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Mécanismes du rehaussement tardif myocardique et apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique1
J Radiol 2010;91:751-7 © Éditions Françaises de Radiologie, Paris, 2010 Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
mise au point
cardiovasculaire
Mécanismes du rehaussement tardif myocardique et apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique1 A Jacquier (1, 2), D Revel (3), P Croisille (3), JY Gaubert (1) et M Saeed (4)
Abstract
Résumé
Mechanisms of delayed myocardial enhancement and value of MR and CT contrast materials in the evaluation of myocardial viability J Radiol 2010;91:751-7
Le but de cet article est de faire un rappel théorique simple sur les modèles qui caractérisent le rehaussement tissulaire myocardique applicables à la fois en IRM et en scanner, d’aborder les principales caractéristiques des différents produits de contraste gadolinés et iodés disponibles sur le marché et, faire le point sur la base de la littérature sur l’intérêt potentiel des produits de contraste IRM en développement pour le diagnostic de viabilité myocardique. L’intensité du rehaussement après un infarctus est guidée par deux phénomènes l’accroissement du volume interstitiel (15 ± 2 % dans le myocarde normal à 80 ± 3 % au sein de la nécrose) secondaire à la nécrose cellulaire et les troubles perfusionnels liés à l’absence de revascularisation ou aux lésions de la microcirculation. L’équation décrite par Kety a permis de modéliser la cinétique des produits de contraste dans le myocarde donc le rehaussement des différents tissus myocardique (myocarde viable, myocarde nécrosé, fibrose, zone de no-reflow, myocarde sidéré ou hibernant). Cette théorie est applicable à la fois en scanner et en IRM puisque les produits de contraste utilisés en clinique (iodés et gadolinés) sont extracellulaires, inertes et de cinétiques comparables. Le développement de produits de contraste spécifique de la viabilité, de la nécrose ou des agents de marquage moléculaire ouvre de nouveaux horizons pour la recherche fondamentale préclinique.
The purpose of this article is to present a brief theoretical review of the models characterizing delayed myocardial enhancement applicable to both MR and CT imaging, review the different characteristics of commercially available gadolinium-based and iodinated contrast materials, and summarize the literature on the potential value of dedicated MR imaging contrast currently in development for the diagnosis of myocardial viability. The intensity of myocardial enhancement following infarction is related to two factors : expansion of the interstitial volume (15±2% in normal myocardium and 80±3% within necrosis) secondary to cell necrosis and perfusion abnormalities due to the absence of revascularization or lesions to the microcirculation. A kinetic model of contrast material properties within myocardium could be constructed from Kety’s equation with regards to enhancement within the different myocardial tissues (viable myocardium, necrotic myocardium, fibrosis, no-reflow zones, stunned or hibernating myocardium). This model can be applied to both CT and MR since clinically available contrast agents are extracellular, inert and kinetically comparable. The development of dedicated contrast agents for viability and necrosis or molecular contrast agents open new horizons for preclinical research. Key words: Cardiac imaging. Ischemic disease. MRI. CT, multidetector-row. Contrast agents.
es premiers travaux sur le diagnostic de viabilité myocardique après injection d’un produit de contraste en imagerie en coupes datent de la fin des années 1970. La mise en évidence de l’infarctus reposait sur une acquisition scanographique après injection de produit de contraste sur des cœurs excisés. Ces études
L
(1) Service de radiologie, Université de Marseille-Méditerranée, Hôpital la Timone, 264, rue Saint Pierre, 13385 Marseille cedex 05. (2) Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale, UMR CNRS 6612, Faculté de Médecine de Marseille, Marseille, France (3) Department of Radiology, Hopital Neuro-cardio, University of Lyon, 28 avenue du doyen Lépine, 69500, Bron, France. (4) Department of Radiology and biomedical imaging, 185 Berry Street, Room 320, San Fransisco, CA 94107-5705. Correspondance : A Jacquier E-mail : [email protected] 1. Ce travail a été rendu possible grâce à la Bourse de la Société Française de Radiologie.
Mots-clés : Imagerie cardiaque. Maladie ischémique. Imagerie par résonance magnétique. Scanner multidétecteurs. Produit de contraste.
ont montré qu’il était possible de détecter et d’approcher une quantification des zones d’infarctus en utilisant deux choses : un produit de contraste extracellulaire inerte et rapidement diffusible à l’interstitium et une méthode d’imagerie en coupe (1-3). Du fait de l’impossibilité d’application clinique du scanner cardiaque à l’époque (le scanner synchronisé à l’ECG ne s’est développé que très récemment (4, 5)) les travaux de recherche dans ce domaine étaient tournés vers l’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM). En effet l’IRM utilise des produits de contraste extracellulaires non spécifiques (les chélates de gadolinium) qui ont des propriétés similaires à celles des produits de contraste iodés. L’IRM avec injection de chélates de gadolinium fait l’objet de nombreuses
publications sur le diagnostic d’infarctus et les mécanismes du rehaussement tissulaire après un infarctus (6-11). De nombreux travaux ont également montré l’importance fondamentale de la quantification de la zone rehaussée. Kim et al ont mis en évidence la relation qui existe entre le degré de transmuralité de la nécrose et le potentiel de récupération après revascularisation, mettant en évidence la capacité de l’IRM à poser le diagnostic de viabilité myocardique (9). D’autre part des travaux ont montré que la taille de la zone d’infarctus et de no-reflow était corrélée avec le pronostic à long terme des patients, et que plus la taille de l’infarctus est importante et moins le pronostic est bon (12). L’amélioration du diagnostic et de la prise en charge des infarctus a diminué la
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Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
mortalité de l’infarctus à la phase aiguë au cours des 20 dernières années. Ces progrès ont, de fait, augmenté le nombre de patients souffrant de cardiopathie ischémique. Ces maladies chroniques deviennent un problème de santé publique majeur. De nouvelles thérapeutiques sont en cours de développement, visant à diminuer l’incidence des cardiopathies ischémiques après infarctus. Ces nouveaux traitements consistent soit en une injection de facteurs de croissance (13) ou de cellules souches (14) par différentes voies dans le myocarde soit en diminuant les lésions liées à la revascularisation par des procédés chimiques ou mécaniques. Dans tous les cas la mesure et la quantification de l’infarctus sont des étapes majeures de l’évaluation de ces nouveaux traitements comme le soulignent de nombreux éditoriaux et articles scientifiques (15). Le principe du rehaussement est identique en IRM et en scanner et il nous paraît important de revenir sur la modélisation du rehaussement myocardique après injection de produit de contraste et d’exposer les spécificités de la modélisation du rehaussement pour le scanner et l’IRM. D’autre part depuis la mise sur le marché des premiers chélates de gadolinium dans le milieu des années 80, les imageurs utilisent les mêmes produits de contraste pour injecter les patients adressés pour bilan de viabilité ou d’infarctus. Il nous paraît important de faire le point sur les propriétés propres de ces produits qui sous tendent le rehaussement myocardique et de faire le point sur les travaux de recherche décrivant l’intérêt des produits de contraste en recherche fondamentale ou préclinique pour le diagnostic d’infarctus du myocarde.
