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Méthodes d'évaluation des antibiotiques destinés au traitement des infections respiratoires de ville
M e d M a l I n f ~ t . 1991 ; 2 I , H o r s s 6 r i e : 103-101
TABLE R O N D E
M e t h o d e s d'evaluation des antibiotiques d e s t i n e s au traitement des infections respiratoires de ville Moderateurs :J. Acar (Paris) - B. Regnier (Paris). Participants • P. Begu6 (Paris), J.P. Boissel (Lyon), B. Bugnas (Nice), J. Danon (Paris), P. Dellamonica (Nice), Y. Mouton (Tourcoing), P. Petitpretz (Clamart), E.N. Garabedian (Paris), P. Gehanno (Paris), P. Leophonte (Toulouse), M. Micoud (Grenoble). Rapporteur : G. K o u c h n e r (Paris). ,INFECTIONS RESPIRATOIRESDE VILLE : M~.THODES D'~,VALUATIONDES TH~.RAPEUTIQUES
L'utilisation d'antibiotiques dans les infections respiratoires en pratique de ville r e p o s e sur des donn~es ~ la fois objectives et intuitives. A la vieille i d e e p a s t e u r i e n n e : "un g e r m e , u n e maladie"; c h a q u e prescripteur pourrait ajouter :"donc un antibiotique", et dest ce q u e nous faisons presque tous en prescrivant, darts les situations infectieuses respiratoires, u n antibiotique. Depuis q u e l q u e s a n n 6 e s la c o m m u n a u t e scientifique est d e v e n u e plus exigente sur les raisons et les choix de prescription d e s antibiotiques ... Une reflexion critique est a p p a r u e qui s'inspire des comp o r t e m e n t s anglo-saxons : a u c u n e i d e e n e doit @tre c o n s i d e r 6 e c o m m e regue, a u c u n e a t t i t u d e c o m m e d6finitive. En d'autres termes, les choix th6rapeu-
tiques doivent ~tre fondus sur d e s essais cliniques rigoureux.
PAS D'AUTRES CHOIX ... La premiere evidence s'est i m p o s e e & t o u s : p m faire des essais therapeutiques, il faut des medecir (les hSpitaux n'en m a n q u e n t pas, non plus q u e ; ville...) et d e s p a t i e n t s . Or, les p a t i e n t s d u t y r requis pour ces essais, sont difficiles & recruter l'h6pital.., surtout pour les infections respiratoir~ h a u t e s : les r a i s o n s de ces difficultes sont no~ b r e u s e s et il est inutile de les discuter ici, le fa demeure. I1 faut donc p a s s e r p a r les praticiens ville pour recruter les patients qui font d6faut a~ hospitaliers. P. G6hanno e s t l'un des premiers a avoir analy~ cette situation; il a constitue un r~seau tr&s actff C c o r r e s p o n d a n t s (ORL) de ville avec q u i i l a p u cod tier efficacement l'ensemble d e s proc6dures ]i~es ces essais. Les e n q u ~ t e s qu'fl a mises en place q coordonnees, sur lesquelles nous reviendrons, o] permis de se faire u n e idee des difficultes renco] trees, ainsi q u e d e s solutions envisag~es.
QUELLES SONT LES DIFFICULT~.S? Les Laboratoires Glaxo viennent d'organiser sur ce th&me u n e table ronde au cours de laquelle ont 6t6 d~battus les dfff~rents a s p e c t s de c e s essais th6rapeutiques.
• En p r e m i e r lieu, pour P. G6hanno, la questic n'est pas : est-il possible d'6valuer de n o u v e a u x tibiotiques en p h a s e III en pratique de ville ?
