Hodgkin’s disease / antiphospholipid syndrome
Âgé de 17 ans à peine [1], le syndrome des antiphospholipides reste une maladie « vedette » pour l’interniste et l’immunologiste. Par définition, ce syndrome associe des thromboses artérielles ou veineuses ou des pertes fœtales répétées à la présence d’anticorps antiphospholipides, confirmée à six semaines d’intervalle. On peut observer un anticorps antiphospholipides dans d’autres maladies auto-immunes, ainsi que dans diverses circonstances infectieuses ou médicamenteuses, mais habituellement sans traduction clinique. En fait, la plupart des syndromes des antiphospholipides se partagent entre syndrome primaire [2] et forme associée au lupus érythémateux systémique. Dans un cas comme dans l’autre, la première manifestation thrombotique survient presque toujours avant 40 ans. Au-delà de 50 ans, le syndrome des antiphospholipides est plus exceptionnel et devient suspect d’association à une affection maligne [3, 4]. Cet aspect rare du syndrome des antiphospholipides reste mal connu, par manque de données sur son incidence réelle, ses modes de présentation et sa physiopathologie. Nous rapportons quatre observations hématologiques et mettons l’accent sur la relative fréquence de cette association, le caractère
asynchrone des deux affections et la sémiologie vasculaire parfois déroutante. MATÉRIELS ET MÉTHODES Patients Durant la période couverte par cette étude rétrospective (1989–1999), les nouveaux cas d’hémopathies malignes observés dans nos deux services (médecine interne et hématologie clinique) ne faisaient l’objet d’aucune recherche systématique d’anticorps antiphospholipides. Ont été inclus tous les cas de syndromes des antiphospholipides associés, de manière simultanée ou asynchrone, à une lymphopathie maligne, Les dossiers étaient retenus sous trois conditions : – preuve histopathologique de l’hémopathie lymphoïde obtenue ; – critères habituels du syndrome des antiphospholipides [1] réunis d’emblée ou en cours d’évolution ; – données cliniques complètes et suivi évolutif suffisant.
362
E. Liozon et al.
Méthodes Détection des anticorps anticardiolipine Cette recherche a été effectuée par enzyme-linked immunsorbent assay (Elisa) selon la méthode décrite précédemment [5] au moyen de plaques de microtitration (Immusorb, Nunc Roksilde, Danemark) sensibilisées avec de la cardiolipine purifiée d’origine bovine (Sigma, Saint Louis, MO). La saturation ainsi que la dilution des sérums (1/100) ont été réalisées avec une solution de tampon phosphate pH 7,4 (PBS) contenant 3 % d’albumine bovine. Ainsi, cette détection ne comporte pas de source exogène de β2 glycoprotéine I (contenue dans le sérum animal qui est fréquemment employé dans la plupart des solutions de saturation) et permet de détecter exclusivement les anticorps anticardiolipine. L’isotype des anticorps anticardiolipine a été déterminé au moyen d’anticorps spécifiques anti-µ ou anti-γ d’immunoglobuline humaine couplé à la peroxydase. Les taux d’anticorps anticardiolipine sont évalués en unités arbitraires étalonnées avec les témoins Harris en IgG et IgM [6]. Détection des anticorps anti-β2 glycoprotéine I (β2GPI) Elle a été réalisée par Elisa [7] sur plaques de microtitration (Maxisorp, Nunc) sensibilisées avec de la β2GPI humaine (Stago). Les résultats sont exprimés en unités arbitraires d’IgG et d’IgM anti-β2GPI [8]. Recherche d’anticoagulant circulant lupique Elle a été effectuée par la détection d’un allongement des temps de coagulation évalué en présence de phospholipides (céphaline pour la mesure du temps de céphaline activée), non corrigé par l’épreuve du mélange avec un plasma normal et caractérisé par les tests Staclot LA et Staclot PNP (Stago). Recherche d’autres causes de thrombophilie Dans cette étude rétrospective, l’enquête étiologique de thrombophilie n’était pas standardisée. En pratique, une thrombophilie héréditaire était recherchée chez les patients les plus jeunes. RÉSULTATS Entre 1989 et 1999, une association entre syndrome des antiphospholipides et lymphopathie maligne a été
observée chez quatre patients, soit approximativement 2,2 % des syndromes des antiphospholipides et 0,5 % des lymphopathies malignes observés durant la même période. Aucune association comparable n’a été observée avec d’autres types d’hémopathies. Les principales caractéristiques biologiques et immunologiques des quatre observations sont résumées dans le tableau I. La série est constituée de trois femmes et d’un homme, âgés de 18 à 49 ans (médiane : 42,5 ans) lors du diagnostic de la première affection et de 25 à 56 ans (médiane : 43 ans) lors des premiers symptômes attribués rétrospectivement au syndrome des antiphospholipides. La troisième observation a été partiellement rapportée antérieurement [9]. Les hémopathies concernées étaient une maladie de Hodgkin et trois lymphomes malins, dont deux formes de haute malignité. Les deux maladies n’étaient jamais simultanées : le syndrome des antiphospholipides précédait la lymphopathie maligne dans deux cas et lui succédait dans les deux autres. L’intervalle moyen séparant le syndrome des antiphospholipides de la lymphopathie maligne variait de 4,9 ans à 6,3 ans, selon le critère retenu (date du diagnostic ou des premiers signes de syndrome des antiphospholipides). Observation 1 Cette jeune femme née en 1971, sans antécédent, était traitée de juin 1989 à janvier 1990 par polychimiothérapie alternée suivie de radiothérapie lymphoïde totale à 40 grays pour une maladie de