Le rehaussement du myocarde dépend de la perfusion et du volume de distribution Les premiers travaux qui ont montré que la visualisation de l’infarctus était possible en IRM avec l’utilisation de produit de contraste datent du milieu des années 80 (3, 16, 17). Les investigateurs de ces travaux avancent que les différences de temps de pénétration du produit de contraste entre les différents tissus sont à l’origine du différentiel de rehaussement entre myocarde normal et infarci. C’est Diesbourg et al. (18) en 92 qui apportent une explication
plus complète sur les mécanismes de rehaussement de l’infarctus en utilisant le modèle décrit par Kety (18, 19). Diesbourg adapte l’équation de Kety pour modéliser les échanges d’un chélate de gadolinium extracellulaire (Gd-DTPA) entre un compartiment d’échange : le sang, et un compartiment de distribution : le myocarde. Diesbourg montre dans ce travail que l’évolution de la concentration myocardique en gadolinium à travers le temps est fonction de la perfusion du myocarde et du volume de distribution du produit de contraste dans le myocarde. L’équation de Kety s’écrit comme suit : Δ [Gd] im (t) = MBFi. Ei. (Ba (t)- [Gd] im (t)/ λi). Δ t Où = Δ [Gd] im (t) correspond à la concentration tissulaire en gadolinium dans le temps, MBF = à la perfusion du myocarde, et λi au coefficient de partition du gadolinium dans le myocarde (concentration du gadolinium dans le tissu divisé par la concentration en gadolinium dans le sang). Diesbourg précise que cette équation peut être simplifiée si : – la perfusion du myocarde est normale ; – le produit de contraste est rapidement diffusible à travers la membrane endothéliale ; – le processus de passage à travers la membrane endothéliale est passif ; – si le produit de contraste a une relaxivité constante dans le sang et dans les tissus. L’équation simplifiée s’écrit λi = VEM/ Volume plasmatique. Où VEM correspond au volume de distribution du produit de contraste, c’est-à-dire le volume extracellulaire. Le volume de distribution plasmatique du produit de contraste est calculé avec la formule (1hématocrite) puisque le gadolinium ne pénètre pas les cellules. De nombreux travaux se sont attachés à mesurer par IRM la concentration en gadolinium du sang, du myocarde normal et nécrosé. Arheden et al. (6, 20) utilisent une séquence inversion-récupération pour mesurer le T1 du sang et du myocarde. La mesure du T1 permet de calculer la relaxivité des tissus ainsi que la concentration des tissus en produit de contraste. Cette séquence de mesure du T1 et la quantification de la concentration du produit de contraste dans le myocarde était validée par autoradiographie (6, 20). Dans cet article Arheden et al. mesurent, sur un modèle murin, le λi du myocarde normal à = 0,4 et le λi du myocarde infarcis à = 1,6. Si l’on applique l’équation de
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Kety modifiée, le volume extracellulaire du myocarde normal est mesuré à 0,4 x (1-45) = 23 %, ce qui correspond à la valeur du volume extracellulaire d’un myocarde normal (21). Le volume de distribution au sein de l’infarctus est mesuré à 1,6 x (1-45) = 88 %, soit le volume extracellulaire plus le volume cellulaire. En effet, au cours de l’infarctus la nécrose cellulaire provoque la perte d’intégrité de la membrane cellulaire myocytaire, entraînant une augmentation du secteur interstitiel par réduction du secteur cellulaire et une sécrétion massive d’adénosine, puissant vasodilatateur, à l’origine d’un œdème (11). Sur ces modèles d’infarctus reperfusé murins, la concentration du gadolinium dans les tissus dépend uniquement du volume de distribution du produit de contraste dans les différents tissus myocardiques. À l’inverse lorsque la perfusion de la zone d’infarctus est altérée, la cinétique du rehaussement par le gadolinium est considérablement modifiée (22). En effet les mêmes mesures de concentration ont été réalisées dans un modèle murin d’infarctus sans reperfusion. L’état d’équilibre entre la concentration du produit de contraste dans le sang et le myocarde n’était pas atteint 50 min après l’injection de Gd-DOTA. Dans ce modèle d’infarctus non reperfusé, le rehaussement dépend principalement de la vitesse de pénétration du produit de contraste du sang vers l’espace de distribution myocardique. Ces manipulations confirment les données déjà publiées dans la littérature par Kim et al. (8). On pourrait simplifier en disant que l’intensité maximale potentielle du rehaussement dépend du volume de distribution du produit de contraste dans le myocarde et que le délai entre l’injection et le rehaussement maximal est une variable qui dépend en grande partie de la perfusion. En pratique clinique, les mécanismes sont observés en IRM au cours de l’infarctus à la phase aiguë. Il a été montré qu’après injection de gadolinium l’étendue de la zone de no reflow diminue progressivement avec le temps. La zone de no reflow se rehausse par diffusion du produit de contraste à partir des zones périphérique perfusé. Ce fait confirme que pour les zones de no reflow, le rehaussement dépend en grande partie de la perfusion ou de son absence. D’autre part, au cours des myocardites ou l’on ne retrouve pas de diminution de la perfusion, le contraste J Radiol 2010;91
A Jacquier et al.
entre le myocarde sain et le myocarde pathologique après injection dépend de la différence de concentration du gadolinium dans les deux tissus, c’est-à-dire de la différence de volume de distribution.
Mesure de la concentration en produit de contraste par imagerie La mesure de la concentration en produit de contraste peut être faite en IRM et en scanner avec des spécificités pour chaque méthode.
Application à l’IRM En IRM, la relation entre le signal et la concentration du produit de contraste dans un tissu est indirecte et non linéaire. Elle dépend des interactions entre le proton H1 et le produit de contraste, qui sont influencées par la dose du produit de contraste, le type de séquence IRM, l’effet T1 ou T2 prédominant du produit de contraste. La mesure du rehaussement tissulaire en IRM passe par une quantification du temps de relaxation longitudinal (T1) du tissu analysé (23). Avec une cartographie T1, il est possible de mesurer la concentration du produit de contraste dans les tissus en suivant les équations suivantes : R1 = 1/T1.
Fig. 1 :
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
ΔR1 = (R1 postcontrast – R1 precontrast) ΔR1 ratio = Δ R1myocardium/ΔR1blood = λi [Gd] = Δ R1/r1 Où T1 correspond à la relaxation longitudinale, R1 correspond à la relaxivité mesurée dans le tissu, [Gd] correspond à la concentration du produit de contraste dans le tissu et r1 à la relaxivité du produit de contraste théorique. En parallèle à ces méthodes, des techniques d’imagerie dédiées à mettre en évidence les différences de concentration entre 2 tissus ont été développées. Ces méthodes d’imagerie ont pour but de mettre en évidence la zone d’infarctus qui apparaît en hypersignal par rapport au myocarde normal. La description de ces méthodes et leur adaptation à la pratique clinique requièrent un article à part entière et ne sera pas abordée au cours de cette contribution.
Application en scanner Le scanner a différents avantages par rapport à l’IRM pour mesurer ces paramètres, notamment la linéarité de la relation entre l’absorption des rayons X et la concentration du produit de contraste (24, 25). Néanmoins l’ensemble des facteurs intrinsèques (épaisseurs de collimation et de coupe, constantes de l’image…) et extrinsèques (mouvements, épaisseur du patient.) à la formation de l’image modifie le bruit de l’image et donc la précision de la mesure.
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En scanner, la mesure de la densité du tissu se fait directement en positionnant un volume d’intérêt sur la structure concernée pour en déterminer sa densité, exprimée en unité Hounsfield (UH). Le rehaussement d’une structure à un temps t est déterminé par la différence entre la densité avant injection et la densité après injection de cette structure (•UH). La valeur de • UH est directement proportionnelle à la concentration en iode de la structure (25). Les valeurs obtenues dans le sang et les tissus peuvent alors être utilisées pour le calcul des paramètres relatifs à la cinétique des produits de contraste (24). On peut écrire les équations suivantes : ΔUH = (UH postcontrast – UH precontrast) ΔUH ratio = Δ UH myocardium/ΔUH blood = λi Une publication récente (4) a confirmé le potentiel du scanner dans la mesure de la cinétique du produit de contraste iodé dans le myocarde (fig. 1). Les investigateurs ont montré que les acquisitions de rehaussement tardif en scanner permettaient de mettre en évidence les zones de nécrose myocardique sans différence significative par rapport à l’IRM. Ces acquisitions sont réalisées à 80 keV pour diminuer l’irradiation et augmenter le contraste de l’image. D’autre part, un délai de 5 min entre l’injection et l’acquisition des images à la phase tardive permet d’obtenir un rapport signal sur bruit et
Patient âgé de 63 ans qui a présenté un infarctus du myocarde reperfusé tardivement. Image petit axe de rehaussement tardif en scanner 5 min après injection de produit de contraste iodé (image de gauche). Le même patient a bénéficié d’une IRM de rehaussement tardif 10 minutes après injection de produit de contraste gadoliné. Les deux examens étaient réalisés 5 et 7 jours après l’infarctus. La zone d’infarctus apparaît rehaussée par le produit de contraste (flèches) par rapport au myocarde normal. Au sein de la zone d’infarctus, on visualise une zone sans rehaussement qui correspond aux lésions de no-reflow (tête de flèche).
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Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
une qualité d’image supérieure à une acquisition 10 min après injection. Cette différence entre le temps recommandé pour l’IRM (entre 10 et 15 min après injection en général) et celui décrit dans cet article (5 min) est expliquée par la différence entre les deux techniques d’imagerie. En effet, en scanner, le contraste est directement proportionnel à la concentration d’iode. Ceci explique la chute rapide du contraste entre 5 et 10 min qui est secondaire à la chute de la concentration sanguine en iode avec le temps. En IRM, l’importance du contraste liée à l’injection de gadolinium ainsi que le type de séquence utilisé permettent d’obtenir un rapport signal sur bruit qui est peu dépendant de la cinétique du gadolinium et qui reste stable plus longtemps.
Les produits de contraste utilisés pour le rehaussement myocardique La pharmacocinétique des produits de contraste ainsi que leurs mécanismes
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d’action sont des points importants à aborder pour comprendre le rehaussement myocardique. Un rappel de ces principales propriétés sera abordé ciaprès. La deuxième partie de ce chapitre abordera les avantages des produits de contraste utilisés en recherche pré-clinique et fondamentale pour la caractérisation de l’infarctus, ce chapitre portera exclusivement sur les produits de contraste IRM.
toxicité. Il est maintenant établi que certains chélates de gadolinium sont à l’origine du développement de la fibrose systémique néphrogénique (27-29). Les mécanismes de la fibrose systémique néphrogénique sont bien exposés dans un papier récent (29). Le tableau I résume l’ensemble des produits de contraste utilisé en imagerie cardiaque.
