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Marcadores serológicos en el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal
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EDITORIALES EDITORIAL
Marcadores serológicos en el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal
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Eugeni Domènech Morral Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
A pesar de los innegables logros conseguidos en las últimas décadas en el conocimiento y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), su diagnóstico sigue basándose en una conjunción de datos clínicos, endoscópicos (o radiológicos) e histológicos (los ya clásicos criterios de LennardJones)1 inespecíficos. Para el diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC) no disponemos de exploración patognomónica alguna y sigue siendo necesaria la realización de colonoscopia y biopsia, y en los casos no concluyentes de CU o con sospecha de EC, el estudio baritado y/o endoscópico del intestino delgado, a la vez que se descartan otros procesos como las colitis infecciosa o isquémica. La idea de disponer de alguna exploración no invasiva que fuese de utilidad tanto para el cribado como para la sustentación de la sospecha diagnóstica de EII es, desde este punto de vista, atrayente. En la década de los noventa se publicó un gran número de estudios en los que se evaluaba la utilidad de la determinación de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) en el diagnóstico de la CU. De forma global, se puede afirmar que la positividad de los ANCA con patrón perinuclear (pANCA) presenta una elevada especificidad pero baja sensibilidad para diferenciar la CU de la EC. Esta sensibilidad limitada podría deberse a la variabilidad de la técnica para la determinación de estos anticuerpos, hecho que también explicaría la heterogeneidad en la prevalencia de pANCA en los diversos estudios, como se ha demostrado en revisiones recientes2. De hecho, un estudio reciente evaluó la positividad de pANCA en una serie amplia de pacientes afectados de EC o CU mediante su determinación en 5 laboratorios distintos; los resultados fueron devastadores, ya que la prevalencia varió entre el 0 y el 63% dependiendo del laboratorio que determinase la presencia de anticuerpos, lo que sustenta la teoría de que los distintos tests utilizados podrían reaccionar frente a antígenos diferentes3. Para mejorar la rentabilidad diagnóstica de las pruebas serológicas en la EII, no cabe duda de que la determinación conjunta de pANCA (más frecuente en la CU) y anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), estos últimos más frecuentes en la EC, constituye la mejor de las estrategias evaluadas4. La utilización de estos tests serológicos como estudio inicial para evaluar una posible EII parece especialmente interesante en el caso de pacientes pediátricos con sintomatología digestiva (a veces muy inespecífica), en los que la realización inicial de colonoscopia/ileoscopia representa una actitud más agresiva que en adultos. Dubisnky et al5 publicaron un interesante estudio en el que 128 niños con síntomas digestivos (excluidos aquellos que presenta-
Correspondencia: Dr. E. Domènech Morral. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. del Canyet, s/n. 08035 Badalona. Barcelona. España. Recibido el 29-10-2003; aceptado para su publicación el 12-11-2003.
