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Métastases cérébrales de cancer du sein : facteurs pronostiques et prise en charge intégrée
Synthèse General review
Volume 100 • N◦ 1 • janvier 2013 John Libbey Eurotext
©
Métastases cérébrales de cancer du sein : facteurs pronostiques et prise en charge intégrée Brain metastases from breast cancer: prognostic factors and tailored management Agnès Tallet1 , Youlia Kirova2 1
Article rec¸u le 17 avril 2012, accepté le 25 avril 2012 Tirés à part : A. Tallet
Institut Paoli-Calmettes, département d’oncologie-radiothérapie, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13273 Marseille cedex 09, France 2 Institut Curie, département d’oncologie-radiothérapie, 75248 Paris Cedex 05, France
Pour citer cet article : Tallet A, Kirova Y. Métastases cérébrales de cancer du sein : facteurs pronostiques et prise en charge intégrée. Bull Cancer 2013 ; 100 : 63-7. doi : 10.1684/bdc.2012.1613.
Résumé. Les avancées diagnostiques et thérapeutiques de ces dernières décennies ont modifié la prise en charge des métastases cérébrales qui est à l’heure actuelle adaptée au type tumoral du site initial et aux facteurs pronostiques isolés dans les analyses multivariées. Cet article a pour objectif de faire le point sur l’état actuel des connaissances concernant les facteurs reconnus pronostiques dans le cas de métastases cérébrales de cancer du sein, ainsi que les classifications pronostiques proposées dans ce contexte. Une prise en charge adaptée à chaque classe pronostique sera discutée à la lumière des résultats des essais principaux randomisés incluant des patientes porteuses de métastases cérébrales secondaires à un cancer du sein.
Abstract. During the last decades, advances in diagnostic and therapeutic technologies have modified the management of brain metastases, which is currently tailored to the type of primary site and to prognostic factors isolated in multivariate analyses. The aim of this article is to take stock of the current state of knowledge regarding prognostic factors in the setting of brain metastases from breast cancer as well as prognostic classifications proposed in this context. An appropriate multidisciplinary treatment for each prognostic class will be then discussed in light of the results of major randomized controlled trials enrolling patients with brain metastases from breast cancer.
Mots clés : cancer du sein, métastases cérébrales, traitement multidisciplinaire
Key words: breast cancer, brain metastases, multidisciplinary treatment
doi : 10.1684/bdc.2012.1613
M
algré les avancées thérapeutiques, la survenue de métastases cérébrales (MC) dans l’évolution d’un cancer du sein métastatique reste de pronostic sombre. Toutefois, consécutivement à l’introduction de nouvelles thérapeutiques systémiques ces dix dernières années, la survie des patientes au stade métastatique s’est allongée [1] et le contexte d’apparition des MC va osciller entre, d’une part, des patientes ayant un long parcours métastatique, avec de nombreuses lignes de traitement systémique, l’apparition de MC ne faisant que signer l’évolution terminale de la maladie et, d’autre part, des patientes présentant une maladie extracérébrale contrôlée, et/ou n’ayant pas épuisé l’arsenal thérapeutique. On perc¸oit que dans le premier cas, un traitement agressif de la maladie cérébrale est inutile,
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le but du traitement restant palliatif. Dans le second cas, il deviendra nécessaire de considérer de nouvelles approches thérapeutiques ayant pour ambition le contrôle cérébral le plus efficace, pouvant alors théoriquement conditionner la survie. Dans ce contexte, l’irradiation pan-cérébrale (IPC), jusque récemment traitement de référence, ne sera plus recommandée de fac¸on exclusive et nécessitera une discussion multidisciplinaire en prenant en compte les différentes options thérapeutiques et le contrôle des autres sites métastatiques. Depuis la fin des années 1990, de nombreux auteurs ont investigué les facteurs pronostiques de survie des patients présentant une évolution métastatique cérébrale, dans le but de guider le choix thérapeutique à ce stade de la maladie (cf. chapitre « facteurs