Mécanisme d’action et relaxivité Produits gadolinés extracellulaires d’utilisation clinique en IRM. L’ion Gadolinium Gd3 + appartient aux éléments du groupe des lanthanides. L’ion gadolinium libre est hautement toxique, dû à la similarité entre le rayon ionique du gadolinium (107,8 pm) et celui du calcium Ca2 + (114 pm). Le Gd3 + libre à des concentrations nano ou micromolaires inhibe de nombreux mécanismes cellulaires et enzymatiques dirigés par le calcium, il a de plus des propriétés inhibitrices du système réticulo-endothélial (26). Pour son utilisation in vivo le gadolinium doit être chélaté, ce qui réduit considérablement sa
Le gadolinium est un puissant ion paramagnétique avec 7 électrons libres. Le Gd perturbe la relaxation des protons alentours entraînant une diminution des temps de relaxations T1 et T2. L’effet T1 est cependant plus important aux concentrations utilisées en clinique. La diminution du T1 d’un tissu secondaire à l’injection de 0,1mmol. kg de Gd produit une augmentation du signal sur les séquences pondérées T1 (rehaussement positif). La capacité d’un produit de contraste à accélérer la relaxation des protons est dénommée relaxivité. La relaxivité d’un produit dépend à la fois de l’ion paramagnétique mais aussi du ligand. Le ligand utilisé détermine 1) le nombre de sites disponibles
Tableau I Tableau regroupant de manière non exhaustive des produits de contraste potentiellement applicables à l’imagerie cardiaque. Nom générique Agents de contraste extracellulaires
Agents de contraste du secteur vasculaire
Abréviation
Nom commercial
Industrie
Status
Gadopentate dimeglubine
Gd-DTPA
Magnevist®
Schering
Commercialisé
Gadodiamide
Gd-DTPA-BMA
Omniscan®
Nycomed
Commercialisé
Gadoterate Meglumine
Gd-DOTA
Dotarem®
Guerbet
Commercialisé
Gadoteridol
Gd-HP-DO3A
Prohance®
Bracco
Commercialisé
Gadobutrol
Gd-BT-DO3A
Gadovist®
Schering
Commercialisé
Gadobenate dimeglubine
Gd-BOPTA
Multihance®
Bracco
Commercialisé
P846
Guerbet
Préclinique
P760
Guerbet
Agent de diffusion lente
Gadomer 17
Gadomer®
Schering
Phase III
NMS60 Agent à clairance rapide Gd-cascade-polymer
Schering
Gadomelitol
P792
Vistarem®
Guerbet
Phase II
Gadofosveset
MS-325
Vasovist
Schering
Commercialisé
Nycomed
preclinique
Agent à clairance lente
Agents de contraste intracellulaires
Gd dimeglumine dextran
Gd-DTPA-dextran
Gd dimeglumine Albumin
Gd-DTPA-Albumin
Gd dimeglumine polylysine
Gd-DTPA-polylysine
preclinique Schering
CMD-A2-Gd-DOTA
Guerbet
Mangafodipir trisodium
MnDPDP
Teslascan
Amersham
preclinique Commercialisé
MnCl MP680
Agents de contraste spécifiques
Schering
DNB-Gd-DTPA
Mallinkrodt
Mesoporphyrin
Gd-MP
Tetraphenylporphyrin
Mn-TPP
Collagen targeting contrast agent
EP3533
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A Jacquier et al.
pour les protons, 2) la distance à laquelle les protons et l’ion interagissent, 3) la proportion de mouvement rotationnel ou translationnel du chélate de gadolinium (30-32). L’ensemble de ces paramètres font varier la relaxivité du complexe. D’autre part la relaxivité du complexe varie aussi en fonction de l’environnement physique et chimique des protons.
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
rénale du produit, la demi-vie plasmatique (β) est mesurée entre 15 et 24 minutes en fonction des produits. La demi-vie corporelle de ces produits est égale à la filtration glomérulaire. Le volume de distribution de ces produits chez l’humain est approximativement de 250 ml/kg (40-50 ml/kg plasmatique et 200-250 ml/kg interstitielle). Quatre-vingt-quinze pour cent de la dose injectée sont excrétés par les urines (33).
Biodistribution Les chélates de gadolinium sont hydrophiles, excrétés par les urines et considérés comme des marqueurs des fluides extracellulaires. La masse moléculaire des chélates de gadolinium est faible (environs 500 Da) permettant un passage rapide et passif par diffusion dans les tissus interstitiels. L’équilibre des concentrations entre le compartiment vasculaire et interstitiel se fait dans les premières minutes après injection (33, 34) (fig. 2). Bousquet et al. (33) ont montré que la concentration maximale dans les organes était mesurée au cours de la première minute après injection. L’évolution de la concentration sanguine de ces produits extracellulaires suit une pente biexponentielle avec une phase de décroissance de la concentration sanguine très rapide juste après le pic de concentration. Cette première phase est principalement dépendante du passage du produit de contraste dans le secteur interstitiel et sa demi-vie sanguine (α) est évaluée entre 2 min et 5 min en fonction des produits. La deuxième phase plus lente est quand à elle essentiellement dépendante de l’excrétion
Les produits de contraste iodés en scanner cardiaque
Structure et mécanisme d’action La structure de base des produits de contraste iodés est un composé organique formé d’un noyau aromatique benzénique portant en position 2, 4 et 6 un atome d’iode fortement lié au cycle aromatique. Les atomes d’iodes possèdent un numéro atomique élevé (Z = 53), cette propriété permet de majorer l’atténuation des rayons X. En scanner le contraste de l’image est directement proportionnel à la concentration du tissu en iode. Les produits sont classés en fonction de leur structure (nombre de groupements cardoxyles et hydroxyles). Deux autres caractéristiques physico-chimiques permettent de classer les produits de contraste : la teneur en iode, et l’osmolalité. La teneur en iode correspond à la quantité d’iode (mg) par ml de solution. La plupart des auteurs s’accordent à dire que
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pour la réalisation d’acquisitions tardives en scanner les produits à haute concentration sont recommandés (> 350 mg/ml). La qualité d’un bolus peut être évaluée en calculant la quantité injectée d’iode en mg par seconde. Les produits de contraste sont séparés en trois familles en fonction de leur osmolalité : les produits à basse osmolalité (600900 mOsm/kg), les produits de haute osmolalité (1 500 et 2 200 mOsm/kg) et les produits iso-osmolaires (300 mOsm/kg). L’hyperosmolarité est à l’origine de la plupart des effets secondaires au cours d’une injection d’iode.
Biodistribution La taille des molécules iodées varie entre 600 et 1 650 kDa. Les produits de contraste iodé ont donc la capacité, comme les chélates de gadolinium, de franchir l’endothélium vasculaire de manière passive sans interaction ni métabolisation avec les tissus. La décroissance de la concentration en iode dans le corps suit la même cinétique que celle du gadolinium. L’élimination des produits est essentiellement rénale par simple filtration glomérulaire, la clairance est donc équivalente à celle de l’insuline et la demi-vie plasmatique varie entre 60 et 120 min. La toxicité et les effets secondaires ne sont pas l’objet principal de cette revue et ne seront donc pas traités ici.
Apport potentiel des nouveaux produits de contraste en IRM
Produit de contraste du compartiment vasculaire
Fig. 2 :
Schéma du rehaussement vasculaire en fonction du temps montrant le premier passage d’un bolus ainsi que la phase d’équilibre entre les concentrations vasculaire et tissulaire. La phase α correspond à la phase de décroissance rapide de la concentration de produit de contraste dans le sang, due au passage du produit de contraste du secteur vasculaire vers le secteur interstitiel. La phase β correspond à la décroissance lente de la concentration du produit qui dépend essentiellement de la clairance rénale.
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Les agents de contraste du secteur vasculaire peuvent avoir un intérêt dans la caractérisation myocardique, notamment les agents de contraste à diffusion lente. Les agents à diffusion lente sont caractérisés par une forte relaxivité, une diffusion plus lente entre le sang et le myocarde et un rehaussement tissulaire dépendant de la taille de la molécule. La grande relaxivité de ces molécules est expliquée par la taille importante de la molécule qui induit une accélération du temps de corrélation rotationnelle, à l’origine d’une augmentation de la relaxivité (30, 31). L’autre avantage des LDA est le temps de résidence sanguin plus important que pour les produits extracellulaires. Cette propriété est liée également à la taille plus
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Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
importante des molécules, qui ralentit le passage du produit de contraste à travers la membrane endothéliale. Corot et al. (35) ont montré qu’à 45 s après l’injection, 65 % de la dose injectée de P760 était encore présente dans le sang alors que seulement 51 % du Gd-DOTA injecté était présent au même moment. L’autre caractéristique de ces produits, lié à la taille est leur capacité à rehausser les tissues, puisque ces molécules pénètrent dans l’interstitium. À l’inverse, le P792 ne permet pas d’obtenir un rehaussement tissulaire, parce qu’il ne passe pas l’endothélium normal donc il ne rehausse que le compartiment vasculaire (36).
Manganèse Le manganèse (Mn2+), premier agent de contraste utilisé en IRM. Il est utilisé en imagerie hépatique clinique mais reste du domaine de la recherche en imagerie cardiaque du fait de sa toxicité. Le Mn2 + bloque les flux de calcium myocytaire cardiaque, à l’origine d’une toxicité relative à la dose. La toxicité du manganèse a été diminuée par l’utilisation de formes chélatées (MnDPDP) ou en association avec des ions Ca++. Les produits de contraste à base de Mn2+ sont des agents intracellulaires (intra mytochondriaux) qui sont captés et retenus dans les cellules viables et ne rehaussent pas le myocarde infarci. De plus le Mn2+ serait intéressant pour déterminer la présence de myocarde sidéré (37). Peu d’études cliniques sur l’imagerie cardiaque ont été menées à l’aide du manganèse mais la dose utilisée pour l’imagerie hépatique (MnDPDP ; 10 μmol/kg) ne semble pas être suffisante pour permettre un contraste myocardique entre l’infarctus et le myocarde normal (37). Le manganèse est un produit de contraste unique permettant de marquer les cellules vivantes. C’est un excellent outil de recherches animales ou préclinique mais sont application clinique (imagerie cardiaque) n’est pas envisageable dans un avenir proche.
soit à des molécules de gadolinium soit à des molécules de manganèse (dans ce cas là, c’est la propriété de la métalloporphyrines qui domine, le manganèse n’est utilisé que comme ion paramagnétique). Les expériences menées sur des modèles animaux montrent qu’après 3 h les métalloporphyrines se fixent de manière spécifique sur les zones de nécrose. L’application de ces produits chez l’humain n’est pas possible compte tenu de leur toxicité (11).