Hodgkin de type sclérose nodulaire, de stade III. Avec un recul de dix ans sans rechute, la guérison pouvait être affirmée. La patiente, non fumeuse, de longue date sous pilule estroprogestative était hospitalisée de nouveau en décembre 1996 pour un infarctus myocardique antérieur sans prodrome, confirmé par l’existence d’un mouvement enzymatique et d’une zone limitée d’akinésie à la coronarographie. Après relecture de cet examen, on concluait à un infarctus postérieur par thrombose coronaire droite sur réseau coronaire sain. Sous traitement bêtabloquant, anticalcique et anticoagulant oral, associé à une contraception progestative pure, la situation restait parfaitement stable, tant sur le plan coronarien que général. L’enquête étiologique de thrombophilie inexpliquée, réalisée trois mois après l’infarctus, mettait en évidence isolément un anticorps anticardiolipine IgG à taux significatif, présent à chaque contrôle ultérieur. Le traite-
363
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
Tableau I. Caractéristiques biologiques des patients de la série présentée. Examens Rapport TCA/témoin Plaquettes (mm3) Anticoagulant lupique Anticorps anticardiolopine IgG Anti-β2GP1 IgG Anticorps antinucléaires Anti-ADN natif (Elisa) Test de Coombs direct Autre auto-immunité Enquête de thrombophilie*
Observations 1
2
3
4
1,3 253 × 109/L – 45–84 U – – NF – Non –
1,68 107 × 109/L + 38 U – 1/500 29 U/L – Non –
1,86 92 × 109/L + 33 U – 1/2 000 216 U/L + (IgG + C’) Anti-f VIII:C NC
1,23 9 × 109/L + > 100 U + (24 U)– NC – FR NC
NF: non fait ; NC : non contrôlé ; FR : facteur rhumatoïde. *Comporte au moins : dosage des protéines C, S et antithrombine III, test de résistance à la protéine C activée.
ment anticoagulant oral était poursuivi, avec maintien d’un INR inférieur à 3. À partir du 26e mois, on assistait à un déclin progressif de l’anticorps anticardiolipine en dessous du seuil de positivité. Observation 2 L’histoire de cet homme sans antécédent notable débutait en 1992, à l’âge de 36 ans, par une diplopie régressive, attribuée à une atteinte incomplète du nerf moteur oculaire commun droit, avec imagerie par résonance magnétique (IRM) normale. Deux ans plus tard réapparaissait une diplopie définitive par ophtalmoplégie internucléaire antérieure. Un épisode de polyradiculonévrite aiguë, survenu quelques mois plus tard, était mis sur le compte d’une infection à Campylobacter jejunii. À ce moment, on notait l’existence d’anticorps antinoyaux, d’une thrombopénie à 104 G/L et d’un allongement significatif du temps de céphaline activée. L’IRM de contrôle de juin 1994 était jugée normale, le patient était perdu de vue par la suite. Il était de nouveau hospitalisé en urgence en juin 1996 pour paralysie faciale centrale et aphasie de Broca brutales. La tomodensitométrie et l’IRM objectivaient un accident vasculaire ischémique lenticulostrié partiellement hémorragique (figure 1). On identifiait un anticogulant lupique et un anticorps anticardiolipine IgG, sans anti-β2GPI, associés à une positivité des anticorps antinoyaux. L’échocardiographie trans-œsophagienne montrait des aspects typiques d’endocardite mitrale de Libman-Sacks. Après instauration d’un traitement anticoagulant oral visant à maintenir l’INR en des-
sus de 3, aucune nouvelle manifestation thrombotique n’était déplorée. Le patient était à nouveau hospitalisé en janvier 1999 pour surdosage en anticoagulant et altération récente de l’état général avec amaigrissement de 18 kg. On notait un subictère et une hépatomégalie avec cytolyse et cholestase majeure, élévation des lacticodéshydrogénases à 3 100 U/L (N < 500 U/L). Les sérologies de VIH, de l’hépatite virale B et C étaient négatives. L’imagerie objectivait un foie multinodulaire tumoral avec des caractéristiques tomodensitométriques particulières (figure 2). La ponction–biopsie d’un nodule sous cœlioscopie faisait porter le diagnostic de lymphome à grandes cellules B polymorphes, dont le bilan d’extension ne révélait qu’un nodule intrasplénique identique. Malgré une chimiothérapie intensive avec autogreffe, seule une réponse hématologique partielle était obtenue, avec PET-scan positif sur les nodules hépatiques persistants. En mai et septembre 1999, on notait la persistance de l’anticoagulant lupique mais l’anticorps anticardiolipine n’était plus détecté. Après une seconde autogreffe pratiquée en janvier 2000, il n’avait plus de fixation au PET-scan sur les nodules hépatiques résiduels et trois mois plus tard, l’anticorps anticardiolipine et l’anticoagulant lupique étaient indétectables. Observation 3 Une femme de 64 ans était hospitalisée en 1995 pour une hépatite virale C, découverte au stade de cirrhose. L’abstention thérapeutique était décidée. On notait une dysimmunité notable, comportant notam-
364
E. Liozon et al.
Figure 1. Observation 2. Scanner cérébral du 9 juin 1996 : accident vasculaire ischémique de la capsule interne gauche, secondairement hémorragique.
ment la présence d’un anticoagulant lupique et d’un anticorps anticardiolipine. L’anamnèse n’identifiait aucune manifestation évocatrice de lupus érythémateux disséminé mais recueillait un riche passé de thromboses veineuses profondes des membres inférieurs et supérieurs. La première manifestation remontait à une quinzaine d’années et la dernière à 1994, date à laquelle une anticoagulation orale défi-
Figure 2. Observation 2. Tomodensitométrie abdominale (après injection de contraste) du 20 janvier 1999 : lymphome primitif hépatique multifocal.
