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Medicamentos durante el embarazo
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Medicamentos durante el embarazo A.-M. Bouldouyre-Magnier El 4-5% de todas las malformaciones neonatales observadas es de origen tóxico o está relacionada con medicamentos. Por lo tanto, la prescripción de fármacos durante el embarazo requiere la evaluación simultánea de los riesgos teratógenos y fetotóxicos de dicha prescripción, así como de los riesgos evolutivos propios de la enfermedad que la justifica. En la práctica, pueden encontrarse tres situaciones bien diferentes: una mujer que ha tomado unos medicamentos sin saber que estaba embarazada y teme un posible riesgo para el bebé, una mujer que recibe un tratamiento crónico a largo plazo y desea tener un hijo, así como una mujer embarazada que desarrolla una enfermedad y que necesita tratamiento. En cada una de estas circunstancias, el razonamiento se basa en datos experimentales sobre la toxicidad del medicamento en animales, y en datos obtenidos de seguimientos de gestaciones expuestas con anterioridad a estos medicamentos. Los textos que resumen las características de los productos, como los que proponen diversos organismos de seguridad sanitaria y que figuran en los prospectos de los fármacos y en diversas guías farmacológicas, permiten al médico distinguir diferentes niveles de prescripción. © 2007 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Medicamento; Evaluación del riesgo; Embarazo; Teratogenicidad; Fetotoxicidad
Plan ¶ Introducción
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¶ Consejos para una mujer que ha tomado medicamentos sin conocer su embarazo y que teme un posible riesgo para el bebé 1 Conocimientos sobre el desarrollo embrionario y sobre la fase del embarazo 2 Conocimientos sobre el medicamento 2 ¶ Consejos para mujeres que toman un tratamiento crónico a largo plazo y que desean tener un hijo 3 ¶ Elección de los medicamentos si la mujer desarrolla una enfermedad y necesita un tratamiento Según la edad gestacional Según los conocimientos sobre el medicamento Valoración de la necesidad de tratar o no. Riesgos que se corren si no hay tratamiento ¶ Conclusión
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■ Introducción En Francia, por ejemplo, se producen cada año alrededor de 750.000 nacimientos; de éstos, cerca de 75.000 niños presentan alguna enfermedad y el 2-3% (alrededor de 15.000) algún tipo de malformación. Aunque en la gran mayoría de las ocasiones (65-70% de los casos) se desconoce la causa, un 4-5% tiene origen medicamentoso o tóxico [1]. Las mujeres embarazadas toman medicamentos y, sorprendentemente, en grandes cantidades: la media es de 13,6 medicamentos diferentes [2], con un aumento, por lo general, al final del embarazo [3]. Estas cifras incluyen todos los medicamentos consumidos, prescritos o automedicados, con fines curativos o Tratado de Medicina
preventivos (vitaminas y hierro incluidos) y administrados por vía general o local (pomadas). Los médicos generales ven con frecuencia a estas pacientes; en 1992, el informe del CREDES (IRDES) reflejaba que, de 5,4 millones de consultas por motivos obstétricos, 2,4 millones fueron al médico general, lo que representa el 1,1% de su actividad [4]. En todos los casos, y aunque no deseen continuar el embarazo, las mujeres consultan al médico general por una urgencia o para tratar todos los «pequeños males» de la gestación. Así pues, la prescripción de medicamentos en la mujer embarazada se realiza en diferentes circunstancias.
■ Consejos para una mujer que ha tomado medicamentos sin conocer su embarazo y que teme un posible riesgo para el bebé Ésta es una situación que no es infrecuente; sin embargo, son muy pocos los medicamentos con efectos teratógenos demostrados en la especie humana y casi siempre ocasionan una interrupción voluntaria del embarazo. El medicamento más conocido es la isotretinoína (la acitretina también). Las condiciones para su prescripción están especialmente limitadas [5] por lo que estos problemas sólo se deberían observar de forma excepcional (Cuadro I). En casi todos los casos, será necesario ponerse en contacto con el centro de farmacovigilancia o con el centro de investigación de agentes teratógenos correspondiente de cada país, de acuerdo con un procedimiento que considere la globalidad del problema (Fig.1).
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Cuadro I. Medicamento que requiere una vigilancia especial durante el tratamiento; ejemplo de la isotretinoína. Extracto del resumen de las características del producto «isotretinoína». Para las mujeres en edad fértil - La prescripción requiere la conformidad previa de la paciente para el tratamiento y la anticoncepción;
Exposición al riesgo Naturaleza y posología del producto Naturaleza y duración de la exposición Cantidad total
- la prescripción se limita a 1 mes de tratamiento y su prolongación requiere una nueva prescripción; - la entrega se debe efectuar dentro de un plazo máximo de 7 días después de la prescripción; - la entrega sólo se puede llevar a cabo después de haber comprobado que en la receta figuran todas las indicaciones obligatorias siguientes. En la primera prescripción:
Edad gestacional exacta en el momento de la exposición al riesgo (hCG) Ecografía si es necesario para especificar la edad gestacional
• firma de la conformidad con el tratamiento y con la anticoncepción; • adopción de al menos un método anticonceptivo eficaz desde 1 mes antes como mínimo; • evaluación del nivel de comprensión de la paciente; • fecha de la prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana [hCG] plasmática); En las prescripciones siguientes: • mantenimiento de una anticoncepción eficaz; • evaluación del nivel de comprensión de la paciente; • fecha de la prueba de embarazo (hCG plasmática). Otros documentos útiles para la prescripción Con el fin de ayudar a evitar a los médicos, farmacéuticos y pacientes la exposición del feto a la isotretinoína, el titular de la autorización de comercialización les proporcionará folletos explicativos que adviertan del efecto teratógeno de la isotretinoína, que informen sobre los métodos anticonceptivos y que insistan en la necesidad de las pruebas de embarazo. Los médicos deben suministrar una información completa a todos los pacientes, tanto a varones como a mujeres, sobre el riesgo teratógeno de la isotretinoína y sobre las estrictas medidas de prevención de embarazo tal y como figuran en el programa de prevención del mismo.