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Mais p e u t - o n se p a s s e r actuellement d e s essais th@rapeutiques e n pratique de ville, dans les infections respiratoires superieures ? la r~ponse e s t non car : ~ l'h6pital, le r e c r u t e m e n t d e s patients r~pondant aux criteres d~finis est insuffisant ; - la clientele est plut6t indisciplinee, de suivi difficfle. -
En ville, a u contraire : - la pathologie est plus pure, moins intriqu~e ; - le m e d e c i n a u n contact familier avec le patient, la famille, les e n f a n t s ; - ce contact privilegi~ p e r m e t l'exposition du protocole, l'adh~sion a u c o n s e n t e m e n t ~clair~, la comp r e h e n s i o n d e la n~cessit~ des eventuels prelevem e n t s biologiques. • Plusieurs o b s t a c l e s a p p a r a i s s e n t des lors qu'on envisage, au cours d'~pisodes infectieux, l'essai d'antibiotiques. Parmi les principaux evoques par M. Micoud, citons : - s t a n d a r d i s a t i o n d u protocole, d e s m e t h o d e s de p r e l e v e m e n t s b a c t e r i o l o g i q u e s , d'integration d e s patients d a n s le protocole. • Une autre difficult~ qui parait, aux dires de plusieurs orateurs, d e grande importance, consiste etablir u n e bonne communication entre les particip a n t s A l'essai. Si la s t a n d a r d i s a t i o n n e p o s e en fait p a s plus de p r o b l e m e s qu'a l'h6pital (off elle est loin d'etre t o u j o u r s b i e n r~solue), il p e u t paraitre, en revanche, plus simple de reunir souv e n t d e s h o s p i t a l i e r s pour a s s u r e r la c o h e r e n c e d'un e s s a i ( n o u s pourrions, b i e n stir, o b j e c t e r qu'il ne suffit p a s d e reunir d e s h o s p i t a l i e r s p o u r qu'ils s o i e n t d'accord ainsi q u e l'a r a p p e l e Y. Mouton ...). • C e t t e difficulte p o u r P. Gehanno, n'en e s t p a s u n e : il suffit d e reunir les p r a t i c i e n s a v e c u n coordonnateur de l'essai, ce qui est fait dans t o u s l e s essais de ville m e n 6 s par l'~quipe de Bichat-Claude Bernard.
75 A 80% du march6 antibiotique de ville. Pour lui, le c6t6 ambulatoire des patients 6tudi6s est celui qui pose des probl@mes m6thodologiques, 6videmment moins simples ~ r6soudre q u e lorsque la cohorte de patients est hospitalis6e a la disposition du corps medical... Finalement, les interventions d e s diff6rents orateurs et des participants pourraient &tre classees en plusieurs cat6gories: - L e principe d e s essais en ville a 6t6 admis par tous. - La question du placebo, et d e s essais en d o u b l e a v e u g l e , e v o q u 6 s par J.P. Boissel, p o s e d e s prob l e m e s complexes, P. B~gu6 et J. Acar rappelant l'impossibilit6 d'utiliser u n placebo darts u n e situation infectieuse, dans laquelle d e s traitements antibiotiques ont fait la p r e u v e de leur efficacite.
Seules d e s c o m p a r a i s o n s entre antibiotiques sont autoris~es. Dans la plupart d e s situations pathologiques (angines, sinusites, otites, etc.), presque tous les participants sont d'accord. I1 n'en d e m e u r e p a s m o i n s q u e s e u l u n e s s a i en double a v e u g l e contre p l a c e b o p e r m e t de valider veritablement u n e th~rapeutique, lorsque son indication m&me est discut~e : il en est ainsi de la bronchite aigu~, dont P. L e o p h o n t e a rappel6 qu'elle est u n e reaction inflammatoire de la m u q u e u s e bronchique vis-a-vis d'un a g r e s s e u r inhale, avec atteinte de gros t r o n c s (bronchite) e t / o u d e s bronchioles (bronchiolite), ceci en l ' a b s e n c e d e t o u t e maladie respiratoire chronique. L'agression aerog&ne est en gen6ral infectieuse, soit virale darts 50 a 90% d e s cas (plus d e 180 virus differents p e u v e n t alors &tre en cause), soit bact6rienne et, darts ce cas, l'6tiologie bact~rienne se r6partit e n t r e p n e u m o c o q u e s , Haemophilus, M. catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, staphylocoques, etc... Les difficultes m6thodologiques d e s th6rapeutiques antibiotiques, d a n s c e s t r a i t e m e n t s , o n t d'autant plus d ' i m p o r t a n c e que, c o m m e l'a r a p p e l e P. Leophonte, les bronchites sont c a u s e de 12 millions de visites m e d i c a l e s a domicile, qu'eUes sont au 5~me rang d e s diagnostics en m6decine praticienne et qu'elles ne s o n t c a u s e d'admissions a l'hopital que pour 0,25% d'entre elles.
• Pour M. Micoud, l'une des g r a n d e s justifications des essais e n ville est : "la n6cessit6, pour tout medicament, d'etre evalu6 dans ses conditions habituelles de prescription". Pour lui, rien ne s'oppose ces essais, p o u r v u q u e les principes essentiels de c o m p a r a i s o n , d e c o n s o l i d i t e et de s i g n i f i c a t i o n soient respectes.
ANTIBIOTIQUES
OU NON
?
