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Métastases cérébrales des cancers du sein et barrière hématoméningée
Synthèse General review
Volume 98 • N◦ 4 • avril 2011 John Libbey Eurotext
©
Métastases cérébrales des cancers du sein et barrière hématoméningée Brain metastasis of breast tumors and blood brain barrier Véronique Diéras1 , Jean-Yves Pierga1,2 1
Article rec¸u le 27 avril 2010, accepté le 12 juillet 2010 Tirés à part : V. Diéras
Institut Curie, département d’oncologie médicale, unité d’investigation clinique, 25, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France 2 Université Paris-Descartes, 75270 Paris Cedex 06, France
Pour citer cet article : Diéras V, Pierga JY. Métastases cérébrales des cancers du sein et barrière hématoméningée. Bull Cancer 2011 ; 98 : 385-389. doi : 10.1684/bdc.2011.1336.
Résumé. Les métastases cérébrales sont fréquentes dans les tumeurs solides et les lymphomes. Elles sont associées à une évolution péjorative. Le cerveau est considéré comme un sanctuaire pour les cellules tumorales métastatiques où elles sont partiellement protégées des médicaments par la barrière hématoméningée. Parmi les différents sous-types moléculaires de cancers du sein, les tumeurs sur-exprimant HER2 et les tumeurs dites « triple négative » présentent l’incidence la plus élevée de métastases cérébrales. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires pour traiter ces localisations. Des modèles précliniques d’étude des métastases cérébrales ont été développés, aidant à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et favorisant le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Mots clés : métastases cérébrales, barrière hématoméningée, cancer du sein, HER2, angiogenèse
doi : 10.1684/bdc.2011.1336
Introduction Les métastases cérébrales présentent une incidence dix fois plus élevée que celle des tumeurs cérébrales primitives. Dans 20 à 40 % des cas, elles sont en relation avec des tumeurs solides. Les cancers du poumon, du sein et les mélanomes malins représentent les tumeurs avec l’incidence la plus élevée de métastases cérébrales. Les métastases cérébrales surviennent généralement de fac¸on tardive lors de la progression tumorale et sont associées avec une survie plus courte. L’incidence des métastases cérébrales a probablement été sous-estimée pendant longtemps du fait du caractère asymptomatique des lésions, et de l’évolutivité systémique des autres sites. Cependant des études récentes rapportent une incidence élevée de métastases cérébrales. Les Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
Abstract. Brain metastases are prevalent in solid tumours and lymphomas. They are associated with poor survival. The brain is regarded as a sanctuary site for metastatic tumour cells where they exist partially protected from drugs by the blood brain barrier. Amongst the different molecular sub-types of breast cancer, HER2 positive tumours and triple negative tumours exhibit the highest incidence of brain metastasis. Specific strategies are needed to fight brain metastatic disease. Preclinical models for brain metastasis have been developed, yielding mechanistic molecular knowledge and new therapeutic approaches.
Key words: brain metastasis, brain-blood barrier, breast cancer, HER2, angiogenesis
causes de cette augmentation d’incidence sont inconnues mais plusieurs hypothèses sont évoquées : – une modification de l’histoire naturelle de la maladie : les patients vivent plus longtemps et de nouveaux sites métastatiques peuvent survenir ; – le cerveau peut représenter un site préférentiel de métastases car les traitements ne peuvent franchir la barrière hématoméningée (BHM) ; – par ailleurs, le diagnostic peut être amélioré par les progrès de l’imagerie et une meilleure attention aux signes neurologiques. Les métastases cérébrales asymptomatiques de cancer du sein présentent une incidence de 10 à 15 % des cas (découverte lors d’autopsies dans 18-30 % des cas). Les facteurs pronostiques sont le jeune âge, l’absence
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de récepteurs hormonaux, la surexpression de HER2, d’EGFR, le caractère triple négatif, l’envahissement ganglionnaire et l’existence de métastases systémiques [1-4]. Il s’agit d’une thématique sous-étudiée, en ce qui concerne les tumorothèques et les modèles précliniques.