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A. Tallet, Y. Kirova
pronostiques »). Les classifications pronostiques établies l’ont été essentiellement sur une population de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (52 à 77 % de la population incluse). Plus récemment, prenant conscience que l’évolution de la maladie et la réponse au traitement pouvaient être conditionnées par l’origine du primitif, plusieurs auteurs ont investigué les facteurs pronostiques de survie après survenue de MC dans le contexte particulier de cancer du sein, certains ayant établi une classification pronostique spécifique [2-7]. Plusieurs facteurs se sont révélés pronostiques en analyse multivariée, le plus pertinent et le plus fréquemment retrouvé restant le Karnofsky Performance Status (KPS) [2-7]. Les autres facteurs pronostiques fréquemment et fortement corrélés à la survie sont représentés par le statut HER2 et le statut hormonal [3, 5, 7], un traitement systémique lors de l’apparition de la (ou des) MC [3, 7], la présence de maladie extracérébrale [4] et le nombre de MC [4]. Ces nouvelles classifications pronostiques restent à valider sur des séries indépendantes, mais donnent une orientation sur la stratégie thérapeutique à adopter en fonction du contexte. Ainsi, les différents moyens thérapeutiques, représentés par l’IPC, la chirurgie, la radiothérapie stéréotaxique (RS) et les traitements systémiques vont être discutés en fonction de ces facteurs pronostiques (figure 1).
Quelle stratégie pour les patientes ayant un KPS inférieur à 70 ? Notons qu’il n’a pas été mis en évidence à ce jour de sous-groupe de patientes de très mauvais pronostic ne requérant que des soins de support, même si ce point reste discuté [8, 9]. Lorsque le KPS est faible et non expliqué par les symptômes neurologiques, les traitements agressifs n’ont pas leur place, sauf si une MC engage directement le pronostic vital et est accessible à une chirurgie. Dans le cas contraire, toutes les autres options thérapeutiques paraissent valides : IPC, RS si les MC sont de faible volume et peu nombreuses, traitement systémique. L’IPC a montré son efficacité en termes de palliation des symptômes et de réponse objective qui vont de 30 à 82 % selon les études [1012], la réponse étant étroitement corrélée au volume des MC [10, 11]. Elle se solde par des effets secondaires à court terme et transitoires dont l’alopécie est la plus gênante. La RS a l’avantage d’être réalisée en une seule séance, permet un taux de réponse objective élevé, a peu d’effets secondaires et peut être réitérée en cas d’apparition de nouvelle MC. Toutefois, elle n’est envisageable que dans le cas de MC inférieure à 3 cm et peu nombreuses (le nombre maximal n’étant pas défini, mais communément inférieur ou égal à quatre), et expose à un risque de récidive en dehors des sites
KPS
≥ 70
< 70 13MC
1-4MC
MEC-
MEC+ Ttt syst possible
SRS
MC multiples
> 3MC
IPC (ttt syst)
MEC-
MEC+
Pas de ttt syst
Chirurgie Et/ou SRS
Chirurgie Et/ou SRS
SRS si possible
IPC +/SRS
Et IPC Et ttt syst
+(/- ) IPC Et ttt syst
Ou IPC
Et ttt syst
IPC
Figure 1. Arbre décisionnel pour la prise en charge des métastases cérébrales de cancer du sein. KPS : Karnofsky Performance Status ; IPC : irradiation pan-cérébrale ; MC : métastases cérébrales ; SRS : radiochirurgie ; MEC : métastases extracérébrales ; ttt syst : traitement systémique (= CT, HT pour RH+, anti-HER2 pour HER2+).
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initiaux deux fois supérieurs à l’IPC. La réponse aux traitements systémiques est variable et il n’y a pas de niveau de preuve suffisant pour recommander ce traitement, mais, dans la mesure où le cancer du sein est une tumeur chimiosensible, si les métastases sont multiples, de faible volume et asymptomatiques, ce traitement représente une alternative [13].