Imagerie du collagène Helm et al. (38) ont récemment montré qu’il était possible de réaliser une imagerie du collagène en utilisant un produit de contraste spécifique. Les investigateurs utilisent un peptide spécifique du collagène lié à une molécule de gadolinium pour imager le cœur. Cette molécule permet un rehaussement des zones fibreuses sur un modèle d’infarctus chronique chez la souris. Ces produits de contraste ouvrent des perspectives immenses en terme de recherche pré clinique et la visualisation IRM de phénomène au niveau moléculaire.
Conclusion
Produits spécifiques de la nécrose cellulaire
Les produits de contraste disponibles sur le marché pour l’imagerie de l’infarctus du myocarde n’ont pas changé depuis les premières publications dans le domaine il y a un quart de siècle. Néanmoins ces produits non spécifiques et rapidement diffusibles ont des propriétés qui permettent le diagnostic, la localisation et la quantification d’une zone d’infarctus du myocarde à la fois en scanner et en IRM. Le passage à la pratique clinique de produits en cours de développement est un processus long est très coûteux ; et il est peu probable que l’on puisse travailler en clinique avec des produits de contraste spécifiques à court terme, faute de débouchés économiques et de parts de marché potentielles suffisantes. Par contre, le développement de produits de contraste spécifiques pour l’application animale est probablement une des pistes de développement futur pour la compréhension des mécanismes physiologique myocardique.
Les metalloporphyrines paramagnétiques ont été utilisées comme produits de contraste spécifiques de la nécrose cellulaire. Ces protéines peuvent être associées
Conflits d’intérêts Aucun conflit d’intérêt n’est mentionné pour les auteurs.
Produits de contraste spécifiques et imagerie moléculaire
A Jacquier et al.
Références 1.
Mattrey RF, Higgins CB. 1982 Memorial Award Paper. Detection of regional myocardial dysfunction during ischemia with computerized tomography: documentation and physiologic basis. Invest Radiol 1982;17:329-35. 2. Newell JD, Higgins CB, Abraham JL, Kelley MJ, Schmidt WS, Haigler F. Computerized tomographic appearance of evolving myocardial infarctions. Invest Radiol 1980;15:207-14. 3. Siemers PT, Higgins CB, Schmidt W, Ashburn W, Hagan P. Detection, quantitation and contrast enhancement of myocardial infarction utilizing computerized axial tomography: comparison with histochemical staining and 99mTc-pyrophosphate imaging. Invest Radiol 1978; 13:103-9. 4. Jacquier A, Boussel L, Amabile N, et al. Multidetector computed tomography in reperfused acute myocardial infarction. Assessment of infarct size and no-reflow in comparison with cardiac magnetic resonance imaging. Invest Radiol 2008;43: 773-81. 5. Gerber BL, Belge B, Legros GJ, et al. Characterization of acute and chronic myocardial infarcts by multidetector computed tomography: comparison with contrast-enhanced magnetic resonance. Circulation 2006;113:823-33. 6. Arheden H, Saeed M, Higgins CB, et al. Reperfused rat myocardium subjected to various durations of ischemia: estimation of the distribution volume of contrast material with echo-planar MR imaging. Radiology 2000;215:520-8. 7. Judd RM, Lugo-Olivieri CH, Arai M, et al. Physiological basis of myocardial contrast enhancement in fast magnetic resonance images of 2-day-old reperfused canine infarcts. Circulation 1995;92:190210. 8. Kim RJ, Chen EL, Lima JA, Judd RM. Myocardial Gd-DTPA kinetics determine MRI contrast enhancement and reflect the extent and severity of myocardial injury after acute reperfused infarction. Circulation 1996;94:3318-26. 9. Kim RJ, Wu E, Rafael A, et al. The use of contrast-enhanced magnetic resonance imaging to identify reversible myocardial dysfunction. N Engl J Med 2000;343:144553. 10. Saeed M, Higgins CB, Geschwind JF, Wendland MF. T1-relaxation kinetics of extracellular, intracellular and intravascular MR contrast agents in normal and acutely reperfused infarcted myocardium using echo-planar MR imaging. Eur Radiol 2000;10:310-8. J Radiol 2010;91
A Jacquier et al.
11. Saeed M, Lund G, Wendland MF, Bremerich J, Weinmann H, Higgins CB. Magnetic resonance characterization of the periinfarction zone of reperfused myocardial infarction with necrosis-specific and extracellular nonspecific contrast media. Circulation 2001;103:871-6. 12. Wu KC, Zerhouni EA, Judd RM, et al. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998;97:765-72. 13. Jacquier A, Higgins CB, Martin AJ, Do L, Saloner D, Saeed M. Injection of adenoassociated viral vector encoding vascular endothelial growth factor gene in infarcted swine myocardium: MR measurements of left ventricular function and strain. Radiology 2007;245:196-205. 14. Kraitchman DL, Tatsumi M, Gilson WD et al. Dynamic imaging of allogeneic mesenchymal stem cells trafficking to myocardial infarction. Circulation 2005; 112:1451-61. 15. Unger EC. How can cardiac MR imaging help guide development of gene therapy for treatment of coronary heart disease? Radiology 2007;245:1-2. 16. Higgins CB, Hagen PL, Newell JD, Schmidt WS, Haigler FH. Contrast enhancement of myocardial infarction: dependence on necrosis and residual blood flow and the relationship to distribution of scintigraphic imaging agents. Circulation 1982;65:739-46. 17. Higgins CB, Sovak M, Schmidt W, Siemers PT. Uptake of contrast materials by experimental acute myocardial infarctions: a preliminary report. Invest Radiol 1978;13:337-9. 18. Diesbourg LD, Prato FS, Wisenberg G, et al. Quantification of myocardial blood flow and extracellular volumes using a bolus injection of Gd-DTPA: kinetic modeling in canine ischemic disease. Magn Reson Med 1992;23:239-53. 19. Kety SS. The theory and applications of the exchange of inert gas at the lungs and tissues. Pharmacol Rev 1951;3:1-41.
J Radiol 2010;91
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
20. Arheden H, Saeed M, Higgins CB, et al. Measurement of the distribution volume of gadopentetate dimeglumine at echoplanar MR imaging to quantify myocardial infarction: comparison with 99mTcDTPA autoradiography in rats. Radiology 1999;211:698-708. 21. Polimeni PI. Extracellular space and ionic distribution in rat ventricle. Am J Physiol 1974;227:676-83. 22. Jacquier A, Bucknor M, Do L, et al. P846, a new gadolinium based low diffusion magnetic resonance contrast agent, in characterizing occlusive infarcts, reperfused ischemic myocardium and reperfused infarcts in rats. Magma 2008;21: 207-18. 23. Wendland MF, Saeed M, Masui T, Derugin N, Moseley ME, Higgins CB. Echoplanar MR imaging of normal and ischemic myocardium with gadodiamide injection. Radiology 1993;186:535-42. 24. Simon GH, Fu Y, Berejnoi K, et al. Initial computed tomography imaging experience using a new macromolecular iodinated contrast medium in experimental breast cancer. Invest Radiol 2005;40:61420. 25. George RT, Jerosch-Herold M, Silva C, et al. Quantification of myocardial perfusion using dynamic 64-detector computed tomography. Invest Radiol 2007; 42:815-22. 26. Itoh N, Kawakita M. Characterization of Gd3+ and Tb3+ binding sites on Ca2+, Mg2+-adenosine triphosphatase of sarcoplasmic reticulum. J Biochem 1984;95: 6619. 27. Grobner T. Gadolinium--a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006;11:11. 28. Grobner T, Prischl FC. Patient characteristics and risk factors for nephrogenic systemic fibrosis following gadolinium exposure. Semin Dial 2008;21:135-9. 29. Idee JM, Port M, Medina C, et al. Possible involvement of gadolinium chelates in
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
757
the pathophysiology of nephrogenic systemic fibrosis: a critical review. Toxicology 2008;248:77-88. Bloembergen N, Morgan LO. Proton Relaxation Times in Paramagnetic Solutions. Effects of Electron Spin Relaxation. J Chem Phys 1961;34:842-50. Solomon I. Relaxation Processes in a System of Two Spins. Phys Rev 1955;99:55965. Jackels SC, Kroos BR, Hinson WH, Karstaedt N, Moran PR. Paramagnetic macrocyclic complexes as contrast agents for MR imaging: proton nuclear relaxation rate enhancement in aqueous solution and in rat tissues. Radiology 1986; 159:525-30. Bousquet JC, Saini S, Stark DD, et al. Gd-DOTA: characterization of a new paramagnetic complex. Radiology 1988; 166:693-8. Wendland MF, Saeed M, Lauerma K, et al. Alterations in T1 of normal and reperfused infarcted myocardium after GdBOPTA versus GD-DTPA on inversion recovery EPI. Magn Reson Med 1997;37: 448-56. Corot C, Violas X, Robert P, Port M. Pharmacokinetics of three gadolinium chelates with different molecular sizes shortly after intravenous injection in rabbits: relevance to MR angiography. Invest Radiol 2000;35:213-8. Saeed M, Weber O, Lee R, et al. Discrimination of myocardial acute and chronic (scar) infarctions on delayed contrast enhanced magnetic resonance imaging with intravascular magnetic resonance contrast media. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1961-8. Wendland MF. Applications of manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) to imaging of the heart. NMR Biomed 2004;17:581-94. Helm PA, Caravan P, French BA, et al. Postinfarction myocardial scarring in mice: molecular MR imaging with use of a collagen-targeting contrast agent. Radiology 2008;247:788-96.