Processus métastatique Le processus métastatique est complexe, requérant l’invasion de la tumeur primitive, l’intravasation, l’arrêt et l’extravasation du système circulatoire et la colonisation des sites distaux [5]. De plus, la tumeur doit acquérir la capacité de coloniser préférentiellement certains organes. En théorie, les métastases spécifiques d’organes peuvent résulter : – de la trappe des cellules tumorales : les cellules tumorales sont arrêtées au niveau du premier lit capillaire du fait de la capacité des cellules tumorales à former des agrégats ; – l’adhésion des cellules tumorales : des interactions spécifiques entre les cellules tumorales et l’endothélium de certains organes ; – les niches tumorales : le microenvironnement de l’organe à distance crée un site permissif pour la colonisation métastatique. Les facteurs moléculaires pouvant contribuer à une diffusion spécifique des cancers du sein aux poumons et aux os d’organe ont été identifiés lors d’études expérimentales par le laboratoire de J. Massagué [6-9]. La BHM est représentée par une interaction entre les astrocytes, l’endothélium vasculaire et se caractérise par l’absence de système lymphatique. L’imperméabilité de la BHM est médiée par la matrice extracellulaire, les péricytes et les astrocytes. Les principaux transporteurs (PGP, MRP1 à 6, BCRP, transporteurs anions-cations) jouent un rôle important dans la protection du tissu cérébral vis-à-vis des substances toxiques et des médicaments. Les lésions métastatiques se caractérisent pas une néo-vascularisation de la BHM beaucoup plus importante que dans les tumeurs primitives notamment les gliomes. Ces lésions présentent les caractéristiques de la tumeur primitive, les cellules tumorales expriment ou sécrètent des molécules altérant l’assemblage de la barrière. Il existe un dogme selon lequel le cerveau est un site sanctuaire : les métastases cérébrales proviennent de la prolifération de cellules tumorales extravasées et la
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BHM empêche la distribution des agents anticancéreux aux cellules tumorales. Deux mécanismes de la croissance tumorale peuvent être identifiés [10] : – intravasculaire : 25 % des cellules prolifèrent dans les vaisseaux, créant des micro-thrombi, suivi d’une expansion intravasculaire et dans un second temps une rupture de la BHM ; – extravasculaire : 75 % des cellules présentent une extravasation suivie d’une croissance périvasculaire.
Barrière hématoméningée et chimiothérapie Les métastases cérébrales représentent le plus souvent un élément tardif dans l’histoire naturelle de la maladie et surviennent généralement dans le cas de tumeurs chimiorésistantes. Lorsque la BHM est intacte, il existe une limitation du passage des macromolécules dans le parenchyme cérébral. Ces limites dépendent de la liposolubilité, de la liaison aux protéines plasmatiques, du poids moléculaire (> 400 Da) et de la charge ionique. La pénétration des médicaments est fortement limitée par l’expression des transporteurs de type PGP, MDR. . . Dans les études précliniques, la barrière apparaît intacte dans le cas de petites métastases et rompues dans le cas de plus grosses métastases. Lors de l’augmentation de la masse tumorale, il existe une augmentation de l’expression du VEGF, avec une induction de néo-vaisseaux entraînant la rupture de la BHM [11-13]. Les taux thérapeutiques de médicaments ne sont pas atteints le plus souvent du fait soit d’une concentration insuffisante, soit d’une durée d’exposition trop courte. De plus la distribution n’apparaît pas uniforme avec une concentration préférentielle dans les zones nécrotiques et une diffusion rapide dans le parenchyme normal. L’accumulation des agents thérapeutiques est également limitée comptetenu des gradients des fluides interstitiels tumoraux [14]. Les différents éléments intervenant dans le transport des molécules sont essentiellement le glucose 1 transporteur (GLUT1), transporteur passif du glucose en fonction du gradient de concentration, non détectable dans la majorité des cellules à l’exception des érythrocytes, des cellules germinales, de la barrière placentaire et des cellules endothéliales de la BHM, BRCP (ABCG2), la pgp et les protéines MRP1 à 6. La pgp joue un rôle important dans la néo-vasculature des cellules tumorales. Les principaux substrats de la Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
Métastases cérébrales et barrière hémato-méningée
pgp sont les agents thérapeutiques d’origine naturelle comme les taxanes, l’étoposide, la vinorelbine [15]. Les agents antimétabolites (5 fluoro-uracile, gemcitabine, cytarabine) passent la BHM et peuvent s’accumuler au niveau du parenchyme cérébral. Les agents alkylants lipophiles (temozolomide, lomustine, carmustine) présentent un faible poids moléculaire et une bonne diffusion cérébrale. Ils ont une activité dans les gliomes mais faible dans les métastases cérébrales.