La prescription d'antibiotiques dans u n e bronchite aigu~ r e p o s e sur q u e l q u e s d o n n 6 e s objectives et d'autres plus intuitives.
• C'est a p e u pros la m~me position qu'a a d o p t e e B. Regnier darts l'introduction a la table ronde, rappelant que ces infections respiratoires r e p r e s e n t e n t
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• Donn~es o b j e c t i v e s : u n e e t u d e (BAckfield, 1986) a conclu & l'interet d e l ' a n t i b i o t h e r a p i e d a n s les bronchites aigu~s : - plusieurs e t u d e s bacteriologiques ont montre q u e si l'etiologie virale ~tait la plus frequente, l'etiologie bacterienne est loin d'etre inexistante dans la survenue d,une bronchite aigu& L'impossibilite dkm p r e l ~ v e m e n t b a c t e r i o l o g i q u e significatif en ville, pourrait-elle i m p o s e r u n e antibiotherapie systemat i q u e de t y p e probabiliste ? Par ailleurs, re&me en cas d'~tiologie virale, la plupart d e s participants reconnait l'existence de surinfections b a c t e r i e n n e s , t o u t e la difficulte etant d'apprecier, lors d e s essais t h e r a p e u t i q u e s , les param&tres en c a u s e et l'efficacit~ d e s antibiotiques prescrits; certains cliniciens pr6nant d'ailleurs u n e c o r t i c o t h e r a p i e destin~e A limiter les effets de l'inflammation qui joue u n r61e indiscutable, mais d i v e r s e m e n t a p p r e c i e e dans la symptomatologie... ; d e s d o n n e e s objectives n e g a t i v e s existent egalemerit, concluant q u e l'antibiotherapie n'apporte p a s de gains significatifs d a n s les bronchites aigu~s (Dunlay, 1987 et Williamson, 1984). -
On c o m p r e n d q u e le d e b a t d e v i e n n e alors tr~s contradictoire, voire confus... A la question p o s e e par B. Regnier : "Estil fond~ de conduire des essais th6rapeutiques par antibiotiques dans les bronchites aigu~s ?. P. Petitpretz r e p o n d non, car on m a n q u e de precisions d a n s les crit~res d'inclusion et d'efficacite p e r m e t t a n t de comparer d e s antibiotiques entre eux. I1 faut, selon lui, comparer l'antibiotique ~ un placebo. • Pour p l u s i e u r s i n t e r v e n a n t s , il faut definir les s o u s - g r o u p e s pour lesquels l'antibiotherapie pourrait ~tre utile. Ainsi, pour M. Micoud, il faut consid e r e r le probl~me de l ' e n v i r o n n e m e n t social d e s bronchiteux soumis ~ la fumee, d e s enfants soumis aux g e r m e s d e creches, etc. Pour J. Acar, la fievre doit ~tre u n critere essentiel p u i s q u ' e n 24 h e u r e s on voit sur la courbe t h e r m i q u e si u n antibiotique marche (mais quelle t e m p e r a t u r e choisir et surtout c o m m e n t apprecier l'action de l'antibiotique q u a n d on sait que b e a u c o u p d e bronchites d e b u t e n t avec u n e petite fievre d e 24 a 48 heures ?). • Pour P. Leophonte, la p u r u l e n c e d u crachat, le terrain (tabagisme...), les signes de gravite (syndrom e asthmatique, dyspnee), les formes trainantes ou r~cidivantes (mais certaines bronchites peuvent etre suivies par deux mois de toux ...) sont autant d'indications A l'antibiotherapie... En fait, aborder les p r o b l e m e s t h e r a p e u t i q u e s d e s bronchites aigu~s p e u t se faire de deux manieres, car il y a deux q u e s t i o n s differentes :
1 - Les bronchites aigu~s sont aujourd'hui inappro. prices pour les essais t h e r a p e u t i q u e s ayant comm~ objectif la d o c u m e n t a t i o n d'efficacite d e s nouveau~ antibiotiques. (Ce q u e l'on t e s t e l~, c'est u n e nouvelle molecule). 