mise au point
cardiovasculaire
Mécanismes du rehaussement tardif myocardique et apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique1 A Jacquier (1, 2), D Revel (3), P Croisille (3), JY Gaubert (1) et M Saeed (4)
Abstract
Résumé
Mechanisms of delayed myocardial enhancement and value of MR and CT contrast materials in the evaluation of myocardial viability J Radiol 2010;91:751-7
Le but de cet article est de faire un rappel théorique simple sur les modèles qui caractérisent le rehaussement tissulaire myocardique applicables à la fois en IRM et en scanner, d’aborder les principales caractéristiques des différents produits de contraste gadolinés et iodés disponibles sur le marché et, faire le point sur la base de la littérature sur l’intérêt potentiel des produits de contraste IRM en développement pour le diagnostic de viabilité myocardique. L’intensité du rehaussement après un infarctus est guidée par deux phénomènes l’accroissement du volume interstitiel (15 ± 2 % dans le myocarde normal à 80 ± 3 % au sein de la nécrose) secondaire à la nécrose cellulaire et les troubles perfusionnels liés à l’absence de revascularisation ou aux lésions de la microcirculation. L’équation décrite par Kety a permis de modéliser la cinétique des produits de contraste dans le myocarde donc le rehaussement des différents tissus myocardique (myocarde viable, myocarde nécrosé, fibrose, zone de no-reflow, myocarde sidéré ou hibernant). Cette théorie est applicable à la fois en scanner et en IRM puisque les produits de contraste utilisés en clinique (iodés et gadolinés) sont extracellulaires, inertes et de cinétiques comparables. Le développement de produits de contraste spécifique de la viabilité, de la nécrose ou des agents de marquage moléculaire ouvre de nouveaux horizons pour la recherche fondamentale préclinique.
The purpose of this article is to present a brief theoretical review of the models characterizing delayed myocardial enhancement applicable to both MR and CT imaging, review the different characteristics of commercially available gadolinium-based and iodinated contrast materials, and summarize the literature on the potential value of dedicated MR imaging contrast currently in development for the diagnosis of myocardial viability. The intensity of myocardial enhancement following infarction is related to two factors : expansion of the interstitial volume (15±2% in normal myocardium and 80±3% within necrosis) secondary to cell necrosis and perfusion abnormalities due to the absence of revascularization or lesions to the microcirculation. A kinetic model of contrast material properties within myocardium could be constructed from Kety’s equation with regards to enhancement within the different myocardial tissues (viable myocardium, necrotic myocardium, fibrosis, no-reflow zones, stunned or hibernating myocardium). This model can be applied to both CT and MR since clinically available contrast agents are extracellular, inert and kinetically comparable. The development of dedicated contrast agents for viability and necrosis or molecular contrast agents open new horizons for preclinical research. Key words: Cardiac imaging. Ischemic disease. MRI. CT, multidetector-row. Contrast agents.
es premiers travaux sur le diagnostic de viabilité myocardique après injection d’un produit de contraste en imagerie en coupes datent de la fin des années 1970. La mise en évidence de l’infarctus reposait sur une acquisition scanographique après injection de produit de contraste sur des cœurs excisés. Ces études
L
(1) Service de radiologie, Université de Marseille-Méditerranée, Hôpital la Timone, 264, rue Saint Pierre, 13385 Marseille cedex 05. (2) Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale, UMR CNRS 6612, Faculté de Médecine de Marseille, Marseille, France (3) Department of Radiology, Hopital Neuro-cardio, University of Lyon, 28 avenue du doyen Lépine, 69500, Bron, France. (4) Department of Radiology and biomedical imaging, 185 Berry Street, Room 320, San Fransisco, CA 94107-5705. Correspondance : A Jacquier E-mail : [email protected] 1. Ce travail a été rendu possible grâce à la Bourse de la Société Française de Radiologie.
Mots-clés : Imagerie cardiaque. Maladie ischémique. Imagerie par résonance magnétique. Scanner multidétecteurs. Produit de contraste.
ont montré qu’il était possible de détecter et d’approcher une quantification des zones d’infarctus en utilisant deux choses : un produit de contraste extracellulaire inerte et rapidement diffusible à l’interstitium et une méthode d’imagerie en coupe (1-3). Du fait de l’impossibilité d’application clinique du scanner cardiaque à l’époque (le scanner synchronisé à l’ECG ne s’est développé que très récemment (4, 5)) les travaux de recherche dans ce domaine étaient tournés vers l’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM). En effet l’IRM utilise des produits de contraste extracellulaires non spécifiques (les chélates de gadolinium) qui ont des propriétés similaires à celles des produits de contraste iodés. L’IRM avec injection de chélates de gadolinium fait l’objet de nombreuses
publications sur le diagnostic d’infarctus et les mécanismes du rehaussement tissulaire après un infarctus (6-11). De nombreux travaux ont également montré l’importance fondamentale de la quantification de la zone rehaussée. Kim et al ont mis en évidence la relation qui existe entre le degré de transmuralité de la nécrose et le potentiel de récupération après revascularisation, mettant en évidence la capacité de l’IRM à poser le diagnostic de viabilité myocardique (9). D’autre part des travaux ont montré que la taille de la zone d’infarctus et de no-reflow était corrélée avec le pronostic à long terme des patients, et que plus la taille de l’infarctus est importante et moins le pronostic est bon (12). L’amélioration du diagnostic et de la prise en charge des infarctus a diminué la
752
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
mortalité de l’infarctus à la phase aiguë au cours des 20 dernières années. Ces progrès ont, de fait, augmenté le nombre de patients souffrant de cardiopathie ischémique. Ces maladies chroniques deviennent un problème de santé publique majeur. De nouvelles thérapeutiques sont en cours de développement, visant à diminuer l’incidence des cardiopathies ischémiques après infarctus. Ces nouveaux traitements consistent soit en une injection de facteurs de croissance (13) ou de cellules souches (14) par différentes voies dans le myocarde soit en diminuant les lésions liées à la revascularisation par des procédés chimiques ou mécaniques. Dans tous les cas la mesure et la quantification de l’infarctus sont des étapes majeures de l’évaluation de ces nouveaux traitements comme le soulignent de nombreux éditoriaux et articles scientifiques (15). Le principe du rehaussement est identique en IRM et en scanner et il nous paraît important de revenir sur la modélisation du rehaussement myocardique après injection de produit de contraste et d’exposer les spécificités de la modélisation du rehaussement pour le scanner et l’IRM. D’autre part depuis la mise sur le marché des premiers chélates de gadolinium dans le milieu des années 80, les imageurs utilisent les mêmes produits de contraste pour injecter les patients adressés pour bilan de viabilité ou d’infarctus. Il nous paraît important de faire le point sur les propriétés propres de ces produits qui sous tendent le rehaussement myocardique et de faire le point sur les travaux de recherche décrivant l’intérêt des produits de contraste en recherche fondamentale ou préclinique pour le diagnostic d’infarctus du myocarde.
Le rehaussement du myocarde dépend de la perfusion et du volume de distribution Les premiers travaux qui ont montré que la visualisation de l’infarctus était possible en IRM avec l’utilisation de produit de contraste datent du milieu des années 80 (3, 16, 17). Les investigateurs de ces travaux avancent que les différences de temps de pénétration du produit de contraste entre les différents tissus sont à l’origine du différentiel de rehaussement entre myocarde normal et infarci. C’est Diesbourg et al. (18) en 92 qui apportent une explication
plus complète sur les mécanismes de rehaussement de l’infarctus en utilisant le modèle décrit par Kety (18, 19). Diesbourg adapte l’équation de Kety pour modéliser les échanges d’un chélate de gadolinium extracellulaire (Gd-DTPA) entre un compartiment d’échange : le sang, et un compartiment de distribution : le myocarde. Diesbourg montre dans ce travail que l’évolution de la concentration myocardique en gadolinium à travers le temps est fonction de la perfusion du myocarde et du volume de distribution du produit de contraste dans le myocarde. L’équation de Kety s’écrit comme suit : Δ [Gd] im (t) = MBFi. Ei. (Ba (t)- [Gd] im (t)/ λi). Δ t Où = Δ [Gd] im (t) correspond à la concentration tissulaire en gadolinium dans le temps, MBF = à la perfusion du myocarde, et λi au coefficient de partition du gadolinium dans le myocarde (concentration du gadolinium dans le tissu divisé par la concentration en gadolinium dans le sang). Diesbourg précise que cette équation peut être simplifiée si : – la perfusion du myocarde est normale ; – le produit de contraste est rapidement diffusible à travers la membrane endothéliale ; – le processus de passage à travers la membrane endothéliale est passif ; – si le produit de contraste a une relaxivité constante dans le sang et dans les tissus. L’équation simplifiée s’écrit λi = VEM/ Volume plasmatique. Où VEM correspond au volume de distribution du produit de contraste, c’est-à-dire le volume extracellulaire. Le volume de distribution plasmatique du produit de contraste est calculé avec la formule (1hématocrite) puisque le gadolinium ne pénètre pas les cellules. De nombreux travaux se sont attachés à mesurer par IRM la concentration en gadolinium du sang, du myocarde normal et nécrosé. Arheden et al. (6, 20) utilisent une séquence inversion-récupération pour mesurer le T1 du sang et du myocarde. La mesure du T1 permet de calculer la relaxivité des tissus ainsi que la concentration des tissus en produit de contraste. Cette séquence de mesure du T1 et la quantification de la concentration du produit de contraste dans le myocarde était validée par autoradiographie (6, 20). Dans cet article Arheden et al. mesurent, sur un modèle murin, le λi du myocarde normal à = 0,4 et le λi du myocarde infarcis à = 1,6. Si l’on applique l’équation de
A Jacquier et al.