nitive était instaurée, au décours d’une embolie pulmonaire. En 1996, on détectait une baisse du facteur VIII:C à 12 % avec présence d’un anticorps anti-f. VIII:C titré à 9 UB. En raison du caractère totalement asymptomatique de cette hémophilie A acquise, le traitement anticoagulant était maintenu, sans conséquence hémorragique. En 1997, une anémie hémolytique auto-immune sévère s’installait, précédant de peu la survenue d’un lymphome B cutané et ganglionnaire de faible malignité (immunocytome polymorphe). La rémission complète prolongée du lymphome et une stabilisation temporaire de l’anémie hémolytique auto-immune étaient obtenues par l’association prednisone (1 mg/kg/j pendant un mois, puis dégression lente) et cyclophosphamide oral (50 mg/j). Malgré une dose d’entretien de prednisone, l’anémie hémolytique auto-immune rechutait à plusieurs reprises avec une réponse transitoire à l’association danazol (200 mg/j) et immunoglobulines par voie intraveineuse, débutée en août 1999. On obtenait finalement une bonne réponse à la splénectomie. En mai 1999, un adénocarcinome tubulaire du sein était traité chirurgicalement. L’hémophilie acquise était pratiquement éteinte (taux de facteur VIII:C entre 53 et 120 %) après quelques mois de traitement immunosuppresseur, mais l’anticoagulant lupique, l’anticorps anticardiolipine et les autres signes dysimmunitaires étaient encore présents deux ans et demi après la découverte du lymphome. Observation 4 L’histoire de cette femme, alors âgée de 47 ans, débutait en 1987 par une paralysie faciale gauche et une diplopie par atteinte du nerf moteur oculaire commun droit, associée à une réaction lymphocytaire du liquide céphalorachidien, symptômes inexpliqués. En avril 1989, on portait le diagnostic de lymphome malin à grandes cellules B de stade II, sans localisation neurologique, mis en rémission complète par une polychimiothérapie avec anthracyclines, interrompue en avril 1990. L’année 1992 était marquée par un nouvel épisode de diplopie, toujours inexpliquée. En novembre 1993, la surveillance hématologique régulière amenait à découvrir un carcinome rénal à cellules claires, traité par néphrectomie. En avril 1996, au décours d’un épisode de déficit moteur distal du membre supérieur gauche, rapidement régressif, on notait une thrombopénie à 104 G/L. En octobre 1997, on découvrait une hyperparathyroïdie
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
associée à un carcinome papillaire de la thyroïde, traités par thyroïdectomie totale. La paralysie du membre supérieur, qualifiée de « radiale », récidivait en mars 1998, associée à une méningoradiculite C7-C8, pour laquelle l’enquête étiologique (ponction lombaire, IRM) n’apportait aucune réponse. La malade était de nouveau hospitalisée en urgence un mois plus tard pour une thrombopénie sévère. On constatait la présence d’un livedo reticularis à larges mailles ouvertes, prédominant aux membres supérieurs. Le temps de céphaline activée était allongé à 52/32 secondes avec présence d’un anticoagulant lupique, d’un anticorps anticardiolipine IgG et d’un anti-β2GPI. Les dosages suivants étaient négatifs ou normaux : anti-muscle lisse, cryoglobuline, complément sérique, fractions C3/C4, électrophorèse des protéines sanguines, sérologies VIH, hépatite B et C. Aucun signe de rechute de lymphome ou de cancer n’était détecté. La demi-vie plaquettaire était diminuée à 1,1 jour avec captation isotopique hépatique pure. Après l’échec de la prednisone (60 mg/j pendant quatre semaines), le taux de plaquettes se stabilisait autour de 100 G/L sous danazol (Danatrolt, 400 mg/j) et acide acétylsalicylique (Aspirinet, 100 mg/j). Au décours d’un coma régressif survenu en 1999, on observait une détérioration intellectuelle modérée avec troubles mnésiques prédominants, des éléments lents bilatéraux intermittents à l’électroencéphalogramme, une atrophie cortico-souscorticale modérée à la tomodensitométrie cérébrale et des hypersignaux punctiformes de la substance blanche sus- et sous-tentorielle associés à une atrophie cortico-sous-corticale à l’IRM, aspects non évocateurs d’une rechute cérébrale tardive du lymphome. La patiente n’a pas été revue depuis. DISCUSSION Nos quatre observations répondent aux critères modernes du syndrome des antiphospholipides [1]. Les deux premiers cas sont indiscutablement un syndrome primaire des antiphospholipides. Dans la première observation, bien que le statut immunologique de la patiente avant l’infarctus soit inconnu, la persistance d’un titre élevé d’anticorps anticardiolipine IgG deux ans après l’épisode thrombotique exclut, à notre sens, la possibilité d’une réponse immune secondaire aux dommages artériels et tissulaires [10]. En fait, la majorité des anticorps anticardiolipine présents au décours immédiat d’un infarctus
365
myocardique dans une population relativement jeune non sélectionnée [11-13] vont persister [11, 12]. Dans cette situation, l’anticorps anticardiolipine pourrait représenter un facteur de risque indépendant de récidive d’infarctus [13], justifiant une anticoagulation orale prolongée en prévention secondaire. L’association entre anticorps anticardiolipine et infarctus est ici d’autant plus probable qu’elle concerne une très jeune patiente, sans facteur de risque vasculaire, contrairement à la majorité des coronaropathies tardives postradiothérapie médiastinale [14, 15] et que l’aspect angiographique est celui d’un infarctus à coronaires saines. La deuxième observation correspond à une forme neurologique de syndrome des antiphospholipides, associée à un aspect typique d’endocardite mitrale de Libman-Sacks. Le retard de diagnostic chez ce patient est compréhensible, devant une symptomatologie initiale aussi exceptionnelle au cours du syndrome des antiphospholipides que la diplopie, l’ophtalmoplégie [16, 17] et le syndrome de Guillain-Barré [18, 19]. La troisième observation, publiée antérieurement [9], associe un syndrome des antiphospholipides avec critères biologiques de lupus systémique (présence de titres élevés d’anticorps antinoyaux et anti-ADN natif), une hémophilie A acquise silencieuse et une anémie hémolytique autoimmune, dans un contexte chronique de cirrhose posthépatitique C. L’association d’un anticorps antiphospholipides et d’un inhibiteur acquis du facteur VIII:C a été signalée à plusieurs reprises [20, 21]. La survenue secondaire du lymphome pourrait être rattachée aussi bien à l’hépatite virale C chronique [22] qu’au syndrome des antiphospholipides. De même, des anticorps anticardiolipine de type IgG sont fréquemment trouvés au cours de l’hépatite C [23] et un syndrome des antiphospholipides peut survenir au cours d’une hépatite C chronique [24, 25]. La quatrième observation, associant une thrombopénie périphérique sévère et un livedo reticularis irrégulier peut s’inscrire dans le cadre récemment individualisé du syndrome de chevauchement entre le syndrome des antiphospholipides et le syndrome de Sneddon [26]. La diplopie et la paralysie faciale périphérique, exceptionnellement rapportées au cours du syndrome des antiphospholipides [17], ont été rétrospectivement mises sur le compte d’une possible atteinte vasculaire ischémique en rapport avec l’anticorps antiphospholipides. La présence d’anomalies assez évocatrices en IRM nous a conduit à postuler le même
