Mécanismes de la libération des médiateurs de l'hypersensibilité immédiate par le poumon humain

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MECANISMES DE LA LIBERATION DES MEDIATEURS p

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DE L'HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE PAR LE POUMON HUMAIN (*) K. F A U S T E N

RI~SUMI~

SUMMARY

La liberation des mSdiateurs de l'hypersensibilit$ immediate relbve d'une s6cr~tion s61eetive cellulaire apr&s activation immunologique. Ces substances permettent, en retour, de quantifier la r~actlon d'hypersensibilit$ imm6diate in vitro, et lni donnent son expression in vivo. Anssi lenrs caractSristiques mSritent plus ample description : Fl~istamine qui existe pr$form~e (granules des mastocytes) ; la << slow rSactive substance >> de l'anaphylaxie qui agit sur la concentration museulaire lisse et la perm~abilit$ vasculaire, et le factenr chimiotactique $osinophiliqne de l'anaphylaxie. La libSration de ces mSdiateurs est sonmise h une modulation pharmacologique par l'interm~'diaire de l'ad~nyleyclase membranalrc elle-m~me agent de formation d'AMP eyclique. L'$1$vatlon du tanx intracellulaire de cette substance iuhibe la IibSration des mSdiatents. Mais il exlste de nombreuses antres substances attires qui am~nent /t penser que ces phSnom~nes, l'instar de Faction du eomplSment, sont soumis h des m~eanismes de contrSle et de r~gnlation dont la counaissanee se fait jour pen /l pen. Cette revue g~nSrale a pour principale ambition de fixer l'~tat aetuel de nos connaissances.

Mechanisms of liberation of the mediators o] immediate hypersensitivity in the human lung. - - The liberation of the mediators of immediate sensitivity is a result of selective cellular secretion after immunological activation. These substances make it possible, in return, to quantity the immediate sensitivity reaction in vitro, and lead to its expression in vivo. Their characteristics merit fuller description : the histamine which exists preformed (granules of the mastocytes); the slow reactive substance of anaphylaxis that acts on the contraction of smooth muscle and on vascular permeability, and the chemotactie eosinophilie factor of anaphylaxis. The liberation of these mediators is pharmacologically regulated by the intermediary of the membrane adenyleyelase, which is itself an agent involved in the formation of cyclic AMP. The increase in the intracellular level of this substance inhibits the liberation of the mediators. But numerous other active substances exist and this indicates that these phenomena, in the same way as the action of complement, are subjected to control and regulatory mechanisms about which we are learning little by little. The main aim of this general review is to indicate the present state of our knowledge.

MOTS

CLES MEDLINE : Hypersen,sibilit6 imm6diate * physio- Poumon * immunologie - Histamine * s6cr6tion * s6er6tion - Eosinophile * immunoloqie - Anaphylaxie.

pathologie SRS-A

INDEX TERMS : Hypersensitivity, immediate * physiopatholoqy Lunq * immunology - Histamine * secretion - SRS-A * secretion * immunology - Anaphylaxis.

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Eosinephils

Les dtudes de divers syst~mes in vitro ont montrd que la libdration des mddiateurs de l'hypersensibilitd i m m d d i a t e dtait non cytolytique et relevait essentiell e m e n t d ' u n e secrdtion sdlective apr~s activation imm u n o l o g i q u e . La p r e u v e de eette a m r m a t i o n rdside dans la ddcouverte que la libgration d ' h i s t a m i n e induite par u n antigone h p a r t i r des basophiles humains sensibilisds par des "IgE dans u n e suspension

m i x t e de cellules, se passe sans fuite du 42K intracellulaire [ 4 0 ] , sans pdndtration des colorants v i t a u x [ 3 9 ] , ou perte de la mobilitd en microscopie h contraste de phase [ 2 0 ] ; de m ~ m e la libdration d'histam i n e h p a r t i r des mastocytes de rats, purifids, lots de l ' a n a p h y l a x i e inversde se passe dgalement sans fuite de 42K [ 2 5 ] , pdndtration des colorants v i t a u x [ 2 5 ] ou fuite de la lacticoddhydrogdnase [ 2 2 ] . On a p u

(*) T r a d u i t p a r D. V E R V L O E T , Clinique de pneumophtisioloqie, H6pilal Ste-Marguerite, B P 29, 1 3 2 7 4 M A R S E I L L E C E D E X 2, & p a r t i t d e s ~< F e d e r a t i o n Proceedinqs ~, 1974, 33, 11, a v e c l'autorisation de l'auleur que nous rernercions bien vivement.

AUSTEN K.F. -- M~canismes de Ia lib6ration des m6diateurs de l'hypersensibilit6 imm6dlate par le poumon humain. ~ev. irang. AllergoI., I 9 7 5 , 15, (n o 4), 211-22(].

