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Manejo de la infección por VHC en las unidades de hemodiálisis y de trasplante renal
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LA HEPATITIS C. UN PROBLEMA MULTIDISCIPLINARIO
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Manejo de la infección por VHC en las unidades de hemodiálisis y de trasplante renal J.M. Morales Unidad de Trasplante Renal y Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.
INTRODUCCIÓN
La hepatitis C representa un problema importante en nefrología no sólo en las unidades de diálisis y en los pacientes con trasplante renal, sino también en la población general, ya que puede inducir lesión renal, más concretamente glomerulonefritis1,2. HEPATITIS C Y LESIÓN RENAL
La lesión renal inducida por la hepatitis C es una de las manifestaciones extrahepáticas más importantes3. Los patrones más comunes son la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) usualmente en el seno de crioglobulinemia mixta (CM) esencial y, con menos frecuencia, la glomerulonefritis membranosa3,4. Estas lesiones pueden ocurrir en los riñones propios y en los trasplantados. Los pacientes antes clasificados con CM esencial tienen en el 90% de los casos anticuerpos anti-VHC positivos, demostrándose en la sangre y en el crioprecipitado la presencia del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC)3-5. Por tanto, hoy día está claramente establecido que la principal causa de la CM es la infección por VHC. La lesión renal es consistente con una GNMP con depósitos subendoteliales, también llamada glomerulonefritis crioglobulinémica4. La infección por VHC es también la causa de algunos casos de GNMP de tipo I, en ausencia de crioglobulinemia. También se ha descrito la presencia de GN membranosa (GNM) asociada con la infección por VHC, objetivándose en estos casos la ausencia de crioglobulinemia, hipocomplementemia y factor reumatoide positivo2-5. En todos los tipos histológicos, la presencia de ARN-VHC positivo en sangre es universal. Es evidente, por tanto, que en los pacientes con crioglobulinemia, GNMP y también en la GNM se debe examinar si hay la infección por VHC. Correspondencia: Dr. J.M. Morales. Unidad de Trasplante Renal. Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Ctra. de Andalucía, km. 5,400. 28041 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]
La patogenia de la lesión glomerular asociada con la infección VHC se refiere al depósito de los inmunocomplejos circulantes que contienen antígenos del VHC, anticuerpos anti-HCV y factor reumatoide (anticuerpos antiIgG)5. En los otros casos, GNMP sin crioglobulinemia y GNM se relaciona con el depósito de inmunocomplejos que contienen antígenos del VHC y anticuerpos antiVHC IgG5. El tratamiento con interferón y ribavirina, aunque no hay una gran experiencia acumulada, es útil en estos procesos6. En los pacientes con clínica sistémica de CM está indicado el tratamiento asociado con esteroides y en los casos más graves de afectación renal (síndrome nefrítico agudo con rápido deterioro de la función renal) se asocian choque de esteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis5. En casos resistentes o en los que el tratamiento anterior no pueda ser administrado, el rituximab, un anticuerpo quimérico anti-CD20 que depleciona las células B, puede ser útil7. Por último, los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que tienen infección por VHC también pueden desarrollar lesiones glomerulares tipo GNMP y GNM. El tratamiento en estos pacientes no está establecido, aunque hay casos aislados de buena respuesta con interferón4.
MANEJO DE LA INFECCIÓN POR VHC EN LAS UNIDADES DE HEMODIÁLISIS Prevalencia de la infección por VHC en los pacientes en diálisis
La prevalencia de los anticuerpos anti-VHC entre los pacientes en diálisis es mucho mayor que en la población general, lo que sugiere que los pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis pueden tener un mayor riesgo de adquirir una infección por VHC8,9. Los datos publicados sobre la prevalencia de la infección VHC varían según el test utilizado, las áreas geográficas y los centros de diálisis1,8. Gastroenterol Hepatol. 2005;28(Supl 4):15-20
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Al utilizar un test de tercera generación, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC en los pacientes en diálisis fue del 13,5-28% en Italia8, del 42% en Francia, del 75% en Moldavia, del 9-19% en Estados Unidos y del 49% en Siria8. En el año 1997, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC entre los 91.098 pacientes en hemodiálisis testados fue del 9,3%, con un rango entre el 5,5 y el 12,4% entre diferentes áreas de Estados Unidos10. La incidencia y prevalencia de la infección por VHC en los pacientes en diálisis está disminuyendo claramente. Por ejemplo, en Europa, según el registro de la EDTAERA, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC disminuyó del 21% en 1992 al 12,5% en 199911. En Estados Unidos ha ocurrido lo mismo. En los datos globales españoles, la incidencia no cambió (5-12%), aunque en una unidad en que disminuyó la prevalencia claramente (del 24% en 1992 al 9,25% en 2002) se ha calculado que para el año 2006 la prevalencia puede ser tan baja como del 2,5%12. Esta disminución tan importante de la prevalencia de la infección por VHC fue inicialmente debida a la reducción de las transfusiones (tras la incorporación de la eritropoyetina al tratamiento habitual de la anemia) y con posterioridad a la implementación de las medidas de control de la infección para prevenir la transmisión nosocomial en las unidades de diálisis11. Sin embargo, la prevalencia de 12% en las unidades españolas sigue siendo un motivo de preocupación. Factores de riesgo para la infección por VHC en diálisis
Se han identificado algunos factores de riesgo; los más importantes son: el número de transfusiones, el tiempo en diálisis (el riesgo de adquirir la infección en diálisis se ha estimado en un 10% por año), el tipo de diálisis (los pacientes en diálisis peritoneal tienen menor riesgo que los que se mantienen en hemodiálisis), la prevalencia de la infección en la unidad de diálisis (a mayor prevalencia de la infección mayor posibilidad de contraerla), la historia de trasplantes previos, el uso de drogas por vía intravenosa y el sexo varón1,2,8,13. Transmisión nosocomial en las unidades de hemodiálisis
Varios de los siguientes factores pueden afectar al riesgo de transmisión de la infección por VHC a los pacientes y la plantilla en las unidades de diálisis: transmisión de la infección a la plantilla de diálisis por un pinchazo accidental, falta de adhesión a las medidas preventivas universales, proximidad física a un paciente infectado, máquinas de diálisis, membranas de los dializadores, ultrafiltrado de hemodiálisis, fluido peritoneal y reutilización de los dializadores8. El riesgo de transmisión de la infección por VHC al personal de plantilla de la unidad de diálisis se estima entre el 2,7 y el 10%, si bien la prevalencia de anticuerpos anti16