Kety modifiée, le volume extracellulaire du myocarde normal est mesuré à 0,4 x (1-45) = 23 %, ce qui correspond à la valeur du volume extracellulaire d’un myocarde normal (21). Le volume de distribution au sein de l’infarctus est mesuré à 1,6 x (1-45) = 88 %, soit le volume extracellulaire plus le volume cellulaire. En effet, au cours de l’infarctus la nécrose cellulaire provoque la perte d’intégrité de la membrane cellulaire myocytaire, entraînant une augmentation du secteur interstitiel par réduction du secteur cellulaire et une sécrétion massive d’adénosine, puissant vasodilatateur, à l’origine d’un œdème (11). Sur ces modèles d’infarctus reperfusé murins, la concentration du gadolinium dans les tissus dépend uniquement du volume de distribution du produit de contraste dans les différents tissus myocardiques. À l’inverse lorsque la perfusion de la zone d’infarctus est altérée, la cinétique du rehaussement par le gadolinium est considérablement modifiée (22). En effet les mêmes mesures de concentration ont été réalisées dans un modèle murin d’infarctus sans reperfusion. L’état d’équilibre entre la concentration du produit de contraste dans le sang et le myocarde n’était pas atteint 50 min après l’injection de Gd-DOTA. Dans ce modèle d’infarctus non reperfusé, le rehaussement dépend principalement de la vitesse de pénétration du produit de contraste du sang vers l’espace de distribution myocardique. Ces manipulations confirment les données déjà publiées dans la littérature par Kim et al. (8). On pourrait simplifier en disant que l’intensité maximale potentielle du rehaussement dépend du volume de distribution du produit de contraste dans le myocarde et que le délai entre l’injection et le rehaussement maximal est une variable qui dépend en grande partie de la perfusion. En pratique clinique, les mécanismes sont observés en IRM au cours de l’infarctus à la phase aiguë. Il a été montré qu’après injection de gadolinium l’étendue de la zone de no reflow diminue progressivement avec le temps. La zone de no reflow se rehausse par diffusion du produit de contraste à partir des zones périphérique perfusé. Ce fait confirme que pour les zones de no reflow, le rehaussement dépend en grande partie de la perfusion ou de son absence. D’autre part, au cours des myocardites ou l’on ne retrouve pas de diminution de la perfusion, le contraste J Radiol 2010;91
A Jacquier et al.
entre le myocarde sain et le myocarde pathologique après injection dépend de la différence de concentration du gadolinium dans les deux tissus, c’est-à-dire de la différence de volume de distribution.
Mesure de la concentration en produit de contraste par imagerie La mesure de la concentration en produit de contraste peut être faite en IRM et en scanner avec des spécificités pour chaque méthode.
Application à l’IRM En IRM, la relation entre le signal et la concentration du produit de contraste dans un tissu est indirecte et non linéaire. Elle dépend des interactions entre le proton H1 et le produit de contraste, qui sont influencées par la dose du produit de contraste, le type de séquence IRM, l’effet T1 ou T2 prédominant du produit de contraste. La mesure du rehaussement tissulaire en IRM passe par une quantification du temps de relaxation longitudinal (T1) du tissu analysé (23). Avec une cartographie T1, il est possible de mesurer la concentration du produit de contraste dans les tissus en suivant les équations suivantes : R1 = 1/T1.
Fig. 1 :
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
ΔR1 = (R1 postcontrast – R1 precontrast) ΔR1 ratio = Δ R1myocardium/ΔR1blood = λi [Gd] = Δ R1/r1 Où T1 correspond à la relaxation longitudinale, R1 correspond à la relaxivité mesurée dans le tissu, [Gd] correspond à la concentration du produit de contraste dans le tissu et r1 à la relaxivité du produit de contraste théorique. En parallèle à ces méthodes, des techniques d’imagerie dédiées à mettre en évidence les différences de concentration entre 2 tissus ont été développées. Ces méthodes d’imagerie ont pour but de mettre en évidence la zone d’infarctus qui apparaît en hypersignal par rapport au myocarde normal. La description de ces méthodes et leur adaptation à la pratique clinique requièrent un article à part entière et ne sera pas abordée au cours de cette contribution.
Application en scanner Le scanner a différents avantages par rapport à l’IRM pour mesurer ces paramètres, notamment la linéarité de la relation entre l’absorption des rayons X et la concentration du produit de contraste (24, 25). Néanmoins l’ensemble des facteurs intrinsèques (épaisseurs de collimation et de coupe, constantes de l’image…) et extrinsèques (mouvements, épaisseur du patient.) à la formation de l’image modifie le bruit de l’image et donc la précision de la mesure.
753
En scanner, la mesure de la densité du tissu se fait directement en positionnant un volume d’intérêt sur la structure concernée pour en déterminer sa densité, exprimée en unité Hounsfield (UH). Le rehaussement d’une structure à un temps t est déterminé par la différence entre la densité avant injection et la densité après injection de cette structure (•UH). La valeur de • UH est directement proportionnelle à la concentration en iode de la structure (25). Les valeurs obtenues dans le sang et les tissus peuvent alors être utilisées pour le calcul des paramètres relatifs à la cinétique des produits de contraste (24). On peut écrire les équations suivantes : ΔUH = (UH postcontrast – UH precontrast) ΔUH ratio = Δ UH myocardium/ΔUH blood = λi Une publication récente (4) a confirmé le potentiel du scanner dans la mesure de la cinétique du produit de contraste iodé dans le myocarde (fig. 1). Les investigateurs ont montré que les acquisitions de rehaussement tardif en scanner permettaient de mettre en évidence les zones de nécrose myocardique sans différence significative par rapport à l’IRM. Ces acquisitions sont réalisées à 80 keV pour diminuer l’irradiation et augmenter le contraste de l’image. D’autre part, un délai de 5 min entre l’injection et l’acquisition des images à la phase tardive permet d’obtenir un rapport signal sur bruit et
Patient âgé de 63 ans qui a présenté un infarctus du myocarde reperfusé tardivement. Image petit axe de rehaussement tardif en scanner 5 min après injection de produit de contraste iodé (image de gauche). Le même patient a bénéficié d’une IRM de rehaussement tardif 10 minutes après injection de produit de contraste gadoliné. Les deux examens étaient réalisés 5 et 7 jours après l’infarctus. La zone d’infarctus apparaît rehaussée par le produit de contraste (flèches) par rapport au myocarde normal. Au sein de la zone d’infarctus, on visualise une zone sans rehaussement qui correspond aux lésions de no-reflow (tête de flèche).
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754
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
une qualité d’image supérieure à une acquisition 10 min après injection. Cette différence entre le temps recommandé pour l’IRM (entre 10 et 15 min après injection en général) et celui décrit dans cet article (5 min) est expliquée par la différence entre les deux techniques d’imagerie. En effet, en scanner, le contraste est directement proportionnel à la concentration d’iode. Ceci explique la chute rapide du contraste entre 5 et 10 min qui est secondaire à la chute de la concentration sanguine en iode avec le temps. En IRM, l’importance du contraste liée à l’injection de gadolinium ainsi que le type de séquence utilisé permettent d’obtenir un rapport signal sur bruit qui est peu dépendant de la cinétique du gadolinium et qui reste stable plus longtemps.
Les produits de contraste utilisés pour le rehaussement myocardique La pharmacocinétique des produits de contraste ainsi que leurs mécanismes
A Jacquier et al.
d’action sont des points importants à aborder pour comprendre le rehaussement myocardique. Un rappel de ces principales propriétés sera abordé ciaprès. La deuxième partie de ce chapitre abordera les avantages des produits de contraste utilisés en recherche pré-clinique et fondamentale pour la caractérisation de l’infarctus, ce chapitre portera exclusivement sur les produits de contraste IRM.
toxicité. Il est maintenant établi que certains chélates de gadolinium sont à l’origine du développement de la fibrose systémique néphrogénique (27-29). Les mécanismes de la fibrose systémique néphrogénique sont bien exposés dans un papier récent (29). Le tableau I résume l’ensemble des produits de contraste utilisé en imagerie cardiaque.
