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Metaanálisis, significación estadística y beneficio clínico
MEDICINA CLÍNICA. VOL. 114. NÚM. 5. 2000
TABLA 1 Relación de casos de tétanos comunicados en la Comunidad Foral de Navarra N.o de casos
Período
1985-1989 1990-1994 1995-1999
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bien por el contexto en que se presenta la enfermedad o porque su sintomatología se enmascara con la presencia de otros procesos acompañantes. Existen referencias en la bibliografía de diagnóstico diferencial difícil en diferentes situaciones: la presencia de una espondilosis cervical deformante4; la administración de metoclopramida5, o la parálisis facial como forma de presentación en presencia de un traumatismo6,7. En el caso que describimos cabe resaltar la dificultad del diagnóstico inicial al presentarse en un paciente ingresado por TCE. La presencia de fiebre y rigidez abdominal como signos clínicos más relevantes hizo sospechar la existencia de un abdomen agudo y la indicación de laparotomía. Si bien el abdomen agudo está descrito como posible diagnóstico diferencial, sólo hemos encontrado un caso referido en la bibliografía consultada (Medline 19871997, palabras clave: tetanus, acute abdomen, head trauma, differential diagnose) en que el diagnóstico de tétanos se realizó tras un primer diagnóstico equivocado de abdomen agudo que requirió laparotomía8. En algún caso se ha atribuido a los propios espasmos musculares del tétanos la aparición de lesiones abdominales como perforaciones intestinales, cuya sintomatología queda encubierta por la propia de la enfermedad9. El tétanos es una enfermedad en clara remisión en los países desarrollados; así, en los EE.UU. se comunican entre 40-60 casos al año10. Esto es debido a las políticas de vacunación tanto en edad infantil como campañas dirigida a la población adulta en el medio rural. En nuestra comunidad autónoma, con una población de 500.000 habitantes y elevada actividad rural, tras campañas específicas de vacunación, se ha conseguido una importante disminución de los casos de tétanos comunicados (tabla 1). En los servicios de urgencia de nuestro entorno, constituye una rutina la aplicación de la vacuna a todo paciente con heridas en piel y sin historia de vacunación en los últimos 10 años. La vacunación inicial del caso que presentamos pudo haber prevenido el desarrollo posterior de la enfermedad. Este defecto en la aplicación de una rutina establecida pudo deberse a la falta de comunicación entre los diferentes ámbitos asistenciales. En cualquier caso, en los servicios receptores de pacientes traumáticos debe efectuarse sistemáticamente la comprobación de la tarjeta de vacunación. También hay que significar como posibles puertas de entrada del tétanos la infección de escaras, frecuentes en pacientes encamados durante largos períodos de tiempo, así como la ulceración por presión de apoyo de un hematoma epicraneal, como sucedió en el presente caso. Juan Ángel Tihista, Juan María Guergué, Inés Osés y Óscar Agudo Servicio de Medicina Intensiva. Hospital de Navarra.
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1. Sanford JP. Tetanus; forgotten but not gone. N Engl J Med 1995; 332: 812. 2. Mariscal Sistiaga F, Galván Guijo B, Lenguas Portero F, García Caballero J, Monjas Bonache A, García de Lorenzo Mateos A. Tétanos. Evolución, diagnóstico, diagnóstico diferencial, tratamiento y profilaxis I. Med Intensiva 1994; 18: 31-40. 3. Mariscal Sistiaga F, Galván Guijo B, Lenguas Portero F, García Caballero J, Monjas Bonache A, García de Lorenzo Mateos A. Tétanos. Evolución, diagnóstico, diagnóstico diferencial, tratamiento y profilaxis II. Med Intensiva 1994; 18: 71-81, 4. Nakamura T, Yamawaki K, Iwata M. Case of tetanus initially presenting a problem in differentiating from cervical spondylosis deformans. Nippon Naika Gakkai Zasshi 1997; 86: 133-134. 5. Gaspari R, Mignani V, Kovacs A. Tetanus: problems of differential diagnosis in the presence of contemporaneous administration of metoclopramide. Minerva Anestesiol 1996; 62: 409-412. 6. Karadimov D, Demircheva I. A case of tetanus (facial form) following combined trauma. Khirurgiia-Sofiia 1996; 49: 47-48. 7. Chocarro A, Hernández J, Palomar LM. Parálisis facial como primera manifestación de tétanos. An Med Intern (Madr) 1995; 12: 51. 8. Chan ST, Kang CH. A case of tetanus mimicking acute abdomen. Singapore Med J 1994; 35: 641-642. 9. James MF, Dunkley AS. Apparent traumatic perforation of the bowel in tetanus. A case report. S Afr Medical J 1984; 65: 700-701. 10. Henderson SO, Mody T, Groth DE, Moore JJ, Newton E. The presentation of tetanus in an emergency department. J Emerg Med 1998; 16: 705-708.