366
E. Liozon et al.
mécanisme vis-à-vis des manifestations neurologiques centrales déficitaires régressives. Enfin, cette malade a développé un tableau d’encéphalopathie vasculaire précoce avec atrophie cérébrale corticale et sous-corticale diffuse, évolution classique dans le syndrome des antiphospholipides [27, 28] et le syndrome de Sneddon [29, 30]. Les formes primitives et les formes associées au lupus systémique ne résument pas la totalité des causes du syndrome des antiphospholipides. Associés aux cancers, on observe rarement des tableaux de syndrome des antiphospholipides [31-33] et bien plus souvent des anticorps antiphospholipide asymptomatiques. Schved et al. constatent que, dans une population de 1 014 hospitalisés, les affections malignes représentent la pathologie de loin la plus fréquente lorsqu’un anticorps antiphospholipide est présent : 14 cas sur 78, soit 18 % [34]. De même, la présence d’anticorps antiphospholipides silencieux dans les hémopathies n’est pas exceptionnelle. Pour Stasi et al., leur fréquence atteint respectivement 26,3 % dans les leucémies aiguës myéloblastiques et 35,7 % dans les lymphomes malins non hodgkiniens [35]. D’autres cas de lymphomes T ou B associés à un anticorps antiprothrombinase silencieux sont également signalés [36-38]. Deux récentes revues de la littérature confirment l’association, dans les hémopathies lymphoïdes, entre anticorps anticardiolipine et immunoglobuline monoclonale, le plus souvent d’isotype M [39, 40]. Enfin, dans une série de 46 lymphomes réfractaires, la fréquence des anticorps anticardiolipine atteint 29 % et celle des autres types d’anticorps antiphospholipide est de 17 % [41]. Il semble donc exister, dans un certain nombre de cancers et d’hémopathies, un potentiel dysimmunitaire favorable à la survenue d’un syndrome des antiphospholipides. Le déterminisme des thromboses, qui ne concernent qu’un faible pourcentage de malades, pourrait faire intervenir de nombreux éléments : – certains aspects propres à l’anticorps antiphospholipide, tels son taux, sa spécificité et sa dépendance à la β2GPI [42] ; – l’association de plusieurs types d’anticorps antiphospholipide et/ou d’autres autoanticorps pathogènes non recherchés en routine, tels les anticorps antiannexine de type V et les anticorps anticellule endothéliale ; – la coexistence d’un déficit de la coagulation, héréditaire ou acquis, ou d’une CIVD à bas bruit [43] ;
– l’existence de facteurs de risque classiques d’athérothrombose ; – enfin, un élément mécanique surajouté, par compression ou invasion vasculaire. L’addition de plusieurs facteurs pourrait rompre un équilibre précaire et précipiter la thrombophilie. La survenue d’une lymphopathie maligne au cours d’un syndrome des antiphospholipides est une éventualité rare. Dans une cohorte de 360 patients inscrits au registre italien des antiphospholipides et suivis en moyenne 3,9 ans, l’incidence des lymphomes atteint 1,1 %, avec un risque estimé à 0,28 % par année–patient [44]. Avec actuellement 1 000 cas de syndrome des antiphospholipides inclus, l’étude multicentrique Euro-phospholipid Project devrait apporter des renseignements importants dans ce domaine [45]. En réalité, l’association entre lymphome et syndrome des antiphospholipides est peutêtre sous-estimée. D’une part, en cas de thrombose veineuse au cours d’un lymphome évolutif, on évoquera moins facilement un anticoagulant circulant qu’un phénomène compressif ou une complication de la chimiothérapie, surtout si les tests d’hémostase sont peu perturbés. D’autre part, en cas de syndrome des antiphospholipides d’extériorisation tardive, plusieurs années après un lymphome, la possibilité théorique d’un lien entre les deux maladies risque d’être méconnue, voire réfutée. Nous avons identifié, après avoir écarté deux cas abusivement qualifiés de syndrome des antiphospholipides [38, 46], 11 observations détaillées d’hémopathies diverses (lymphomes, leucémies aiguës, leucémie myélomonocytaire chronique et leucémie lymphoïde chronique) associées à un syndrome des antiphospholipides [39, 43, 47-55]. Les six observations de lymphome publiées en langue anglaise [39, 43, 47, 51, 54, 55] sont résumées avec les nôtres dans le tableau II. Les deux premières observations de notre série (syndrome des antiphospholipides après maladie de Hodgkin et syndrome des antiphospholipides précédant un lymphome primitif hépatique) paraissent princeps. Les syndromes des antiphospholipides associés aux lymphomes sont, sauf exception [47], du type primaire ; ils ne semblent pas associés à une histopathologie ou un phénotype particulier et peuvent apparaître simultanément, plusieurs années avant ou au décours plus ou moins lointain du lymphome. Il faut souligner la fréquence des thromboses artérielles (sept cas sur neuf), le poly-