Estudio CRAT (Centro de investigación sobre los agentes teratógenos) Medicamento: características, dosis -Edad gestacional -Edad de la paciente -Enfermedad/toma del medicamento -Antecedentes personales y familiares
Respuesta: identificación de los riesgos y de los posibles órganos afectados
Precauciones adicionales Hay que advertir a los pacientes de que en ningún caso deben suministrar este medicamento a una persona de su entorno, y que, una vez finalizado el tratamiento, deben devolver todas las cápsulas no utilizadas a su farmacéutico.
Elecci n del mejor momento pa ra el control ecográfico de las posibles malformaciones
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con isotretinoína, ni durante el mes siguiente a su interrupción, debido a la presencia de la isotretinoína en la sangre, por los posibles riesgos de contaminación de las mujeres embarazadas y por el riesgo potencial para el feto.
Figura 1. Árbol de decisiones. Toma de medicamentos al comienzo del embarazo.
Conocimientos sobre el desarrollo embrionario y sobre la fase del embarazo Antes de la implantación (desde el primer día hasta el día 12 aproximadamente después de la concepción), debido a la ausencia de placenta, los intercambios con el organismo materno son mínimos y, durante este período, se habla de la «ley de todo o nada»: o bien existe una toxicidad máxima con muerte embrionaria o no se produce ningún efecto. Sin embargo, esto último sólo ha sido validado en la experimentación con animales y con las radiaciones ionizantes. Cuando se trata de medicamentos, conviene ser más prudente y tener en cuenta la semivida de eliminación del producto, sin olvidar que el 96% del mismo se elimina al cabo de 5 semividas según un modelo de cinética lineal. Es lógico por tanto que esto pueda plantear un problema con los medicamentos de semivida prolongada. Por esta razón, se debe prolongar el tratamiento anticonceptivo meses después de haber suspendido las tretinoínas. El período embrionario corresponde a la fase de organogénesis que, en el ser humano, va de los días 13 a 56 después de la concepción. En esta etapa, existen riesgos de malformación que afectan a uno u otro órgano según la cronología de la organogénesis y el tropismo específico de los factores teratógenos.
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En caso de exposición a un medicamento durante este período, es indispensable obtener todos los datos posibles sobre la fecha exacta del embarazo, y también sobre las fechas en las que se tomaron los medicamentos y su posología real.
Conocimientos sobre el medicamento Los apartados «Embarazo y lactancia» de las diferentes guías farmacológicas se basan en el análisis de los datos disponibles, de experimentación con animales y de observación en seres humanos [6]. Los datos de los estudios de teratogénesis se obtienen de manera obligada de dos especies animales (datos publicados o no) y forman parte del informe de la autorización del medicamento. Estos estudios de teratogénesis son obligatorios desde 1985, después del drama de la talidomida. En general, no se menciona ningún dato sobre los medicamentos más antiguos. Por lo que se refiere a los medicamentos más recientes, hasta la fecha ninguno de ellos ha tenido efectos teratógenos en animales, ni después en la especie humana, por lo que si los estudios se han realizado de forma correcta, resultan tranquilizadores. En cambio, si se demuestra que existe un riesgo, será necesario valorar el alcance del mismo y deducir la conducta que se ha de adoptar, que va desde un control ecográfico adecuado a una posible interrupción del embarazo. Por otra parte, siempre que es posible se estudian y se analizan los embarazos expuestos a medicamentos, cuando los Tratado de Medicina
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datos están disponibles. Existen pocos estudios de cohortes que permitan descartar una duplicación de la tasa de malformaciones observadas en la población general: el número aproximado que suele necesitarse es de mil pacientes expuestas durante el primer trimestre. Más a menudo, se trata únicamente de datos obtenidos tras una amplia utilización, pero el número de observaciones aprovechables de embarazos expuestos y analizados con una metodología validada sigue siendo limitado. Así pues, las recomendaciones se formulan a partir de la síntesis de estos estudios.
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Para recordar
Texto propuesto por el grupo de trabajo «Reproducción, embarazo y nacimiento» (septiembre de 2002) AFSSAPS (Agencia francesa del medicamento). Extracto del vademécum Vidal de 2004 1. Situación en la que el uso está estrictamente prohibido durante el embarazo. Existe un riesgo de malformación o de fetotoxicidad demostrado en la especie humana. «Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de está contraindicado (durante todo o parte del embarazo) y en cualquier mujer en edad fértil que no utilice un método anticonceptivo eficaz. Así, en la clínica» El uso de un método anticonceptivo eficaz es obligatorio para poder prescribir este medicamento. 2. Situación en la que habrá que valorar cuidadosamente la prescripción durante el embarazo. El uso del medicamento no está estrictamente prohibido y, por lo tanto, no se trata de una contraindicación, pero: • o bien existe una sospecha que hay que confirmar o descartar: «Teniendo en cuenta los datos disponibles, se desaconseja el uso de (durante todo o parte del embarazo) y en cualquier mujer en edad fértil que no utilice un método anticonceptivo eficaz. Así, en la clínica» • o bien la ausencia de un elemento inquietante sólo se basa en datos que todavía son parciales: «Teniendo en cuenta los datos disponibles, es preferible, por prudencia, evitar el uso de (durante todo o parte del embarazo). Así, en la clínica» 3. Situación en la que se puede utilizar un medicamento durante el embarazo. Se proponen dos textos, en función de la calidad de los datos en la especie humana. Siempre que sea posible, se elegirá un medicamento que disponga del último texto (nivel de uso más seguro). «Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de es factible (durante todo o parte del embarazo)» «Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de es posible (durante todo o parte del embarazo)»
que en algunos casos habrá que adoptar precauciones antes incluso de la concepción. Por ejemplo, en las pacientes tratadas con anticomiciales, habrá que administrar suplementos de ácido fólico [7].