Quel traitement pour les patientes porteuses de métastases multiples et KPS supérieur ou égal à 70 ? A priori, l’existence de métastases multiples exclue le recours à la RS. En dehors du recours à une chirurgie pour l’une des métastases menac¸ante, les seuls traitements envisageables pour métastases multiples sont représentés par l’IPC et/ou les traitements systémiques. Concernant l’IPC, aucune modulation de l’irradiation (fractionnement, boost, associations thérapeutiques) n’a montré de bénéfice en survie [14-18]. La seule molécule de chimiothérapie investiguée en association avec l’IPC dans le cadre d’un essai randomisé incluant des patientes dont le primitif était mammaire était le témozolomide (TMZ) [17, 18], permettant au mieux une amélioration du contrôle local et du temps jusqu’à progression cérébrale, au prix d’une augmentation de la toxicité et sans modification de la survie. Plus récemment, les résultats d’un essai de phase II randomisé franc¸ais ont été présentés à San Antonio Breast Cancer Symposium 2011 [19]. Ces résultats sont en faveur d’une efficacité comparable entre les deux groupes en termes des réponses à six semaines après la fin de la radiothérapie avec une tolérance acceptable dans les deux bras. Dans la mesure où cette substance n’a pas d’activité reconnue dans les cancers du sein, ces résultats sont peu surprenants (toutefois, le TMZ était utilisé à visée radiopotentialisatrice). D’autres molécules sont actuellement en cours d’investigation, principalement la capécitabine, dans deux essais non randomisés de phase II (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00977379 and NCT00570908), dont l’un est actuellement en cours d’analyse. D’autres associations de chimiothérapie-thérapeutiques ciblées-IPC sont aussi évaluées. Seule une étude rétrospective a montré la faisabilité de l’association de trastuzumab de fac¸on concomitante à l’IPC [20], avec une bonne tolérance et une réponse objective encourageante. Cette association fait l’objet d’un essai ouvert multicentrique non randomisé, en cours (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01363986). Il n’y a pas à notre connaissance d’essai publié concernant l’association concomitante de lapatinib avec l’IPC, actuellement évaluée dans une étude de phase II (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01218529). Enfin, des études cliniques de phases I et II étudient Bull Cancer vol. 100 • N◦ 1 • janvier 2013
l’utilisation d’autres thérapeutiques ciblées, comme les inhibiteurs de la voie Notch (impliquée dans la prolifération métastatique) en association à la radiothérapie pour les patientes porteuses de MC de cancer du sein (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217411). Au total, devant la présence de métastases multiples avec un bon KPS, on différenciera les patientes ayant rec¸u de nombreuses lignes de chimiothérapie ou pour qui la maladie extracérébrale n’est pas contrôlée des patientes avec possible recours à un traitement systémique. Dans le premier cas, le traitement aura pour objectif la palliation des symptômes et il n’y aura guère d’autre alternative que l’IPC dans la mesure où les traitements systémiques ont échoué. Pour les patientes ayant une maladie extracérébrale contrôlée (ou « contrôlable »), le choix thérapeutique sera orienté par les symptômes neurologiques. Les patientes symptomatiques recevront une IPC avec un contrôle de la réponse à distance et éventuellement complément par RS. Dans tous les cas, elles recevront un traitement systémique [3, 7]. Pour les patientes ne présentant pas de symptômes, un traitement systémique seul avec IPC différée pourra être discuté, mais les données de la littérature pour ce choix sont encore préliminaires [21], et une inclusion dans un essai est préférable.
Quel traitement pour les patientes porteuses d’un à quatre métastases cérébrales et KPS supérieur ou égal à 70 ? Il s’agit de la situation amenant réellement à discussion. Les résultats préliminaires sont en faveur d’une amélioration de la survie chez les patientes porteuses de cancer du sein après diagnostic de MC lorsque l’on utilise des traitements combinés [22]. De plus, contrairement aux patients présentant des MC secondaires à un autre type de tumeur solide, près de la moitié des patientes porteuses de MC de cancer du sein vont décéder de cause neurologique [3, 23]. L’adjonction d’un traitement local (chirurgie ou RS) à l’IPC dans le cas des patients porteurs d’un à quatre MC a constamment montré une amélioration du contrôle local [24-27], avec une amélioration de la survie pour les patients porteurs de MC uniques [24-26]. L’IPC exclusive n’a donc plus sa place dans cette situation. Les études randomisées ayant comparé un traitement local exclusif à un traitement local associé à une IPC ont également montré une amélioration du contrôle cérébral et une diminution du taux de décès d’origine neurologique, sans modification de la survie [28-30]. Toutefois, une majorité des patients inclus dans ces études présentaient une maladie extracérébrale non contrôlée, pouvant expliquer ce résultat décevant.
