- Email: [email protected]
Microangiopathie cérébrale et démence : de la physiopathologie aux perspectives thérapeutiques
Pratique Neurologique – FMC 2018;9:140–144
Démences et vaisseaux
Microangiopathie cérébrale et démence : de la physiopathologie aux perspectives thérapeutiques Cerebral microangiopathy and dementia: From pathophysiology to therapeutic perspectives G. Albaret a S. Debette a,b
a
Service de neurologie, CMRR, institut des maladies neurodégénératives, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33000 Bordeaux, France b Inserm, UMR 1219, Bordeaux Population Health Research Center, université de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
RÉSUMÉ
MOTS CLÉS
La démence est un enjeu majeur de santé publique pour lequel nous manquons actuellement de traitement curatif et préventif. Les atteintes vasculaires cérébrales, en particulier la microangiopathie, souvent « occulte », peuvent entraîner des troubles cognitifs majeurs, mais également agir en synergie avec les lésions neurodégénératives. La présence de facteurs de risques vasculaires en milieu de vie semble aussi augmenter le risque de démence à long terme. L'objectif de cet article est de mettre en lumière ces liens physiopathologiques, et les perspectives de prise en charge préventive des démences.
Démences Troubles cognitifs majeurs Facteurs de risque vasculaire Microangiopathie Prévention
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dementia Neurocognitive disorder Vascular risk factor Microangiopathy Small vessel disease Preventive care
SUMMARY Dementia is a major public health challenge for which we have no efficient curative or preventive treatment to date. Often "covert'' cerebrovascular disease, especially microangiopathy, can cause cognitive decline and dementia by itself, but can also have synergistic effects in conjunction with neurodegenerative lesions. Midlife exposure to vascular risk factors appears to increase the risk of dementia in late life. The objective of this article is to highlight these pathophysiological links and the potential for prevention of dementia from a vascular perspective.
KEYWORDS
© 2018 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
INTRODUCTION Près de 50 millions de personnes dans le monde sont atteintes de démence et il est attendu que ces chiffres soient multipliés par trois d'ici 2050 du fait de l'augmentation de l'espérance de vie et du vieillissement des populations [1]. L'impact de ces pathologies neurodégénératives est majeur, tant à l'échelle individuelle, que sur le plan social en termes de charge de soin. La maladie d'Alzheimer, associant amyloïdopathie et tauopathie, correspond à la forme la plus fréquente de trouble cognitif majeur. L'atteinte neurovasculaire
augmente également considérablement le risque de démence, et est fréquemment associée aux lésions neurodégénératives de type Alzheimer [2]. Face au vieillissement de la population, et en l'absence actuelle de traitement curatif, il est indispensable d'identifier des axes de prévention efficaces des démences, et leur composante vasculaire constitue une cible importante. Récemment, plusieurs études épidémiologiques ont suggéré une diminution de l'incidence et de la prévalence des démences à travers le monde [3,4], par exemple dans la Framinghan Heart study, où l'incidence est
Auteur correspondant : G. Albaret, Service de neurologie, CMRR, institut des maladies neurodégénératives, CHU de Bordeaux, place Amélie-RabaLéon, 33000 Bordeaux, France. Adresse e-mail : [email protected]
https://doi.org/10.1016/j.praneu.2018.02.003 © 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 140
Microangiopathie cérébrale et démence : de la physiopathologie aux perspectives thérapeutiques
passée en 30 ans de 3,6 à 2 % [5]. La réserve cognitive acquise par un niveau socio-éducatif plus élevé pourrait expliquer en partie le recul de l'âge d'entrée dans la démence, mais l'amélioration de la prise en charge des facteurs de risque vasculaires, notamment l'hypertension artérielle (HTA), représente également une explication potentielle, soulignant là aussi l'importance de s'intéresser à l'impact de la pathologie vasculaire sur le risque de démence. L'objectif de cet article est de mettre en lumière les liens épidémiologiques et physiopathologiques entre atteinte vasculaire cérébrale et risque de démence, et l'impact de la prise en charge des facteurs de risque vasculaire sur la prévention du déclin cognitif.