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Para recordar
Pacientes tratadas con anticomiciales En Francia, por ejemplo, alrededor de 700 gestaciones anuales presentan una anomalía congénita de cierre del tubo neural (anencefalia o espina bífida), que, en la mayoría de los casos, lleva a la interrupción voluntaria del embarazo. El suplemento diario de 0,4 mg de ácido fólico durante el mes anterior y los 2 meses posteriores a la concepción reduce de manera significativa el riesgo de estas anomalías. Este tratamiento se aconseja a todas las mujeres y en especial: • a la mujeres embarazadas tratadas con anticomiciales como el valproato de sodio y la carbamazepina, aunque se desconozca la dosis óptima; • a las mujeres que tienen un antecedente de embarazo con anomalía de cierre del tubo neural, a una dosis de 5 mg/día.
Cuando se trata de una medicación anticoagulante o antidiabética, la sustitución del tratamiento resulta fácil y está bien sistematizada; hay que tratar a la mujer con heparina o con insulina. Estos fármacos, que no atraviesan la barrera placentaria, permiten un embarazo seguro. En todos los casos, son embarazos que requieren un control especialmente estricto. En cuanto a la diabetes, el control de las glucemias debe permitir alcanzar un equilibrio glucémico perfecto para evitar de este modo los riesgos malformativos debidos a la propia enfermedad. Para los otros tratamientos, como los anticomiciales, el litio o los neurolépticos, que no están exentos de riesgos, no siempre es fácil sustituir un tratamiento por otro. Como algunos fármacos pueden ser tóxicos para un órgano en concreto, a veces los riesgos de un medicamento específico se evalúan en función del calendario de la organogénesis (Fig. 2), al igual que los riesgos relacionados con la propia enfermedad, como ocurre con las mujeres sometidas a tratamiento con quimioterapia o antirretrovirales.
■ Elección de los medicamentos si la mujer desarrolla una enfermedad y necesita un tratamiento En este caso también será necesario sopesar la decisión.
■ Consejos para mujeres que toman un tratamiento crónico a largo plazo y que desean tener un hijo Se trata de consejos para la fase previa a la concepción: evaluación del riesgo de toxicidad para el embrión o para el feto del tratamiento en curso y posibles alternativas terapéuticas. Es una situación frecuente. Es necesario abordar pronto el tema, antes incluso de que la paciente plantee sus preguntas, ya Tratado de Medicina
Según la edad gestacional Se distinguen la edad gestacional (semanas de amenorrea) y la edad del embrión o del feto (contabilizada a partir de la fecha de concepción). Al comienzo del embarazo, los riesgos son de tipo malformativo. El período fetal empieza al final del 2.° mes y se prolonga hasta el parto. Se trata de un período de crecimiento y de maduración de los órganos presentes (sistema nervioso central, órganos genitales, riñones, etc.). Las secuelas de una exposición fetal pueden ser menos llamativas, pero igualmente problemáticas y a veces son tardías: dificultades para el desarrollo
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División celular 1 2
Figura 2. Calendario organogénesis.
Edad del embrión (en semanas) 3
4
5
6
7
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9
16
20-36
simplificado
de
la
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Sistema nervioso central Corazón Miembros superiores Ojos Miembros inferiores Dientes
Paladar
Órganos genitales externos
Orejas
Muerte prenatal
Anomalías morfológicas graves
Período de gran sensibilidad
Deficiencias funcionales y anomalías morfológicas leves Período de menor sensibilidad
psicomotor o efectos carcinógenos, como ha ocurrido (por fortuna, de manera excepcional), con el dietilestilbestrol [8].
Según los conocimientos sobre el medicamento El problema más frecuente está relacionado con el metabolismo del medicamento y con su evolución al acercarse el parto: ¿cómo se elimina al final del embarazo, cómo se adaptará el bebé al nacer? Por lo que se refiere a la madre al final del embarazo, intervienen varios factores: aumento del volumen plasmático total y de la fracción libre de los medicamentos, aumento del flujo sanguíneo renal y del aclaramiento de la creatinina que modifican el metabolismo de los fármacos. Después del nacimiento, el recién nacido está «solo» con los medicamentos acumulados, pero sus capacidades metabólicas hepáticas y las excretoras renales son bajas. Por tanto, en algunos casos el recién nacido todavía está impregnado del medicamento durante varios días o incluso varias semanas. En estos niños, la semivida de eliminación plasmática de los medicamentos es mucho más prolongada (de 2 a 4 veces y más aún en el prematuro). De esta forma, es posible observar efectos tóxicos en el recién nacido, aunque las posologías de la madre hayan respetado el intervalo terapéutico.