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ban síntomas más claramente atribuibles a EII como hematoquecia, masa en fosa ilíaca derecha o enfermedad perianal) fueron evaluados para descartar EII mediante tránsito intestinal baritado, colonoscopia con biopsia, analítica general y también determinación de ANCA y ASCA. Posteriormente, se evaluaron la utilidad y el riesgo de haber iniciado el estudio mediante las serologías y sólo proseguirlo en caso de positividad de éstas. Al 40% de los niños (54 de 128) se les diagnosticó finalmente de EII; de haberse realizado el estudio completo en función del resultado de las serologías iniciales, sólo se hubiese estudiado a un 5% de los niños sin EII, pero el 30% de los niños con EII no hubiesen proseguido el estudio. A pesar de que los autores defendieron esta estrategia en aras de evitar costes económicos innecesarios, no parece ético permitir la demora diagnóstica en el 30% de los pacientes que presentan una enfermedad que puede tener graves consecuencias, especialmente en edad infantil. Khan et al6 evaluaron la utilidad diagnóstica del estudio serológico mediante pANCA y ASCA en comparación con la presencia de rectorragia (como síntoma clínico relevante) y las alteraciones en la concentración de hemoglobina o en la velocidad de sedimentación globular, en una serie retrospectiva de 177 pacientes pediátricos (90 afectados de EII y 87 con otras afecciones inflamatorias). Si bien los marcadores serológicos resultaron ser más específicos de EII, la existencia de alteraciones analíticas y la presencia de rectorragia gozaron de una mayor sensibilidad diagnóstica, lo que da a entender que la realización de una buena historia clínica y una analítica general debería ser la base para decidir la necesidad de practicar una colonoscopia. Estudios más recientes abogan por la utilización de baterías más amplias de marcadores serológicos. En este sentido, Linskens et al7 demostraron que la especificidad diagnóstica aumentaba al combinar pANCA y ASCA, y alcanzaba el 100% cuando se añadía un test de aglutinación contra cocos anaerobios previamente descrito como muy específico de EC (Eubacterium contortum y Coprococcus comes), si bien la sensibilidad se mantenía baja. Sin embargo, la adición a otros anticuerpos como los antipancreáticos (descritos como más frecuentes en la EC) no parece aumentar la rentabilidad diagnóstica a la batería pANCA/ASCA3. En alrededor del 10% de los pacientes con EII de afectación exclusiva del colon es imposible distinguir entre EC y CU (colitis indeterminada)8. Las situaciones en las que la distinción entre EC y CU puede determinar conductas terapéuticas distintas (como en el caso de plantearse colectomía con reservorio ileoanal –desaconsejable en la EC– o tratamiento con metotrexato o infliximab –ineficaces en la CU–) parecen ser las que se beneficiarían más de disponer de algún dato adicional que apoye uno u otro diagnóstico. Un estudio recientemente publicado valoró la utilidad diagnóstica de los marcadores serológicos en una serie amplia y prospectiva de pacientes con colitis indeterminada; la existencia de positividad de ASCA/negatividad de pANCA predijo la evolu30
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DOMÈNECH MORRAL E. MARCADORES SEROLÓGICOS EN EL DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
ción a EC en el 80% de estos pacientes y el patrón negatividad de ASCA/positividad de pANCA predijo la evolución a CU en el 63% de los casos que finalmente fueron diagnosticados de CU. De hecho, la positividad de cualquiera de los dos marcadores predijo la evolución hacia cualquiera de los dos diagnósticos en todos los casos en los que durante el seguimiento se llegó a un diagnóstico definitivo de EC o CU, menos en uno de estos pacientes. Sin embargo, en casi la mitad de los pacientes no se alcanzó un diagnóstico de EC/CU durante el seguimiento; la mayoría presentaba negatividad de ASCA y pANCA9. El artículo de Gisbert et al10 que se publica en este número de MEDICINA CLÍNICA confirma nuevamente la especificidad de los pANCA para el diagnóstico de CU pero con una sensibilidad muy reducida. No cabe duda de que, en la serie presentada, la realización de una batería serológica que incluyera la determinación de ASCA hubiera aumentado la rentabilidad diagnóstica. Llama la atención la prevalencia realmente baja (8,3%) obtenida en este estudio, no sólo en comparación con la mayoría de las series publicadas sino en especial con las series de nuestra zona geográfica; así García-Herola et al11, en