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VHC en la plantilla es comparable a la que presentan los donantes de sangre. El principal factor de riesgo es la falta de adhesión a las medidas universales de control de la infección, y la contaminación de las manos del personal o de artículos utilizados en varios pacientes son las causas más frecuentes. De hecho, en varios estudios se demuestra que sólo poniendo énfasis en el mantenimiento de las medidas universales se puede prevenir completamente la transmisión de la infección por VHC en las unidades de diálisis14,15. La proximidad física a un paciente infectado puede ser importante, ya que se ha demostrado que las unidades con más baja incidencia de infección por VHC eran las que tenían habitaciones aisladas para los pacientes anti-VHC positivos8,16. En cuanto a las máquinas de diálisis, la información disponible en este momento sugiere que no tienen un papel significativo en la transmisión nosocomial de la infección por VHC8. Además, la elevada prevalencia de la infección VHC en diálisis no se asocia con ninguna membrana de diálisis en particular. El líquido peritoneal se ha considerado como material infeccioso si procede de pacientes con ARN del VHC positivo16. Por último, la reutilización de los dializadores no está claro que transmita la infección8. En resumen, la transmisión horizontal o por contacto se ha convertido en la vía más importante de contagio de las infecciones virales en hemodiálisis. Ocurre fundamentalmente cuando no se siguen las normas de precauciones universales y el personal sanitario puede transferir los microorganismos desde sus manos hasta otro paciente, y también a través de las superficies contaminadas, que pueden actuar como un reservorio de patógenos. Estas vía de trasmisión se pueden evitar con facilidad si se realiza una adecuada higiene de las manos y desinfección de superficies4,15. Estrategias para la prevención de la infección por HCV en las unidades de hemodiálisis
Recientemente se ha editado en Nefrología la guía sobre enfermedades virales en hemodiálisis, en la que se pone un énfasis especial en la infección por VHC17. En primer lugar, se definió el grado de infectividad del virus de la hepatitis C y posteriormente las medidas de precaución universales aplicables en las unidades de diálisis en lo referente al personal, los pacientes, la sala de hemodiálisis, los utensilios y la medicación, los monitores y las superficies, el material y las situaciones especiales (hemodiálisis en las unidades de agudos y los traslados en vacaciones). También se definieron la educación del personal, los aspectos legales y las recomendaciones ante brotes epidémicos y, finalmente, el tratamiento de la infección por VHC en general en relación con la inclusión en lista de espera de trasplante renal17. De acuerdo con la serología y la presencia del ARN viral, los pacientes se pueden clasificar, en cuanto a la infectividad, en los siguientes apartados: 1. No infecciosos: pacientes con anticuerpos anti-VHC positivo, ARN del VHC negativo y enzimas hepáticas normales.
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VHC RNA + VHC RNA
Biopsia hepática
Hepatitis crónica M/MS
Normal Función hepática normal
Fallo hepático Cirrosis
Cirrosis RNA –
IFN 12 m (2 m)
RNA +
IFN + ribavirin ?
Fig. 1. Paciente anti-VHC positivo en diálisis. Tomada de Morales y Campistol24.
RNA –
Lista de espera de Tx renal
2. Infecciosos: pacientes con anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC positivo, y también con la infrecuente posibilidad de anticuerpos anti-VHC negativos y ARN del VHC positivo. Se consideran unidades de riesgo aumentado las que presentan: – Prevalencia de infección por VHC > 20% del total. – Relación enfermera/paciente < 1/4 en unidades sin aislamiento por sala o por turno. – Unidades con 3 o más turnos. – Unidad en la que se detecta una seroconversión al VHC. En la tabla I se resumen los aspectos más importantes de prevención de la transmisión de la infección por VHC y se hace hincapié en las medidas universales y en la educación del personal sanitario17. En las tablas II y III se resumen las guías propuestas para la prevenir la infección en las unidades de hemodiálisis17.
Considerar doble Tx hepático y renal
Diferir Tx renal
TABLA I. Estrategias para evitar la transmisión de la infección del VHC en las unidades de hemodiálisis (I). Medidas de precaución universales Personal: higiene de las manos Guantes, lavado de manos siempre Lavado inmediato de salpicaduras de sangre con hipoclorito Pacientes. Conocer y responsabilizarse Salas de hemodiálisis No superposición de pacientes de un turno a otro Utensilios dedicados a un solo paciente Evitar viales multiuso Monitores y superficies Desinfección completa al acabar la sesión Lavado inmediato de salpicaduras de sangre Material para cada paciente Tomada de Barril et al17.
TABLA II. Guías de la SEN para prevenir la infección del VHC (I) Enzimas hepáticas mensual/bimensual y cada 6 meses anticuerpos anti-VHC en todos los pacientes Determinación obligatoria de la serología del VHC a todos los pacientes nuevos Si presenta anti-VHC positivo, realizar PCR Si presenta PCR positivo, carga viral y genotipo Aumentar la vigilancia epidemiológica Vuelta a diálisis tras el trasplante Dializados en otra unidad (vacaciones) Ante toda seroconversion frente a VHC - Serología, PCR y enzimas a todos los pacientes Si hay aumento de GPT, serología completa VHB y VHC con valoración de biopsia hepática
Tratamiento de la infección por VHC en hemodiálisis
Las guías españolas aconsejan el tratamiento con interferón de los pacientes en hemodiálisis con una esperanza de vida aceptable que presentan elevación de las transaminasas y ARN del virus positivo17. Evidentemente, en este apartado se incluye a los pacientes que van a ser incluidos en la lista de espera de trasplante renal ya que, como veremos más adelante, el interferón no se puede administrar tras el trasplante renal. En la figura 1 se muestra el algoritmo de estudio y tratamiento de los pacientes para ser incluidos en la lista de espera y que ha sido incluido como recomendación en las Guías europeas de trasplante renal18. Además, en la actualidad se está considerando la posibilidad de tratar a los pacientes con transaminasas normales pero ARN del VHC positivo para disminuir la morbilidad inducida por el VHC postrasplante, fundamentalmente la GNMP asociada con la infección por VHC19. En varios estudios se ha demostrado que la respuesta sostenida de los pacientes en diálisis al interferón es del 20-
RNA +
PCR: Reacción en cadena de la polimerasa; VHC: virus de la hepatitis C; VHB: virus de la hepatitis B. Tomada de Barril et al17.