Tableau II. Caractéristiques principales des observations de syndrome des antiphospholipides associés à une lymphopathie maligne. Critères de syndrome des antiphospholipides
Lymphome malin
Chronologie entre le lymphome et le syndrome des antiphospholipides
Évolution du lymphome
Évolution du syndrome des antiphospholipides
Keung [39]
36/M
Lymphome diffus à grandes cellules B, stade IV
Simultané
Réponse partielle puis dissémination osseuse
Syndrome catastrophique des antiphospholipides (anticoagulant lupique) et décès
Hill [43]
61/F
Mycosis fungoïdes stade tumoral
3 ans avant le syndrome des antiphospholipides
Réponse partielle puis aggravation
Asherson [47]
39/F
Lymphome diffus à petites cellules B, stade IV médullaire
Rémission complète (après 2 ans de polychimiothérapie)
65/M
2 ans avant le syndrome des antiphospholipides (10 ans après le lupus) Simultané
Parallèle au lymphome, après polychimiothérapie : anticorps anticardiolipine –/ antiphospholipide (anticoagulant lupique) + Évolutif pendant 4 ans, avant mise sous anticoagulation orale, persistance anticorps anticardiolipine
Onida [52]
Non précisée
Stabilisation de la thrombose veineuse profonde, évolution de l’antiphospholipide (anticoagulant lupique) ?
Murphy [54]
78/M
Simultané
58/M
Réponse partielle, décès infectieux (4e mois) Rémission complète
Inévaluable (découverte anticorps anticardiolipine a posteriori)
Vacca [55]
Cas personnel
18/F
Thrombose veine splénique, thrombose de l’artère centrale de la rétine, thrombopénie, antiphospholipide (anticoagulant lupique) Plages de nécrose dermique avec thromboses artériolaires, antiphospholipide (anticoagulant lupique), anticorps anticardiolipine IgG Nécrose digitale, amaurose fugace, livedo reticularis, thrombopénie, anticorps anticardiolipine IgM, VDRL positif Maladie thromboembolique récidivante, accident ischémique transitoire et multiples lésions séquellaires, antiphospholipide (anticoagulant lupique), anticorps anticardiolipine IgM Nécrose médullaire diffuse, anticorps anticardiolipine IgG (> 100 U) Maladie thromboembolique, anticorps anticardiolipine IgG et IgM, antiphospholipide (anticoagulant lupique), anti-β2GPI Infarctus myocardique à coronaires saines, anticorps anticardiolipine IgG
38/M
65/F
48/F
Lymphome à cellules T inclassable, stade locorégional
Lymphome à grandes cellules B, stade IE Lymphome splénique à lymphocytes villeux, stade IV
Simultané
7 ans avant le syndrome des antiphospholipides
Guérison (recul de 10 ans)
Accident vasculaire cérébral (constitué) (deux épisodes), paralysie oculomotrice, thrombopénie, anticorps anticardiolipine IgG, antiphospholipide (anticoagulant lupique) Maladie thromboembolique récidivante, anticorps anticardiolipine IgG, antiphospholipide (anticoagulant lupique)
Lymphome à grandes cellules B, hépatosplénique
18 mois après le syndrome des antiphospholipides
Rémission complète (?) après double autogreffe
Lymphome à petites cellules B, ganglionnaire et cutané
2 ans après le syndrome des antiphospholipides
Rémission complète durable
Accident vasculaire cérébral (constitué) itératif, diplopie, livedo, thrombopénie, anticorps anticardiolipine, antiphospholipide (anticoagulant lupique), antiβ2GPI
Lymphome à grandes cellules B, stade II
9 ans avant le syndrome des antiphospholipides
Rémission complète durable
* Au moment du diagnostic de la première affection.
Stabilisation clinique (anticoagulation orale) persistance de l’anticorps anticardiolipine et de l’antiphospholipide (anticoagulant lupique) après 2 ans Syndrome de Sneddon avec démence; persistance des anticorps anticardiolipine, antiphospholipide (anticoagulant lupique) et anti-β2GPI
367
Maladie de Hodgkin, stade III
Disparition de l’antiphospholipide (anticoagulant lupique) et des IgG, anticorps anticardiolipine et antiβ2GPI Stabilisation clinique (anticoagulation orale) persistance de l’anticorps anticardiolipine > 2 ans Stabilisation clinique (anticoagulation orale) disparition anticorps anticardiolipine après 1re autogreffe puis antiphospholipide (anticoagulant lupique) après 2e autogreffe