Metaanálisis, significación estadística y beneficio clínico Metaanálisis; Significación estadística; Beneficio clínico. Sr. Editor: Son numerosas las publicaciones que comparan los resultados de los metaanálisis con los de los ensayos prospectivos aleatorizados1-4, pero son pocas las que se detienen a analizar un factor que puede ser relevante para conocer la repercusión práctica de estos resultados. Los ensayos clínicos se diseñan a priori con la intención de detectar una diferencia entre los distintos brazos del estudio; una diferencia que se va a considerar significativa desde el punto de vista estadístico, de acuerdo con los errores tipo I y II estimados5. La significación estadística de esta diferencia (o de su ausencia, cuando se pretende demostrar la igualdad de dos o más tratamientos6) debería estar respaldada por una importancia clínica: sólo se debería asumir que la repercusión real de un tratamiento nuevo es relevante si consigue alcanzar la diferencia mínima que se propone en el diseño del estudio7, ya que si no supera esta barrera, no estaría en condiciones de sustituir al tratamiento estándar. Bien es verdad que el concepto de relevancia clínica mínima que se debería incluir en el diseño de un ensayo es muy discutible8. Para proponer cuál pudiera ser, en la práctica, esta diferencia sería preciso conocer la impresión no sólo de los médicos, y ni siquiera de los pacientes en general, sino incluso de cada paciente en concreto para delimitar qué beneficio clínico mínimo es el que él consideraría aceptable. Además, en ocasiones, el diseño de algunos estudios es menos ambicioso y no define el umbral de la repercusión clínica del ensayo porque no es factible alcanzar un número de pacientes ideal y, por tanto, se marca una meta más accesible con menos enfermos9.
A diferencia de estos planteamientos, los metaanálisis no están diseñados para cumplir estas premisas. De inicio, es suficiente que los pacientes de estudios diferentes cumplan unas condiciones básicas similares para poder combinar sus resultados. Luego, a estos datos se les aplica un análisis común en el que, al ser mayor el número de pacientes incluidos (y, con ello, el poder del estudio), es más fácil encontrar una significación estadística, incluso cuando las diferencias en los resultados son muy pequeñas. Y, casi por definición, estos metaanálisis se desentienden de cualquier concepto de relevancia clínica. No es irreal que pudiera darse la situación paradójica de que la combinación de los resultados negativos de varios ensayos alcanzara significaciones estadísticas muy significativas. Y si esta significación estadística se interpreta, por ejemplo, con los criterios de la medicina basada en la evidencia podría dar un vuelco al planteamiento terapéutico de cualquier enfermedad10. Sin embargo, esta significación estadística podría estar apoyando una diferencia real pero mínima y casi despreciable en la práctica clínica, si es que la toxicidad, el precio, la complejidad o la escasa accesibilidad del tratamiento impidieran aplicarlo como terapia estándar. Estas condiciones, que se deberían tener en consideración a priori cuando se diseña un ensayo, pierden valor en los metaanálisis porque sólo se tienen en cuenta los datos estadísticos. Así pues, sería recomendable que cualquier valoración que extrapole los resultados de un metaanálisis a la práctica clínica ponderara, junto con el criterio de la significación estadística, el de la relevancia del beneficio clínico. Álvaro Sanz Rubiales, M. Luisa del Valle Rivero, Pilar Rey Castro y Amaya Vecino Martínez Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Valladolid.