TABLA III. Guías de la SEN para prevenir la infección del VHC (II). Medidas de aislamiento Mínimo exigible: concentración de pacientes infecciososa o potencialmente infecciososb en una zona claramente delimitada de la unidad, con personal dedicado exclusivamente a ellos durante la sesión Los monitores de los VHC positivos podrán utilizarse para los VHC negativos tras las medidas de desinfección y limpieza Otros tipos de aislamiento a considerar Misma sala con algún tipo de separación física Misma sala pero por turnos Salas separadas con personal exclusivo en cada sesión a
ELISA3 positivo, PCR positivo. ELISA3 positivo, PCR negativo. Tomada de Barril et al17. b
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MANEJO DE LA INFECCIÓN POR VHC EN LAS UNIDADES DE TRASPLANTE RENAL Enfermedad hepática
La prevalencia de la infección por VHC en los trasplantados renales, evaluada por la presencia de anticuerpos antiVHC por ELISA2/3, varía entre el 10 y el 49% dependiendo de los centros, los países, la raza, el área geográfica, el modo de diálisis, el tiempo en diálisis, el número de transfusiones, los retrasplantes, la presencia de anti-HBc y la historia de uso de drogas por vía intravenosa1,2,24. Alrededor del 20-60% de los pacientes con anticuerpos anti-VHC tienen criterios de enfermedad hepática crónica (EHC), con concentraciones de ALT elevadas durante más de 6 meses24. Además, la mayoría de los pacientes con anticuerpos anti-VHC tiene ARN del VHC positivo en suero y el estado virémico es crónico. La carga viral aumenta tras el trasplante debido al tratamiento inmunodepresor, sin que haya diferencias en la carga viral entre los que presentan EHC y los que no la presentan1. El curso de la infección VHC no difiere de18
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30
29,5
25 Porcentaje
62%, mayor que la de la población VHC positiva no urémica20-22. El problema fundamental ha sido la mala tolerancia al fármaco, obteniéndose hasta un 30% de abandonos del tratamiento. En este momento se está estudiando la utilidad del interferón pegilado con resultados muy esperanzadores17. El esquema de tratamiento recomendado es utilizar primero interferón pegilado (subcutáneo, 1 vez por semana: alfa 2b, 1,5 µg/kg o alfa 2a 135 µg). Si a los 3 meses la replicación viral es negativa (ARN indetectable en suero) se mantiene el tratamiento durante 6-12 meses. A los 3-6 meses de finalizado tratamiento, si el ARN sigue siendo negativo se incluye al paciente en la lista de espera de trasplante renal. Por otra parte, si a pesar del interferón a los 3 meses la infección sigue activa (ARN del VHC positivo) se recomienda añadir ribavirina en dosis de 200-400 mg/día. También se aconseja utilizar interferón y ribavirina si hay recaída (de nuevo ARN del VHC positivo) tras la finalización del tratamiento al año17. Es importante recalcar que en los casos en que no se tolera el interferón o hay recaídas, siempre con viremia positiva, se debe incluir a los pacientes también en lista de espera de trasplante. La experiencia acumulada en los últimos años ha demostrado que, en los pacientes no tratados previamente con interferón, los resultados del trasplante renal son buenos aunque en teoría la enfermedad hepática pudiera empeorar17. Es más, recientemente se ha demostrado que el trasplante renal en pacientes infectados ofrece una mejor tasa de supervivencia que la de los pacientes infectados que están en diálisis y en lista de espera. En otras palabras, el trasplante renal es la mejor opción para los pacientes con VHC en diálisis23.
19
20
17
15 9,9
10 5 0 1990 n = 192
1994 n = 197
1990 frente a 1994 1994 frente a 1998
1998 n = 140
Mediana n = 529
p < 0,001
Fig. 2. Prevalencia de la infección por el VHC en los receptores de trasplante renal en España en el período 1990-199834.
pendiendo de los genotipos. El genotipo más frecuente es el 1b24. Excepto en los casos de hepatitis fibrosante colostática (HFC), el curso inicial de la afección hepática es generalmente benigno. A largo plazo los pacientes pueden desarrollar alteraciones de la bioquímica hepática y lesiones histológicas evidentes. Sin embargo, el 20-51% pueden tener valores de ALT normales a pesar de tener ARN del VHC positivo en suero24. El riesgo de desarrollar EHC después del trasplante renal está en relación con la duración y la gravedad de la enfermedad pretrasplante, los hallazgos histopatológicos, la presencia de anti-HBc, el tiempo de trasplante y el grado de inmunodepresión2,24. La biopsia hepática muestra que la hepatitis crónica es común y la cirrosis, infrecuente. Además, las lesiones histológicas en general progresan con el tiempo, sobre todo la fibrosis1,24; sin embargo, recientemente se ha comunicado que las lesiones pueden estar estabilizadas en enfermos con afección leve/moderada en la primera biopsia. En esta población, la incidencia de hepatocarcinoma es baja, excepto en Taiwán. Este hecho puede guardar relación con la duración de la enfermedad. En los pacientes con hepatitis B y C, la enfermedad hepática parece más agresiva24. La HFC es una entidad infrecuente que se caracteriza por un patrón de colestasis con un rápido deterioro de la función hepática que puede conducir a fallo hepático y muerte. Por fortuna, el tratamiento precoz con interferón ha mejorado el pronóstico vital de esta entidad, aunque el paciente puede perder el injerto renal24. Tratamiento
En los pacientes con trasplante renal, el tratamiento con interferón está, en general, contraindicado (excepto en la HFC), ya que favorece el rechazo agudo del injerto y la pérdida de éste2,24. Por tanto, no es posible el tratamiento
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postrasplante de la infección por VHC; por ello se deben tratar los pacientes en diálisis antes de ser incluidos en la lista de espera, como hemos mencionado con anterioridad. La experiencia con ribavirina en el postrasplante es limitada, pero los datos disponibles no apoyan su utilidad en el trasplante renal. Enfermedad renal inducida por la infección por VHC en el trasplante renal