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On distinguera donc deux situations : – d’une part, les patientes présentant une maladie extracérébrale active ; – d’autre part, les patientes ayant une maladie extracérébrale contrôlée. Le choix entre un traitement chirurgical et radiochirurgical sera guidé par le nombre de métastases, leur situation anatomique, leur taille, la présence d’œdème et le type de symptômes et une éventuelle nécessité de confirmation histologique. Une association des deux représente parfois un bon compromis. Lorsque la maladie extracérébrale n’est pas contrôlée et que les traitements systémiques sont arrivés à épuisement, l’objectif du traitement de la maladie cérébrale est la palliation des symptômes, et les traitements locaux, en particulier la RS (éventuellement renouvelée en cas de récidive), seront le traitement de choix. Si les traitements locaux ne sont pas envisageables, une IPC sera envisagée. L’obtention d’un contrôle maximal de la maladie cérébrale par la combinaison d’un traitement local et d’une IPC n’est pas l’objectif premier. Dans le cas où l’arsenal des thérapeutiques systémiques n’est pas épuisé, une chimiothérapie (associée à une thérapeutique ciblée pour les patientes surexprimant HER2) est requise [3, 7]. En dehors d’un essai clinique, le contrôle local par la RS et à un moindre degré par l’IPC plaide pour la réalisation d’un traitement local à ce stade paucimétastatique et est en défaveur d’une chimiothérapie exclusive. Lorsque la maladie extracérébrale est contrôlée, le traitement de la maladie cérébrale doit être optimal. Seuls les traitements locaux (chirurgie, RS et IPC) ont été évalués dans des essais contrôlés de phase III [24-30]. Pour les raisons de contrôle local énoncées ci-dessus, on recommandera dans ce cas une chirurgie ou une RS, suivie(s) d’une IPC et d’un traitement systémique [3, 7]. Différer l’IPC à la récidive est une option [29], mais les arguments bibliographiques sont insuffisants pour ce sous-groupe de patientes, d’autant que trois essais rétrospectifs s’adressant uniquement à des patients ayant une maladie extracérébrale contrôlée ont montré un avantage en survie à la combinaison thérapeutique [31-33]. Notons qu’une alternative thérapeutique, testée actuellement dans deux essais de phase III, consiste à proposer une chirurgie suivie d’une RS du lit opératoire pour les patients présentant une métastase unique opérée. L’écueil de l’IPC reste le problème de la toxicité neurocognitive à long terme. La toxicité neurocognitive radio-induite entre en compétition avec le déclin neurocognitif potentiel d’une récidive cérébrale, survenant souvent plus précocement que celui induit par l’IPC [34, 35]. Des stratégies de modulation de l’irradiation dans le but de limiter sa toxicité (notamment avec protection hippocampique, utilisation de neuroprotecteurs comme la mémantine) sont en cours d’évaluation (RTOG 0933, http://www.
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sante.gouv.fr/IMG/pdf/resultats_PHRC_2011_cancer2.pdf, RTOG 0614), (cf. chapitre « Neurocognition et radiothérapie dans les MC : un nouveau paradigme à définir »).
Conclusion Si le bénéfice d’un contrôle extracérébral n’est pas masqué par l’évolution de la maladie extracérébrale, l’utilisation des traitements les plus efficaces (thérapeutiques combinées) reste nécessaire. L’IPC exclusive dans ce cas ne peut plus représenter le traitement standard, sauf pour une maladie cérébrale diffuse. Un traitement systémique « adjuvant » est également requis si possible. Les progrès dans le contrôle de la maladie systémique associés à des survies prolongées ont motivé la réévaluation du traitement de la maladie cérébrale et les essais cliniques innovants se multiplient, offrant la possibilité d’inclusion des patientes avec un bénéfice individuel probable. Conflits d’intérêts : A. Tallet a rec¸u des honoraires de Roche dans les 12 derniers mois.