212 dgalement observer que les taux d'AMP 3' 5' cyclique rbglent la libdration d'histamine h la lois h partir de suspensions de leucocytes humains [7] et de mastocytes de rats purifids [25] ainsi que la libdration du facteur chimiotactique 6osinophilique de l'anaphylaxie (ECF-A), de la slow reacting substance de l'anaphylaxie (SRS-A) et de 1'histamine provenant des fragments de poumons humains [28], ou de polypes nasaux [29] ; ces observations sont le ~upport du concept que l'activation spdeifique immunologique au niveau de la membrane est suivie par une s6tie d'dvbnements immunologiques qui aboutissent h la libdration sdlective des mddiateurs chimiques. Les effets physiopathologiques de la rdaction d'hypersensibilitd de type imm6diat sont dus h Faction de ces divers m6diateurs ehimiques sur des sites secondaires. L'analyse de la rdaction d'hypersensibilitd immddiate dans le poumon isold et perfusd, ou dans ses fragments, a permis d'avoir une rue critique des m~canismes intimes de la rdaction alors m6me que se faisait la ddcouverte d'un groupe de substances acfives qui pouvaient profond6ment influencer la m~canique pulmonaire. Ainsi la libdration anaphylactique des trois mddiateurs primaires de l'hypersertsibilitd de type immddiat, histamine [5], SRS-A [35] et ECF-A [34], fut apprdci6e pour la premibre fois gr~ce aux dtudes sur le poumon de eobaye activement ou passivement sensibilisC De m~me, bien que la libdration d'histamine h partir des tissus humains rut appr$cide pour la premibre fois au cours des dtudes avec les suspensions leucocytaires [30], la SRS-A et I'ECF-A [31], h c6td de l'histamine [61], ne furent d~couvertes que lorsque l'attention fur portde sur le tissu pulmonaire. La diversitd des mddiateurs chimiques hbdr6s par les fragments pulmonaires permit aussi la d6monstration qu'une seule classe d'immunoglobuline, l'IgG1 chez le cobaye [4, 34, 62], et l'IgE chez l'homme [31, 48], est impliqude dans ces rdactions. D'un point de vue biochimique, la n~cessitd d'une activation par le complexe antigbne-anticorps, d'une s~rine est6rase, pour la libdration des mddiateurs, rut observ~e initialement dans les 6tudes sur les fragments puhnonaires de cobaye [ 3 ] et pr6cisde plus tard dans l'dtude des rdactions utilisant les mastocytes pdritondaux de rats [6] et les fragments de poumorts humains [24]. Finalement, la possibilit6 de diviser la lib6ration antig~nique de m6diateurs en deux phases, c'est-h-dire l'activation par l'antigbne en l'absence d'ions calcium, et la liberation par la restauration de la concentration calcique, sans addition ultSrieure d'antigbrte, ffit horde pour la premibre lois dans des dtudes sur les fragments pulmonaires de cobaye [10]. La sdquence des rdactiorts entre l'activatiort par l'antigbne et la libdration des m6diateurs, h partir des fragments pulmonaires humairts, f f t secondairement divis6e en cinq 6tapes distinctes, la plus pr6coce dtant l'activation calcium-d6pendante d'une sdrine estdrase [24].

,~, X.F. AUSTE?i/

Ainsi, bien que le tissu pulmonaire a de ne pas offrir un systbme de susp homogbne pour l'analyse, il a 6t6 r utile pour d6finir les immunoglobul sensibiliser le tissu pour la liberation pour d~couvrir lee divers mddiateur, duits lots de la rdaction, et pour dt les contr61es pharmacologiques et h chimiques requis lors de la rdaction besoin d'obtenir une population cellu et en derrtier lieu homog~ne, h parti~ naire humain, pourrait biert 6tre sat tur [37] grace aux techniques d l'dtude du tissu pulmonaire de lapir

: le ddsavantage nsion cellulaire marquablement aes capables de des m6diateurs, chimiques proinir plus avant processus bloc lib6ration. Le aire h6t6rog~ne, de tissu pulmoffait darts le fu,velopp6es pour

[18].

Cette revue de la rdaction d'hy ,ersensibilit6 de type immddiat et de ses produits, sera limitde aux Studes sur le tissu pulmonaire en soulig, ant particuli~remertt les travaux utilisant du mat6~ el humain. Les cortnaissances de base de la biosyrttt ,~se, de l'origine cellulaire, de la structure, et de la :auction des mddiateurs chimiques primaires seror: dtudi6es dans cette revue ; l'attention sera ensuite ~ortde sur le mdcanisme de leur libdration par l'anti i~bne.