La infección por VHC puede asociarse con enfermedades glomerulares también en el paciente con trasplante por GNMP con o sin crioglobulinemia y por GNM4. También se han descrito la glomerulopatía del trasplante, la microangiopatía trombótica asociada con anticuerpos anticardiolipina y la GN fibrilar24-26. De hecho, la infección por VHC es un predictor de la presencia de proteinuria en el trasplante renal25. El cuadro más frecuente es la GNMP, que tiende a recurrir en los segundos/terceros trasplantes, seguido de la GNM. La patogenia de la GNMP y la GNM es referida al depósito de inmunocomplejos en el glomérulo, que paradójicamente se producen en enfermos inmunodeprimidos2. No hay un tratamiento específico para las lesiones glomerulares asociadas con la infección por VHC1,2,24. En nuestra Unidad, si el comienzo es abrupto con síndrome nefrótico completo, con o sin insuficiencia renal, se utilizan choques de esteroides, y si el comienzo es una proteinuria nefrótica, la primera actitud es administrar inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina, o ambos. No está claro que la evolución de las GNMP y GNM postrasplante sea diferente de la de los pacientes sin infección VHC. Por último, recientemente se ha demostrado que el tratamiento pretrasplante con interferón, negativizando el RNA viral, puede disminuir la presencia de glomerulonefritis asociadas con la infección por VHC en el período postrasplante19. Diabetes mellitus postrasplante
Recientemente se ha evidenciado que los pacientes VHC positivos tiene una mayor incidencia de diabetes2. Este hecho ha sido corroborado en pacientes VHC positivo sin trasplante, en trasplantados hepáticos cuya causa de fallo hepático es la infección por VHC, y también en algunas series en los trasplantados renales con VHC. Esta complicación es relevante, ya que la diabetes mellitus postrasplante (DMPT) es un factor de riesgo independiente de pérdida del injerto. Además, la asociación de VHC y tratamiento con tacrolimus aumenta claramente la incidencia de DMPT27. Por tanto, la infección por VHC puede favorecer un problema que no sólo aumenta la morbimortalidad del paciente con trasplante, sino que también puede ser nocivo para el injerto renal.
Rechazo agudo e infecciones
Aunque la incidencia de rechazo agudo en los pacientes con VHC sigue siendo un tema controvertido, la mayoría de autores refiere que la tasa es menor, o al menos igual, a la de los VHC negativos1,2,24. En nuestra experiencia, los pacientes infectados por VHC parecen tener una menor incidencia de rechazo que los no infectados debido a la inmunodeficiencia que induce el propio virus (reducción de los linfocitos «naive T helper» asociada con una alteración de las respuestas proliferativas de los linfocitos T a los mitógenos), lo que explicaría también el aumento de las infecciones en estos pacientes28. Además, por este motivo deben recibir una inmunodepresión ajustada, no muy agresiva; por tanto, la inmunodepresión en estos pacientes de alto riesgo infeccioso debe individualizarse. Impacto de la infección por VHC en la supervivencia del injerto y del paciente
Datos recientes han demostrado en general que la infección por VHC influye a largo plazo en la supervivencia del paciente y también del injerto29-34. La supervivencia del paciente es menor que la que presentan los pacientes VHC negativos a partir fundamentalmente de la segunda década del trasplante30,32. Además, la mortalidad hepática es mayor, aunque la primera causa de muerte es la cardiovascular34. Esta mayor mortalidad puede ser lógica, ya que estamos hablando de pacientes con hepatopatía crónica. Además, la infección por VHC afecta claramente a la supervivencia del injerto; hay estudios con un importante número de pacientes en los que se muestra que la infección por VHC es un factor de riesgo independiente para la pérdida del injerto30,33,34. Este hecho quizás pueda ser explicado porque la infección por VHC induce lesión renal y, además, puede favorecer la presencia de nefropatía crónica del injerto. Por fortuna, la prevalencia de infección por VHC en los pacientes que reciben un trasplante renal en España ha disminuido claramente del 30% en 1990 al 10% en 199834 (fig. 2). Por último, es importante destacar que, a pesar de estos datos, el trasplante renal es la mejor opción terapéutica para los enfermos con insuficiencia renal terminal19. En resumen, la infección por el VHC es un problema relevante, sobre todo en los pacientes con insuficiencia renal terminal. La transmisión nosocomial en las unidades de diálisis es un factor de riesgo importante para la infección por VHC. Las medidas de precaución universales y las máquinas dedicadas a pacientes son fundamentales para evitar la transmisión de la enfermedad. Además, los pacientes con anticuerpos anti-VHC deben ser estudiados para documentar la infección presente mediante la determinación de ARN del VHC en el suero. El manejo de los pacientes en lista de espera para trasplante incluye la realización de una biopsia y el tratamiento con interferón y ribavirina si hay hepatitis crónica. En este momento se está valorando la posibilidad de tratar a los pacientes inGastroenterol Hepatol. 2005;28(Supl 4):15-20
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TABLA IV. Medidas preventivas para minimizar la infección del VHC después del trasplante renal Los pacientes VHC positivos deben ser revisados frecuentemente en la consulta de trasplante para monitorizar la función hepática y renal, así como detectar precozmente la presencia de infecciones, proteinuria y diabetes 1. Inmunosupresión «no agresiva» 2. Monitorizar la función hepática (cada visita) 3. Alerta para las infecciones graves y oportunistas 4. Determinar proteinuria y microhematuria (cada visita) 5. Alerta para la diabetes postrasplante Adaptado de Morales y Campistol24.
fectados, aunque no tengan hepatopatía crónica, con el fin de negativizar el ARN viral tratando de disminuir la morbilidad postrasplante (glomerulonefritis y diabetes). Después del trasplante la enfermedad hepática es más frecuente en los pacientes infectados que en los no infectados por el VHC. A largo plazo estos pacientes tienen una menor supervivencia del paciente y del injerto, aunque el trasplante renal es la mejor opción de tratamiento para los pacientes con VHC en diálisis. Finalmente, se recomienda aplicar varias medidas para tratar de prevenir/atenuar los problemas inducidos por el VHC después del trasplante renal (tabla IV).