Valoración de la necesidad de tratar o no. Riesgos que se corren si no hay tratamiento Es preciso mantener una atención continua; el hecho de que no se mencione nada no significa que la prescripción carezca de
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riesgos. El grupo de trabajo de la AFSSAPS sobre la información para mujeres embarazadas [9] afirma que no se han evaluado de manera suficiente ni la eficacia ni la inocuidad de los tratamientos complementarios o alternativos durante el embarazo. Es indispensable controlar la automedicación y advertir a las pacientes sobre los posibles riesgos de medicamentos de uso común y aparentemente inocuos; habrá que recordar, en especial, la contraindicación de todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) una vez cumplidas las 24 semanas de amenorrea. Los AINE, incluida la aspirina y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, aún en el caso de tomas breves (1 día) y con independencia de la vía de administración (colirio, pomada, crema o gel para aplicación local), inhiben la síntesis de las prostaglandinas, por lo que pueden tener efectos vasoconstrictores renales y cardiovasculares (en especial, cierre del conducto arterioso antes del nacimiento, con la consiguiente muerte del feto). El riesgo por consumo de AINE aparece a partir del comienzo del 6.° mes de gestación. Aún así, se desaconseja tomar AINE de forma prolongada entre la 12.a y 24a SA. Aunque se pueden evitar algunas situaciones, como los viajes, a veces no resulta posible y son necesarias las vacunas (Cuadro II). Por otra parte, no sería razonable suspender un tratamiento con el pretexto del embarazo. En el caso de mujeres toxicómanas, no se recomienda iniciar la abstinencia, aunque ellas lo deseen, por los riesgos que esto implicaría para el feto; hay que sustituir el consumo por metadona preferentemente (ya que se ha realizado el seguimiento de numerosos embarazos [10]) o por buprenorfina, porque es mejor que estas pacientes no recurran a productos desconocidos. Por último, no se puede dejar a una mujer enferma sin tratamiento. Existen numerosas afecciones que no plantean problemas especiales durante el embarazo: los tratamientos del Tratado de Medicina
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■ Conclusión
Cuadro II. Vacunaciones posibles o no en la mujer embarazada. Según la referencia bibliográfica [9]. Vacuna
Administración durante el embarazo
Comentarios
BCG
No
Salvo en su forma inactivada
Cólera
No se ha determinado su no inocuidad
Hepatitis A
No
Inocuidad no determinada
Hepatitis B
Sí
En caso de riesgo infeccioso
Gripe (influenza)
Sí
Encefalitis japonesa
No Sí
Sarampión
No
Parotiditis
No
Poliomielitis inactivada
Sí
En caso de indicación
Rabia
Sí
En caso de indicación
Rubéola
No
Vacunación después del parto, anticoncepción aconsejada
Difteria
No
Provoca reacciones febriles intensas. Posible si hay indicación
Tétanos
Sí
Fiebre tifoidea
No
Viruela
No No
Fiebre amarilla
Sí
.
■ Bibliografìa
Meningococo
Varicela
.
La prescripción durante el embarazo debe tener en cuenta de forma simultánea a la paciente, a la enfermedad y al bebé que va a nacer, aunque los médicos todavía encuentran dificultades para acceder a los datos disponibles, que deberían difundirse de una forma más amplia [9]. Es posible acceder a los centros de referencia de agentes teratógenos a través de Internet, donde se pueden obtener información y respuestas personalizadas a cuestiones puntuales.
En caso de riesgo de infección
Inocuidad no determinada
Evitar salvo en caso de riesgo elevado
BCG: bacilo de Calmette y Guérin.
asma y casi todos los antibióticos [11]. Como alternativa a los antiinflamatorios para tratar episodios dolorosos o febriles, se puede recurrir a los analgésicos de niveles 1, 2 o 3, e incluso a los corticoides en cualquier momento de la gestación.
[1]
Wilson JG. Embryotoxicity of drugs in man. In: Handbook of teratology. 1 General principles and etiology. New York: Plenum Press; 1977. p. 309-55. [2] Lacroix I, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet 2000;356:1735-6. [3] Schilliger P, Bavoux F, Elefant E. Attention aux médicaments en fin de grossesse. Rev Prescrire 1991:423-9 (n°110). [4] IRDES. Clientèle et motifs de recours en médecine libérale. 1992. [5] Autret E, Radal M, Jonville-Bera AP, Goehrs JM. Isotrétinoïne (Roaccutane®) chez la femme en âge de procréer : insuffisance du suivi des recommandations de prescription. Ann Dermatol Venereol 1997; 124:518-22. [6] Elefant E, Sainte-CroixA. Évaluation du risque médicamenteux chez la femme enceinte : méthodologie d’évaluation et management du risque. Therapie 1997;52:307-11. [7] Rédaction Prescrire. Prévention du spina-bifida : supplémenter en acide folique dès avant la grossesse. Rev Prescrire 2001 (n°220). [8] Vessey MP. Epidemiological studies of the effects of diethylstilboestrol. IARC Sci Publ 1989;96:335-48. [9] HAS. Comment mieux informer les femmes enceintes ? Recommandations pour les professionnels de santé, avril 2005. [10] Lejeune C, Simmat-Durand L. Grossesse et substitution - Enquête sur les femmes enceintes substituées à la méthadone ou à la buprénorphine haut dosage et caractéristiques de leurs nouveau-nés. Paris: OFDT; 2003 (142p). [11] Berrébi A, Damase-Michel C, Elefant E. Guide des médicaments antiinfectieux lors de la grossesse et de l’allaitement. Paris: Doin; 2003.
A.-M. Bouldouyre-Magnier, Professeur ([email protected]). Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, Département de médecine générale, site Saint-Antoine, 12 rue Chaligny, 75012 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bouldouyre-Magnier A.-M. Médicaments au cours de la grossesse. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-1420, 2007.