Angiogenèse et perméabilité L’angiogenèse représente un aspect important du processus métastatique et a été étudié dans différents modèles. Le cerveau est un organe très vascularisé. La densité capillaire dans les métastases cérébrales est inférieure à celle du parenchyme cérébral adjacent [16]. La taille des micrométastases est importante à considérer : pour celles inférieures à 0,1 mm de diamètre la BHM est intacte ; cependant pour celles supérieures à 0,4 mm, la BHM est rompue mais toujours non perméable aux médicaments. Des études récentes ont examiné le rôle du vascular endothelial growth factor (VEGF) qui influence à la fois l’angiogenèse et la perméabilité [17]. La lignée cellulaire dérivée de la lignée MDA-MB-231 présentant une colonisation cérébrale produit in vitro des taux plus élevés de VEGF et d’un autre facteur angiogénique l’IL8 que la lignée parentale. Le PTK 787 inhibiteur du récepteur du VEGF réduit le volume tumoral, la densité capillaire et de l’index mitotique dans les métastases cérébrales résultant de l’injection de cellules tumorales dans la carotide in vivo. Le vandetanib (ZD 6474) entraîne une diminution de l’haplotype 165 du VEGF, la restauration de la BHM, une réduction de la taille des métastases mais il est noté l’absence de nécrose et une viabilité tumorale. Au contraire, un traitement avec une dose plus faible d’inhibiteur réduit la formation de néo-vaisseaux mais laisse la BHM perméable. Pour un ciblage thérapeutique, les différents facteurs intervenant sont les concentrations des facteurs angiogéniques, le type (variant VEGF), le taux de l’agent antiangiogénique et la disponibilité du réseau vasculaire [16, 18, 19].
Bases moléculaires des métastases cérébrales Il existe le plus souvent un délai long entre la tumeur primitive et les métastases cérébrales. L’hypothèse Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
est que les cellules tumorales doivent acquérir des fonctions spécifiques pour entraîner des métastases cérébrales [20]. Cela implique notamment la sécrétion de médiateurs d’extravasation à travers les capillaires non fénestrés, complémentés par des facteurs spécifiques du passage de la BHM et de la colonisation du parenchyme cérébral. Récemment l’équipe de Massagué a identifié différents gènes médiateurs du passage des cellules tumorales à travers la BHM [21]. Il s’agit de COX2 (PTGS2), l’HBEGF, ligand de l’EGFR, et l’␣2,6sialyltransférase ST6GALNAC5. Les ligands de l’EGFR et COX2 étaient déjà identifiés comme gènes liés aux métastases au niveau pulmonaire mais non au niveau du foie et des os, suggérant un rôle commun de ces médiateurs dans le processus métastatique au niveau pulmonaire et cérébral. Au contraire, ST6GALNAC5 est spécifiquement impliquée dans le processus métastatique cérébral. Normalement restreinte au cerveau, l’expression de ST6GALNAC5 dans les cellules tumorales mammaires augmente leur adhésion au niveau des cellules endothéliales cérébrales et leur passage au travers de la BHM. Ces mécanismes moléculaires peuvent être différents selon le sous-type moléculaire de tumeur du sein HER2 ou basal-like : dans les métastases cérébrales triple négative, GLUT1 et/ou BRCP ne sont pas exprimés à la différence des métastases de tumeur du sein surexprimant HER2 [22].