1. Borzak S, Ridker PM. Discordance between meta-analyses and large-scale randomized, controlled trials. Examples from the management of acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1995; 123: 873-877. 2. Villar J, Carroli G, Belizán JM. Predictive ability of meta-analyses of randomised controlled trials. Lancet 1995; 345: 772-776. 3. Cappelleri JC, Ioannidis JPA, Schmid CH, De Ferrranti SD, Aubert M, Chalmers TC et al. Large trials vs meta-analysis of smaller trials. How do their results compare? JAMA 1996; 276: 13321338. 4. LeLorier J, Gregroire G, Benhaddad A, Lapierre J, Derderian F. Discrepancies between metaanalyses and subsequent large randomized, controlled trials. N Engl J Med 1997; 337: 536542. 5. Pogue J, Yusuf S. Overcoming limitations of current meta-analyses of randomised controlled trials. Lancet 1998; 351: 47-52. 6. Ware JH, Antman EM. Equivalence trials. N Engl J Med 1997; 337: 1159-1161. 7. Bartelink H. Is neoadjuvant hcemotherapy the answer for bladder cancer. Lancet 1999; 354: 526-527. 8. Porta Serra M, Plasencia A, Sanz F. La calidad de la información clínica: ¿estadísticamente significativo o clínicamente importante? Med Clin (Barc) 1988; 90: 463-468. 9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz D, Jackson J. Why underpowered trials are not necessarily unethical. Lancet 1997; 350: 804-807. 10. Jovell AJ, Navarro-Rubio MD. Evaluación de la evidencia científica. Med Clin (Barc) 1995; 105: 740-743.
TABLA 1 Relación de casos de tétanos comunicados en la Comunidad Foral de Navarra N.o de casos
Período
1985-1989 1990-1994 1995-1999
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bien por el contexto en que se presenta la enfermedad o porque su sintomatología se enmascara con la presencia de otros procesos acompañantes. Existen referencias en la bibliografía de diagnóstico diferencial difícil en diferentes situaciones: la presencia de una espondilosis cervical deformante4; la administración de metoclopramida5, o la parálisis facial como forma de presentación en presencia de un traumatismo6,7. En el caso que describimos cabe resaltar la dificultad del diagnóstico inicial al presentarse en un paciente ingresado por TCE. La presencia de fiebre y rigidez abdominal como signos clínicos más relevantes hizo sospechar la existencia de un abdomen agudo y la indicación de laparotomía. Si bien el abdomen agudo está descrito como posible diagnóstico diferencial, sólo hemos encontrado un caso referido en la bibliografía consultada (Medline 19871997, palabras clave: tetanus, acute abdomen, head trauma, differential diagnose) en que el diagnóstico de tétanos se realizó tras un primer diagnóstico equivocado de abdomen agudo que requirió laparotomía8. En algún caso se ha atribuido a los propios espasmos musculares del tétanos la aparición de lesiones abdominales como perforaciones intestinales, cuya sintomatología queda encubierta por la propia de la enfermedad9. El tétanos es una enfermedad en clara remisión en los países desarrollados; así, en los EE.UU. se comunican entre 40-60 casos al año10. Esto es debido a las políticas de vacunación tanto en edad infantil como campañas dirigida a la población adulta en el medio rural. En nuestra comunidad autónoma, con una población de 500.000 habitantes y elevada actividad rural, tras campañas específicas de vacunación, se ha conseguido una importante disminución de los casos de tétanos comunicados (tabla 1). En los servicios de urgencia de nuestro entorno, constituye una rutina la aplicación de la vacuna a todo paciente con heridas en piel y sin historia de vacunación en los últimos 10 años. La vacunación inicial del caso que presentamos pudo haber prevenido el desarrollo posterior de la enfermedad. Este defecto en la aplicación de una rutina establecida pudo deberse a la falta de comunicación entre los diferentes ámbitos asistenciales. En cualquier caso, en los servicios receptores de pacientes traumáticos debe efectuarse sistemáticamente la comprobación de la tarjeta de vacunación. También hay que significar como posibles puertas de entrada del tétanos la infección de escaras, frecuentes en pacientes encamados durante largos períodos de tiempo, así como la ulceración por presión de apoyo de un hematoma epicraneal, como sucedió en el presente caso. Juan Ángel Tihista, Juan María Guergué, Inés Osés y Óscar Agudo Servicio de Medicina Intensiva. Hospital de Navarra.