Disponible en www.emc-consulte.com/es Algoritmos
Tratado de Medicina
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
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Medicamentos durante el embarazo A.-M. Bouldouyre-Magnier El 4-5% de todas las malformaciones neonatales observadas es de origen tóxico o está relacionada con medicamentos. Por lo tanto, la prescripción de fármacos durante el embarazo requiere la evaluación simultánea de los riesgos teratógenos y fetotóxicos de dicha prescripción, así como de los riesgos evolutivos propios de la enfermedad que la justifica. En la práctica, pueden encontrarse tres situaciones bien diferentes: una mujer que ha tomado unos medicamentos sin saber que estaba embarazada y teme un posible riesgo para el bebé, una mujer que recibe un tratamiento crónico a largo plazo y desea tener un hijo, así como una mujer embarazada que desarrolla una enfermedad y que necesita tratamiento. En cada una de estas circunstancias, el razonamiento se basa en datos experimentales sobre la toxicidad del medicamento en animales, y en datos obtenidos de seguimientos de gestaciones expuestas con anterioridad a estos medicamentos. Los textos que resumen las características de los productos, como los que proponen diversos organismos de seguridad sanitaria y que figuran en los prospectos de los fármacos y en diversas guías farmacológicas, permiten al médico distinguir diferentes niveles de prescripción. © 2007 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Medicamento; Evaluación del riesgo; Embarazo; Teratogenicidad; Fetotoxicidad
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¶ Consejos para una mujer que ha tomado medicamentos sin conocer su embarazo y que teme un posible riesgo para el bebé 1 Conocimientos sobre el desarrollo embrionario y sobre la fase del embarazo 2 Conocimientos sobre el medicamento 2 ¶ Consejos para mujeres que toman un tratamiento crónico a largo plazo y que desean tener un hijo 3 ¶ Elección de los medicamentos si la mujer desarrolla una enfermedad y necesita un tratamiento Según la edad gestacional Según los conocimientos sobre el medicamento Valoración de la necesidad de tratar o no. Riesgos que se corren si no hay tratamiento ¶ Conclusión
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■ Introducción En Francia, por ejemplo, se producen cada año alrededor de 750.000 nacimientos; de éstos, cerca de 75.000 niños presentan alguna enfermedad y el 2-3% (alrededor de 15.000) algún tipo de malformación. Aunque en la gran mayoría de las ocasiones (65-70% de los casos) se desconoce la causa, un 4-5% tiene origen medicamentoso o tóxico [1]. Las mujeres embarazadas toman medicamentos y, sorprendentemente, en grandes cantidades: la media es de 13,6 medicamentos diferentes [2], con un aumento, por lo general, al final del embarazo [3]. Estas cifras incluyen todos los medicamentos consumidos, prescritos o automedicados, con fines curativos o Tratado de Medicina
preventivos (vitaminas y hierro incluidos) y administrados por vía general o local (pomadas). Los médicos generales ven con frecuencia a estas pacientes; en 1992, el informe del CREDES (IRDES) reflejaba que, de 5,4 millones de consultas por motivos obstétricos, 2,4 millones fueron al médico general, lo que representa el 1,1% de su actividad [4]. En todos los casos, y aunque no deseen continuar el embarazo, las mujeres consultan al médico general por una urgencia o para tratar todos los «pequeños males» de la gestación. Así pues, la prescripción de medicamentos en la mujer embarazada se realiza en diferentes circunstancias.
■ Consejos para una mujer que ha tomado medicamentos sin conocer su embarazo y que teme un posible riesgo para el bebé Ésta es una situación que no es infrecuente; sin embargo, son muy pocos los medicamentos con efectos teratógenos demostrados en la especie humana y casi siempre ocasionan una interrupción voluntaria del embarazo. El medicamento más conocido es la isotretinoína (la acitretina también). Las condiciones para su prescripción están especialmente limitadas [5] por lo que estos problemas sólo se deberían observar de forma excepcional (Cuadro I). En casi todos los casos, será necesario ponerse en contacto con el centro de farmacovigilancia o con el centro de investigación de agentes teratógenos correspondiente de cada país, de acuerdo con un procedimiento que considere la globalidad del problema (Fig.1).
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Cuadro I. Medicamento que requiere una vigilancia especial durante el tratamiento; ejemplo de la isotretinoína. Extracto del resumen de las características del producto «isotretinoína». Para las mujeres en edad fértil - La prescripción requiere la conformidad previa de la paciente para el tratamiento y la anticoncepción;
Exposición al riesgo Naturaleza y posología del producto Naturaleza y duración de la exposición Cantidad total
- la prescripción se limita a 1 mes de tratamiento y su prolongación requiere una nueva prescripción; - la entrega se debe efectuar dentro de un plazo máximo de 7 días después de la prescripción; - la entrega sólo se puede llevar a cabo después de haber comprobado que en la receta figuran todas las indicaciones obligatorias siguientes. En la primera prescripción:
Edad gestacional exacta en el momento de la exposición al riesgo (hCG) Ecografía si es necesario para especificar la edad gestacional
• firma de la conformidad con el tratamiento y con la anticoncepción; • adopción de al menos un método anticonceptivo eficaz desde 1 mes antes como mínimo; • evaluación del nivel de comprensión de la paciente; • fecha de la prueba de embarazo (gonadotropina coriónica humana [hCG] plasmática); En las prescripciones siguientes: • mantenimiento de una anticoncepción eficaz; • evaluación del nivel de comprensión de la paciente; • fecha de la prueba de embarazo (hCG plasmática). Otros documentos útiles para la prescripción Con el fin de ayudar a evitar a los médicos, farmacéuticos y pacientes la exposición del feto a la isotretinoína, el titular de la autorización de comercialización les proporcionará folletos explicativos que adviertan del efecto teratógeno de la isotretinoína, que informen sobre los métodos anticonceptivos y que insistan en la necesidad de las pruebas de embarazo. Los médicos deben suministrar una información completa a todos los pacientes, tanto a varones como a mujeres, sobre el riesgo teratógeno de la isotretinoína y sobre las estrictas medidas de prevención de embarazo tal y como figuran en el programa de prevención del mismo.