MEDIATEURS CHIMIQtlES

Les fragments de poumon humail, [8, 31, 61] et de polypes nasaux [29] en provena me de sujets allergiques lib~rent l'histamine, la SBS-A, et I'ECF-A aprbs avoir dtd stimul6s par l'aller~ibne sp6cifique ; les m6mes m6diateurs chimiques sore obtenus h partir de tissu respiratoire normal [29, 48.~ 49] aprbs sensibilisation passive avec l'IgE et stimulation. De m~me, il est dvident maintenant quc les suspensions de leucocytes enriehis en basophiles libbrent les m~rues trois mddiateurs primaires [39, 39, 56]. A l'opposd, les mddiateurs chimiques tels que les prostaglandirtes qui sont aussit6t form6es que les membranes alt6rdes fournissent le substrat ndcessaire [76], ou la bradykinine qui est formde par une s6quence de rdactions au niveau de protdines plasmatiques apr~s activation du facteur Hageman par uue membrane basale altdrde ou du collagbne [11] ~ sont consid6r~s comme des mddiateurs secondaires plut6t que primaires de la rdaction allergique aigu~ dans le tissu pulmonaire [23, 57, 68, 77]. N6anmoins parce que les prostaglandines [69] et ia bradykinirte [64] ont une profonde action sur le taux des nucldotides cycliques dans les fragments pulmortaires, elles peuvent servir comme modulateurs de la libdration ou de Faction des mddiateurs chimiques primaires. Puisque les mddiateurs chimiques primaires sont employds pour quantifier la rdaction d'hypersertsibilit6 immddiate in vitro et s'appliquent tout partieulibrement h son expression in vivo, leurs caractdristiques mdritent plus ample description. Rev. [rang. AlIergol., 1975, 15, 4

/MEDIATEURS DE L'HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE •

HISTAMINE

L'histamine (~-imidazolethylamine) existe pr~[ormde en association avec les granules des mastocytes, qui sont situds dans le tissu conjonctif pdrivaseulaire. Que l'histamine soit contenue dans les mastocytes, dans les 61dments eireulants tels que les basophiles ou les plaquettes, ou dans la rdgion paridtale de l'estomac, elle est formde h partir de la L-histidine et ddgradde soit par ddsamination oxydative soit par mdthylation et ddsamination oxydative [59]. Les effets physiopathologiques in vivo de l'histamine incluent la production de ¢¢ fuites ~) h partir des veinules, attribudes h la discontinuit6 partielle de l'endothdlium [41], et la production d'une augmentation importante des rdsistances des voles adriennes respiratoires avec rdduction concomitante de la compliance [43]. Les actions de l'histamine sur la mdcanique ventilatoire sont rdduites de faqon significative par un traitement du sujet avee de l'atropine, et de ce fair sont attribudes aux rdflexes vagaux induits par des rdcepteurs irritatifs des voles respiratoires, plut6t qu'h un effet direct sur le muscle lisse [13, 43].

(( SLOW REACTING SUBSTANCE )) DE L~ANAPHYLAXIE

De nombreux traitements lib~rent h partir du tissu pulmonaire des produits qui contractent lentement l'il6on isol6 de eobaye ; ainsi, en l'absence d'une caractdrisation structurale, la ddsignation ¢¢ SRS-A )) ffit limitde au matdriel libdrd par une rdaction d'hypersensibilitd immddiate et actif sur l'il6on en prdsence d'un antihistaminique [8, 46]. Plus rdeemment la ddfinition a dtd prdcisde grfice aux dosages biologiques apr~s purification pouss~e [51]. La mdthodologie pour purifier la SRS-A de l'homme et du rat est basde sur la stabilit6 du matdriel de ddpart extrait par l'dthanol ; dessalage par chromatographic sur gel, hydrolyse basique des phospholipides avec libdration d'acides gras mis en dvidenee en chromatographic gazeuse, et disparition concomitante des ions lourds approprids en spectromdtrie de masse ; extraction des hydrocarbures contaminants, stdroides et lipides, incluant les prostaglandines par une chromatographic en gel d'acide silicique ; et l'dlimination des contaminants additionnels sur la base du poids moldculaire par gel filtration sur Sephadex LH20 [51]. La traditionnelle analyse en speetromdtrie de masse, l'impaet 61ectronique et l'ionisation chimique, ainsi que les procgdds formant des ddrivds, n'ont pas cependant abouti h u n spectre de masse identifiable pour une SRS-A trbs hautement puri[ide de poids moldculaire approximatif de 400. Puisque la SRS-A purifide h partir de plusieurs centaines de rats p~se moins de 50 ~tg, une earactdrisation additionnelle ffit dtudide par spectromdtrie de Rev. /ranf. Allergol., 1975, 15, 4