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LA HEPATITIS C. UN PROBLEMA MULTIDISCIPLINARIO
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Manejo de la infección por VHC en las unidades de hemodiálisis y de trasplante renal J.M. Morales Unidad de Trasplante Renal y Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.
INTRODUCCIÓN
La hepatitis C representa un problema importante en nefrología no sólo en las unidades de diálisis y en los pacientes con trasplante renal, sino también en la población general, ya que puede inducir lesión renal, más concretamente glomerulonefritis1,2. HEPATITIS C Y LESIÓN RENAL
La lesión renal inducida por la hepatitis C es una de las manifestaciones extrahepáticas más importantes3. Los patrones más comunes son la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) usualmente en el seno de crioglobulinemia mixta (CM) esencial y, con menos frecuencia, la glomerulonefritis membranosa3,4. Estas lesiones pueden ocurrir en los riñones propios y en los trasplantados. Los pacientes antes clasificados con CM esencial tienen en el 90% de los casos anticuerpos anti-VHC positivos, demostrándose en la sangre y en el crioprecipitado la presencia del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC)3-5. Por tanto, hoy día está claramente establecido que la principal causa de la CM es la infección por VHC. La lesión renal es consistente con una GNMP con depósitos subendoteliales, también llamada glomerulonefritis crioglobulinémica4. La infección por VHC es también la causa de algunos casos de GNMP de tipo I, en ausencia de crioglobulinemia. También se ha descrito la presencia de GN membranosa (GNM) asociada con la infección por VHC, objetivándose en estos casos la ausencia de crioglobulinemia, hipocomplementemia y factor reumatoide positivo2-5. En todos los tipos histológicos, la presencia de ARN-VHC positivo en sangre es universal. Es evidente, por tanto, que en los pacientes con crioglobulinemia, GNMP y también en la GNM se debe examinar si hay la infección por VHC. Correspondencia: Dr. J.M. Morales. Unidad de Trasplante Renal. Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Ctra. de Andalucía, km. 5,400. 28041 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]
La patogenia de la lesión glomerular asociada con la infección VHC se refiere al depósito de los inmunocomplejos circulantes que contienen antígenos del VHC, anticuerpos anti-HCV y factor reumatoide (anticuerpos antiIgG)5. En los otros casos, GNMP sin crioglobulinemia y GNM se relaciona con el depósito de inmunocomplejos que contienen antígenos del VHC y anticuerpos antiVHC IgG5. El tratamiento con interferón y ribavirina, aunque no hay una gran experiencia acumulada, es útil en estos procesos6. En los pacientes con clínica sistémica de CM está indicado el tratamiento asociado con esteroides y en los casos más graves de afectación renal (síndrome nefrítico agudo con rápido deterioro de la función renal) se asocian choque de esteroides, ciclofosfamida y plasmaféresis5. En casos resistentes o en los que el tratamiento anterior no pueda ser administrado, el rituximab, un anticuerpo quimérico anti-CD20 que depleciona las células B, puede ser útil7. Por último, los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que tienen infección por VHC también pueden desarrollar lesiones glomerulares tipo GNMP y GNM. El tratamiento en estos pacientes no está establecido, aunque hay casos aislados de buena respuesta con interferón4.
MANEJO DE LA INFECCIÓN POR VHC EN LAS UNIDADES DE HEMODIÁLISIS Prevalencia de la infección por VHC en los pacientes en diálisis
La prevalencia de los anticuerpos anti-VHC entre los pacientes en diálisis es mucho mayor que en la población general, lo que sugiere que los pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis pueden tener un mayor riesgo de adquirir una infección por VHC8,9. Los datos publicados sobre la prevalencia de la infección VHC varían según el test utilizado, las áreas geográficas y los centros de diálisis1,8. Gastroenterol Hepatol. 2005;28(Supl 4):15-20
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Al utilizar un test de tercera generación, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC en los pacientes en diálisis fue del 13,5-28% en Italia8, del 42% en Francia, del 75% en Moldavia, del 9-19% en Estados Unidos y del 49% en Siria8. En el año 1997, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC entre los 91.098 pacientes en hemodiálisis testados fue del 9,3%, con un rango entre el 5,5 y el 12,4% entre diferentes áreas de Estados Unidos10. La incidencia y prevalencia de la infección por VHC en los pacientes en diálisis está disminuyendo claramente. Por ejemplo, en Europa, según el registro de la EDTAERA, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC disminuyó del 21% en 1992 al 12,5% en 199911. En Estados Unidos ha ocurrido lo mismo. En los datos globales españoles, la incidencia no cambió (5-12%), aunque en una unidad en que disminuyó la prevalencia claramente (del 24% en 1992 al 9,25% en 2002) se ha calculado que para el año 2006 la prevalencia puede ser tan baja como del 2,5%12. Esta disminución tan importante de la prevalencia de la infección por VHC fue inicialmente debida a la reducción de las transfusiones (tras la incorporación de la eritropoyetina al tratamiento habitual de la anemia) y con posterioridad a la implementación de las medidas de control de la infección para prevenir la transmisión nosocomial en las unidades de diálisis11. Sin embargo, la prevalencia de 12% en las unidades españolas sigue siendo un motivo de preocupación. Factores de riesgo para la infección por VHC en diálisis
Se han identificado algunos factores de riesgo; los más importantes son: el número de transfusiones, el tiempo en diálisis (el riesgo de adquirir la infección en diálisis se ha estimado en un 10% por año), el tipo de diálisis (los pacientes en diálisis peritoneal tienen menor riesgo que los que se mantienen en hemodiálisis), la prevalencia de la infección en la unidad de diálisis (a mayor prevalencia de la infección mayor posibilidad de contraerla), la historia de trasplantes previos, el uso de drogas por vía intravenosa y el sexo varón1,2,8,13. Transmisión nosocomial en las unidades de hemodiálisis
Varios de los siguientes factores pueden afectar al riesgo de transmisión de la infección por VHC a los pacientes y la plantilla en las unidades de diálisis: transmisión de la infección a la plantilla de diálisis por un pinchazo accidental, falta de adhesión a las medidas preventivas universales, proximidad física a un paciente infectado, máquinas de diálisis, membranas de los dializadores, ultrafiltrado de hemodiálisis, fluido peritoneal y reutilización de los dializadores8. El riesgo de transmisión de la infección por VHC al personal de plantilla de la unidad de diálisis se estima entre el 2,7 y el 10%, si bien la prevalencia de anticuerpos anti16