Estudio CRAT (Centro de investigación sobre los agentes teratógenos) Medicamento: características, dosis -Edad gestacional -Edad de la paciente -Enfermedad/toma del medicamento -Antecedentes personales y familiares
Respuesta: identificación de los riesgos y de los posibles órganos afectados
Precauciones adicionales Hay que advertir a los pacientes de que en ningún caso deben suministrar este medicamento a una persona de su entorno, y que, una vez finalizado el tratamiento, deben devolver todas las cápsulas no utilizadas a su farmacéutico.
Elecci n del mejor momento pa ra el control ecográfico de las posibles malformaciones
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con isotretinoína, ni durante el mes siguiente a su interrupción, debido a la presencia de la isotretinoína en la sangre, por los posibles riesgos de contaminación de las mujeres embarazadas y por el riesgo potencial para el feto.
Figura 1. Árbol de decisiones. Toma de medicamentos al comienzo del embarazo.
Conocimientos sobre el desarrollo embrionario y sobre la fase del embarazo Antes de la implantación (desde el primer día hasta el día 12 aproximadamente después de la concepción), debido a la ausencia de placenta, los intercambios con el organismo materno son mínimos y, durante este período, se habla de la «ley de todo o nada»: o bien existe una toxicidad máxima con muerte embrionaria o no se produce ningún efecto. Sin embargo, esto último sólo ha sido validado en la experimentación con animales y con las radiaciones ionizantes. Cuando se trata de medicamentos, conviene ser más prudente y tener en cuenta la semivida de eliminación del producto, sin olvidar que el 96% del mismo se elimina al cabo de 5 semividas según un modelo de cinética lineal. Es lógico por tanto que esto pueda plantear un problema con los medicamentos de semivida prolongada. Por esta razón, se debe prolongar el tratamiento anticonceptivo meses después de haber suspendido las tretinoínas. El período embrionario corresponde a la fase de organogénesis que, en el ser humano, va de los días 13 a 56 después de la concepción. En esta etapa, existen riesgos de malformación que afectan a uno u otro órgano según la cronología de la organogénesis y el tropismo específico de los factores teratógenos.
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En caso de exposición a un medicamento durante este período, es indispensable obtener todos los datos posibles sobre la fecha exacta del embarazo, y también sobre las fechas en las que se tomaron los medicamentos y su posología real.
Conocimientos sobre el medicamento Los apartados «Embarazo y lactancia» de las diferentes guías farmacológicas se basan en el análisis de los datos disponibles, de experimentación con animales y de observación en seres humanos [6]. Los datos de los estudios de teratogénesis se obtienen de manera obligada de dos especies animales (datos publicados o no) y forman parte del informe de la autorización del medicamento. Estos estudios de teratogénesis son obligatorios desde 1985, después del drama de la talidomida. En general, no se menciona ningún dato sobre los medicamentos más antiguos. Por lo que se refiere a los medicamentos más recientes, hasta la fecha ninguno de ellos ha tenido efectos teratógenos en animales, ni después en la especie humana, por lo que si los estudios se han realizado de forma correcta, resultan tranquilizadores. En cambio, si se demuestra que existe un riesgo, será necesario valorar el alcance del mismo y deducir la conducta que se ha de adoptar, que va desde un control ecográfico adecuado a una posible interrupción del embarazo. Por otra parte, siempre que es posible se estudian y se analizan los embarazos expuestos a medicamentos, cuando los Tratado de Medicina
Medicamentos durante el embarazo ¶ E – 3-1420
datos están disponibles. Existen pocos estudios de cohortes que permitan descartar una duplicación de la tasa de malformaciones observadas en la población general: el número aproximado que suele necesitarse es de mil pacientes expuestas durante el primer trimestre. Más a menudo, se trata únicamente de datos obtenidos tras una amplia utilización, pero el número de observaciones aprovechables de embarazos expuestos y analizados con una metodología validada sigue siendo limitado. Así pues, las recomendaciones se formulan a partir de la síntesis de estos estudios.
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Para recordar
Texto propuesto por el grupo de trabajo «Reproducción, embarazo y nacimiento» (septiembre de 2002) AFSSAPS (Agencia francesa del medicamento). Extracto del vademécum Vidal de 2004 1. Situación en la que el uso está estrictamente prohibido durante el embarazo. Existe un riesgo de malformación o de fetotoxicidad demostrado en la especie humana. «Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de está contraindicado (durante todo o parte del embarazo) y en cualquier mujer en edad fértil que no utilice un método anticonceptivo eficaz. Así, en la clínica» El uso de un método anticonceptivo eficaz es obligatorio para poder prescribir este medicamento. 2. Situación en la que habrá que valorar cuidadosamente la prescripción durante el embarazo. El uso del medicamento no está estrictamente prohibido y, por lo tanto, no se trata de una contraindicación, pero: • o bien existe una sospecha que hay que confirmar o descartar: «Teniendo en cuenta los datos disponibles, se desaconseja el uso de (durante todo o parte del embarazo) y en cualquier mujer en edad fértil que no utilice un método anticonceptivo eficaz. Así, en la clínica» • o bien la ausencia de un elemento inquietante sólo se basa en datos que todavía son parciales: «Teniendo en cuenta los datos disponibles, es preferible, por prudencia, evitar el uso de (durante todo o parte del embarazo). Así, en la clínica» 3. Situación en la que se puede utilizar un medicamento durante el embarazo. Se proponen dos textos, en función de la calidad de los datos en la especie humana. Siempre que sea posible, se elegirá un medicamento que disponga del último texto (nivel de uso más seguro). «Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de es factible (durante todo o parte del embarazo)» «Teniendo en cuenta los datos disponibles, el uso de es posible (durante todo o parte del embarazo)»
que en algunos casos habrá que adoptar precauciones antes incluso de la concepción. Por ejemplo, en las pacientes tratadas con anticomiciales, habrá que administrar suplementos de ácido fólico [7].