Métastases cérébrales des tumeurs du sein surexprimant HER2 Le récepteur à tyrosine kinase HER2 appartient à une des voies de transduction du signal la plus étudiée dans les cancers du sein. L’amplification ou la surexpression de HER2 est associée à une survie plus courte dans les cohortes de patientes avant l’ère du trastuzumab (Herceptin® ). Bien que le trastuzumab ait démontré une importante activité clinique en situation adjuvante ou métastatique, un des plus grands défis sous ce traitement est la survenue de métastases cérébrales. Les tumeurs du sein présentant une surexpression de HER2 ont une incidence élevée de métastases cérébrales variant de 26 à 48 % [23-27]. Lors de l’évolutivité métastatique systémique, l’incidence est de 35 %. Il s’agit du premier événement en situation adjuvante. Dans les séries de métastases cérébrales opérées, 36 % présentent une surexpression de HER2. Le plus souvent, les patientes répondent au trastuzumab et la maladie
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systémique apparaît contrôlée lorsque les métastases cérébrales sont diagnostiquées. Plusieurs éléments peuvent expliquer cette incidence élevée [20, 28] : – la modification de l’histoire naturelle de la maladie du fait de l’efficacité importante du trastuzumab, un diagnostic plus précoce ; – une biologie différente de ces tumeurs inhérente à la surexpression de HER2 : dans les modèles de xénogreffes MDA MB231 transfectés avec HER2, il existe une augmentation du nombre et de la taille des métastases [20] ; – la faible pénétration du trastuzumab : la concentration est 300 fois moins élevée dans le liquide céphalorachidien. Ces données renforcent la nécessité de développer des inhibiteurs de HER2 passant la BHM. Parmi ces nouveaux agents, le lapatinib est un inhibiteur réversible du site ATP du domaine tyrosine kinase HER1 (EGFR) et HER2. Dans un modèle préclinique de xénogreffe MDA MB231 BR/HER2, le traitement par lapatinib inhibe la formation des métastases exprimant HER2 dans 50 % des cas [29]. On observe dans les lésions une inhibition de la phosphorylation de HER2. Cependant, on observe une inhibition incomplète des métastases en cas de mutation de l’EGFR au niveau de l’exon 992 et en cas de co-expression de ras muté. En clinique, dans l’étude de phase III comparant capécitabine versus capécitabine plus lapatinib, il existe une incidence réduite des localisations cérébrales avec le lapatinib [30]. En monothérapie, il existe une activité modeste avec des taux de réponse objective de 6 % mais une stabilité dans 13 à 15 % des cas [31]. L’intérêt potentiel sur la prévention des métastases est évalué dans le protocole adjuvant ALTTO.
Conclusion On observe une incidence accrue des localisations cérébrales de cancers du sein. À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement médical standard. Ce besoin médical non couvert fait l’objet d’une recherche fondamentale avec le développement récent de modèles précliniques et de nouvelles approches thérapeutiques. D’autres modèles représentant les différents soustypes moléculaires sont nécessaires compte tenu de l’hétérogénéité des cancers du sein. Dans les perspectives d’avenir, il est nécessaire d’évaluer le rôle potentiel des traitements
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anti-angiogéniques, des thérapeutiques ciblées (ciblant HER2 ou les inhibiteurs de PARP pour les tumeurs triples négatives). Le rôle du screening par imagerie dans le diagnostic précoce et de la prophylaxie est en discussion. Conflits d’intérêts :
aucun.
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doi : 10.1684/bdc.2011.1336
Introduction Les métastases cérébrales présentent une incidence dix fois plus élevée que celle des tumeurs cérébrales primitives. Dans 20 à 40 % des cas, elles sont en relation avec des tumeurs solides. Les cancers du poumon, du sein et les mélanomes malins représentent les tumeurs avec l’incidence la plus élevée de métastases cérébrales. Les métastases cérébrales surviennent généralement de fac¸on tardive lors de la progression tumorale et sont associées avec une survie plus courte. L’incidence des métastases cérébrales a probablement été sous-estimée pendant longtemps du fait du caractère asymptomatique des lésions, et de l’évolutivité systémique des autres sites. Cependant des études récentes rapportent une incidence élevée de métastases cérébrales. Les Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
Abstract. Brain metastases are prevalent in solid tumours and lymphomas. They are associated with poor survival. The brain is regarded as a sanctuary site for metastatic tumour cells where they exist partially protected from drugs by the blood brain barrier. Amongst the different molecular sub-types of breast cancer, HER2 positive tumours and triple negative tumours exhibit the highest incidence of brain metastasis. Specific strategies are needed to fight brain metastatic disease. Preclinical models for brain metastasis have been developed, yielding mechanistic molecular knowledge and new therapeutic approaches.