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VHC en la plantilla es comparable a la que presentan los donantes de sangre. El principal factor de riesgo es la falta de adhesión a las medidas universales de control de la infección, y la contaminación de las manos del personal o de artículos utilizados en varios pacientes son las causas más frecuentes. De hecho, en varios estudios se demuestra que sólo poniendo énfasis en el mantenimiento de las medidas universales se puede prevenir completamente la transmisión de la infección por VHC en las unidades de diálisis14,15. La proximidad física a un paciente infectado puede ser importante, ya que se ha demostrado que las unidades con más baja incidencia de infección por VHC eran las que tenían habitaciones aisladas para los pacientes anti-VHC positivos8,16. En cuanto a las máquinas de diálisis, la información disponible en este momento sugiere que no tienen un papel significativo en la transmisión nosocomial de la infección por VHC8. Además, la elevada prevalencia de la infección VHC en diálisis no se asocia con ninguna membrana de diálisis en particular. El líquido peritoneal se ha considerado como material infeccioso si procede de pacientes con ARN del VHC positivo16. Por último, la reutilización de los dializadores no está claro que transmita la infección8. En resumen, la transmisión horizontal o por contacto se ha convertido en la vía más importante de contagio de las infecciones virales en hemodiálisis. Ocurre fundamentalmente cuando no se siguen las normas de precauciones universales y el personal sanitario puede transferir los microorganismos desde sus manos hasta otro paciente, y también a través de las superficies contaminadas, que pueden actuar como un reservorio de patógenos. Estas vía de trasmisión se pueden evitar con facilidad si se realiza una adecuada higiene de las manos y desinfección de superficies4,15. Estrategias para la prevención de la infección por HCV en las unidades de hemodiálisis
Recientemente se ha editado en Nefrología la guía sobre enfermedades virales en hemodiálisis, en la que se pone un énfasis especial en la infección por VHC17. En primer lugar, se definió el grado de infectividad del virus de la hepatitis C y posteriormente las medidas de precaución universales aplicables en las unidades de diálisis en lo referente al personal, los pacientes, la sala de hemodiálisis, los utensilios y la medicación, los monitores y las superficies, el material y las situaciones especiales (hemodiálisis en las unidades de agudos y los traslados en vacaciones). También se definieron la educación del personal, los aspectos legales y las recomendaciones ante brotes epidémicos y, finalmente, el tratamiento de la infección por VHC en general en relación con la inclusión en lista de espera de trasplante renal17. De acuerdo con la serología y la presencia del ARN viral, los pacientes se pueden clasificar, en cuanto a la infectividad, en los siguientes apartados: 1. No infecciosos: pacientes con anticuerpos anti-VHC positivo, ARN del VHC negativo y enzimas hepáticas normales.
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VHC RNA + VHC RNA
Biopsia hepática
Hepatitis crónica M/MS
Normal Función hepática normal
Fallo hepático Cirrosis
Cirrosis RNA –
IFN 12 m (2 m)
RNA +
IFN + ribavirin ?
Fig. 1. Paciente anti-VHC positivo en diálisis. Tomada de Morales y Campistol24.
RNA –
Lista de espera de Tx renal
2. Infecciosos: pacientes con anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC positivo, y también con la infrecuente posibilidad de anticuerpos anti-VHC negativos y ARN del VHC positivo. Se consideran unidades de riesgo aumentado las que presentan: – Prevalencia de infección por VHC > 20% del total. – Relación enfermera/paciente < 1/4 en unidades sin aislamiento por sala o por turno. – Unidades con 3 o más turnos. – Unidad en la que se detecta una seroconversión al VHC. En la tabla I se resumen los aspectos más importantes de prevención de la transmisión de la infección por VHC y se hace hincapié en las medidas universales y en la educación del personal sanitario17. En las tablas II y III se resumen las guías propuestas para la prevenir la infección en las unidades de hemodiálisis17.
Considerar doble Tx hepático y renal
Diferir Tx renal
TABLA I. Estrategias para evitar la transmisión de la infección del VHC en las unidades de hemodiálisis (I). Medidas de precaución universales Personal: higiene de las manos Guantes, lavado de manos siempre Lavado inmediato de salpicaduras de sangre con hipoclorito Pacientes. Conocer y responsabilizarse Salas de hemodiálisis No superposición de pacientes de un turno a otro Utensilios dedicados a un solo paciente Evitar viales multiuso Monitores y superficies Desinfección completa al acabar la sesión Lavado inmediato de salpicaduras de sangre Material para cada paciente Tomada de Barril et al17.
TABLA II. Guías de la SEN para prevenir la infección del VHC (I) Enzimas hepáticas mensual/bimensual y cada 6 meses anticuerpos anti-VHC en todos los pacientes Determinación obligatoria de la serología del VHC a todos los pacientes nuevos Si presenta anti-VHC positivo, realizar PCR Si presenta PCR positivo, carga viral y genotipo Aumentar la vigilancia epidemiológica Vuelta a diálisis tras el trasplante Dializados en otra unidad (vacaciones) Ante toda seroconversion frente a VHC - Serología, PCR y enzimas a todos los pacientes Si hay aumento de GPT, serología completa VHB y VHC con valoración de biopsia hepática
Tratamiento de la infección por VHC en hemodiálisis
Las guías españolas aconsejan el tratamiento con interferón de los pacientes en hemodiálisis con una esperanza de vida aceptable que presentan elevación de las transaminasas y ARN del virus positivo17. Evidentemente, en este apartado se incluye a los pacientes que van a ser incluidos en la lista de espera de trasplante renal ya que, como veremos más adelante, el interferón no se puede administrar tras el trasplante renal. En la figura 1 se muestra el algoritmo de estudio y tratamiento de los pacientes para ser incluidos en la lista de espera y que ha sido incluido como recomendación en las Guías europeas de trasplante renal18. Además, en la actualidad se está considerando la posibilidad de tratar a los pacientes con transaminasas normales pero ARN del VHC positivo para disminuir la morbilidad inducida por el VHC postrasplante, fundamentalmente la GNMP asociada con la infección por VHC19. En varios estudios se ha demostrado que la respuesta sostenida de los pacientes en diálisis al interferón es del 20-
RNA +
PCR: Reacción en cadena de la polimerasa; VHC: virus de la hepatitis C; VHB: virus de la hepatitis B. Tomada de Barril et al17.