213

masse, par le pouvoir d'inactivation d'enzymes varides. L'aetivit6 fonctionnelle de la SRS-A est rdsistante aux protdases telles la trypsine, la chymotrypsine et la pronase [9, 47], aux phospholipases A, B, C, D [1, 51] h la 15-hydroxyprostaglandine ddhydrogdnases [65], h la neuraminidase [51], mais est susceptible d'etre inaetivde par les arylsulfatases de mollusques [50]. Le p-Nitrocatechol sulfate ffit employd comme substrat de comparaisou dans la cindtique et les 6tudes de courbes doses-rdponses envers la capaeitd d'inactivation des arylsulfatases de mollusques par la SRS-A ; on a trouvd par la suite qu'une arylsulfatase 6osinophilique humaine avec les caraetdristiques du type IIB [58] inactive 6galement la SRS-A de l'homme et du rat [17]. De toute facon, l'abondance des sulfures dans le principe aetif ddmontrd par la spectromdtrie de masse h 6tincetles, comparde au matdriel de contrble provenant des rodrues 6tapes mais sans stimulation initiale par l'antigbne du tissu sensibilisd, supporte le point de rue que la SRS-A contient un groupe sul/ate estdri]id [50]. Basds sur l'inhibition de la SRS-A par ddpldtion sdleetive des mastoeytes [53, 63], et la libdration de SRS-A h partir de suspensions cellulaires de poumon de singe contenant des mastocytes, et h partir de prdparations leucocytaires humaines riches en basophiles [19], ees types cellulaires ont 6td impliquds dans son dlaboration aprbs interaction des IgE avec Fantig~ne spdeifique. Puisque la SRS-A n'est pas prdsente h l'dtat prdformd dans les tissus ou cellules qui la libdrent, elle diff~re des mddiateurs prdformds, histamine et ECF-A, sa ]ormation comme sa libdration dtant le rdsultat d'une activation immunologique. C'est ainsi en effet que des 6tudes rdeentes avee des fragments puhnonaires humains ou de rats, ou des suspensions eellulaires ddrivdes de poumon humain obtenues par traitement enzymatique, out rdvdld que la formation de la SRS-A cellulaire apr~s anaphylaxie directe ou invers~e, est immddiate et prdc~de sa libdration d'environ 30 h 60 secondes [37]. La libdration de SRS-A succ~de h la libdration des mddiateurs prdformds histamine [8] et ECF-A [29] et peut permettre la ddfinition de son origine cellulaire ainsi que la sdparation des caractdristiques biochimiques de sa formation de celles de sa libdration. Bien que la SRS-A ait dtd recounue comme capable de contracter un 6chantillon limit6 de muscles lisses [9] et d'augmenter la permdabilit6 vasculaire [46, 47], une action sdleetive en relation avec les dtats biologiques et pathologiques du poumon n'a 6t6 apprdcide que rdcemment. L'administration intraveineuse de SRS-A h des eobayes non anesthdsids provoque une diminution, dose-ddpendante, de la compliance sans une augmentation significative des rdsistances pulmonaires [ 14]. De plus eette rdduction est largement rdfraetaire h l'inhibition atropinique [ 13] et se fait avec la m~me intensitd que eelle produite par l'histamine lorsqu'est assoeide une profonde augmentation des rdsistances.

214 FACTEUR CI-IIMIOTACTIQUE I~OSINOPHILIQUE DE L~ANAPttYLAXIE

L'observation clue ni 1'histamine ni la SRS-A hautement purifige ne sont chimiotactiques pour les gosinophiles homologues, a conduit h la d6couverte du faeteur chimio~actique dosinophilique de l'anaphylaxie (ECF-A), un troisi~me mgdiateur chimique primaire de l'hypersensibilitg immgdiate [31, 34]. Le facteur chimiotactique gosinophiliclue de l'anaphylaxie, a ~tg passg sur Sephadex G-25 avee un ponds moldculaire apparent d'environ 500 et s'est rgvglg stable h la congdlation - dgcongglation, lyophilisation. Le test positif h la nihydrine du matgriel actif en chromatographie sur papier et glectrophor~se en haute tension, son affinit6 pour le Dovex AG-50 et non Dovex AG-I m~me h pH alcalin [17], ainsi que son inactivation par la subtilisine cristallisge [73] indicluerait que I'ECF-A est un peptlde acide de faible p oids molgculaire. Les dgcouvertes cancomitantes que l'antigbne spgcifique pouvait libgrer I'ECF-A h partir de mastocytes purifigs pgritongaux de rats activement sensibilisgs [72] et h partir de suspensions leucocytaires humaines enriehies en basophiles [56], ont montrg que l'origine ceUulaire gtait la m~me que pour l'his~ tamine. De plus, l'extraction des fragments de poumons humains ou de cobayes et celle de mastocytes de rats purifigs rdv~lent que I'ECF-A est un mddiateur pr6formd, alors que le fractionnement subcellulaire des mastocytes de rats purifigs identifie le granule comme l'emplacement intracellulaire de I'ECF-A prgformde [72]. Comme la somme de I'ECF-A libgrge par la stimulation antigdnique des mastoeytes de rats purifids ou des fragments pulmonaires humains ou de cobayes et de I'ECF-A rgsiduelle dans les cellules ou tissus stimulgs ggale cello extraite d'gchantillons non stimulgs, il a gtd conclu que I'ECF-A lib6rde est entiSrement prgformde. L'interaction prgfgrentielle de I'ECF-A avec des gosinophiles est raise en gvidence par deux observations in vitro, le chimiotactisme diffgrentiel des gosinophiles, eomparg h celui des neutrophiles quand le pool des eellules-cibles contient plus de 10 p. cent d'gosinophiles [33] et la ddsactivation rapide d'dosinophiles compargs aux neutrophiles lorsque le pouvoir chimiotactique du produit de clivage du cinquinine composant du compldment, le C5a, est testd envers ees eellules prdalablement incubdes avec le ECF-A puis lavges. In vivo l'activitg dosinophilique a dtd observde apr~s l'administration directe intrapgritendale de ECF-A, au cobaye [32]. Le support indirect d'un tel effet vient d'gtudes d'un careinome bronehique indiffdrencid infiltrd largement d'dosinophiles et eontenant un peptide dosinophilique indistln~uable de I'ECF-A, en l'absence de mastocytes ou d'histamine [73]. Bien que I'ECF-A puisse bien rendre eompte de l'dosinophilie locale qui suit l'ana-

~ ~(. Y. AUSTEN/ phylaxie cutange passive h IgG1 du ~obaye [132] oh la rgaction oedgmateuse et grythgma ~use de la peau mgdige par les IgE chez l'homme [2 sa signification physiopathologique mgrite de plus ~ nples investigations quant h sa structure de petit pc ~tide ac!Lde.