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Article rec¸u le 17 avril 2012, accepté le 25 avril 2012 Tirés à part : A. Tallet
Institut Paoli-Calmettes, département d’oncologie-radiothérapie, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13273 Marseille cedex 09, France
Pour citer cet article : Tallet A, Kirova Y. Métastases cérébrales de cancer du sein : facteurs pronostiques et prise en charge intégrée. Bull Cancer 2013 ; 100 : 63-7. doi : 10.1684/bdc.2012.1613.
Résumé. Les avancées diagnostiques et thérapeutiques de ces dernières décennies ont modifié la prise en charge des métastases cérébrales qui est à l’heure actuelle adaptée au type tumoral du site initial et aux facteurs pronostiques isolés dans les analyses multivariées. Cet article a pour objectif de faire le point sur l’état actuel des connaissances concernant les facteurs reconnus pronostiques dans le cas de métastases cérébrales de cancer du sein, ainsi que les classifications pronostiques proposées dans ce contexte. Une prise en charge adaptée à chaque classe pronostique sera discutée à la lumière des résultats des essais principaux randomisés incluant des patientes porteuses de métastases cérébrales secondaires à un cancer du sein.
Abstract. During the last decades, advances in diagnostic and therapeutic technologies have modified the management of brain metastases, which is currently tailored to the type of primary site and to prognostic factors isolated in multivariate analyses. The aim of this article is to take stock of the current state of knowledge regarding prognostic factors in the setting of brain metastases from breast cancer as well as prognostic classifications proposed in this context. An appropriate multidisciplinary treatment for each prognostic class will be then discussed in light of the results of major randomized controlled trials enrolling patients with brain metastases from breast cancer.
Mots clés : cancer du sein, métastases cérébrales, traitement multidisciplinaire
Key words: breast cancer, brain metastases, multidisciplinary treatment
doi : 10.1684/bdc.2012.1613
M
algré les avancées thérapeutiques, la survenue de métastases cérébrales (MC) dans l’évolution d’un cancer du sein métastatique reste de pronostic sombre. Toutefois, consécutivement à l’introduction de nouvelles thérapeutiques systémiques ces dix dernières années, la survie des patientes au stade métastatique s’est allongée [1] et le contexte d’apparition des MC va osciller entre, d’une part, des patientes ayant un long parcours métastatique, avec de nombreuses lignes de traitement systémique, l’apparition de MC ne faisant que signer l’évolution terminale de la maladie et, d’autre part, des patientes présentant une maladie extracérébrale contrôlée, et/ou n’ayant pas épuisé l’arsenal thérapeutique. On perc¸oit que dans le premier cas, un traitement agressif de la maladie cérébrale est inutile,
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le but du traitement restant palliatif. Dans le second cas, il deviendra nécessaire de considérer de nouvelles approches thérapeutiques ayant pour ambition le contrôle cérébral le plus efficace, pouvant alors théoriquement conditionner la survie. Dans ce contexte, l’irradiation pan-cérébrale (IPC), jusque récemment traitement de référence, ne sera plus recommandée de fac¸on exclusive et nécessitera une discussion multidisciplinaire en prenant en compte les différentes options thérapeutiques et le contrôle des autres sites métastatiques. Depuis la fin des années 1990, de nombreux auteurs ont investigué les facteurs pronostiques de survie des patients présentant une évolution métastatique cérébrale, dans le but de guider le choix thérapeutique à ce stade de la maladie (cf. chapitre « facteurs
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pronostiques »). Les classifications pronostiques établies l’ont été essentiellement sur une population de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (52 à 77 % de la population incluse). Plus récemment, prenant conscience que l’évolution de la maladie et la réponse au traitement pouvaient être conditionnées par l’origine du primitif, plusieurs auteurs ont investigué les facteurs pronostiques de survie après survenue de MC dans le contexte particulier de cancer du sein, certains ayant établi une classification pronostique spécifique [2-7]. Plusieurs facteurs se sont révélés pronostiques en analyse multivariée, le plus pertinent et le plus fréquemment retrouvé restant le Karnofsky Performance Status (KPS) [2-7]. Les autres facteurs pronostiques fréquemment et fortement corrélés à la survie sont représentés par le statut HER2 et le statut hormonal [3, 5, 7], un traitement systémique lors de l’apparition de la (ou des) MC [3, 7], la présence de maladie extracérébrale [4] et le nombre de MC [4]. Ces nouvelles classifications pronostiques restent à valider sur des séries indépendantes, mais donnent une orientation sur la stratégie thérapeutique à adopter en fonction du contexte. Ainsi, les différents moyens thérapeutiques, représentés par l’IPC, la chirurgie, la radiothérapie stéréotaxique (RS) et les traitements systémiques vont être discutés en fonction de ces facteurs pronostiques (figure 1).