TABLA III. Guías de la SEN para prevenir la infección del VHC (II). Medidas de aislamiento Mínimo exigible: concentración de pacientes infecciososa o potencialmente infecciososb en una zona claramente delimitada de la unidad, con personal dedicado exclusivamente a ellos durante la sesión Los monitores de los VHC positivos podrán utilizarse para los VHC negativos tras las medidas de desinfección y limpieza Otros tipos de aislamiento a considerar Misma sala con algún tipo de separación física Misma sala pero por turnos Salas separadas con personal exclusivo en cada sesión a
ELISA3 positivo, PCR positivo. ELISA3 positivo, PCR negativo. Tomada de Barril et al17. b
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MANEJO DE LA INFECCIÓN POR VHC EN LAS UNIDADES DE TRASPLANTE RENAL Enfermedad hepática
La prevalencia de la infección por VHC en los trasplantados renales, evaluada por la presencia de anticuerpos antiVHC por ELISA2/3, varía entre el 10 y el 49% dependiendo de los centros, los países, la raza, el área geográfica, el modo de diálisis, el tiempo en diálisis, el número de transfusiones, los retrasplantes, la presencia de anti-HBc y la historia de uso de drogas por vía intravenosa1,2,24. Alrededor del 20-60% de los pacientes con anticuerpos anti-VHC tienen criterios de enfermedad hepática crónica (EHC), con concentraciones de ALT elevadas durante más de 6 meses24. Además, la mayoría de los pacientes con anticuerpos anti-VHC tiene ARN del VHC positivo en suero y el estado virémico es crónico. La carga viral aumenta tras el trasplante debido al tratamiento inmunodepresor, sin que haya diferencias en la carga viral entre los que presentan EHC y los que no la presentan1. El curso de la infección VHC no difiere de18
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30
29,5
25 Porcentaje
62%, mayor que la de la población VHC positiva no urémica20-22. El problema fundamental ha sido la mala tolerancia al fármaco, obteniéndose hasta un 30% de abandonos del tratamiento. En este momento se está estudiando la utilidad del interferón pegilado con resultados muy esperanzadores17. El esquema de tratamiento recomendado es utilizar primero interferón pegilado (subcutáneo, 1 vez por semana: alfa 2b, 1,5 µg/kg o alfa 2a 135 µg). Si a los 3 meses la replicación viral es negativa (ARN indetectable en suero) se mantiene el tratamiento durante 6-12 meses. A los 3-6 meses de finalizado tratamiento, si el ARN sigue siendo negativo se incluye al paciente en la lista de espera de trasplante renal. Por otra parte, si a pesar del interferón a los 3 meses la infección sigue activa (ARN del VHC positivo) se recomienda añadir ribavirina en dosis de 200-400 mg/día. También se aconseja utilizar interferón y ribavirina si hay recaída (de nuevo ARN del VHC positivo) tras la finalización del tratamiento al año17. Es importante recalcar que en los casos en que no se tolera el interferón o hay recaídas, siempre con viremia positiva, se debe incluir a los pacientes también en lista de espera de trasplante. La experiencia acumulada en los últimos años ha demostrado que, en los pacientes no tratados previamente con interferón, los resultados del trasplante renal son buenos aunque en teoría la enfermedad hepática pudiera empeorar17. Es más, recientemente se ha demostrado que el trasplante renal en pacientes infectados ofrece una mejor tasa de supervivencia que la de los pacientes infectados que están en diálisis y en lista de espera. En otras palabras, el trasplante renal es la mejor opción para los pacientes con VHC en diálisis23.
19
20
17
15 9,9
10 5 0 1990 n = 192
1994 n = 197
1990 frente a 1994 1994 frente a 1998
1998 n = 140
Mediana n = 529
p < 0,001
Fig. 2. Prevalencia de la infección por el VHC en los receptores de trasplante renal en España en el período 1990-199834.
pendiendo de los genotipos. El genotipo más frecuente es el 1b24. Excepto en los casos de hepatitis fibrosante colostática (HFC), el curso inicial de la afección hepática es generalmente benigno. A largo plazo los pacientes pueden desarrollar alteraciones de la bioquímica hepática y lesiones histológicas evidentes. Sin embargo, el 20-51% pueden tener valores de ALT normales a pesar de tener ARN del VHC positivo en suero24. El riesgo de desarrollar EHC después del trasplante renal está en relación con la duración y la gravedad de la enfermedad pretrasplante, los hallazgos histopatológicos, la presencia de anti-HBc, el tiempo de trasplante y el grado de inmunodepresión2,24. La biopsia hepática muestra que la hepatitis crónica es común y la cirrosis, infrecuente. Además, las lesiones histológicas en general progresan con el tiempo, sobre todo la fibrosis1,24; sin embargo, recientemente se ha comunicado que las lesiones pueden estar estabilizadas en enfermos con afección leve/moderada en la primera biopsia. En esta población, la incidencia de hepatocarcinoma es baja, excepto en Taiwán. Este hecho puede guardar relación con la duración de la enfermedad. En los pacientes con hepatitis B y C, la enfermedad hepática parece más agresiva24. La HFC es una entidad infrecuente que se caracteriza por un patrón de colestasis con un rápido deterioro de la función hepática que puede conducir a fallo hepático y muerte. Por fortuna, el tratamiento precoz con interferón ha mejorado el pronóstico vital de esta entidad, aunque el paciente puede perder el injerto renal24. Tratamiento
En los pacientes con trasplante renal, el tratamiento con interferón está, en general, contraindicado (excepto en la HFC), ya que favorece el rechazo agudo del injerto y la pérdida de éste2,24. Por tanto, no es posible el tratamiento
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postrasplante de la infección por VHC; por ello se deben tratar los pacientes en diálisis antes de ser incluidos en la lista de espera, como hemos mencionado con anterioridad. La experiencia con ribavirina en el postrasplante es limitada, pero los datos disponibles no apoyan su utilidad en el trasplante renal. Enfermedad renal inducida por la infección por VHC en el trasplante renal