TROUBLES COGNITIFS SECONDAIRES AUX LÉSIONS CÉRÉBROVASCULAIRES Deux éléments sont nécessaires pour le diagnostic de trouble cognitif associé aux lésions cérébrovasculaires : une performance en-dessous des normes dans au moins un domaine aux tests neuropsychologiques, tenant compte de l'âge et du niveau éducatif, et la présence d'anomalies vasculaires en imagerie cérébrale. Ces lésions vasculaires peuvent être symptomatiques, associées à un accident vasculaire cérébral (AVC) ou « occultes ».
Troubles cognitifs post-AVC Les troubles cognitifs post-AVC peuvent être soit secondaires à une lésion unique sur une zone d'intérêt (ex. : le thalamus), soit à des atteintes multiples ou récidivantes avec aggravation cognitive en pallier. Le risque de développer une démence au décours d'un premier AVC est de 10 % et s'élève à plus de 30 % à la suite d'AVC multiples [6]. Des troubles cognitifs antérieurs à l'AVC sont souvent retrouvés et peuvent être dépistés à l'aide de questionnaires tels que l'IQCODE [6]. Selon une méta-analyse de 2009, environ 10 % des patients présentent un état démentiel avant leur premier AVC, soit deux fois plus qu'en population générale [6].
Troubles cognitifs et lésions cérébrovasculaires « occultes » Les atteintes vasculaires cérébrales occultes correspondent à un groupe hétérogène de lésions visualisées en imagerie cérébrale, extrêmement fréquentes en population générale âgée, parmi lesquelles on retrouve : les hypersignaux de substance blanche en IRM ou leucoaraïose, en hypersignal T2 et FLAIR ; les infarctus cérébraux silencieux, dit lacunaires lorsqu'ils sont < 15 mm de diamètre et de localisation profonde (à l'exclusion du cortex et du cervelet) ; les microsaignements détectés en hyposignal T2* [7]. Dans l'immense majorité des cas, ces lésions sont dues à une maladie des petites artères ou microangiopathie cérébrale. Les espaces périvasculaires dilatés ou de Virchow-Robin, longtemps considérés comme des variants anatomiques, sont constituent également un nouveau marqueur de microangiopathie cérébrale. Les lésions microvasculaires cérébrales seraient responsables à elles seules de 36 à 67 % des troubles neurocognitifs majeurs [8].
Démences et vaisseaux Les hypersignaux de substance blanche (HSB) peuvent être quantifiés par des logiciels automatisés ou à l'aide d'échelles visuelles semi-quantitatives telles que l'échelle de Scheltens ou de Fazekas. La présence d'HSB étendus est associée, selon une méta-analyse de 2010, à un risque accru de développer un AVC (triplé) ou une démence (doublé) [9]. Les infarctus silencieux et les microsaignements sont également associés à un risque accru d'AVC et de démence [10,11]. Une charge élevée en espaces périvasculaires dilatés semble aussi associée à un risque accru de démence, mais les données sont très peu nombreuses [12]. Les mécanismes par lesquels ces lésions cérébrovasculaires occultes contribuent au risque de démence sont probablement divers. Elles induisent un appauvrissement des connections cortico-sous-corticales au sein de la substance blanche [13– 15], avec un syndrome dysexécutif au premier plan. D'autres mécanismes pourraient inclure une interaction avec des lésions neurodégénératives de type Alzheimer, accélérant leur expression clinique [16], voire une causalité inverse par le biais d'une dégénérescence wallérienne ou d'une angiopathie amyloïde secondaire à la maladie d'Alzheimer [17,18], caractérisée par des dépôts de peptide Aß au niveau des parois vasculaires responsables d'AVC hémorragiques, de microsaignements et d'une sidérose corticale superficielle [19]. Plusieurs hypothèses physiopathologiques peuvent être avancées pour expliquer le lien entre maladie d'Alzheimer et atteinte neurovasculaire. La neuro-inflammation, fréquemment retrouvée dans les atteintes cérébrovasculaires, peut stimuler l'amyloïdogenèse [20]. En parallèle, le peptide b amyloïde est un puissant vasoconstricteur et pourrait ainsi contribuer à une perturbation de la régulation hémodynamique cérébrovasculaire [21]. La clairance de ce peptide pourrait être altérée par les lésions vasculaires cérébrales et en particulier l'atteinte microvasculaire [22].