MODULATION PHARMACOI. 3GIOUE DE LA LIBERATION DES MEI ~IATEURS

La possibilitd pour de l'@hddrine ~ e supprimer l'ced~me et l'dryth~me induits par l'inj ~ction d'un antig~ne chez un sujet allergique [703 ~insi que de supprimer l'histamino-libdration d'un pc umon de cobaye sensibilisd [60], rut rapportge il y ~ bientSt 40 ans, mais le mdeanisme ne put faire l'ob:iet de recherches jusqu'~ ce que SUTHERLAND et Rot ~soN [673 aient dgcrit la formation d'AMP cyclique ?t partlr d'ATP grace h l'activation d'une enzyme r~embranaire, l'adgnyIcyclase, par les agents ~-adrgnergiques. L'observation par la suite de LICJ~TENSTIE IN et MARGOLIS [38] que les agents [~-adrgnergiques et les mgthyllxanthines qui prot~gent I'AMP cycl que de la dggradation par les phosphodiestgrases, ag ssent individuellement et en synergie pour prgveflir la lib6ration d'histamine antiggniquement induite h partir de leucocytes humains sensibilisds par des IgE, a 6t6 le d6but de l'analyse dgtaillge de la relati 3n entre los taux d'AMP cyclique et la libgration des mgdiateurs. Les dtudes avec les fragments de poumon humain et de polypes nasaux ont dgmontr6 l'effet bidirectionnel des taux tissulaires d'AMP cyclique sur la libgration antig6niquement induite de l'histamine, de la SRS-A et de I'ECF-A. I1 existe des preuves indirectes que la concentration d'AMP cyelique mesurge dans les populations cellulaires hgtgrog~nes des fragments de poumons humains ou de polypes na~saux, est le reflet des changements relatifs dans la sous-population cellulaire des m6mes tissus h partir de laquelle sont lib6rgs les mgdiateurs. Ces preuves ineluent la relation cingtique entre l'61gvation en AMP eyclique et l'inhibition de la libgration des mddiateurs par des agents divers tels que les agents ~-adrgnergiqnes [29, 48], les prostaglandines [693, la toxine eholgrique [29], le m6me ordre dans la capacitd pour de tels agents d'dlever le taux tissulaire d'AMP cyclique et d'inhiber la libgration des mgdiateurs [69], la synergie entre les stimulants de l'adgnylcyclase et los inhibiteurs des phosphodiestgrases sur ces deux param~tres [49], l'augmentation de la libgration des mddiateurs associge avec la dgpl6tion du taux tissulaire d'AMP eyclique aprbs introduction d'agents a-adrdnergiques F28 ] ou d'activateurs de la phosphcdiestgrase comme l'imidazole [27], alors que les expgrienees visant h augmenter le taux d'AMP cyelique supprime la libgration des mgdiateurs. La ddmonstration directe que l't~I~vation du taux intracelluIaire d'AMP cyclique inhibe la llb~ration des mddiateurs ne pout ~tre obtenue que si l'on utiRev. franf. AlIergoL, 1975, 15, 4

/MEDIATEURS DE L'HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE •

215

ACETYLCHOLINE OR CARBACHOL

AtropineI CHOLINERGIC RECEPTOR

l

IgE

i' CYCLIC GMP

_

Antigen

E m~mq~E t CYC L IC AMP

RECEPTOR 4.

Methy/xanth/kles Phosphodtesterase.',' J5

I

ISOPROTERENOL or EPINEPHRINE

AM P

D

I

a-ADRENERGIC RECEPTOR '

PROSTAGLANDIN RECEPTOR

t

Proprano/ ~/

(

,

HISTAMINE SRS-A ECF-A

t

PROSTAGLANDI NS

PHENYLEPHRINE OR NOREPINEPHRINE plus PROPRANOLOL

FIe. 1. - - Modulation pharmacologique de la s~crdtion antig~ne induite et IgE ddpendante des mddiateurs chimiques partir du tissu pulmonaire humain (modifid avec la permission des auteurs).

lise une population cellulaire relativement homog~ne avec une stimulation suffisante pour impliquer la majoritd des cellules dans la rdaction. Ce but n'a pas pu encore ~tre atteint par une stimulation directe antigdnique de cellules sensibilisdes par des IgE du fait dn faible pourcentage de mddiateurs libdrds ou de la difficultd d'obtenir un haut degrd de puretd cellulaire, mais a pu ~tre approchd en utilisant l'anaphylaxie inversde sur des mastocytes de rats purifids. Dans les dernibres expdriences, un fort pourccntage d'histamine libdrde par rapport h l'histamine totale a pu ~tre obtenu grace h des Fab de lapin anti-rat, en l'absence de tout effet cytotoxique comme le montre la rdtention du 42K et 1'exclusion des colorants vitaux. Dans ees circonstances les prostaglandines E1 produisent effectivement une augmentation dose-ddpendante du tanx cellulaire d ' A M P cyclique allant d'une valeur de base moyenne de 4,7 picomoles pour 106 mastocytes jusqu'h un niveau de 2 h 3 lois eette valeur de base, avec une inhibition concomitante de l'histamino-libdration. Plus important est le fait qu'il y a une action synergique entre les sculls des concentrations de prostaglandines E l , de md,thylxantine,