un estudio similar, hallaron una prevalencia del 46%, mientras que Esteve et al12,13, en 2 estudios consecutivos, constataron la presencia de pANCA en el 36 y el 46% de los pacientes, según se determinase IgApANCA o IgG-pANCA, respectivamente. A la luz de los datos disponibles, podemos afirmar que la utilidad actual de la determinación de pANCA y ASCA queda limitada al estudio inicial de niños con sintomatología digestiva inespecífica y sin síntomas de alarma, y como datos adicionales en aquellos pacientes con colitis indeterminada. En este último supuesto, algunos autores han propuesto la realización de biopsias endoscópicas de mucosa gástrica (aun en ausencia de lesiones macroscópicas), puesto que el hallazgo de gastritis focal en ausencia de Helicobacter pylori es altamente indicativo de EC subyacente14; sin embargo, no existe estudio alguno que compare la rentabilidad diagnóstica de la batería serológica y biopsias gástricas en este subgrupo de pacientes. Otra de las utilidades potenciales de la determinación de marcadores serológicos de la EII es el de agrupar a los pacientes según «fenotipos» inmunológicos, que determinarían la evolución clínica y, quizá, la respuesta a determinados tratamientos15. Esta hipótesis estaría en consonancia con la tendencia actual de considerar
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la EII como una única entidad patológica pero con un amplio espectro de presentaciones clínicas, fruto de la interacción de alteraciones genéticas y factores ambientales. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1989;170:2-6. 2. Gisbert JP, Gomollón F, Maté J, Pajares JM. Papel de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) y anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2003;26:312-24. 3. Sandborn WJ, Loftus EJ Jr, Colombel JF, Fleming KA, Seibold F, Homburger HA, et al. Evaluation of serologic disease markers in a populationbased cohort of patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease. Infl Bowel Dis 2001;7:192-201. 4. Peeters M, Joossens S, Vermeire S, Vlietnick R, Bossuyt X, Rutgeers P. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibidies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:730-4. 5. Dubinsky MC, Ofman JJ, Urman M, Targan SR, Seidman EG. Clinical utility of serodiagnostic testing in suspected pediatric inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:758-65. 6. Khan K, Schwarzenberg SJ, Sharp H, Greenwood D, Weisdorf-Schindele S. Role of serology and routine laboratory tests in childhood inflammatory bowel disease. Infl Bowel Dis 2002;8:325-9. 7. Linskens RM, Mallant-Hent RC, Groothuismink ZMA, Bakker-Jonges LE, van der Merwe JP, et al. Evaluation of serological markers to differentiate between ulcerative colitis and Crohn’s disease: pANCA, ASCA and agglutinating antibodies to anaerobic coccoid rods. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1013-8. 8. Price AB. Overlap in the spectrum of non-specific inflammatory bowel disease-«colitis indeterminate». J Clin Pathol 1978;31:567-77. 9. Joossens S, Reinisch W, Vermeire S, Sendid B, Poulain D, Peeters M, et al. The value of serologic markers in indeterminate colitis: a prospective follow-up study. Gastroenterology 2002;122:1242-7. 10. Gisbert JP, Luna M, Legido J, Hermida C, Maté J, Pajares JM. Papel de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos en el diagnóstico de la colitis ulcerosa y enfermedad de Chorn. Med Clin (Barc) 2004;122:134-5. 11. García-Herola A, Nos P, Hoyos M, Hinojosa J, Moles JR, Pascual S, et al. Significado de la determinación de anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA) en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn. Gastroenterol Hepatol 1998;21:169-73. 12. Esteve M, Mallolas J, Klaassen J, Abad-Lacruz A, González-Huix F, Cabre E, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in sera from colectomised ulcerative colitis patients and its relation to the presence of pouchitis. Gut 1996;38:894-8. 13. Esteve M, Mallolas J, Klaassen J, Abad-Lacruz A, González-Huix F, Cabre E, et al. Factors related to the presence of IgA class antineutrophil cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1998;93:615-8. 14. Wright CL, Riddell RH. Histology of the stomach and duodenum in Chron’s disease. Am J Surg Pathol 1998;22:383-90. 15. Vasiliauskas EA, Kam LY, Karp LC, Gaiennie J, Yang H, Targan SR. Marker antibody expression stratifies Crohn’s disease into immunologically homogeneous subgroups with distinct clinical characteristics. Gut 2000;47:487-96.