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1. Sanford JP. Tetanus; forgotten but not gone. N Engl J Med 1995; 332: 812. 2. Mariscal Sistiaga F, Galván Guijo B, Lenguas Portero F, García Caballero J, Monjas Bonache A, García de Lorenzo Mateos A. Tétanos. Evolución, diagnóstico, diagnóstico diferencial, tratamiento y profilaxis I. Med Intensiva 1994; 18: 31-40. 3. Mariscal Sistiaga F, Galván Guijo B, Lenguas Portero F, García Caballero J, Monjas Bonache A, García de Lorenzo Mateos A. Tétanos. Evolución, diagnóstico, diagnóstico diferencial, tratamiento y profilaxis II. Med Intensiva 1994; 18: 71-81, 4. Nakamura T, Yamawaki K, Iwata M. Case of tetanus initially presenting a problem in differentiating from cervical spondylosis deformans. Nippon Naika Gakkai Zasshi 1997; 86: 133-134. 5. Gaspari R, Mignani V, Kovacs A. Tetanus: problems of differential diagnosis in the presence of contemporaneous administration of metoclopramide. Minerva Anestesiol 1996; 62: 409-412. 6. Karadimov D, Demircheva I. A case of tetanus (facial form) following combined trauma. Khirurgiia-Sofiia 1996; 49: 47-48. 7. Chocarro A, Hernández J, Palomar LM. Parálisis facial como primera manifestación de tétanos. An Med Intern (Madr) 1995; 12: 51. 8. Chan ST, Kang CH. A case of tetanus mimicking acute abdomen. Singapore Med J 1994; 35: 641-642. 9. James MF, Dunkley AS. Apparent traumatic perforation of the bowel in tetanus. A case report. S Afr Medical J 1984; 65: 700-701. 10. Henderson SO, Mody T, Groth DE, Moore JJ, Newton E. The presentation of tetanus in an emergency department. J Emerg Med 1998; 16: 705-708.
Metaanálisis, significación estadística y beneficio clínico Metaanálisis; Significación estadística; Beneficio clínico. Sr. Editor: Son numerosas las publicaciones que comparan los resultados de los metaanálisis con los de los ensayos prospectivos aleatorizados1-4, pero son pocas las que se detienen a analizar un factor que puede ser relevante para conocer la repercusión práctica de estos resultados. Los ensayos clínicos se diseñan a priori con la intención de detectar una diferencia entre los distintos brazos del estudio; una diferencia que se va a considerar significativa desde el punto de vista estadístico, de acuerdo con los errores tipo I y II estimados5. La significación estadística de esta diferencia (o de su ausencia, cuando se pretende demostrar la igualdad de dos o más tratamientos6) debería estar respaldada por una importancia clínica: sólo se debería asumir que la repercusión real de un tratamiento nuevo es relevante si consigue alcanzar la diferencia mínima que se propone en el diseño del estudio7, ya que si no supera esta barrera, no estaría en condiciones de sustituir al tratamiento estándar. Bien es verdad que el concepto de relevancia clínica mínima que se debería incluir en el diseño de un ensayo es muy discutible8. Para proponer cuál pudiera ser, en la práctica, esta diferencia sería preciso conocer la impresión no sólo de los médicos, y ni siquiera de los pacientes en general, sino incluso de cada paciente en concreto para delimitar qué beneficio clínico mínimo es el que él consideraría aceptable. Además, en ocasiones, el diseño de algunos estudios es menos ambicioso y no define el umbral de la repercusión clínica del ensayo porque no es factible alcanzar un número de pacientes ideal y, por tanto, se marca una meta más accesible con menos enfermos9.