Key words: brain metastasis, brain-blood barrier, breast cancer, HER2, angiogenesis
causes de cette augmentation d’incidence sont inconnues mais plusieurs hypothèses sont évoquées : – une modification de l’histoire naturelle de la maladie : les patients vivent plus longtemps et de nouveaux sites métastatiques peuvent survenir ; – le cerveau peut représenter un site préférentiel de métastases car les traitements ne peuvent franchir la barrière hématoméningée (BHM) ; – par ailleurs, le diagnostic peut être amélioré par les progrès de l’imagerie et une meilleure attention aux signes neurologiques. Les métastases cérébrales asymptomatiques de cancer du sein présentent une incidence de 10 à 15 % des cas (découverte lors d’autopsies dans 18-30 % des cas). Les facteurs pronostiques sont le jeune âge, l’absence
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de récepteurs hormonaux, la surexpression de HER2, d’EGFR, le caractère triple négatif, l’envahissement ganglionnaire et l’existence de métastases systémiques [1-4]. Il s’agit d’une thématique sous-étudiée, en ce qui concerne les tumorothèques et les modèles précliniques.
Processus métastatique Le processus métastatique est complexe, requérant l’invasion de la tumeur primitive, l’intravasation, l’arrêt et l’extravasation du système circulatoire et la colonisation des sites distaux [5]. De plus, la tumeur doit acquérir la capacité de coloniser préférentiellement certains organes. En théorie, les métastases spécifiques d’organes peuvent résulter : – de la trappe des cellules tumorales : les cellules tumorales sont arrêtées au niveau du premier lit capillaire du fait de la capacité des cellules tumorales à former des agrégats ; – l’adhésion des cellules tumorales : des interactions spécifiques entre les cellules tumorales et l’endothélium de certains organes ; – les niches tumorales : le microenvironnement de l’organe à distance crée un site permissif pour la colonisation métastatique. Les facteurs moléculaires pouvant contribuer à une diffusion spécifique des cancers du sein aux poumons et aux os d’organe ont été identifiés lors d’études expérimentales par le laboratoire de J. Massagué [6-9]. La BHM est représentée par une interaction entre les astrocytes, l’endothélium vasculaire et se caractérise par l’absence de système lymphatique. L’imperméabilité de la BHM est médiée par la matrice extracellulaire, les péricytes et les astrocytes. Les principaux transporteurs (PGP, MRP1 à 6, BCRP, transporteurs anions-cations) jouent un rôle important dans la protection du tissu cérébral vis-à-vis des substances toxiques et des médicaments. Les lésions métastatiques se caractérisent pas une néo-vascularisation de la BHM beaucoup plus importante que dans les tumeurs primitives notamment les gliomes. Ces lésions présentent les caractéristiques de la tumeur primitive, les cellules tumorales expriment ou sécrètent des molécules altérant l’assemblage de la barrière. Il existe un dogme selon lequel le cerveau est un site sanctuaire : les métastases cérébrales proviennent de la prolifération de cellules tumorales extravasées et la
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BHM empêche la distribution des agents anticancéreux aux cellules tumorales. Deux mécanismes de la croissance tumorale peuvent être identifiés [10] : – intravasculaire : 25 % des cellules prolifèrent dans les vaisseaux, créant des micro-thrombi, suivi d’une expansion intravasculaire et dans un second temps une rupture de la BHM ; – extravasculaire : 75 % des cellules présentent une extravasation suivie d’une croissance périvasculaire.