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Eugeni Domènech Morral Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
A pesar de los innegables logros conseguidos en las últimas décadas en el conocimiento y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), su diagnóstico sigue basándose en una conjunción de datos clínicos, endoscópicos (o radiológicos) e histológicos (los ya clásicos criterios de LennardJones)1 inespecíficos. Para el diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC) no disponemos de exploración patognomónica alguna y sigue siendo necesaria la realización de colonoscopia y biopsia, y en los casos no concluyentes de CU o con sospecha de EC, el estudio baritado y/o endoscópico del intestino delgado, a la vez que se descartan otros procesos como las colitis infecciosa o isquémica. La idea de disponer de alguna exploración no invasiva que fuese de utilidad tanto para el cribado como para la sustentación de la sospecha diagnóstica de EII es, desde este punto de vista, atrayente. En la década de los noventa se publicó un gran número de estudios en los que se evaluaba la utilidad de la determinación de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) en el diagnóstico de la CU. De forma global, se puede afirmar que la positividad de los ANCA con patrón perinuclear (pANCA) presenta una elevada especificidad pero baja sensibilidad para diferenciar la CU de la EC. Esta sensibilidad limitada podría deberse a la variabilidad de la técnica para la determinación de estos anticuerpos, hecho que también explicaría la heterogeneidad en la prevalencia de pANCA en los diversos estudios, como se ha demostrado en revisiones recientes2. De hecho, un estudio reciente evaluó la positividad de pANCA en una serie amplia de pacientes afectados de EC o CU mediante su determinación en 5 laboratorios distintos; los resultados fueron devastadores, ya que la prevalencia varió entre el 0 y el 63% dependiendo del laboratorio que determinase la presencia de anticuerpos, lo que sustenta la teoría de que los distintos tests utilizados podrían reaccionar frente a antígenos diferentes3. Para mejorar la rentabilidad diagnóstica de las pruebas serológicas en la EII, no cabe duda de que la determinación conjunta de pANCA (más frecuente en la CU) y anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), estos últimos más frecuentes en la EC, constituye la mejor de las estrategias evaluadas4. La utilización de estos tests serológicos como estudio inicial para evaluar una posible EII parece especialmente interesante en el caso de pacientes pediátricos con sintomatología digestiva (a veces muy inespecífica), en los que la realización inicial de colonoscopia/ileoscopia representa una actitud más agresiva que en adultos. Dubisnky et al5 publicaron un interesante estudio en el que 128 niños con síntomas digestivos (excluidos aquellos que presenta-
Correspondencia: Dr. E. Domènech Morral. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. del Canyet, s/n. 08035 Badalona. Barcelona. España. Recibido el 29-10-2003; aceptado para su publicación el 12-11-2003.
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ción a EC en el 80% de estos pacientes y el patrón negatividad de ASCA/positividad de pANCA predijo la evolución a CU en el 63% de los casos que finalmente fueron diagnosticados de CU. De hecho, la positividad de cualquiera de los dos marcadores predijo la evolución hacia cualquiera de los dos diagnósticos en todos los casos en los que durante el seguimiento se llegó a un diagnóstico definitivo de EC o CU, menos en uno de estos pacientes. Sin embargo, en casi la mitad de los pacientes no se alcanzó un diagnóstico de EC/CU durante el seguimiento; la mayoría presentaba negatividad de ASCA y pANCA9. El artículo de Gisbert et al10 que se publica en este número de MEDICINA CLÍNICA confirma nuevamente la especificidad de los pANCA para el diagnóstico de CU pero con una sensibilidad muy reducida. No cabe duda de que, en la serie presentada, la realización de una batería serológica que incluyera la determinación de ASCA hubiera aumentado la rentabilidad diagnóstica. Llama la atención la prevalencia realmente baja (8,3%) obtenida en este estudio, no sólo en comparación con la mayoría de las series publicadas sino en especial con las series de nuestra zona geográfica; así García-Herola et al11, en un estudio similar, hallaron una prevalencia del 46%, mientras que Esteve et al12,13, en 2 estudios consecutivos, constataron