Quelle stratégie pour les patientes ayant un KPS inférieur à 70 ? Notons qu’il n’a pas été mis en évidence à ce jour de sous-groupe de patientes de très mauvais pronostic ne requérant que des soins de support, même si ce point reste discuté [8, 9]. Lorsque le KPS est faible et non expliqué par les symptômes neurologiques, les traitements agressifs n’ont pas leur place, sauf si une MC engage directement le pronostic vital et est accessible à une chirurgie. Dans le cas contraire, toutes les autres options thérapeutiques paraissent valides : IPC, RS si les MC sont de faible volume et peu nombreuses, traitement systémique. L’IPC a montré son efficacité en termes de palliation des symptômes et de réponse objective qui vont de 30 à 82 % selon les études [1012], la réponse étant étroitement corrélée au volume des MC [10, 11]. Elle se solde par des effets secondaires à court terme et transitoires dont l’alopécie est la plus gênante. La RS a l’avantage d’être réalisée en une seule séance, permet un taux de réponse objective élevé, a peu d’effets secondaires et peut être réitérée en cas d’apparition de nouvelle MC. Toutefois, elle n’est envisageable que dans le cas de MC inférieure à 3 cm et peu nombreuses (le nombre maximal n’étant pas défini, mais communément inférieur ou égal à quatre), et expose à un risque de récidive en dehors des sites
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≥ 70
< 70 13MC
1-4MC
MEC-
MEC+ Ttt syst possible
SRS
MC multiples
> 3MC
IPC (ttt syst)
MEC-
MEC+
Pas de ttt syst
Chirurgie Et/ou SRS
Chirurgie Et/ou SRS
SRS si possible
IPC +/SRS
Et IPC Et ttt syst
+(/- ) IPC Et ttt syst
Ou IPC
Et ttt syst
IPC
Figure 1. Arbre décisionnel pour la prise en charge des métastases cérébrales de cancer du sein. KPS : Karnofsky Performance Status ; IPC : irradiation pan-cérébrale ; MC : métastases cérébrales ; SRS : radiochirurgie ; MEC : métastases extracérébrales ; ttt syst : traitement systémique (= CT, HT pour RH+, anti-HER2 pour HER2+).
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Métastases cérébrales de cancer du sein
initiaux deux fois supérieurs à l’IPC. La réponse aux traitements systémiques est variable et il n’y a pas de niveau de preuve suffisant pour recommander ce traitement, mais, dans la mesure où le cancer du sein est une tumeur chimiosensible, si les métastases sont multiples, de faible volume et asymptomatiques, ce traitement représente une alternative [13].