2 - Des essais a y a n t pour b u t d e preciser l'interet d'une antibioth6rapie dans la bronchite aigu~ et en particulier d'identifier les s o u s - g r o u p e s de patients qui en b e n e f i c i e r a i e n t s o n t i n t ~ r e s s a n t s concevoir. Mais ce n'est p a s facile... La plupart d e s o r a t e u r s , dans u n d e b a t pourtant tr~s anime, a parfois oublie un sujet d e discussion e s s e n t i e l : le p a t i e n t . Et si A l'h6pital fl a p e u son mot a dire (c'est s a n s doute l'une des raisons de sa d e s a f f e c t i o n d e l'h6pital p o u r les infections "mineures"), en vflle ce n'est p a s le cas. Darts u n e situation de concurrence (plut6t vive ces demi~res a n n 6 e s ...), les praticiens p r e n n e n t rarem e n t le risque de refuser u n e antibiotherapie, ce qui pourrait etre consid6re par le p a t i e n t comme u n e p e r t e d e c h a n c e , u n r e t a r d a s a gu~rison, l'amenant a c o n s u l t e r un autre m6decin plus comprehensif. En pratique medicale, la prescription d'antibiotiques dans certaines bronchites aigu~s, soit certainement surinfectees, soit A titre preventif chez des patients risque, est u n comportement accepte. En definitive, la question n'est p a s : 'ges essais th6rapeutique.~ en ville sont-ils possibles ?" mais plut6t : "commen! les organiser pour les rendre aussi rigoureux, coh6rents et significatifs que possible ?". • Aux probl&mes deja e v o q u e s plus haut, ajoutons celui d e la bacteriologie : si pour P. B~gu6, dans les situations p a t h o l o g i q u e s pour lesquelles la bact& riologie est bien d o c u m e n t e e , le prel&vement n'est pas indispensable, il reste tres utile pour tester l'epidemiologie d e s r e s i s t a n c e s b a c t e r i e n n e s d u moment. • Ainsi E.N. Garab6dian a-t-fl rappele qu'on pourrait th6oriquement evite r, dans les otites m o y e n n e s aigu~s, la paracent&se en pratiquant un p r e l e v e m e n t naso-pharyng6 profond par ecouvillage prolonge (45 secondes) puis mise en culture (cette t e c h n i q u e est au moins aussi mconfortable que la p a r a c e n t e s e ...). • En fait, en pathologie ORL, le pmbl&me du pr61~vement parait avoir et6 bien resolu, c o m m e l'a montr6 P. G e h a n n o qui a present6 ou rappele q u e l q u e s u n e s d e s e t u d e s m e n e e s ou e n c o u r s p a r s o n equipe. 105
Plus de 150 praticiens ont 6t6 sollicit~s. Cinquante participent a d e s essais de p h a s e III et d e p h a s e IV dont t r e n t e p o u r d e s essais d e p h a s e III a v e c d e s pr61~vements bact~riologiques et biologiques.
E n f ~ v r i e r 91, 35% d e s H. influenzae i s o l 6 s 6 t a i e n t s 6 c r 6 t e u r s d e J~-lactamases. D'autres e t u d e s sont
• Avec c e t t e structure, ont et6 ou sont e n cours d e s ~tudes s u r : - Ies o t i t e s a i g u ~ s d e l'enfant : 1000 e n f a n t s paracent~s6s, dont la bacteriologie a 6t6 e t u d i e e s a n s retard, p a r l'interm~diaire dkm millieu P o r t a g e r m a m e n 6 p a r coursier dans les laboratoires de bact~riologie d e s H6pitaux Robert Debr~ et d e s Enfants Malades ;
EN GUISE DE CONCLUSION
e l l COUrS.
Quelles conclusions apr~s u n d~bat de ce t y p e ? • O n p e u t dire q u e l'unanimite s'est faite sur la possibilite d e s essais t h e r a p e u t i q u e s en ville clans les indications r e c o n n u e s . Les i n d i s p e n s a b l e s conditions de m~thodologie, rigueur, ~ventuels pr~l&vements bact6riologiques ne constituent pas des o b s t a c l e s i n s u r m o n t a b l e s , puisqu'ils ont d6j~ et6 surmont6s...
- l e s s i n u s i t e s aigu~s de r a d u l t e : 300 sujets ont d6j~ et6 ~tudi~s. 800 le seront a u printemps 91. L~ encore, la bact~riologie a et6 faite sans retard darts les laboratoires hospitalliers.
• Restent les indications plus dffficiles,pour lesquelles il est necessake de definir (lors d'essais !..) les sous-groupes auxquels l'antibiotherapie serait profitable. Mais ces sous-groupes, si l'on prend les crit~res evoqu6s par les diff6rents intervenants, pourfaient bien constituer la presque totaltt~ de la population 6tadi6e...
On congoit l°inter~t bact~riologique de c e s ~tudes g r a n d e echelle, offrant u n 5nstantan6' bacteriologique d a n s les pathologies. Ainsi darts les otites de l'enfant, on a la confirmation d u r61e principal d~/. influenzae (32,3%) suivi d e S. pneumoniae (28,5%).