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
Age*/sexe
368
E. Liozon et al.
morphisme et le caractère parfois atypique de la symptomatologie à type de thromboses rétiniennes [39], de nécrose médullaire diffuse [54], de nécroses cutanées extensives [43], voire de microangiopathie thrombotique disséminée fatale [39], caractéristique du syndrome catastrophique des anticorps antiphospholipides [56]. La diversité phénotypique et chronologique des lymphomes associés au syndrome des antiphospholipides, la fréquence des cancers associés chez ces malades (un tiers des cas) laissent présager une certaine complexité physiopathologique. On peut invoquer, selon le tableau : – une dysrégulation immunitaire primaire avec stimulation clonale B prolongée, à l’origine des deux maladies ; – une anomalie acquise de la coopération cellulaire T–B liée au lymphome, avec dérépression d’un clone B autoréactif ; – une réponse auto-immune secondaire à l’exposition de phospholipides anioniques procoagulants à la surface des cellules tumorales vivantes, de cardiolipide lors des phénomènes de nécrose cellulaire tumorale ou de phosphatidylsérine lors de l’apoptose [57] ; – enfin, par analogie avec certaines maladies héréditaires comportant une mutation acquise du gène Fas, on pourrait suggérer une apoptose lymphocytaire défectueuse avec risque accru d’auto-immunité et de lymphome [58]. Pour Stasi et al., l’anticorps antiphospholipide serait un marqueur d’évolutivité et de progression dans certaines hémopathies aiguës, disparaissant chez 100 % des répondeurs mais persistant chez les mauvais répondeurs [35]. D’autres études confirment qu’il est habituel (mais non obligatoire) d’observer la disparition d’un anticoagulant circulant asymptomatique lorsque l’hémopathie entre en rémission [3638, 43] L’évolution d’un syndrome des antiphospholipides n’est pas aussi clairement superposable à celle de l’hémopathie associée. Parfois, la thrombophilie est bien stabilisée par les anticoagulants oraux, malgré le caractère chimiorésistant de l’anticorps antiphospholipides [49] ; c’est bien le cas chez deux de nos malades. Ailleurs, elle apparaît ou s’aggrave en cours de chimiothérapie ou à distance de celleci [39, 47, 48] et son évolution est plus ou moins parallèle à celle de l’hémopathie. Dans un cas de lymphome splénique à lymphocytes villeux, l’associa-
tion de 2-déoxycoformycine et d’anticorps monoclonal anti-CD20 a entraîné la régression de l’hémopathie et la disparition de toutes les anomalies dysimmunitaires [55]. Une intensification thérapeutique pourrait s’avérer bénéfique dans les formes de syndrome des antiphospholipides les plus graves. En effet, il a été rapporté des cas d’anticorps antiphospholipide disparus après allogreffe de moelle [59] ou autogreffe de cellules souches circulantes [60]. Chez l’un de nos patients, seule une double autogreffe a permis la disparition de l’anticorps anticardiolipine et de l’anticorps lupique. Finalement, il est difficile, dans une situation aussi rare et peu univoque, de dégager une attitude thérapeutique consensuelle. Le traitement du syndrome des antiphospholipides doit bien sûr tenir compte du contexte oncologique associé. Le maniement des antivitamines K, indiqués dans le syndrome des antiphospholipides, peut s’avérer délicat en cours de chimiothérapie cytoréductrice. À l’inverse, l’utilisation de certaines produits, notamment les alcaloïdes, pourrait être dangereuse en raison de leur thrombogénicité. L’association d’un syndrome des antiphospholipides et d’une lymphopathie maligne est donc, peutêtre, moins exceptionnelle que ne l’indique la littérature. Les liens physiopathologiques, certainement complexes, qui unissent les deux affections, sont loin d’être clairement élucidés. Il faut évoquer la possibilité d’une part d’une lymphopathie maligne devant des adénopathies ou une altération inexpliquée chez un patient porteur d’un syndrome des antiphospholipides et, d’autre part, d’un syndrome des antiphospholipides devant l’apparition insolite de thromboses artérielles ou veineuses au cours de la surveillance prolongée d’une lymphopathie maligne guérie ou stabilisée. RE´ FE´ RENCES 1 Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branche DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Report of an International Workshop. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 1309-11. 2 Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, Derksen RH, Machin SJ, Barquinreo J, et al. The ‘‘primary’’ antiphospholipid syndrome : major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989 ; 68 : 366-74. 3 Piette JC, Cacoub P. Antiphospholipid syndrome in the elderly : caution. Circulation 1998 ; 9 : 2195-6. 4 Naschitz JE, Rosner I, Rozenbaum M, Zuckerman E, Yeshurun D. Rheumatic disorders : clues to occult neoplasia. Semin Arthritis Rheum 1999 ; 29 : 43-55.