Rev. ]ranf. Allergol., 1975, 15, 4

d'aminophylline en ce qui concerne l'dldvation du taux intracellulaire d ' A M P cyclique et les seuils pour l'inhibition de l'histamino-libdration induite par la stimulation avec des Fab anti-rat [25]. Finalement, comme il a dtd reportd dans d'autres systbmes, il apparalt qu'il existe un e/let oppos~ entre les taux d ' A M P cyclique et les taux de GMP cyclique. Les agents cholinergiques, acdtylcholine, carbamylcholine, en concentrations picomolaires ont augment6 la lib6ration antig~niquement induite d'histamine, de SRS-A et de I'ECF-A h partir de fragments de poumons humains ou de polypes nasaux [28, 29] sensibilisds avee des IgE. Cet effet a dtd prdvenu par un prdtraitement des tissus avec l'atropine, agent qui bloque les rdcepteurs muscaHniques. Ces effets ne furent pas associds h une chute du taux tissulaire d ' A M P cyclique, eomme cela s'dtait passd avee les a-adrdnergiques, et purent ~tre reproduits par l'introduction de 3'5' GMP 8 bromocyclique. De plus la capaeitd des agents cholinergiques d'augmenter les taux tissulaires de GMP cycllque, notde darts divers tissus, a maintenant dtd dtendue aux tranehes de pou-

mons humains ou de cobayes [64]. En regard des effets oppos6s sur la libdration immunologique des m~diateurs, concernant les syst~mes /~-adrdnergiques et eholinergiques, on a montrd clue les concentrations croissantes de carbaehol inversaient l'inhibition de l'histamino-lib&ation due h l'isoprotdr4nol d'une faqon dose - d6pendante [ 2 7 ] . La modulation de la lib&ation antig6niquement induite des mddiateurs h partir de fragments de poumons humains sensibilisds avee des IgE, par les taux tissulaires d'AMP cyclique et de GMP cyclique, est d&rite schdmatiquement dans la fig. 1. Le symbol'e ~c E to E ~ se rdf~re aux dvdnements biochimiques qui suivent l'interaction antig~ne-anticorps sur la membrane, et comme il en sera discutd dans le prochain paragraphe, pr6c~de le point contr5ld par les nucldotides cycliques (AMP et CMP cycliques).

PROCESSUS BIOLOGIQUES NECESSAIRES POUR LA LIBERATION DES MEDIATEURS

En ce clui concerne les dtudes de la libdration immunologique des mddiateurs faites sur les populations h~tdrogSnes de cellules, la caractdrisation biochimique a 6td en grande partie limitde h l'inhibition de la rdaction dans son ddroulement. Comme pour l'histamino-lib&ation dans les autres syst~mes, la libdration antigdniquement induite de l'histamine, SRS-A et ECF-A h partir des fragments de poumons humains requiert des ions calcium, une glycolyse intacte, et l'intervention d'une sdrine est~rase fortune h partir d'un prdcurseur susceptible d'6tre inactivd par le diisopropyl fluorophosphate (DFP) [49, 74]. En rue de ddterminer la s6quence des dtapes susceptibles d'6tre inhibdes, et cela en relation avec les points sensibles h l'dldvation du taux d'AMP cyclique, un protocole exp&imental a dt~ con~u dans lequel des dchantillons de tissus sensibilisds, dtudids en double, furent stimul6s par l'antig~ne spdcifique en prgsence d'un inhibiteur et ensuite, h diffdrents intervalles de temps, lards et transf&& dans un tampon normal ou contenant un deuxi~me inhibiteur. Lorsque la libdration a dt6 presque totalement pr& venue par la prdsence du premier inhibiteur, la formation des m~diateurs apr~s transfert des ~chantilIons darts un tampon normal, impliquait la persistance d'un intermddiaire actif ou l'impossibilitd totale pour 1'antigOne d'activer les dchantillons. A partit de ce point de vue, l'incapacitd de libdrer les mddiateurs pour des dchantillons prdpards en double lorsqu'ils 6taient transfdrds dans un tampon contenant un deuxibme inhibiteur, impliquaient que le point d'action de cet inhibiteur dtait postdrieur au premier darts la sdquence des dv~nements ; inversement la libdration totale en prdsence du second inhibiteur ~ndiquait que son site d'action dtait placd avant le