Mécanisme d’action et relaxivité Produits gadolinés extracellulaires d’utilisation clinique en IRM. L’ion Gadolinium Gd3 + appartient aux éléments du groupe des lanthanides. L’ion gadolinium libre est hautement toxique, dû à la similarité entre le rayon ionique du gadolinium (107,8 pm) et celui du calcium Ca2 + (114 pm). Le Gd3 + libre à des concentrations nano ou micromolaires inhibe de nombreux mécanismes cellulaires et enzymatiques dirigés par le calcium, il a de plus des propriétés inhibitrices du système réticulo-endothélial (26). Pour son utilisation in vivo le gadolinium doit être chélaté, ce qui réduit considérablement sa
Le gadolinium est un puissant ion paramagnétique avec 7 électrons libres. Le Gd perturbe la relaxation des protons alentours entraînant une diminution des temps de relaxations T1 et T2. L’effet T1 est cependant plus important aux concentrations utilisées en clinique. La diminution du T1 d’un tissu secondaire à l’injection de 0,1mmol. kg de Gd produit une augmentation du signal sur les séquences pondérées T1 (rehaussement positif). La capacité d’un produit de contraste à accélérer la relaxation des protons est dénommée relaxivité. La relaxivité d’un produit dépend à la fois de l’ion paramagnétique mais aussi du ligand. Le ligand utilisé détermine 1) le nombre de sites disponibles
Tableau I Tableau regroupant de manière non exhaustive des produits de contraste potentiellement applicables à l’imagerie cardiaque. Nom générique Agents de contraste extracellulaires
Agents de contraste du secteur vasculaire
Abréviation
Nom commercial
Industrie
Status
Gadopentate dimeglubine
Gd-DTPA
Magnevist®
Schering
Commercialisé
Gadodiamide
Gd-DTPA-BMA
Omniscan®
Nycomed
Commercialisé
Gadoterate Meglumine
Gd-DOTA
Dotarem®
Guerbet
Commercialisé
Gadoteridol
Gd-HP-DO3A
Prohance®
Bracco
Commercialisé
Gadobutrol
Gd-BT-DO3A
Gadovist®
Schering
Commercialisé
Gadobenate dimeglubine
Gd-BOPTA
Multihance®
Bracco
Commercialisé
P846
Guerbet
Préclinique
P760
Guerbet
Agent de diffusion lente
Gadomer 17
Gadomer®
Schering
Phase III
NMS60 Agent à clairance rapide Gd-cascade-polymer
Schering
Gadomelitol
P792
Vistarem®
Guerbet
Phase II
Gadofosveset
MS-325
Vasovist
Schering
Commercialisé
Nycomed
preclinique
Agent à clairance lente
Agents de contraste intracellulaires
Gd dimeglumine dextran
Gd-DTPA-dextran
Gd dimeglumine Albumin
Gd-DTPA-Albumin
Gd dimeglumine polylysine
Gd-DTPA-polylysine
preclinique Schering
CMD-A2-Gd-DOTA
Guerbet
Mangafodipir trisodium
MnDPDP
Teslascan
Amersham
preclinique Commercialisé
MnCl MP680
Agents de contraste spécifiques
Schering
DNB-Gd-DTPA
Mallinkrodt
Mesoporphyrin
Gd-MP
Tetraphenylporphyrin
Mn-TPP
Collagen targeting contrast agent
EP3533
J Radiol 2010;91
A Jacquier et al.
pour les protons, 2) la distance à laquelle les protons et l’ion interagissent, 3) la proportion de mouvement rotationnel ou translationnel du chélate de gadolinium (30-32). L’ensemble de ces paramètres font varier la relaxivité du complexe. D’autre part la relaxivité du complexe varie aussi en fonction de l’environnement physique et chimique des protons.
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
rénale du produit, la demi-vie plasmatique (β) est mesurée entre 15 et 24 minutes en fonction des produits. La demi-vie corporelle de ces produits est égale à la filtration glomérulaire. Le volume de distribution de ces produits chez l’humain est approximativement de 250 ml/kg (40-50 ml/kg plasmatique et 200-250 ml/kg interstitielle). Quatre-vingt-quinze pour cent de la dose injectée sont excrétés par les urines (33).
Biodistribution Les chélates de gadolinium sont hydrophiles, excrétés par les urines et considérés comme des marqueurs des fluides extracellulaires. La masse moléculaire des chélates de gadolinium est faible (environs 500 Da) permettant un passage rapide et passif par diffusion dans les tissus interstitiels. L’équilibre des concentrations entre le compartiment vasculaire et interstitiel se fait dans les premières minutes après injection (33, 34) (fig. 2). Bousquet et al. (33) ont montré que la concentration maximale dans les organes était mesurée au cours de la première minute après injection. L’évolution de la concentration sanguine de ces produits extracellulaires suit une pente biexponentielle avec une phase de décroissance de la concentration sanguine très rapide juste après le pic de concentration. Cette première phase est principalement dépendante du passage du produit de contraste dans le secteur interstitiel et sa demi-vie sanguine (α) est évaluée entre 2 min et 5 min en fonction des produits. La deuxième phase plus lente est quand à elle essentiellement dépendante de l’excrétion
Les produits de contraste iodés en scanner cardiaque
Structure et mécanisme d’action La structure de base des produits de contraste iodés est un composé organique formé d’un noyau aromatique benzénique portant en position 2, 4 et 6 un atome d’iode fortement lié au cycle aromatique. Les atomes d’iodes possèdent un numéro atomique élevé (Z = 53), cette propriété permet de majorer l’atténuation des rayons X. En scanner le contraste de l’image est directement proportionnel à la concentration du tissu en iode. Les produits sont classés en fonction de leur structure (nombre de groupements cardoxyles et hydroxyles). Deux autres caractéristiques physico-chimiques permettent de classer les produits de contraste : la teneur en iode, et l’osmolalité. La teneur en iode correspond à la quantité d’iode (mg) par ml de solution. La plupart des auteurs s’accordent à dire que
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pour la réalisation d’acquisitions tardives en scanner les produits à haute concentration sont recommandés (> 350 mg/ml). La qualité d’un bolus peut être évaluée en calculant la quantité injectée d’iode en mg par seconde. Les produits de contraste sont séparés en trois familles en fonction de leur osmolalité : les produits à basse osmolalité (600900 mOsm/kg), les produits de haute osmolalité (1 500 et 2 200 mOsm/kg) et les produits iso-osmolaires (300 mOsm/kg). L’hyperosmolarité est à l’origine de la plupart des effets secondaires au cours d’une injection d’iode.
Biodistribution La taille des molécules iodées varie entre 600 et 1 650 kDa. Les produits de contraste iodé ont donc la capacité, comme les chélates de gadolinium, de franchir l’endothélium vasculaire de manière passive sans interaction ni métabolisation avec les tissus. La décroissance de la concentration en iode dans le corps suit la même cinétique que celle du gadolinium. L’élimination des produits est essentiellement rénale par simple filtration glomérulaire, la clairance est donc équivalente à celle de l’insuline et la demi-vie plasmatique varie entre 60 et 120 min. La toxicité et les effets secondaires ne sont pas l’objet principal de cette revue et ne seront donc pas traités ici.
Apport potentiel des nouveaux produits de contraste en IRM
Produit de contraste du compartiment vasculaire
Fig. 2 :
Schéma du rehaussement vasculaire en fonction du temps montrant le premier passage d’un bolus ainsi que la phase d’équilibre entre les concentrations vasculaire et tissulaire. La phase α correspond à la phase de décroissance rapide de la concentration de produit de contraste dans le sang, due au passage du produit de contraste du secteur vasculaire vers le secteur interstitiel. La phase β correspond à la décroissance lente de la concentration du produit qui dépend essentiellement de la clairance rénale.
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Les agents de contraste du secteur vasculaire peuvent avoir un intérêt dans la caractérisation myocardique, notamment les agents de contraste à diffusion lente. Les agents à diffusion lente sont caractérisés par une forte relaxivité, une diffusion plus lente entre le sang et le myocarde et un rehaussement tissulaire dépendant de la taille de la molécule. La grande relaxivité de ces molécules est expliquée par la taille importante de la molécule qui induit une accélération du temps de corrélation rotationnelle, à l’origine d’une augmentation de la relaxivité (30, 31). L’autre avantage des LDA est le temps de résidence sanguin plus important que pour les produits extracellulaires. Cette propriété est liée également à la taille plus
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Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
importante des molécules, qui ralentit le passage du produit de contraste à travers la membrane endothéliale. Corot et al. (35) ont montré qu’à 45 s après l’injection, 65 % de la dose injectée de P760 était encore présente dans le sang alors que seulement 51 % du Gd-DOTA injecté était présent au même moment. L’autre caractéristique de ces produits, lié à la taille est leur capacité à rehausser les tissues, puisque ces molécules pénètrent dans l’interstitium. À l’inverse, le P792 ne permet pas d’obtenir un rehaussement tissulaire, parce qu’il ne passe pas l’endothélium normal donc il ne rehausse que le compartiment vasculaire (36).
Manganèse Le manganèse (Mn2+), premier agent de contraste utilisé en IRM. Il est utilisé en imagerie hépatique clinique mais reste du domaine de la recherche en imagerie cardiaque du fait de sa toxicité. Le Mn2 + bloque les flux de calcium myocytaire cardiaque, à l’origine d’une toxicité relative à la dose. La toxicité du manganèse a été diminuée par l’utilisation de formes chélatées (MnDPDP) ou en association avec des ions Ca++. Les produits de contraste à base de Mn2+ sont des agents intracellulaires (intra mytochondriaux) qui sont captés et retenus dans les cellules viables et ne rehaussent pas le myocarde infarci. De plus le Mn2+ serait intéressant pour déterminer la présence de myocarde sidéré (37). Peu d’études cliniques sur l’imagerie cardiaque ont été menées à l’aide du manganèse mais la dose utilisée pour l’imagerie hépatique (MnDPDP ; 10 μmol/kg) ne semble pas être suffisante pour permettre un contraste myocardique entre l’infarctus et le myocarde normal (37). Le manganèse est un produit de contraste unique permettant de marquer les cellules vivantes. C’est un excellent outil de recherches animales ou préclinique mais sont application clinique (imagerie cardiaque) n’est pas envisageable dans un avenir proche.
soit à des molécules de gadolinium soit à des molécules de manganèse (dans ce cas là, c’est la propriété de la métalloporphyrines qui domine, le manganèse n’est utilisé que comme ion paramagnétique). Les expériences menées sur des modèles animaux montrent qu’après 3 h les métalloporphyrines se fixent de manière spécifique sur les zones de nécrose. L’application de ces produits chez l’humain n’est pas possible compte tenu de leur toxicité (11).