Lymphome malin et syndrome des antiphospholipides
5 Harris EN, Gharavi AE, Patel SP, Hugues GRV. Evaluation of the anticardiolipin antibody test. Report of our international workshop held 4 April. Clin Exp Immunol 1987 ; 68 : 215-22. 6 Loizou S, McCrea JD, Rudge AC, Reynolds R, Boyle CC, Harris EN. Measurement of anticardiolipin antibodies by an enzymelinked immunosorbent assay : standardisation and quantitation of results. Clin Exp Immunol 1986 ; 62 : 739-44. 7 Arvieux J, Roussel B, Jacob MC, Colomb MG. Measurement of anti-phospholipid antibodies by ELISA using ß2-glycoprotein I as an antigen. J Immunol Meth 1991 ; 143 : 223-9. 8 Liozon E, Roussel V, Roblot P, Liozon F, Preud’homme JL, Loustaud V, et al. Absence of anti-β2 glycoprotein I antibodies in giant cell arteritis : a study of 45 biopsy-proven cases. Br J Rheumatol 1998 ; 37 : 1129-31. 9 Liozon E, Delaire L, Turlure P, Jaccard A, Loustaud-Ratti V, Réméniéras L, et al. Hémophilie acquise par auto-anticorps antifacteur VIII:C. Étude clinique, biologique et indications thérapeutiques à propos d’une expérience basée sur une étude de 9 cas. Ann Méd Interne 1997 ; 148 : 477-90. 10 Laraki R, Blétry O, Wechsler B, Piette JC, de Zuttere D, Godeau P. Cœur et anticorps antiphospholipides. Expérience personnelle et revue de la littérature. Rev Méd Interne 1996 ; 17 : 46-57. 11 Blanc JJ, Salaun G, Lamour A, Youinou P. Anticorps anticardiolipines au cours et au décours de l’infarctus du myocarde. Presse Méd 1991 ; 20 : 2160. 12 Sletnes KE, Smith P, Abdelnoor M, Arnesen H, Wisloff F. Antiphospholipid antibodies after myocardial infarction and their relation to mortality, reinfarction, and non-hemmoragic stroke. Lancet 1992 ; 339 : 441-3. 13 Zuckerman E, Toubi E, Shiran A, Sabo E, Shmuel Z, Golan TD, et al. Anticardiolipin antibodies and acute myocardial infarction in non-systemic lupus erythematosus patients : a controlled prospective study. Am J Med 1996 ; 171 : 381-6. 14 Glanzmann C, Kaufmann P, Jenni R, Hess OM, Huguenin P. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin’s disease. Radiother Oncol 1998 ; 46 : 51-62. 15 King V, Constine LS, Clark D, Schwartz RG, Muhs AG, Henzler M, et al. Symptomatic coronary artery disease after mantle irradiation for Hodgkin’s disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 ; 36 : 881-9. 16 Levine SR, Deegan MJ, Futrell N, Welch KM. Cerebrovascular and neurologic disease associated with antiphospholipid antibodies : 48 cases. Neurology 1990 ; 40 : 1181-9. 17 Ishida S, Ura M, Kameoka K, Furukawa K, Tagami M. A case of atypical Miller-Fisher syndrome associated with antiphospholipid antibodies. Rinsho Shinkeigaku 1999 ; 39 : 448-51. 18 Harris EN, Englert H, Derve G, Hughes GR, Gharavi A. Antiphospholipid antibodies in Guillain-Barré syndrome. Lancet 1983 ; 2 : 1361-2. 19 Frampton G, Winer JB, Cameron JS, Hughes RA. Severe Guillain-Barré syndrome : an association with anti-cardiolipin antibody in a series of 92 patients. J Neuroimmunol 1988 ; 19 : 133-9. 20 Ballard HS, Nyamuswa G. Life-threatening haemorrhage in a patient with rheumatoid arthritis and a lupus anticoagulant coexisting with autoantibodies against factor VIII. Br J Rheumatol 1993 ; 32 : 515-7. 21 Tripplet DA. Simultaneous occurrence of lupus anticoagulant and factor VIII inhibitors. Am J Hematol 1997 ; 57 : 195-6. 22 Vallisa D, Berte R, Rocca A, Civardi G, Giangregorio F, Ferrari B, et al. Association between hepatitis C virus infection and non-Hodgkin’s lymphoma, and effects of viral infection on histologic subtype and clinical course. Am J Med 1999 ; 106 : 55660.
369
23 Prieto J, Yuste JR, Beloqui O, Civeira MP, Riezu JI, Aguirre B, et al. Anticardiolipin antibodies in chronic hepatitis C : implication of hepatitis C virus as the cause of antiphospholipid syndrome. Hepatology 1996 ; 23 : 199-204. 24 Puri V, Bookman A, Yeo E, Cameron R, Heathcote EJ. Antiphospholipid antibody syndrome associated with hepatitis C infection. J Rheumatol 1999 ; 26 : 509-10. 25 Munoz-Rodriguez FJ, Tassies D, Font J, Reverter JC, Cervera R, Sanchez-Tapias JM, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with antiphospholipid syndrome. J Hepatol 1999 ; 30 : 770-3. 26 Frances C, Papo T, Wechsler B, Laporte JL, Biousse V, Piette JC. Sneddon syndrome with or without antiphospholipid antibodies. A comparative study in 46 patients. Medicine 1999 ; 78 : 20919. 27 Asherson RA, Khamashta M, Gil A, Vazquez JJ, Chan O, Baguley E, et al. Cerebrovascular disease and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus, lupus-like syndrome, and the primary antiphospholipid syndrome. Am J Med 1989 ; 86 : 391-9. 28 Levine SR, Brey RL. Neurological aspects of antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1996 ; 5 : 347-53. 29 O’Riordan JI, Javed M, Murphy Y, Hutchinson M. Sneddon’s syndrome : clinical course and outcome. Ir Med J 1995 ; 88 : 66-7. 30 Wright RA, Kokmen E. Gradually progressive dementia without discrete cerebrovascular events in a patient with Sneddon’s syndrome. Mayo Clin Proc 1999 ; 74 : 57-61. 31 Kozlowski CL, Johnson MJ, Gorst DW, Willey RF. Lung cancer, immune thrombocytopenia and the lupus inhibitor. Postgrad Med J 1987 ; 63 : 793-4. 32 Shaukat MN, Hughes P. Recurrent thrombosis and anticardiolipin antibodies associated with adenocarcinoma of the lung. Postgrad Med J 1990 ; 66 : 315-6. 33 Jullien V, Heudier P, Carré Y, Peyrade F, Taillan B, Tchiknavorian X, et al. Cancer bronchique, syndrome des antiphospholipides et pathologie de la coagulation. Rev Méd Interne 1999 ; 20 : 696-700. 34 Schved JF, Dupuy-Fons C, Biron C, Quéré I, Janbon C. A prospective epidemiological study on the occurrence of antiphospholipid antibody : the Montpellier Antiphospholipid Antibody (MAP) study. Haemostasis 1994 ; 24 : 175-82. 35 Stasi R, Stipa E, Masi M, Oliva A, Sciarra A, Perroti A, et al. Antiphospholipid antibodies : prevalence, clinical significance and correlation to cytokine levels in acute myeloid leukemia and non-Hodgkin’s lymphoma. Thromb Haemost 1993 ; 70 : 570-2. 36 Ciaudo M, Horellou MH, Audouin J, De Carbonnières C, Conard J, Samama M. Lupus anticoagulant associated with primary malignant lymphoplasmacytic lymphoma of the spleen : a report of four patients. Am J Hematol 1991 ; 38 : 271-6. 37 Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCHS Haemostasis and Thrombosis Task Force. Guidelines on testing for the lupus anticoagulant. J Clin Pathol 1991 ; 44 : 885-9. 38 Carrascosa M, Hernandez JJ, Perez-Castrillon JL, Sampedro I. Antiphospholipid antibodies and Sezary syndrome. Am J Hematol 1995 ; 49 : 365. 39 Keung YK, Cobos E, Meyerrose GE, Roberson GH. Progressive thrombosis after treatment of diffuse large cell non-Hodgkin’s lymphoma and concomitant lupus anticoagulant. Leuk Lymphoma 1996 ; 20 : 341-5. 40 Asherson RA. Antiphospholipid antibodies, malignancies and paraproteinemias. J Autoimmun 2000 ; 15 : 117-22. 41 Conlan MG, Haire WD, Kessinger A, Armitage JO. Prothrombotic hemostatic abnormalities in patients with refractory malignant lymphoma presenting for autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1991 ; 7 : 475-9. 42 Gomez-Pacheco L, Villa AR, Drenkard C, Cabiedes J, Cabral AR, Alarcon-Segovia D. Serum anti-beta2-glycoprotein-I