la presencia de pANCA en el 36 y el 46% de los pacientes, según se determinase IgApANCA o IgG-pANCA, respectivamente. A la luz de los datos disponibles, podemos afirmar que la utilidad actual de la determinación de pANCA y ASCA queda limitada al estudio inicial de niños con sintomatología digestiva inespecífica y sin síntomas de alarma, y como datos adicionales en aquellos pacientes con colitis indeterminada. En este último supuesto, algunos autores han propuesto la realización de biopsias endoscópicas de mucosa gástrica (aun en ausencia de lesiones macroscópicas), puesto que el hallazgo de gastritis focal en ausencia de Helicobacter pylori es altamente indicativo de EC subyacente14; sin embargo, no existe estudio alguno que compare la rentabilidad diagnóstica de la batería serológica y biopsias gástricas en este subgrupo de pacientes. Otra de las utilidades potenciales de la determinación de marcadores serológicos de la EII es el de agrupar a los pacientes según «fenotipos» inmunológicos, que determinarían la evolución clínica y, quizá, la respuesta a determinados tratamientos15. Esta hipótesis estaría en consonancia con la tendencia actual de considerar
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la EII como una única entidad patológica pero con un amplio espectro de presentaciones clínicas, fruto de la interacción de alteraciones genéticas y factores ambientales. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1989;170:2-6. 2. Gisbert JP, Gomollón F, Maté J, Pajares JM. Papel de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA) y anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2003;26:312-24. 3. Sandborn WJ, Loftus EJ Jr, Colombel JF, Fleming KA, Seibold F, Homburger HA, et al. Evaluation of serologic disease markers in a populationbased cohort of patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease. Infl Bowel Dis 2001;7:192-201. 4. Peeters M, Joossens S, Vermeire S, Vlietnick R, Bossuyt X, Rutgeers P. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibidies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:730-4. 5. Dubinsky MC, Ofman JJ, Urman M, Targan SR, Seidman EG. Clinical utility of serodiagnostic testing in suspected pediatric inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;96:758-65. 6. Khan K, Schwarzenberg SJ, Sharp H, Greenwood D, Weisdorf-Schindele S. Role of serology and routine laboratory tests in childhood inflammatory bowel disease. Infl Bowel Dis 2002;8:325-9. 7. Linskens RM, Mallant-Hent RC, Groothuismink ZMA, Bakker-Jonges LE, van der Merwe JP, et al. Evaluation of serological markers to differentiate between ulcerative colitis and Crohn’s disease: pANCA, ASCA and agglutinating antibodies to anaerobic coccoid rods. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1013-8. 8. Price AB. Overlap in the spectrum of non-specific inflammatory bowel disease-«colitis indeterminate». J Clin Pathol 1978;31:567-77. 9. Joossens S, Reinisch W, Vermeire S, Sendid B, Poulain D, Peeters M, et al. The value of serologic markers in indeterminate colitis: a prospective follow-up study. Gastroenterology 2002;122:1242-7. 10. Gisbert JP, Luna M, Legido J, Hermida C, Maté J, Pajares JM. Papel de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos en el diagnóstico de la colitis ulcerosa y enfermedad de Chorn. Med Clin (Barc) 2004;122:134-5. 11. García-Herola A, Nos P, Hoyos M, Hinojosa J, Moles JR, Pascual S, et al. Significado de la determinación de anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA) en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn. Gastroenterol Hepatol 1998;21:169-73. 12. Esteve M, Mallolas J, Klaassen J, Abad-Lacruz A, González-Huix F, Cabre E, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in sera from colectomised ulcerative colitis patients and its relation to the presence of pouchitis. Gut 1996;38:894-8. 13. Esteve M, Mallolas J, Klaassen J, Abad-Lacruz A, González-Huix F, Cabre E, et al. Factors related to the presence of IgA class antineutrophil cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1998;93:615-8. 14. Wright CL, Riddell RH. Histology of the stomach and duodenum in Chron’s disease. Am J Surg Pathol 1998;22:383-90. 15. Vasiliauskas EA, Kam LY, Karp LC, Gaiennie J, Yang H, Targan SR. Marker antibody expression stratifies Crohn’s disease into immunologically homogeneous subgroups with distinct clinical characteristics. Gut 2000;47:487-96.
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