site bloqud par le premier inhibiteuro Ainsi, par exempie, certains processus biochimiques ndcessaires pour l'activation antig$ne-IgE induite de la r6aetion de lib6ration, peuvent fitre ddmontr& par une sdrie d'exp&iences mettant en jeu du diisopropyl-flnorophosphate et la ddpldtion des ions calcium dans le tampon. La stimulation antigdnique en pr&ence de DFP prdvient la libdration des m6diateurs, tandis que le transfert du tissu lard dans un tampon normal permet la libdration des mddiateurs en relation inverse de la durde de la stimulation initiale en prdsence de DFP ; l'inactivation d'ordre irr&ersible de la s6rine estdrase par le DFP implique que la libdration apr~s transfert reflSte la proestdrase r&iduelle activable apr~s la stimulation initiale. Bien qu'il n'y ait aucune histamino-libdration apr~s transfert des dchantillons pr6alablement stimulds pendant 15 minutes avee Fantig~ne en prdsence de DFP, il y a lib4ration totale si les ions calcium sont exclus du tampon contenant le DFP au moment de la stimulation antigdnique. Ainsi en l'absence de cations, l'interaction antig~ne-IgE au niveau de la membrane n'a pas rdvdld les sites DFP sensibles, en accord avec l'idde que la proestdrase ndcessite des ions calciums pour ~tre aetivde. Comme la ddpldtion calcique seule ne bloque pas la rdaction, ceci implique de plus que le DFP sert h maintenir l'dtat de proestdrase en emp~chant une activation autocatalytique par une estdrase, formde m6me en l'absence de calcium extracellulaire. Comme tousles autres inhibiteurs de la rdaction dtudide ont permis une ddcroissance de l'dtat d'activation apr~s certains intervalles de temps, lorsque les dchantillons dtaient lards et remis dans un tampon normal, leurs actions furent dtudides h nouveau en prdsence de DFP et en l'absence d'ions calciques extracellulaires. Dans chaque cas, la stimulation suivie d'un lavage et d'un transfert a pennis une totale libdration des m6diateurs, dtablissant ainsi que l'activation calcium d& pendante de la s&ine estdrase dtait l'dtape la plus prdcoce ddfinie dans la sdquence de la lib&ation des mddiateurs. L'activation antigdnique dans un tampon d& pourvu de glucose contenant du 2-deoxyglucose produit un intermddiaire qui est actif aprbs transfert dans un tampon normal mais non dans un tampon ddpourvu de calcium et contenant de l'dthyl~ne-diamine tdtra acdtate (EDTA). A l'opposd, la stimulation antigdnique en prdsence d'un tampon ddpourvu de calcium et contenant de I'EDTA, suivie d'un lavage et d'un transfert dans un tampon ddpourvu de glucose avec du 2-deoxyglucose, a abouti h une libdration totale des mddiateurs. Ainsi, la n&essit~ d'avolr du glucose prdc~de l'dtape oh le calcium est n&essaire dans la r~action de lib&ation des mddiateurs. Finalement la stimulation dans un tampon ddpourvu de calcium et contenant de I'EDTA, avec ensuite transfert darts un tampon normal contenant de l'isoprotdrdno], emp~che la lib6ration des m~diateurs, indiquant que le site d'action de I'AMP eyclique coincide ou est postdrieur h l'dtape ndcessitant le calcium inRev. fran~. Allergol., 1975, 15, 4

/MEDIATEURS DE L'HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE •

217

TARGET CELL

// Z-Deoxy~lucose

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ii , Ener

Cyclic

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E xocytosis/,,,,~-4~

HISTAMINE SRS-A ECF-A

FIc. 2. - - Reprdsentation sch~matique de la sdquence antigbne induite et IgE d@endante des Sv~nements bioehimiques impliquds dans la sdcrdtion des mddiateurs chimiques h partir de tissu pulmonaire humain (modifide avec la permission des auteurs).

tracellulaire. Ainsi la sdquence des ~tapes biochimiques (fig. 2) ddbutant par l'union de l'antig~ne h deux IgE adjacentes se ddronle ainsi : activation calciumddpendante d'une proestdrase, continude par une activation autocatalytique, puis une dtape dnergie-ddpendante inhibde par le 2-dioxyglucose, une dtape calcium-ddpendante, inhibde par I'EDTA, et une drape inhibde par I'AMP cyelique pour aboutir h la libdration des divers mddiateurs chimiques, c'est-hdire l'histamine, la SRS-A et le ECF-A [24].

CONCLUSION

Le fair que la rdaction de libdration des mddiateurs suseitde par l'union antigbne-anticorps requiert 1'activation calcium-ddpendante d'une proestdrase [24], fait penser h l'activation par le complexe antigbne-IgG ou antig~ne-IgM du premier composant du compldment (CI). C1 consiste en trois sub-unitds distinctes [36], Clq qui so lie au fragment Fc de l'immunoglobine [42], C l r qui devient activd [44] et ddcouvre le site sdrine estdrasique du Cls et Cls qui continue la r~action sdquentielle du compldment, par clivage de ses substrats propres [66] ; les ions calcium sont requis pour l'intdgritd et l'activation immunologique de cette macromoldcule. Peut-~tre par Rev. franc=. Allergol., 1975, 15, 4