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Para recordar
Pacientes tratadas con anticomiciales En Francia, por ejemplo, alrededor de 700 gestaciones anuales presentan una anomalía congénita de cierre del tubo neural (anencefalia o espina bífida), que, en la mayoría de los casos, lleva a la interrupción voluntaria del embarazo. El suplemento diario de 0,4 mg de ácido fólico durante el mes anterior y los 2 meses posteriores a la concepción reduce de manera significativa el riesgo de estas anomalías. Este tratamiento se aconseja a todas las mujeres y en especial: • a la mujeres embarazadas tratadas con anticomiciales como el valproato de sodio y la carbamazepina, aunque se desconozca la dosis óptima; • a las mujeres que tienen un antecedente de embarazo con anomalía de cierre del tubo neural, a una dosis de 5 mg/día.
Cuando se trata de una medicación anticoagulante o antidiabética, la sustitución del tratamiento resulta fácil y está bien sistematizada; hay que tratar a la mujer con heparina o con insulina. Estos fármacos, que no atraviesan la barrera placentaria, permiten un embarazo seguro. En todos los casos, son embarazos que requieren un control especialmente estricto. En cuanto a la diabetes, el control de las glucemias debe permitir alcanzar un equilibrio glucémico perfecto para evitar de este modo los riesgos malformativos debidos a la propia enfermedad. Para los otros tratamientos, como los anticomiciales, el litio o los neurolépticos, que no están exentos de riesgos, no siempre es fácil sustituir un tratamiento por otro. Como algunos fármacos pueden ser tóxicos para un órgano en concreto, a veces los riesgos de un medicamento específico se evalúan en función del calendario de la organogénesis (Fig. 2), al igual que los riesgos relacionados con la propia enfermedad, como ocurre con las mujeres sometidas a tratamiento con quimioterapia o antirretrovirales.
■ Elección de los medicamentos si la mujer desarrolla una enfermedad y necesita un tratamiento En este caso también será necesario sopesar la decisión.
■ Consejos para mujeres que toman un tratamiento crónico a largo plazo y que desean tener un hijo Se trata de consejos para la fase previa a la concepción: evaluación del riesgo de toxicidad para el embrión o para el feto del tratamiento en curso y posibles alternativas terapéuticas. Es una situación frecuente. Es necesario abordar pronto el tema, antes incluso de que la paciente plantee sus preguntas, ya Tratado de Medicina
Según la edad gestacional Se distinguen la edad gestacional (semanas de amenorrea) y la edad del embrión o del feto (contabilizada a partir de la fecha de concepción). Al comienzo del embarazo, los riesgos son de tipo malformativo. El período fetal empieza al final del 2.° mes y se prolonga hasta el parto. Se trata de un período de crecimiento y de maduración de los órganos presentes (sistema nervioso central, órganos genitales, riñones, etc.). Las secuelas de una exposición fetal pueden ser menos llamativas, pero igualmente problemáticas y a veces son tardías: dificultades para el desarrollo
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E – 3-1420 ¶ Medicamentos durante el embarazo
División celular 1 2
Figura 2. Calendario organogénesis.
Edad del embrión (en semanas) 3
4
5
6
7
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9
16
20-36
simplificado
de
la
38
Sistema nervioso central Corazón Miembros superiores Ojos Miembros inferiores Dientes
Paladar
Órganos genitales externos
Orejas
Muerte prenatal
Anomalías morfológicas graves
Período de gran sensibilidad
Deficiencias funcionales y anomalías morfológicas leves Período de menor sensibilidad
psicomotor o efectos carcinógenos, como ha ocurrido (por fortuna, de manera excepcional), con el dietilestilbestrol [8].
Según los conocimientos sobre el medicamento El problema más frecuente está relacionado con el metabolismo del medicamento y con su evolución al acercarse el parto: ¿cómo se elimina al final del embarazo, cómo se adaptará el bebé al nacer? Por lo que se refiere a la madre al final del embarazo, intervienen varios factores: aumento del volumen plasmático total y de la fracción libre de los medicamentos, aumento del flujo sanguíneo renal y del aclaramiento de la creatinina que modifican el metabolismo de los fármacos. Después del nacimiento, el recién nacido está «solo» con los medicamentos acumulados, pero sus capacidades metabólicas hepáticas y las excretoras renales son bajas. Por tanto, en algunos casos el recién nacido todavía está impregnado del medicamento durante varios días o incluso varias semanas. En estos niños, la semivida de eliminación plasmática de los medicamentos es mucho más prolongada (de 2 a 4 veces y más aún en el prematuro). De esta forma, es posible observar efectos tóxicos en el recién nacido, aunque las posologías de la madre hayan respetado el intervalo terapéutico.