Quel traitement pour les patientes porteuses de métastases multiples et KPS supérieur ou égal à 70 ? A priori, l’existence de métastases multiples exclue le recours à la RS. En dehors du recours à une chirurgie pour l’une des métastases menac¸ante, les seuls traitements envisageables pour métastases multiples sont représentés par l’IPC et/ou les traitements systémiques. Concernant l’IPC, aucune modulation de l’irradiation (fractionnement, boost, associations thérapeutiques) n’a montré de bénéfice en survie [14-18]. La seule molécule de chimiothérapie investiguée en association avec l’IPC dans le cadre d’un essai randomisé incluant des patientes dont le primitif était mammaire était le témozolomide (TMZ) [17, 18], permettant au mieux une amélioration du contrôle local et du temps jusqu’à progression cérébrale, au prix d’une augmentation de la toxicité et sans modification de la survie. Plus récemment, les résultats d’un essai de phase II randomisé franc¸ais ont été présentés à San Antonio Breast Cancer Symposium 2011 [19]. Ces résultats sont en faveur d’une efficacité comparable entre les deux groupes en termes des réponses à six semaines après la fin de la radiothérapie avec une tolérance acceptable dans les deux bras. Dans la mesure où cette substance n’a pas d’activité reconnue dans les cancers du sein, ces résultats sont peu surprenants (toutefois, le TMZ était utilisé à visée radiopotentialisatrice). D’autres molécules sont actuellement en cours d’investigation, principalement la capécitabine, dans deux essais non randomisés de phase II (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00977379 and NCT00570908), dont l’un est actuellement en cours d’analyse. D’autres associations de chimiothérapie-thérapeutiques ciblées-IPC sont aussi évaluées. Seule une étude rétrospective a montré la faisabilité de l’association de trastuzumab de fac¸on concomitante à l’IPC [20], avec une bonne tolérance et une réponse objective encourageante. Cette association fait l’objet d’un essai ouvert multicentrique non randomisé, en cours (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01363986). Il n’y a pas à notre connaissance d’essai publié concernant l’association concomitante de lapatinib avec l’IPC, actuellement évaluée dans une étude de phase II (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01218529). Enfin, des études cliniques de phases I et II étudient Bull Cancer vol. 100 • N◦ 1 • janvier 2013
l’utilisation d’autres thérapeutiques ciblées, comme les inhibiteurs de la voie Notch (impliquée dans la prolifération métastatique) en association à la radiothérapie pour les patientes porteuses de MC de cancer du sein (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217411). Au total, devant la présence de métastases multiples avec un bon KPS, on différenciera les patientes ayant rec¸u de nombreuses lignes de chimiothérapie ou pour qui la maladie extracérébrale n’est pas contrôlée des patientes avec possible recours à un traitement systémique. Dans le premier cas, le traitement aura pour objectif la palliation des symptômes et il n’y aura guère d’autre alternative que l’IPC dans la mesure où les traitements systémiques ont échoué. Pour les patientes ayant une maladie extracérébrale contrôlée (ou « contrôlable »), le choix thérapeutique sera orienté par les symptômes neurologiques. Les patientes symptomatiques recevront une IPC avec un contrôle de la réponse à distance et éventuellement complément par RS. Dans tous les cas, elles recevront un traitement systémique [3, 7]. Pour les patientes ne présentant pas de symptômes, un traitement systémique seul avec IPC différée pourra être discuté, mais les données de la littérature pour ce choix sont encore préliminaires [21], et une inclusion dans un essai est préférable.
Quel traitement pour les patientes porteuses d’un à quatre métastases cérébrales et KPS supérieur ou égal à 70 ? Il s’agit de la situation amenant réellement à discussion. Les résultats préliminaires sont en faveur d’une amélioration de la survie chez les patientes porteuses de cancer du sein après diagnostic de MC lorsque l’on utilise des traitements combinés [22]. De plus, contrairement aux patients présentant des MC secondaires à un autre type de tumeur solide, près de la moitié des patientes porteuses de MC de cancer du sein vont décéder de cause neurologique [3, 23]. L’adjonction d’un traitement local (chirurgie ou RS) à l’IPC dans le cas des patients porteurs d’un à quatre MC a constamment montré une amélioration du contrôle local [24-27], avec une amélioration de la survie pour les patients porteurs de MC uniques [24-26]. L’IPC exclusive n’a donc plus sa place dans cette situation. Les études randomisées ayant comparé un traitement local exclusif à un traitement local associé à une IPC ont également montré une amélioration du contrôle cérébral et une diminution du taux de décès d’origine neurologique, sans modification de la survie [28-30]. Toutefois, une majorité des patients inclus dans ces études présentaient une maladie extracérébrale non contrôlée, pouvant expliquer ce résultat décevant.