IMPACT DES FACTEURS DE RISQUE VASCULAIRES ET DE LEUR TRAITEMENT SUR LE RISQUE DE DÉMENCE Près d'un tiers de cas de démence serait dû à des facteurs de risque potentiellement modifiables, notamment vasculaires [23,24]. L'HTA et la dyslipidémie sont les deux facteurs de risque les plus répandus dans la population générale, pour lesquels il existe des thérapeutiques efficaces. Connaître précisément leur impact sur le risque de démence est crucial dans l'exploration des stratégies de prévention de la démence.
Hypertension Artérielle (HTA) Le lien causal très fort entre HTA et risque d'AVC, à la fois ischémique et hémorragique est connu depuis longtemps [25]. L'HTA est aussi est facteur de risque majeur de lésions cérébrovasculaires occultes en imagerie cérébrale [26]. Toutefois, les données épidémiologiques sur le lien de l'HTA avec le déclin cognitif et la démence sont beaucoup plus hétérogènes. La présence d'HTA en milieu de vie apparaît associée avec un risque augmenté de déclin cognitif, surtout sur la vitesse de traitement et les fonctions exécutives [27], de démence et de maladie d'Alzheimer [28–30]. Ces associations ne sont pas retrouvées dans la plupart des études mesurant la pression artérielle à un âge très avancé. Plusieurs éléments peuvent expliquer ces résultats : les mesures de pression artérielle en
141
G. Albaret, S. Debette
Démences et vaisseaux milieu de vie représentent mieux l'exposition chronique à ce facteur de risque ; par ailleurs chez le sujet âgé la pression artérielle est modifiée par diverses comorbidités (perte de poids, déshydratation. . .) ou par certains médicaments ; enfin l'association entre HTA du sujet âgé et troubles cognitifs peut être modifiée par un biais de survie. L'impact des traitements anti-hypertenseurs sur le risque de démence reste discuté. Huit essais randomisés testant un traitement anti-hypertenseur contre placebo ont inclus une évaluation du risque de démence dans leurs critères de jugement, dont plusieurs arrêtés précocement du fait d'un bénéfice significatif sur le risque d'AVC. Malgré cet effet sur la prévention des évènements neurovasculaires, l'impact cognitif reste discutable. L'étude européenne SYST-EUR est celle ayant mis en évidence la plus forte réduction du risque cognitif, avec 50 % de démence en moins chez les sujets traités par inhibiteur calcique [31], avec toutefois une faible incidence de démence et un suivi moyen court de 2 ans. Une méta-analyse combinant l'ensemble de ces études n'a pas retrouvé de réduction significative de l'incidence des démences sous traitement anti-hypertenseur [32], sauf dans une analyse secondaire combinant les études utilisant un inhibiteur calcique ou un diurétique. Il est aujourd'hui éthiquement non concevable de comparer une stratégie anti-hypertensive à un placebo chez des patients hypertendus. Une piste serait de comparer une stratégie de prise en charge renforcée de l'HTA à une prise en charge « habituelle » dans une population identifiée comme étant à haut risque de déclin cognitif et de démence. L'étude multicentrique française LEOPOLD compare actuellement l'efficacité d'une prise en charge conventionnelle versus renforcée de la pression artérielle systolique (< 135mm d'Hg) chez des patients présentant une microangiopathie sévère (score de Fazekas 2). Le critère de jugement primaire est la progression du volume d'hypersignaux de la substance blanche en IRM sur 3 ans.
retrouvé de différence sur l'incidence des démences après 5 ans de suivi [40]. Néanmoins, l'analyse de la cognition était pour ces deux études un critère de jugement secondaire. Une plus longue durée de suivi serait intéressante, ainsi que l'utilisation de critères de jugement intermédiaires quantitatifs en imagerie cérébrale.