I l l
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TABLE R O N D E
M e t h o d e s d'evaluation des antibiotiques d e s t i n e s au traitement des infections respiratoires de ville Moderateurs :J. Acar (Paris) - B. Regnier (Paris). Participants • P. Begu6 (Paris), J.P. Boissel (Lyon), B. Bugnas (Nice), J. Danon (Paris), P. Dellamonica (Nice), Y. Mouton (Tourcoing), P. Petitpretz (Clamart), E.N. Garabedian (Paris), P. Gehanno (Paris), P. Leophonte (Toulouse), M. Micoud (Grenoble). Rapporteur : G. K o u c h n e r (Paris). ,INFECTIONS RESPIRATOIRESDE VILLE : M~.THODES D'~,VALUATIONDES TH~.RAPEUTIQUES
L'utilisation d'antibiotiques dans les infections respiratoires en pratique de ville r e p o s e sur des donn~es ~ la fois objectives et intuitives. A la vieille i d e e p a s t e u r i e n n e : "un g e r m e , u n e maladie"; c h a q u e prescripteur pourrait ajouter :"donc un antibiotique", et dest ce q u e nous faisons presque tous en prescrivant, darts les situations infectieuses respiratoires, u n antibiotique. Depuis q u e l q u e s a n n 6 e s la c o m m u n a u t e scientifique est d e v e n u e plus exigente sur les raisons et les choix de prescription d e s antibiotiques ... Une reflexion critique est a p p a r u e qui s'inspire des comp o r t e m e n t s anglo-saxons : a u c u n e i d e e n e doit @tre c o n s i d e r 6 e c o m m e regue, a u c u n e a t t i t u d e c o m m e d6finitive. En d'autres termes, les choix th6rapeu-
tiques doivent ~tre fondus sur d e s essais cliniques rigoureux.
PAS D'AUTRES CHOIX ... La premiere evidence s'est i m p o s e e & t o u s : p m faire des essais therapeutiques, il faut des medecir (les hSpitaux n'en m a n q u e n t pas, non plus q u e ; ville...) et d e s p a t i e n t s . Or, les p a t i e n t s d u t y r requis pour ces essais, sont difficiles & recruter l'h6pital.., surtout pour les infections respiratoir~ h a u t e s : les r a i s o n s de ces difficultes sont no~ b r e u s e s et il est inutile de les discuter ici, le fa demeure. I1 faut donc p a s s e r p a r les praticiens ville pour recruter les patients qui font d6faut a~ hospitaliers. P. G6hanno e s t l'un des premiers a avoir analy~ cette situation; il a constitue un r~seau tr&s actff C c o r r e s p o n d a n t s (ORL) de ville avec q u i i l a p u cod tier efficacement l'ensemble d e s proc6dures ]i~es ces essais. Les e n q u ~ t e s qu'fl a mises en place q coordonnees, sur lesquelles nous reviendrons, o] permis de se faire u n e idee des difficultes renco] trees, ainsi q u e d e s solutions envisag~es.
QUELLES SONT LES DIFFICULT~.S? Les Laboratoires Glaxo viennent d'organiser sur ce th&me u n e table ronde au cours de laquelle ont 6t6 d~battus les dfff~rents a s p e c t s de c e s essais th6rapeutiques.
• En p r e m i e r lieu, pour P. G6hanno, la questic n'est pas : est-il possible d'6valuer de n o u v e a u x tibiotiques en p h a s e III en pratique de ville ?