analogie l'IgE est fixde sur une sub-unitd rdceptrice appartenant h une proestdrase membranaire qui, en prdsence d'ions calciques extracellulaires et de l'antig~ne, ddcouvre son site actif sdrine estdrasique. Selon la situation de la proestdrase dans les structures membranaires, les ions calcium pourraient agir directement h la surface ou ndcessiter un transport. Le site sdrine estdrasique, tr~s probablement par l'action d'une protdase enl~verait quelque inhibiteur d'un rdcepteur protdinique potentiel ou ddcouvrirait l'enzyme suivante dans la sdquence, qui pourrait favoriser le passage de la tubuline en microtubules. La ndeessit~ dans l'ordre, d'une drape dnergdtiquement ddpendante, et d'ions calcium intracellulaires, est en accord avec la conversion de microtubules de la forme A h la forme B, alors que 1'inhibition par augmentation des taux d'AMP cyclique pourrait ~tre attribu~ h sa capacit~ d'agir avec une protdine kinase pour remettre les microtubules sous la forme B [ 16 ]. D'autre part, ou de plus, les nucldotides cycliques peuvent agir au stade final de la r~action, c'est-h-dire, au niveau de la fusion des membranes granulaires et cytoplasmiques aboutissant h l'exocytose. Cette possibilitd a comme support la ddcouverte que les didrations d'AMP cyclique intracellulaire prot~gcnt los mastocytes purifides de la cytolysc cytotoxique induite par l'action d'anticorps spdcifiques et du compldment [26].

~ K.Y. /USTE~¢/

218 I1 est probable que la chute du taux d'AMP cyelique qui accompagne l'histamino-lib6ration due h une anaphylaxie invers6e, h partir de mastocytes de rats purifids [25] influence favorablement la r6action au niveau du m6me site que celui bloqu6 par des 616rations de ce nucl6otide. Nous ne savons pas encore si la diminution en AMP cyclique est le reflet d'une chute du taux limit6 d ' A T P de la cellule durant l'histamino-libdration [25] o u s i elle est un ph6nom~ne parallgle. La n6cessit6 d'avoir de I'ATP ne devrait pas gtre limit6e h la fonction microtubulaire mais pourrait aussi gtre impliqude dans le transport de calcium dans la cellule, ATPase-d6pendant, par une activation du systgme ATPasique [15], ou dans le transport du calcium intracellulaire qui semble gtre en relation avec le ph6nom~ne de sgcr6tion [25]. Un r81e possible d'un 616ment contractile de la classe de microfilaments a 6t6 6voqu6 h la suite d'6tudes utilisant la cytochalasine B [ 1 2 ] . Finalement, l'activation d'une phospholipase [71], peut-~tre par une est6rase, m6rite une constante attention du fair que de par son action seraient fournis non seulement des lysophosphatides aux effets membranaires, mais aussi un substrat pour la formation de prostaglandines qui h leur tour influencent profond6ment les taux intracellulaires des nuclgotides cyeliques [25, 693_. En ce qui coneerne les m6diateurs chimiques euxm8mes, la distinction entre primaires et secondaires a d6jh 6t6 mentionn6e. Parmi les m6diateurs primaires, la SRS-A dolt ~tre mentionn6e sp6cialement du fait que devant 8tre form6e avant d'gtre lib6r6e [37], cela peut offrir une approche suppl6mentaire dans l'6tude des grapes biochimiques activ6es par la

stimulation immunologique. De telle: approches peuvent aller de l'origine d'un mddiatet : ehimique portant un groupement est6rifi6 par 1 u sulfate [50] jusqu'aux processus de synth~se, di: "6rents des processus de lib6ration des trois m6dia| .hrs. C'est ainsi que ddjh la lib6ration de SRS-A a 6t diff6renci6e de celle de l'histamine en ee qui eoneel le les effets diff6rents d'un pr6traitement des tissus sensibilis6s avec le DFP [24] on la eytochalasine A u B [45] e t e n ce qui coneerne le degr6 de r6vers bilit6 de l'inhibition due h l'isoprot6r6nol, par l'int oduetion de carbachol [27] ; en toute vraisemblan( ; ces diffdrences coneernent la formation imm6diat¢ de SRS-A par stimulation antigdnique de la cellul, , et non le processus de lib6ration. Un autre aspc '~t unique de la biologie de la SRS-A est que contra rement aux autres m6diateurs primaires, la SRS-~ a 6t6 reconnue comme un produit form6 chez le ~ t par une voie immunologiquement distinete en i'occurence une stimulation des leucocytes polynucl aires neutrophiles par le syst~me antig~ne-IgGa aya it activ6 le compl6ment [54, 55]. Pour terminer il faudrait soulig Let que les m6diateurs peuvent agir dans un syst& le de ]ee,d back, l'attraction des 6osinophiles par l'Efi F-A amenant un type eellulaire capable d'inactiver la SRS-A [52] du fait de la pr6sence intracellulair~ d'une arylsulfatase [17]. Ainsi, comme pour tous 1 :s systgmes effecteurs entrant en jeu dans l'inflamt,ation et ddclenchds par une activation biologique, l'6tude des 6tapes biochimiques et des produits bi,logiquement aetifs est suivie par la connaissance d~s mdcanismes de contr61e et de r6gulation.

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