Dyslipidémie
Comme mentionné précédemment, les lésions cérébrovasculaires occultes sont fréquemment observées en imagerie cérébrale en population générale, leur fréquence augmentant drastiquement avec l'âge. Il n'existe actuellement aucune recommandation pour leur prise en charge. Néanmoins, plusieurs études épidémiologiques, ainsi que des analyses secondaires de l'essai PROGRESS, suggèrent qu'une prise en charge renforcée de la pression artérielle avec des objectifs plus bas que ceux recommandés en population générale pourrait ralentir la progression de ces lésions de microangiopathie « silencieuse » et le déclin cognitif associé [45,46]. L'essai LEOPOLD sus-cité a pour objectif de confirmer cette hypothèse. Une autre question qui se pose aux cliniciens dans ce contexte est celle de l'utilisation d'antiagrégants plaquettaires, parfois prescrits dans l'objectif de prévenir la survenue d'AVC ischémiques ou de nouvelles lésions cérébrovasculaires silencieuses, sans aucune preuve de leur efficacité et innocuité dans ce contexte. En effet, les lésions microangiopathiques occultes exposent aussi à un risque accru d'AVC hémorragique [47], qui pourrait être majoré par les antiplaquettaire.
De nombreuses études expérimentales et génétiques suggèrent un rôle important des voies métaboliques lipidiques dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer [33,34]. Toutefois, les données épidémiologiques sur l'association entre taux lipidiques et risque de démence sont conflictuelles [35]. Un peu comme pour l'HTA, la plupart des études retrouvant l'hypercholestérolémie comme facteur de risque de démence bénéficiaient d'un suivi prolongé et/ou de prélèvements sériques en milieu de vie [36,37]. Une analyse récente des données de la cohorte 3C, sur plus de 9000 participants en population générale française, âgés de 74 ans en moyenne à l'inclusion avec un suivi moyen de 7,9 ans, a mis en évidence qu'un taux élevé de cholestérol LDL et de cholestérol total à l'inclusion était associé à un risque accru de développer une démence, y compris une démence de type Alzheimer. Un taux élevé de triglycérides à l'inclusion était, quant à lui, associé à un risque plus élevé de développer une démence vasculaire [35], ce qui concorde avec l'association précédemment décrite entre atteinte microvasculaire cérébrale et triglycérides [38]. Les essais thérapeutiques existants n'ont pas démontré d'impact des statines sur le déclin cognitif et les risques de démence. L'étude PROSPER n'a pas retrouvé d'efficacité pravastatine sur les fonctions cognitives globales (Mini Mental State) comparé au groupe placebo sur 4 ans de suivi [39]. L'étude HPS, comparant la symvastatine au placebo n'a pas
142
Impact d'interventions multidomaines sur déclin cognitif et risque de démence L'approche multidomaine semble particulièrement séduisante dans la prévention du déclin cognitif associé à l'atteinte vasculaire. Elle comprend à des degrés variables une surveillance rapprochée des facteurs de risque vasculaire, une prise en charge rééducative associée à des conseils hygiéno-diététiques et des séances de stimulation cognitive. Dans l'essai ASPIS, une prise en charge multidomaine de 24 mois en post-AVC n'a pas retrouvé d'effet sur les fonctions cognitives [41]. L'étude MATP, incluant des patients non déments avec une plainte cognitive ou une altération de leur autonomie, n'a pas montré d'impact à trois ans de l'intervention multidomaine sur les fonctions cognitives [42]. Deux essais ont été conduits en population générale : l'étude FINGER, sur 2 ans, retrouvait une efficacité sur le maintien d'un score cognitif composite incluant les fonctions mnésiques et exécutives [43] ; l'étude preDIVA, sur 6 ans, ne retrouvait pas d'impact sur l'incidence des démences et le risque de survenu d'événement vasculaire [44]. La sélection de sujets à plus haut risque de déclin cognitif, à l'aide de biomarqueurs d'imagerie par exemple, pourrait être intéressante dans de futures études.