Barrière hématoméningée et chimiothérapie Les métastases cérébrales représentent le plus souvent un élément tardif dans l’histoire naturelle de la maladie et surviennent généralement dans le cas de tumeurs chimiorésistantes. Lorsque la BHM est intacte, il existe une limitation du passage des macromolécules dans le parenchyme cérébral. Ces limites dépendent de la liposolubilité, de la liaison aux protéines plasmatiques, du poids moléculaire (> 400 Da) et de la charge ionique. La pénétration des médicaments est fortement limitée par l’expression des transporteurs de type PGP, MDR. . . Dans les études précliniques, la barrière apparaît intacte dans le cas de petites métastases et rompues dans le cas de plus grosses métastases. Lors de l’augmentation de la masse tumorale, il existe une augmentation de l’expression du VEGF, avec une induction de néo-vaisseaux entraînant la rupture de la BHM [11-13]. Les taux thérapeutiques de médicaments ne sont pas atteints le plus souvent du fait soit d’une concentration insuffisante, soit d’une durée d’exposition trop courte. De plus la distribution n’apparaît pas uniforme avec une concentration préférentielle dans les zones nécrotiques et une diffusion rapide dans le parenchyme normal. L’accumulation des agents thérapeutiques est également limitée comptetenu des gradients des fluides interstitiels tumoraux [14]. Les différents éléments intervenant dans le transport des molécules sont essentiellement le glucose 1 transporteur (GLUT1), transporteur passif du glucose en fonction du gradient de concentration, non détectable dans la majorité des cellules à l’exception des érythrocytes, des cellules germinales, de la barrière placentaire et des cellules endothéliales de la BHM, BRCP (ABCG2), la pgp et les protéines MRP1 à 6. La pgp joue un rôle important dans la néo-vasculature des cellules tumorales. Les principaux substrats de la Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
Métastases cérébrales et barrière hémato-méningée
pgp sont les agents thérapeutiques d’origine naturelle comme les taxanes, l’étoposide, la vinorelbine [15]. Les agents antimétabolites (5 fluoro-uracile, gemcitabine, cytarabine) passent la BHM et peuvent s’accumuler au niveau du parenchyme cérébral. Les agents alkylants lipophiles (temozolomide, lomustine, carmustine) présentent un faible poids moléculaire et une bonne diffusion cérébrale. Ils ont une activité dans les gliomes mais faible dans les métastases cérébrales.
Angiogenèse et perméabilité L’angiogenèse représente un aspect important du processus métastatique et a été étudié dans différents modèles. Le cerveau est un organe très vascularisé. La densité capillaire dans les métastases cérébrales est inférieure à celle du parenchyme cérébral adjacent [16]. La taille des micrométastases est importante à considérer : pour celles inférieures à 0,1 mm de diamètre la BHM est intacte ; cependant pour celles supérieures à 0,4 mm, la BHM est rompue mais toujours non perméable aux médicaments. Des études récentes ont examiné le rôle du vascular endothelial growth factor (VEGF) qui influence à la fois l’angiogenèse et la perméabilité [17]. La lignée cellulaire dérivée de la lignée MDA-MB-231 présentant une colonisation cérébrale produit in vitro des taux plus élevés de VEGF et d’un autre facteur angiogénique l’IL8 que la lignée parentale. Le PTK 787 inhibiteur du récepteur du VEGF réduit le volume tumoral, la densité capillaire et de l’index mitotique dans les métastases cérébrales résultant de l’injection de cellules tumorales dans la carotide in vivo. Le vandetanib (ZD 6474) entraîne une diminution de l’haplotype 165 du VEGF, la restauration de la BHM, une réduction de la taille des métastases mais il est noté l’absence de nécrose et une viabilité tumorale. Au contraire, un traitement avec une dose plus faible d’inhibiteur réduit la formation de néo-vaisseaux mais laisse la BHM perméable. Pour un ciblage thérapeutique, les différents facteurs intervenant sont les concentrations des facteurs angiogéniques, le type (variant VEGF), le taux de l’agent antiangiogénique et la disponibilité du réseau vasculaire [16, 18, 19].
Bases moléculaires des métastases cérébrales Il existe le plus souvent un délai long entre la tumeur primitive et les métastases cérébrales. L’hypothèse Bull Cancer vol. 98 • N◦ 4 • avril 2011
est que les cellules tumorales doivent acquérir des fonctions spécifiques pour entraîner des métastases cérébrales [20]. Cela implique notamment la sécrétion de médiateurs d’extravasation à travers les capillaires non fénestrés, complémentés par des facteurs spécifiques du passage de la BHM et de la colonisation du parenchyme cérébral. Récemment l’équipe de Massagué a identifié différents gènes médiateurs du passage des cellules tumorales à travers la BHM [21]. Il s’agit de COX2 (PTGS2), l’HBEGF, ligand de l’EGFR, et l’␣2,6sialyltransférase ST6GALNAC5. Les ligands de l’EGFR et COX2 étaient déjà identifiés comme gènes liés aux métastases au niveau pulmonaire mais non au niveau du foie et des os, suggérant un rôle commun de ces médiateurs dans le processus métastatique au niveau pulmonaire et cérébral. Au contraire, ST6GALNAC5 est spécifiquement impliquée dans le processus métastatique cérébral. Normalement restreinte au cerveau, l’expression de ST6GALNAC5 dans les cellules tumorales mammaires augmente leur adhésion au niveau des cellules endothéliales cérébrales et leur passage au travers de la BHM. Ces mécanismes moléculaires peuvent être différents selon le sous-type moléculaire de tumeur du sein HER2 ou basal-like : dans les métastases cérébrales triple négative, GLUT1 et/ou BRCP ne sont pas exprimés à la différence des métastases de tumeur du sein surexprimant HER2 [22].