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Mais p e u t - o n se p a s s e r actuellement d e s essais th@rapeutiques e n pratique de ville, dans les infections respiratoires superieures ? la r~ponse e s t non car : ~ l'h6pital, le r e c r u t e m e n t d e s patients r~pondant aux criteres d~finis est insuffisant ; - la clientele est plut6t indisciplinee, de suivi difficfle. -
En ville, a u contraire : - la pathologie est plus pure, moins intriqu~e ; - le m e d e c i n a u n contact familier avec le patient, la famille, les e n f a n t s ; - ce contact privilegi~ p e r m e t l'exposition du protocole, l'adh~sion a u c o n s e n t e m e n t ~clair~, la comp r e h e n s i o n d e la n~cessit~ des eventuels prelevem e n t s biologiques. • Plusieurs o b s t a c l e s a p p a r a i s s e n t des lors qu'on envisage, au cours d'~pisodes infectieux, l'essai d'antibiotiques. Parmi les principaux evoques par M. Micoud, citons : - s t a n d a r d i s a t i o n d u protocole, d e s m e t h o d e s de p r e l e v e m e n t s b a c t e r i o l o g i q u e s , d'integration d e s patients d a n s le protocole. • Une autre difficult~ qui parait, aux dires de plusieurs orateurs, d e grande importance, consiste etablir u n e bonne communication entre les particip a n t s A l'essai. Si la s t a n d a r d i s a t i o n n e p o s e en fait p a s plus de p r o b l e m e s qu'a l'h6pital (off elle est loin d'etre t o u j o u r s b i e n r~solue), il p e u t paraitre, en revanche, plus simple de reunir souv e n t d e s h o s p i t a l i e r s pour a s s u r e r la c o h e r e n c e d'un e s s a i ( n o u s pourrions, b i e n stir, o b j e c t e r qu'il ne suffit p a s d e reunir d e s h o s p i t a l i e r s p o u r qu'ils s o i e n t d'accord ainsi q u e l'a r a p p e l e Y. Mouton ...). • C e t t e difficulte p o u r P. Gehanno, n'en e s t p a s u n e : il suffit d e reunir les p r a t i c i e n s a v e c u n coordonnateur de l'essai, ce qui est fait dans t o u s l e s essais de ville m e n 6 s par l'~quipe de Bichat-Claude Bernard.
75 A 80% du march6 antibiotique de ville. Pour lui, le c6t6 ambulatoire des patients 6tudi6s est celui qui pose des probl@mes m6thodologiques, 6videmment moins simples ~ r6soudre q u e lorsque la cohorte de patients est hospitalis6e a la disposition du corps medical... Finalement, les interventions d e s diff6rents orateurs et des participants pourraient &tre classees en plusieurs cat6gories: - L e principe d e s essais en ville a 6t6 admis par tous. - La question du placebo, et d e s essais en d o u b l e a v e u g l e , e v o q u 6 s par J.P. Boissel, p o s e d e s prob l e m e s complexes, P. B~gu6 et J. Acar rappelant l'impossibilit6 d'utiliser u n placebo darts u n e situation infectieuse, dans laquelle d e s traitements antibiotiques ont fait la p r e u v e de leur efficacite.
Seules d e s c o m p a r a i s o n s entre antibiotiques sont autoris~es. Dans la plupart d e s situations pathologiques (angines, sinusites, otites, etc.), presque tous les participants sont d'accord. I1 n'en d e m e u r e p a s m o i n s q u e s e u l u n e s s a i en double a v e u g l e contre p l a c e b o p e r m e t de valider veritablement u n e th~rapeutique, lorsque son indication m&me est discut~e : il en est ainsi de la bronchite aigu~, dont P. L e o p h o n t e a rappel6 qu'elle est u n e reaction inflammatoire de la m u q u e u s e bronchique vis-a-vis d'un a g r e s s e u r inhale, avec atteinte de gros t r o n c s (bronchite) e t / o u d e s bronchioles (bronchiolite), ceci en l ' a b s e n c e d e t o u t e maladie respiratoire chronique. L'agression aerog&ne est en gen6ral infectieuse, soit virale darts 50 a 90% d e s cas (plus d e 180 virus differents p e u v e n t alors &tre en cause), soit bact6rienne et, darts ce cas, l'6tiologie bact~rienne se r6partit e n t r e p n e u m o c o q u e s , Haemophilus, M. catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, staphylocoques, etc... Les difficultes m6thodologiques d e s th6rapeutiques antibiotiques, d a n s c e s t r a i t e m e n t s , o n t d'autant plus d ' i m p o r t a n c e que, c o m m e l'a r a p p e l e P. Leophonte, les bronchites sont c a u s e de 12 millions de visites m e d i c a l e s a domicile, qu'eUes sont au 5~me rang d e s diagnostics en m6decine praticienne et qu'elles ne s o n t c a u s e d'admissions a l'hopital que pour 0,25% d'entre elles.
• Pour M. Micoud, l'une des g r a n d e s justifications des essais e n ville est : "la n6cessit6, pour tout medicament, d'etre evalu6 dans ses conditions habituelles de prescription". Pour lui, rien ne s'oppose ces essais, p o u r v u q u e les principes essentiels de c o m p a r a i s o n , d e c o n s o l i d i t e et de s i g n i f i c a t i o n soient respectes.
ANTIBIOTIQUES
OU NON
?
La prescription d'antibiotiques dans u n e bronchite aigu~ r e p o s e sur q u e l q u e s d o n n 6 e s objectives et d'autres plus intuitives.