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A. Tallet, Y. Kirova
On distinguera donc deux situations : – d’une part, les patientes présentant une maladie extracérébrale active ; – d’autre part, les patientes ayant une maladie extracérébrale contrôlée. Le choix entre un traitement chirurgical et radiochirurgical sera guidé par le nombre de métastases, leur situation anatomique, leur taille, la présence d’œdème et le type de symptômes et une éventuelle nécessité de confirmation histologique. Une association des deux représente parfois un bon compromis. Lorsque la maladie extracérébrale n’est pas contrôlée et que les traitements systémiques sont arrivés à épuisement, l’objectif du traitement de la maladie cérébrale est la palliation des symptômes, et les traitements locaux, en particulier la RS (éventuellement renouvelée en cas de récidive), seront le traitement de choix. Si les traitements locaux ne sont pas envisageables, une IPC sera envisagée. L’obtention d’un contrôle maximal de la maladie cérébrale par la combinaison d’un traitement local et d’une IPC n’est pas l’objectif premier. Dans le cas où l’arsenal des thérapeutiques systémiques n’est pas épuisé, une chimiothérapie (associée à une thérapeutique ciblée pour les patientes surexprimant HER2) est requise [3, 7]. En dehors d’un essai clinique, le contrôle local par la RS et à un moindre degré par l’IPC plaide pour la réalisation d’un traitement local à ce stade paucimétastatique et est en défaveur d’une chimiothérapie exclusive. Lorsque la maladie extracérébrale est contrôlée, le traitement de la maladie cérébrale doit être optimal. Seuls les traitements locaux (chirurgie, RS et IPC) ont été évalués dans des essais contrôlés de phase III [24-30]. Pour les raisons de contrôle local énoncées ci-dessus, on recommandera dans ce cas une chirurgie ou une RS, suivie(s) d’une IPC et d’un traitement systémique [3, 7]. Différer l’IPC à la récidive est une option [29], mais les arguments bibliographiques sont insuffisants pour ce sous-groupe de patientes, d’autant que trois essais rétrospectifs s’adressant uniquement à des patients ayant une maladie extracérébrale contrôlée ont montré un avantage en survie à la combinaison thérapeutique [31-33]. Notons qu’une alternative thérapeutique, testée actuellement dans deux essais de phase III, consiste à proposer une chirurgie suivie d’une RS du lit opératoire pour les patients présentant une métastase unique opérée. L’écueil de l’IPC reste le problème de la toxicité neurocognitive à long terme. La toxicité neurocognitive radio-induite entre en compétition avec le déclin neurocognitif potentiel d’une récidive cérébrale, survenant souvent plus précocement que celui induit par l’IPC [34, 35]. Des stratégies de modulation de l’irradiation dans le but de limiter sa toxicité (notamment avec protection hippocampique, utilisation de neuroprotecteurs comme la mémantine) sont en cours d’évaluation (RTOG 0933, http://www.
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sante.gouv.fr/IMG/pdf/resultats_PHRC_2011_cancer2.pdf, RTOG 0614), (cf. chapitre « Neurocognition et radiothérapie dans les MC : un nouveau paradigme à définir »).
Conclusion Si le bénéfice d’un contrôle extracérébral n’est pas masqué par l’évolution de la maladie extracérébrale, l’utilisation des traitements les plus efficaces (thérapeutiques combinées) reste nécessaire. L’IPC exclusive dans ce cas ne peut plus représenter le traitement standard, sauf pour une maladie cérébrale diffuse. Un traitement systémique « adjuvant » est également requis si possible. Les progrès dans le contrôle de la maladie systémique associés à des survies prolongées ont motivé la réévaluation du traitement de la maladie cérébrale et les essais cliniques innovants se multiplient, offrant la possibilité d’inclusion des patientes avec un bénéfice individuel probable. Conflits d’intérêts : A. Tallet a rec¸u des honoraires de Roche dans les 12 derniers mois.
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