Métastases cérébrales des tumeurs du sein surexprimant HER2 Le récepteur à tyrosine kinase HER2 appartient à une des voies de transduction du signal la plus étudiée dans les cancers du sein. L’amplification ou la surexpression de HER2 est associée à une survie plus courte dans les cohortes de patientes avant l’ère du trastuzumab (Herceptin® ). Bien que le trastuzumab ait démontré une importante activité clinique en situation adjuvante ou métastatique, un des plus grands défis sous ce traitement est la survenue de métastases cérébrales. Les tumeurs du sein présentant une surexpression de HER2 ont une incidence élevée de métastases cérébrales variant de 26 à 48 % [23-27]. Lors de l’évolutivité métastatique systémique, l’incidence est de 35 %. Il s’agit du premier événement en situation adjuvante. Dans les séries de métastases cérébrales opérées, 36 % présentent une surexpression de HER2. Le plus souvent, les patientes répondent au trastuzumab et la maladie
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V. Diéras, J.-Y. Pierga
systémique apparaît contrôlée lorsque les métastases cérébrales sont diagnostiquées. Plusieurs éléments peuvent expliquer cette incidence élevée [20, 28] : – la modification de l’histoire naturelle de la maladie du fait de l’efficacité importante du trastuzumab, un diagnostic plus précoce ; – une biologie différente de ces tumeurs inhérente à la surexpression de HER2 : dans les modèles de xénogreffes MDA MB231 transfectés avec HER2, il existe une augmentation du nombre et de la taille des métastases [20] ; – la faible pénétration du trastuzumab : la concentration est 300 fois moins élevée dans le liquide céphalorachidien. Ces données renforcent la nécessité de développer des inhibiteurs de HER2 passant la BHM. Parmi ces nouveaux agents, le lapatinib est un inhibiteur réversible du site ATP du domaine tyrosine kinase HER1 (EGFR) et HER2. Dans un modèle préclinique de xénogreffe MDA MB231 BR/HER2, le traitement par lapatinib inhibe la formation des métastases exprimant HER2 dans 50 % des cas [29]. On observe dans les lésions une inhibition de la phosphorylation de HER2. Cependant, on observe une inhibition incomplète des métastases en cas de mutation de l’EGFR au niveau de l’exon 992 et en cas de co-expression de ras muté. En clinique, dans l’étude de phase III comparant capécitabine versus capécitabine plus lapatinib, il existe une incidence réduite des localisations cérébrales avec le lapatinib [30]. En monothérapie, il existe une activité modeste avec des taux de réponse objective de 6 % mais une stabilité dans 13 à 15 % des cas [31]. L’intérêt potentiel sur la prévention des métastases est évalué dans le protocole adjuvant ALTTO.
Conclusion On observe une incidence accrue des localisations cérébrales de cancers du sein. À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement médical standard. Ce besoin médical non couvert fait l’objet d’une recherche fondamentale avec le développement récent de modèles précliniques et de nouvelles approches thérapeutiques. D’autres modèles représentant les différents soustypes moléculaires sont nécessaires compte tenu de l’hétérogénéité des cancers du sein. Dans les perspectives d’avenir, il est nécessaire d’évaluer le rôle potentiel des traitements
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anti-angiogéniques, des thérapeutiques ciblées (ciblant HER2 ou les inhibiteurs de PARP pour les tumeurs triples négatives). Le rôle du screening par imagerie dans le diagnostic précoce et de la prophylaxie est en discussion. Conflits d’intérêts :
aucun.
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