La infección por VHC puede asociarse con enfermedades glomerulares también en el paciente con trasplante por GNMP con o sin crioglobulinemia y por GNM4. También se han descrito la glomerulopatía del trasplante, la microangiopatía trombótica asociada con anticuerpos anticardiolipina y la GN fibrilar24-26. De hecho, la infección por VHC es un predictor de la presencia de proteinuria en el trasplante renal25. El cuadro más frecuente es la GNMP, que tiende a recurrir en los segundos/terceros trasplantes, seguido de la GNM. La patogenia de la GNMP y la GNM es referida al depósito de inmunocomplejos en el glomérulo, que paradójicamente se producen en enfermos inmunodeprimidos2. No hay un tratamiento específico para las lesiones glomerulares asociadas con la infección por VHC1,2,24. En nuestra Unidad, si el comienzo es abrupto con síndrome nefrótico completo, con o sin insuficiencia renal, se utilizan choques de esteroides, y si el comienzo es una proteinuria nefrótica, la primera actitud es administrar inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina, o ambos. No está claro que la evolución de las GNMP y GNM postrasplante sea diferente de la de los pacientes sin infección VHC. Por último, recientemente se ha demostrado que el tratamiento pretrasplante con interferón, negativizando el RNA viral, puede disminuir la presencia de glomerulonefritis asociadas con la infección por VHC en el período postrasplante19. Diabetes mellitus postrasplante
Recientemente se ha evidenciado que los pacientes VHC positivos tiene una mayor incidencia de diabetes2. Este hecho ha sido corroborado en pacientes VHC positivo sin trasplante, en trasplantados hepáticos cuya causa de fallo hepático es la infección por VHC, y también en algunas series en los trasplantados renales con VHC. Esta complicación es relevante, ya que la diabetes mellitus postrasplante (DMPT) es un factor de riesgo independiente de pérdida del injerto. Además, la asociación de VHC y tratamiento con tacrolimus aumenta claramente la incidencia de DMPT27. Por tanto, la infección por VHC puede favorecer un problema que no sólo aumenta la morbimortalidad del paciente con trasplante, sino que también puede ser nocivo para el injerto renal.
Rechazo agudo e infecciones
Aunque la incidencia de rechazo agudo en los pacientes con VHC sigue siendo un tema controvertido, la mayoría de autores refiere que la tasa es menor, o al menos igual, a la de los VHC negativos1,2,24. En nuestra experiencia, los pacientes infectados por VHC parecen tener una menor incidencia de rechazo que los no infectados debido a la inmunodeficiencia que induce el propio virus (reducción de los linfocitos «naive T helper» asociada con una alteración de las respuestas proliferativas de los linfocitos T a los mitógenos), lo que explicaría también el aumento de las infecciones en estos pacientes28. Además, por este motivo deben recibir una inmunodepresión ajustada, no muy agresiva; por tanto, la inmunodepresión en estos pacientes de alto riesgo infeccioso debe individualizarse. Impacto de la infección por VHC en la supervivencia del injerto y del paciente
Datos recientes han demostrado en general que la infección por VHC influye a largo plazo en la supervivencia del paciente y también del injerto29-34. La supervivencia del paciente es menor que la que presentan los pacientes VHC negativos a partir fundamentalmente de la segunda década del trasplante30,32. Además, la mortalidad hepática es mayor, aunque la primera causa de muerte es la cardiovascular34. Esta mayor mortalidad puede ser lógica, ya que estamos hablando de pacientes con hepatopatía crónica. Además, la infección por VHC afecta claramente a la supervivencia del injerto; hay estudios con un importante número de pacientes en los que se muestra que la infección por VHC es un factor de riesgo independiente para la pérdida del injerto30,33,34. Este hecho quizás pueda ser explicado porque la infección por VHC induce lesión renal y, además, puede favorecer la presencia de nefropatía crónica del injerto. Por fortuna, la prevalencia de infección por VHC en los pacientes que reciben un trasplante renal en España ha disminuido claramente del 30% en 1990 al 10% en 199834 (fig. 2). Por último, es importante destacar que, a pesar de estos datos, el trasplante renal es la mejor opción terapéutica para los enfermos con insuficiencia renal terminal19. En resumen, la infección por el VHC es un problema relevante, sobre todo en los pacientes con insuficiencia renal terminal. La transmisión nosocomial en las unidades de diálisis es un factor de riesgo importante para la infección por VHC. Las medidas de precaución universales y las máquinas dedicadas a pacientes son fundamentales para evitar la transmisión de la enfermedad. Además, los pacientes con anticuerpos anti-VHC deben ser estudiados para documentar la infección presente mediante la determinación de ARN del VHC en el suero. El manejo de los pacientes en lista de espera para trasplante incluye la realización de una biopsia y el tratamiento con interferón y ribavirina si hay hepatitis crónica. En este momento se está valorando la posibilidad de tratar a los pacientes inGastroenterol Hepatol. 2005;28(Supl 4):15-20
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TABLA IV. Medidas preventivas para minimizar la infección del VHC después del trasplante renal Los pacientes VHC positivos deben ser revisados frecuentemente en la consulta de trasplante para monitorizar la función hepática y renal, así como detectar precozmente la presencia de infecciones, proteinuria y diabetes 1. Inmunosupresión «no agresiva» 2. Monitorizar la función hepática (cada visita) 3. Alerta para las infecciones graves y oportunistas 4. Determinar proteinuria y microhematuria (cada visita) 5. Alerta para la diabetes postrasplante Adaptado de Morales y Campistol24.
fectados, aunque no tengan hepatopatía crónica, con el fin de negativizar el ARN viral tratando de disminuir la morbilidad postrasplante (glomerulonefritis y diabetes). Después del trasplante la enfermedad hepática es más frecuente en los pacientes infectados que en los no infectados por el VHC. A largo plazo estos pacientes tienen una menor supervivencia del paciente y del injerto, aunque el trasplante renal es la mejor opción de tratamiento para los pacientes con VHC en diálisis. Finalmente, se recomienda aplicar varias medidas para tratar de prevenir/atenuar los problemas inducidos por el VHC después del trasplante renal (tabla IV).
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