• C'est a p e u pros la m~me position qu'a a d o p t e e B. Regnier darts l'introduction a la table ronde, rappelant que ces infections respiratoires r e p r e s e n t e n t
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• Donn~es o b j e c t i v e s : u n e e t u d e (BAckfield, 1986) a conclu & l'interet d e l ' a n t i b i o t h e r a p i e d a n s les bronchites aigu~s : - plusieurs e t u d e s bacteriologiques ont montre q u e si l'etiologie virale ~tait la plus frequente, l'etiologie bacterienne est loin d'etre inexistante dans la survenue d,une bronchite aigu& L'impossibilite dkm p r e l ~ v e m e n t b a c t e r i o l o g i q u e significatif en ville, pourrait-elle i m p o s e r u n e antibiotherapie systemat i q u e de t y p e probabiliste ? Par ailleurs, re&me en cas d'~tiologie virale, la plupart d e s participants reconnait l'existence de surinfections b a c t e r i e n n e s , t o u t e la difficulte etant d'apprecier, lors d e s essais t h e r a p e u t i q u e s , les param&tres en c a u s e et l'efficacit~ d e s antibiotiques prescrits; certains cliniciens pr6nant d'ailleurs u n e c o r t i c o t h e r a p i e destin~e A limiter les effets de l'inflammation qui joue u n r61e indiscutable, mais d i v e r s e m e n t a p p r e c i e e dans la symptomatologie... ; d e s d o n n e e s objectives n e g a t i v e s existent egalemerit, concluant q u e l'antibiotherapie n'apporte p a s de gains significatifs d a n s les bronchites aigu~s (Dunlay, 1987 et Williamson, 1984). -
On c o m p r e n d q u e le d e b a t d e v i e n n e alors tr~s contradictoire, voire confus... A la question p o s e e par B. Regnier : "Estil fond~ de conduire des essais th6rapeutiques par antibiotiques dans les bronchites aigu~s ?. P. Petitpretz r e p o n d non, car on m a n q u e de precisions d a n s les crit~res d'inclusion et d'efficacite p e r m e t t a n t de comparer d e s antibiotiques entre eux. I1 faut, selon lui, comparer l'antibiotique ~ un placebo. • Pour p l u s i e u r s i n t e r v e n a n t s , il faut definir les s o u s - g r o u p e s pour lesquels l'antibiotherapie pourrait ~tre utile. Ainsi, pour M. Micoud, il faut consid e r e r le probl~me de l ' e n v i r o n n e m e n t social d e s bronchiteux soumis ~ la fumee, d e s enfants soumis aux g e r m e s d e creches, etc. Pour J. Acar, la fievre doit ~tre u n critere essentiel p u i s q u ' e n 24 h e u r e s on voit sur la courbe t h e r m i q u e si u n antibiotique marche (mais quelle t e m p e r a t u r e choisir et surtout c o m m e n t apprecier l'action de l'antibiotique q u a n d on sait que b e a u c o u p d e bronchites d e b u t e n t avec u n e petite fievre d e 24 a 48 heures ?). • Pour P. Leophonte, la p u r u l e n c e d u crachat, le terrain (tabagisme...), les signes de gravite (syndrom e asthmatique, dyspnee), les formes trainantes ou r~cidivantes (mais certaines bronchites peuvent etre suivies par deux mois de toux ...) sont autant d'indications A l'antibiotherapie... En fait, aborder les p r o b l e m e s t h e r a p e u t i q u e s d e s bronchites aigu~s p e u t se faire de deux manieres, car il y a deux q u e s t i o n s differentes :
1 - Les bronchites aigu~s sont aujourd'hui inappro. prices pour les essais t h e r a p e u t i q u e s ayant comm~ objectif la d o c u m e n t a t i o n d'efficacite d e s nouveau~ antibiotiques. (Ce q u e l'on t e s t e l~, c'est u n e nouvelle molecule). 