370
43
44
45
46 47 48
49
50 51
E. Liozon et al.
and anticardiolipin antibodies during thrombosis in systemic lupus erythematosus patients. Am J Med 1999 ; 106 : 417-23. Hill VA, Whittaker SJ, Hunt BJ, Liddell K, Spittle MF, Smith NP. Cutaneous necrosis associated with the antiphospholipid syndrome and mycosis fungoides. Br J Dermatol 1994 ; 130 : 92-6. Finazzi G, Brancaccio V, Moia M, Ciavarella N, Mazzucconi MG, Schinco P, et al. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies : a four-year prospective study from the Italian registry. Am J Med 1996 ; 100 : 530-6. Cervera R, Piette JC, Khamastha MA, de Ramon E, Espinoza G, Testi A, et al. “Euro-phospholipid” project : clinical and immunologic characteristics of 1,000 patients with the antiphosphoplipid syndrome [abstract]. J Autoimmun 2000 ; 15 : A12. McGuire D, Zeidman A, Mittelman M. Non-Hodgkin’s lymphoma presenting with coagulopathy due to the antiphospholipid syndrome. Leuk Lymphoma 1997 ; 26 : 193-6. Asherson RA, Block S, Houssiau FA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus and lymphoma : association with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1991 ; 18 : 277-9. Donner M, Bekassy NA, Garwicz S, Holmberg L, Wiebe T. Cerebral infarction in a girl who developped anticardiolipin syndrome after acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1992 ; 9 : 377-9. Fautrel B, Chérin P, Tertian G, Brivet F, Naveau S, Sedel D, et al. Leucémie lymphoïde chronique, léiomyoblastome, vascularite thrombosante et anticorps anticardiolipine : à propos d’un cas. Rev Méd Interne 1993 ; 114 : 171-3. Mouas H, Lortholary O, Eclache V, Leroux G, Casassus P, Guillevin L, et al. Antiphospholipid syndrome during acute monocytic leukemia. Eur J Hematol 1994 ; 53 : 59-60. Messiaen T, Lefebvre C, Lambert M. Case report : thoracic aorta thrombus with systemic embolization : a rare paraneoplastic antiphospholipid syndrome ? Am J Med Sci 1996 ; 312 : 303-5.
52 Onida P, Tresoldi M, Rugarli C. Antiphospholipid antibody syndrome associated with peripheral T-cell lymphoma. Am J Hematol 1997 ; 55 : 167-8. 53 Yahata N, Ohyashiki K, Iwama H, Katagiri T, Kodama S, Tauchi T, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in a patient with antiphospholipid syndrome : first case report. Leuk Res 1997 ; 21 : 889-90. 54 Murphy PT, Sivakumaran M, Casey MC, Liddicoat A, Wood JK. Lymphoma associated bone marrow necrosis with raised anticardiolipin antibody. J Clin Pathol 1998 ; 51 : 407-9. 55 Vacca A, Littera R, Carta M, Piras E, Oppi S, Arras M, et al. APS syndrome in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma of the marginal zone : effectiveness of chemo-immunotherapy with Fludarabina and Rituximab [abstract]. J Autoimmun 2000 ; 15 : 77. 56 Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Font J, Lie JT, Burcoglu A, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine (Baltimore) 1998 ; 77 : 195-207. 57 Verthoven B, Schegel RA, Williamson P. Mechanisms of phosphatidylserine exposure, a phagocyte recognition signal, on apoptotic T lymphocytes. J Exp Med 1995 ; 182 : 1597-601. 58 Straus SE, Sneller M, Lenardo MJ, Puck JM, Strober W. An inherited disorder of lymphocyte apoptosis : the autoimmune lymphoproliferative syndrome. Ann Intern Med 1999 ; 130 : 591601. 59 Olalla JI, Ortin M, Hermida G, Baro J, Sedano C, Morante C, et al. Disappearance of lupus anticoagulant after allogenic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999 ; 23 : 83-5. 60 Musso M, Porretto F, Crescimanno A, Bondi F, Polizzi V, Scalone R, et al. Autologous peripheral blood stem cell and progenitor (CD34+) cell transplantation for systemic lupus erythematosus complicated by Evans syndrome. Lupus 1998 ; 7 : 492-4.