A diferencia de estos planteamientos, los metaanálisis no están diseñados para cumplir estas premisas. De inicio, es suficiente que los pacientes de estudios diferentes cumplan unas condiciones básicas similares para poder combinar sus resultados. Luego, a estos datos se les aplica un análisis común en el que, al ser mayor el número de pacientes incluidos (y, con ello, el poder del estudio), es más fácil encontrar una significación estadística, incluso cuando las diferencias en los resultados son muy pequeñas. Y, casi por definición, estos metaanálisis se desentienden de cualquier concepto de relevancia clínica. No es irreal que pudiera darse la situación paradójica de que la combinación de los resultados negativos de varios ensayos alcanzara significaciones estadísticas muy significativas. Y si esta significación estadística se interpreta, por ejemplo, con los criterios de la medicina basada en la evidencia podría dar un vuelco al planteamiento terapéutico de cualquier enfermedad10. Sin embargo, esta significación estadística podría estar apoyando una diferencia real pero mínima y casi despreciable en la práctica clínica, si es que la toxicidad, el precio, la complejidad o la escasa accesibilidad del tratamiento impidieran aplicarlo como terapia estándar. Estas condiciones, que se deberían tener en consideración a priori cuando se diseña un ensayo, pierden valor en los metaanálisis porque sólo se tienen en cuenta los datos estadísticos. Así pues, sería recomendable que cualquier valoración que extrapole los resultados de un metaanálisis a la práctica clínica ponderara, junto con el criterio de la significación estadística, el de la relevancia del beneficio clínico. Álvaro Sanz Rubiales, M. Luisa del Valle Rivero, Pilar Rey Castro y Amaya Vecino Martínez Servicio de Oncología. Hospital Universitario de Valladolid.
1. Borzak S, Ridker PM. Discordance between meta-analyses and large-scale randomized, controlled trials. Examples from the management of acute myocardial infarction. Ann Intern Med 1995; 123: 873-877. 2. Villar J, Carroli G, Belizán JM. Predictive ability of meta-analyses of randomised controlled trials. Lancet 1995; 345: 772-776. 3. Cappelleri JC, Ioannidis JPA, Schmid CH, De Ferrranti SD, Aubert M, Chalmers TC et al. Large trials vs meta-analysis of smaller trials. How do their results compare? JAMA 1996; 276: 13321338. 4. LeLorier J, Gregroire G, Benhaddad A, Lapierre J, Derderian F. Discrepancies between metaanalyses and subsequent large randomized, controlled trials. N Engl J Med 1997; 337: 536542. 5. Pogue J, Yusuf S. Overcoming limitations of current meta-analyses of randomised controlled trials. Lancet 1998; 351: 47-52. 6. Ware JH, Antman EM. Equivalence trials. N Engl J Med 1997; 337: 1159-1161. 7. Bartelink H. Is neoadjuvant hcemotherapy the answer for bladder cancer. Lancet 1999; 354: 526-527. 8. Porta Serra M, Plasencia A, Sanz F. La calidad de la información clínica: ¿estadísticamente significativo o clínicamente importante? Med Clin (Barc) 1988; 90: 463-468. 9. Edwards SJL, Lilford RJ, Braunholtz D, Jackson J. Why underpowered trials are not necessarily unethical. Lancet 1997; 350: 804-807. 10. Jovell AJ, Navarro-Rubio MD. Evaluación de la evidencia científica. Med Clin (Barc) 1995; 105: 740-743.