2 - Des essais a y a n t pour b u t d e preciser l'interet d'une antibioth6rapie dans la bronchite aigu~ et en particulier d'identifier les s o u s - g r o u p e s de patients qui en b e n e f i c i e r a i e n t s o n t i n t ~ r e s s a n t s concevoir. Mais ce n'est p a s facile... La plupart d e s o r a t e u r s , dans u n d e b a t pourtant tr~s anime, a parfois oublie un sujet d e discussion e s s e n t i e l : le p a t i e n t . Et si A l'h6pital fl a p e u son mot a dire (c'est s a n s doute l'une des raisons de sa d e s a f f e c t i o n d e l'h6pital p o u r les infections "mineures"), en vflle ce n'est p a s le cas. Darts u n e situation de concurrence (plut6t vive ces demi~res a n n 6 e s ...), les praticiens p r e n n e n t rarem e n t le risque de refuser u n e antibiotherapie, ce qui pourrait etre consid6re par le p a t i e n t comme u n e p e r t e d e c h a n c e , u n r e t a r d a s a gu~rison, l'amenant a c o n s u l t e r un autre m6decin plus comprehensif. En pratique medicale, la prescription d'antibiotiques dans certaines bronchites aigu~s, soit certainement surinfectees, soit A titre preventif chez des patients risque, est u n comportement accepte. En definitive, la question n'est p a s : 'ges essais th6rapeutique.~ en ville sont-ils possibles ?" mais plut6t : "commen! les organiser pour les rendre aussi rigoureux, coh6rents et significatifs que possible ?". • Aux probl&mes deja e v o q u e s plus haut, ajoutons celui d e la bacteriologie : si pour P. B~gu6, dans les situations p a t h o l o g i q u e s pour lesquelles la bact& riologie est bien d o c u m e n t e e , le prel&vement n'est pas indispensable, il reste tres utile pour tester l'epidemiologie d e s r e s i s t a n c e s b a c t e r i e n n e s d u moment. • Ainsi E.N. Garab6dian a-t-fl rappele qu'on pourrait th6oriquement evite r, dans les otites m o y e n n e s aigu~s, la paracent&se en pratiquant un p r e l e v e m e n t naso-pharyng6 profond par ecouvillage prolonge (45 secondes) puis mise en culture (cette t e c h n i q u e est au moins aussi mconfortable que la p a r a c e n t e s e ...). • En fait, en pathologie ORL, le pmbl&me du pr61~vement parait avoir et6 bien resolu, c o m m e l'a montr6 P. G e h a n n o qui a present6 ou rappele q u e l q u e s u n e s d e s e t u d e s m e n e e s ou e n c o u r s p a r s o n equipe. 105
Plus de 150 praticiens ont 6t6 sollicit~s. Cinquante participent a d e s essais de p h a s e III et d e p h a s e IV dont t r e n t e p o u r d e s essais d e p h a s e III a v e c d e s pr61~vements bact~riologiques et biologiques.
E n f ~ v r i e r 91, 35% d e s H. influenzae i s o l 6 s 6 t a i e n t s 6 c r 6 t e u r s d e J~-lactamases. D'autres e t u d e s sont
• Avec c e t t e structure, ont et6 ou sont e n cours d e s ~tudes s u r : - Ies o t i t e s a i g u ~ s d e l'enfant : 1000 e n f a n t s paracent~s6s, dont la bacteriologie a 6t6 e t u d i e e s a n s retard, p a r l'interm~diaire dkm millieu P o r t a g e r m a m e n 6 p a r coursier dans les laboratoires de bact~riologie d e s H6pitaux Robert Debr~ et d e s Enfants Malades ;
EN GUISE DE CONCLUSION
e l l COUrS.
Quelles conclusions apr~s u n d~bat de ce t y p e ? • O n p e u t dire q u e l'unanimite s'est faite sur la possibilite d e s essais t h e r a p e u t i q u e s en ville clans les indications r e c o n n u e s . Les i n d i s p e n s a b l e s conditions de m~thodologie, rigueur, ~ventuels pr~l&vements bact6riologiques ne constituent pas des o b s t a c l e s i n s u r m o n t a b l e s , puisqu'ils ont d6j~ et6 surmont6s...
- l e s s i n u s i t e s aigu~s de r a d u l t e : 300 sujets ont d6j~ et6 ~tudi~s. 800 le seront a u printemps 91. L~ encore, la bact~riologie a et6 faite sans retard darts les laboratoires hospitalliers.
• Restent les indications plus dffficiles,pour lesquelles il est necessake de definir (lors d'essais !..) les sous-groupes auxquels l'antibiotherapie serait profitable. Mais ces sous-groupes, si l'on prend les crit~res evoqu6s par les diff6rents intervenants, pourfaient bien constituer la presque totaltt~ de la population 6tadi6e...
On congoit l°inter~t bact~riologique de c e s ~tudes g r a n d e echelle, offrant u n 5nstantan6' bacteriologique d a n s les pathologies. Ainsi darts les otites de l'enfant, on a la confirmation d u r61e principal d~/. influenzae (32,3%) suivi d e S. pneumoniae (28,5%).
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