Valoración de la necesidad de tratar o no. Riesgos que se corren si no hay tratamiento Es preciso mantener una atención continua; el hecho de que no se mencione nada no significa que la prescripción carezca de
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riesgos. El grupo de trabajo de la AFSSAPS sobre la información para mujeres embarazadas [9] afirma que no se han evaluado de manera suficiente ni la eficacia ni la inocuidad de los tratamientos complementarios o alternativos durante el embarazo. Es indispensable controlar la automedicación y advertir a las pacientes sobre los posibles riesgos de medicamentos de uso común y aparentemente inocuos; habrá que recordar, en especial, la contraindicación de todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) una vez cumplidas las 24 semanas de amenorrea. Los AINE, incluida la aspirina y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, aún en el caso de tomas breves (1 día) y con independencia de la vía de administración (colirio, pomada, crema o gel para aplicación local), inhiben la síntesis de las prostaglandinas, por lo que pueden tener efectos vasoconstrictores renales y cardiovasculares (en especial, cierre del conducto arterioso antes del nacimiento, con la consiguiente muerte del feto). El riesgo por consumo de AINE aparece a partir del comienzo del 6.° mes de gestación. Aún así, se desaconseja tomar AINE de forma prolongada entre la 12.a y 24a SA. Aunque se pueden evitar algunas situaciones, como los viajes, a veces no resulta posible y son necesarias las vacunas (Cuadro II). Por otra parte, no sería razonable suspender un tratamiento con el pretexto del embarazo. En el caso de mujeres toxicómanas, no se recomienda iniciar la abstinencia, aunque ellas lo deseen, por los riesgos que esto implicaría para el feto; hay que sustituir el consumo por metadona preferentemente (ya que se ha realizado el seguimiento de numerosos embarazos [10]) o por buprenorfina, porque es mejor que estas pacientes no recurran a productos desconocidos. Por último, no se puede dejar a una mujer enferma sin tratamiento. Existen numerosas afecciones que no plantean problemas especiales durante el embarazo: los tratamientos del Tratado de Medicina
Medicamentos durante el embarazo ¶ E – 3-1420
■ Conclusión
Cuadro II. Vacunaciones posibles o no en la mujer embarazada. Según la referencia bibliográfica [9]. Vacuna
Administración durante el embarazo
Comentarios
BCG
No
Salvo en su forma inactivada
Cólera
No se ha determinado su no inocuidad
Hepatitis A
No
Inocuidad no determinada
Hepatitis B
Sí
En caso de riesgo infeccioso
Gripe (influenza)
Sí
Encefalitis japonesa
No Sí
Sarampión
No
Parotiditis
No
Poliomielitis inactivada
Sí
En caso de indicación
Rabia
Sí
En caso de indicación
Rubéola
No
Vacunación después del parto, anticoncepción aconsejada
Difteria
No
Provoca reacciones febriles intensas. Posible si hay indicación
Tétanos
Sí
Fiebre tifoidea
No
Viruela
No No
Fiebre amarilla
Sí
.
■ Bibliografìa
Meningococo
Varicela
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La prescripción durante el embarazo debe tener en cuenta de forma simultánea a la paciente, a la enfermedad y al bebé que va a nacer, aunque los médicos todavía encuentran dificultades para acceder a los datos disponibles, que deberían difundirse de una forma más amplia [9]. Es posible acceder a los centros de referencia de agentes teratógenos a través de Internet, donde se pueden obtener información y respuestas personalizadas a cuestiones puntuales.
En caso de riesgo de infección
Inocuidad no determinada
Evitar salvo en caso de riesgo elevado
BCG: bacilo de Calmette y Guérin.
asma y casi todos los antibióticos [11]. Como alternativa a los antiinflamatorios para tratar episodios dolorosos o febriles, se puede recurrir a los analgésicos de niveles 1, 2 o 3, e incluso a los corticoides en cualquier momento de la gestación.
[1]
Wilson JG. Embryotoxicity of drugs in man. In: Handbook of teratology. 1 General principles and etiology. New York: Plenum Press; 1977. p. 309-55. [2] Lacroix I, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet 2000;356:1735-6. [3] Schilliger P, Bavoux F, Elefant E. Attention aux médicaments en fin de grossesse. Rev Prescrire 1991:423-9 (n°110). [4] IRDES. Clientèle et motifs de recours en médecine libérale. 1992. [5] Autret E, Radal M, Jonville-Bera AP, Goehrs JM. Isotrétinoïne (Roaccutane®) chez la femme en âge de procréer : insuffisance du suivi des recommandations de prescription. Ann Dermatol Venereol 1997; 124:518-22. [6] Elefant E, Sainte-CroixA. Évaluation du risque médicamenteux chez la femme enceinte : méthodologie d’évaluation et management du risque. Therapie 1997;52:307-11. [7] Rédaction Prescrire. Prévention du spina-bifida : supplémenter en acide folique dès avant la grossesse. Rev Prescrire 2001 (n°220). [8] Vessey MP. Epidemiological studies of the effects of diethylstilboestrol. IARC Sci Publ 1989;96:335-48. [9] HAS. Comment mieux informer les femmes enceintes ? Recommandations pour les professionnels de santé, avril 2005. [10] Lejeune C, Simmat-Durand L. Grossesse et substitution - Enquête sur les femmes enceintes substituées à la méthadone ou à la buprénorphine haut dosage et caractéristiques de leurs nouveau-nés. Paris: OFDT; 2003 (142p). [11] Berrébi A, Damase-Michel C, Elefant E. Guide des médicaments antiinfectieux lors de la grossesse et de l’allaitement. Paris: Doin; 2003.
A.-M. Bouldouyre-Magnier, Professeur ([email protected]). Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, Département de médecine générale, site Saint-Antoine, 12 rue Chaligny, 75012 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bouldouyre-Magnier A.-M. Médicaments au cours de la grossesse. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 3-1420, 2007.
Disponible en www.emc-consulte.com/es Algoritmos
Tratado de Medicina
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
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