Imagerie du collagène Helm et al. (38) ont récemment montré qu’il était possible de réaliser une imagerie du collagène en utilisant un produit de contraste spécifique. Les investigateurs utilisent un peptide spécifique du collagène lié à une molécule de gadolinium pour imager le cœur. Cette molécule permet un rehaussement des zones fibreuses sur un modèle d’infarctus chronique chez la souris. Ces produits de contraste ouvrent des perspectives immenses en terme de recherche pré clinique et la visualisation IRM de phénomène au niveau moléculaire.
Conclusion
Produits spécifiques de la nécrose cellulaire
Les produits de contraste disponibles sur le marché pour l’imagerie de l’infarctus du myocarde n’ont pas changé depuis les premières publications dans le domaine il y a un quart de siècle. Néanmoins ces produits non spécifiques et rapidement diffusibles ont des propriétés qui permettent le diagnostic, la localisation et la quantification d’une zone d’infarctus du myocarde à la fois en scanner et en IRM. Le passage à la pratique clinique de produits en cours de développement est un processus long est très coûteux ; et il est peu probable que l’on puisse travailler en clinique avec des produits de contraste spécifiques à court terme, faute de débouchés économiques et de parts de marché potentielles suffisantes. Par contre, le développement de produits de contraste spécifiques pour l’application animale est probablement une des pistes de développement futur pour la compréhension des mécanismes physiologique myocardique.
Les metalloporphyrines paramagnétiques ont été utilisées comme produits de contraste spécifiques de la nécrose cellulaire. Ces protéines peuvent être associées
Conflits d’intérêts Aucun conflit d’intérêt n’est mentionné pour les auteurs.
Produits de contraste spécifiques et imagerie moléculaire
A Jacquier et al.
Références 1.
Mattrey RF, Higgins CB. 1982 Memorial Award Paper. Detection of regional myocardial dysfunction during ischemia with computerized tomography: documentation and physiologic basis. Invest Radiol 1982;17:329-35. 2. Newell JD, Higgins CB, Abraham JL, Kelley MJ, Schmidt WS, Haigler F. Computerized tomographic appearance of evolving myocardial infarctions. Invest Radiol 1980;15:207-14. 3. Siemers PT, Higgins CB, Schmidt W, Ashburn W, Hagan P. Detection, quantitation and contrast enhancement of myocardial infarction utilizing computerized axial tomography: comparison with histochemical staining and 99mTc-pyrophosphate imaging. Invest Radiol 1978; 13:103-9. 4. Jacquier A, Boussel L, Amabile N, et al. Multidetector computed tomography in reperfused acute myocardial infarction. Assessment of infarct size and no-reflow in comparison with cardiac magnetic resonance imaging. Invest Radiol 2008;43: 773-81. 5. Gerber BL, Belge B, Legros GJ, et al. Characterization of acute and chronic myocardial infarcts by multidetector computed tomography: comparison with contrast-enhanced magnetic resonance. Circulation 2006;113:823-33. 6. Arheden H, Saeed M, Higgins CB, et al. Reperfused rat myocardium subjected to various durations of ischemia: estimation of the distribution volume of contrast material with echo-planar MR imaging. Radiology 2000;215:520-8. 7. Judd RM, Lugo-Olivieri CH, Arai M, et al. Physiological basis of myocardial contrast enhancement in fast magnetic resonance images of 2-day-old reperfused canine infarcts. Circulation 1995;92:190210. 8. Kim RJ, Chen EL, Lima JA, Judd RM. Myocardial Gd-DTPA kinetics determine MRI contrast enhancement and reflect the extent and severity of myocardial injury after acute reperfused infarction. Circulation 1996;94:3318-26. 9. Kim RJ, Wu E, Rafael A, et al. The use of contrast-enhanced magnetic resonance imaging to identify reversible myocardial dysfunction. N Engl J Med 2000;343:144553. 10. Saeed M, Higgins CB, Geschwind JF, Wendland MF. T1-relaxation kinetics of extracellular, intracellular and intravascular MR contrast agents in normal and acutely reperfused infarcted myocardium using echo-planar MR imaging. Eur Radiol 2000;10:310-8. J Radiol 2010;91
A Jacquier et al.
11. Saeed M, Lund G, Wendland MF, Bremerich J, Weinmann H, Higgins CB. Magnetic resonance characterization of the periinfarction zone of reperfused myocardial infarction with necrosis-specific and extracellular nonspecific contrast media. Circulation 2001;103:871-6. 12. Wu KC, Zerhouni EA, Judd RM, et al. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998;97:765-72. 13. Jacquier A, Higgins CB, Martin AJ, Do L, Saloner D, Saeed M. Injection of adenoassociated viral vector encoding vascular endothelial growth factor gene in infarcted swine myocardium: MR measurements of left ventricular function and strain. Radiology 2007;245:196-205. 14. Kraitchman DL, Tatsumi M, Gilson WD et al. Dynamic imaging of allogeneic mesenchymal stem cells trafficking to myocardial infarction. Circulation 2005; 112:1451-61. 15. Unger EC. How can cardiac MR imaging help guide development of gene therapy for treatment of coronary heart disease? Radiology 2007;245:1-2. 16. Higgins CB, Hagen PL, Newell JD, Schmidt WS, Haigler FH. Contrast enhancement of myocardial infarction: dependence on necrosis and residual blood flow and the relationship to distribution of scintigraphic imaging agents. Circulation 1982;65:739-46. 17. Higgins CB, Sovak M, Schmidt W, Siemers PT. Uptake of contrast materials by experimental acute myocardial infarctions: a preliminary report. Invest Radiol 1978;13:337-9. 18. Diesbourg LD, Prato FS, Wisenberg G, et al. Quantification of myocardial blood flow and extracellular volumes using a bolus injection of Gd-DTPA: kinetic modeling in canine ischemic disease. Magn Reson Med 1992;23:239-53. 19. Kety SS. The theory and applications of the exchange of inert gas at the lungs and tissues. Pharmacol Rev 1951;3:1-41.
J Radiol 2010;91
Apport des produits de contraste en IRM et scanner dans le diagnostic de viabilité myocardique
20. Arheden H, Saeed M, Higgins CB, et al. Measurement of the distribution volume of gadopentetate dimeglumine at echoplanar MR imaging to quantify myocardial infarction: comparison with 99mTcDTPA autoradiography in rats. Radiology 1999;211:698-708. 21. Polimeni PI. Extracellular space and ionic distribution in rat ventricle. Am J Physiol 1974;227:676-83. 22. Jacquier A, Bucknor M, Do L, et al. P846, a new gadolinium based low diffusion magnetic resonance contrast agent, in characterizing occlusive infarcts, reperfused ischemic myocardium and reperfused infarcts in rats. Magma 2008;21: 207-18. 23. Wendland MF, Saeed M, Masui T, Derugin N, Moseley ME, Higgins CB. Echoplanar MR imaging of normal and ischemic myocardium with gadodiamide injection. Radiology 1993;186:535-42. 24. Simon GH, Fu Y, Berejnoi K, et al. Initial computed tomography imaging experience using a new macromolecular iodinated contrast medium in experimental breast cancer. Invest Radiol 2005;40:61420. 25. George RT, Jerosch-Herold M, Silva C, et al. Quantification of myocardial perfusion using dynamic 64-detector computed tomography. Invest Radiol 2007; 42:815-22. 26. Itoh N, Kawakita M. Characterization of Gd3+ and Tb3+ binding sites on Ca2+, Mg2+-adenosine triphosphatase of sarcoplasmic reticulum. J Biochem 1984;95: 6619. 27. Grobner T. Gadolinium--a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006;11:11. 28. Grobner T, Prischl FC. Patient characteristics and risk factors for nephrogenic systemic fibrosis following gadolinium exposure. Semin Dial 2008;21:135-9. 29. Idee JM, Port M, Medina C, et al. Possible involvement of gadolinium chelates in
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
757
the pathophysiology of nephrogenic systemic fibrosis: a critical review. Toxicology 2008;248:77-88. Bloembergen N, Morgan LO. Proton Relaxation Times in Paramagnetic Solutions. Effects of Electron Spin Relaxation. J Chem Phys 1961;34:842-50. Solomon I. Relaxation Processes in a System of Two Spins. Phys Rev 1955;99:55965. Jackels SC, Kroos BR, Hinson WH, Karstaedt N, Moran PR. Paramagnetic macrocyclic complexes as contrast agents for MR imaging: proton nuclear relaxation rate enhancement in aqueous solution and in rat tissues. Radiology 1986; 159:525-30. Bousquet JC, Saini S, Stark DD, et al. Gd-DOTA: characterization of a new paramagnetic complex. Radiology 1988; 166:693-8. Wendland MF, Saeed M, Lauerma K, et al. Alterations in T1 of normal and reperfused infarcted myocardium after GdBOPTA versus GD-DTPA on inversion recovery EPI. Magn Reson Med 1997;37: 448-56. Corot C, Violas X, Robert P, Port M. Pharmacokinetics of three gadolinium chelates with different molecular sizes shortly after intravenous injection in rabbits: relevance to MR angiography. Invest Radiol 2000;35:213-8. Saeed M, Weber O, Lee R, et al. Discrimination of myocardial acute and chronic (scar) infarctions on delayed contrast enhanced magnetic resonance imaging with intravascular magnetic resonance contrast media. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1961-8. Wendland MF. Applications of manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) to imaging of the heart. NMR Biomed 2004;17:581-94. Helm PA, Caravan P, French BA, et al. Postinfarction myocardial scarring in mice: molecular MR imaging with use of a collagen-targeting contrast agent. Radiology 2008;247:788-96.