PRÉVENTION DU DÉCLIN COGNITIF ASSOCIÉ AUX LÉSIONS CÉRÉBROVASCULAIRES OCCULTES
CONCLUSION ET PERSPECTIVES L'impact de l'atteinte cérébrovasculaire et en particulier microangiopathie sur le déclin cognitif et le risque de démence dans
Microangiopathie cérébrale et démence : de la physiopathologie aux perspectives thérapeutiques
la population générale est majeur. Il constitue également une opportunité potentielle importante de prévention. Une identification plus précise des individus à particulièrement haut risque de développer une démence en lien avec une microangiopathie cérébrale permettrait de mieux cibler les populations susceptibles de bénéficier d'interventions à visée préventive. L'utilisation de biomarqueurs d'imagerie ou circulants pourrait être intéressante dans ce contexte. Une meilleure compréhension des mécanismes complexes liant microangiopathie et maladies neurodégénératives est également cruciale pour la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques.
Points essentiels Un tiers des démences serait dû à des facteurs de risques vasculaires modifiables, lien le plus fort retrouvé avec l'exposition à ces facteurs en milieu de vie. Il existe un lien particulièrement fort entre atteinte microvasculaire et démence. Il faut également prendre en compte la coexistence fréquente et la potentialisation des lésions microvasculaires et neurodégénératives.
Déclaration de liens d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
RÉFÉRENCES [1] WorldAlzheimerReport2015.pdf [Internet]. [cité 2018 Jan 4]. Disponible sur : https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. [2] Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C. Vascular risk factors and dementia: how to move forward? Neurology 2009;72(4):368–74. [3] Pérès K, Brayne C, Matharan F, Grasset L, Helmer C, Letenneur L, et al. Trends in prevalence of dementia in French farmers from two epidemiological cohorts. J Am Geriatr Soc 2017;65(2):415–20. [4] Ahmadi-Abhari S, Guzman-Castillo M, Bandosz P, Shipley MJ, Muniz-Terrera G, Singh-Manoux A, et al. Temporal trend in dementia incidence since 2002 and projections for prevalence in England and Wales to 2040: modelling study. BMJ 2017;358: j2856. [5] Satizabal CL, Beiser AS, Chouraki V, Chêne G, Dufouil C, Seshadri S. Incidence of dementia over three decades in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 2016;374(6):523–32. [6] Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2009;8(11):1006–18. [7] Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, Cordonnier C, Fazekas F, Frayne R, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013;12(8):822–38. [8] Mijajlović MD, Pavlović A, Brainin M, Heiss W-D, Quinn TJ, IhleHansen HB, et al. Post-stroke dementia – a comprehensive review. BMC Med 2017;15:11.
Démences et vaisseaux [9] Debette S, Markus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;341:c3666. [10] Vermeer SE, Longstreth WT, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurol 2007;6(7):611–9. [11] Akoudad S, Wolters FJ, Viswanathan A, de Bruijn RF, van der Lugt A, Hofman A, et al. Association of cerebral microbleeds with cognitive decline and dementia. JAMA Neurol 2016;73(8): 934–43. [12] Zhu Y-C, Dufouil C, Soumaré A, Mazoyer B, Chabriat H, Tzourio C. High degree of dilated Virchow-Robin spaces on MRI is associated with increased risk of dementia. J Alzheimers Dis 2010;22(2):663–72. [13] O'Sullivan M, Morris RG, Huckstep B, Jones DK, Williams SCR, Markus HS. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(3):441–7. [14] Lawrence AJ, Chung AW, Morris RG, Markus HS, Barrick TR. Structural network efficiency is associated with cognitive impairment in small-vessel disease. Neurology 2014;83(4):304–11. [15] Tuladhar AM, van Uden IWM, Rutten-Jacobs LCA, Lawrence A, van der Holst H, van Norden A, et al. Structural network efficiency predicts conversion to dementia. Neurology 2016;86(12):1112–9. [16] Arvanitakis Z, Capuano AW, Leurgans SE, Bennett DA, Schneider JA. Relation of cerebral vessel disease to Alzheimer's disease dementia and cognitive function in elderly people: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2016;15(9):934–43. [17] Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Cerebral amyloid angiopathy pathology and cognitive domains in older persons. Ann Neurol 2011;69(2):320–7. [18] Boyle PA, Yu L, Nag S, Leurgans S, Wilson RS, Bennett DA, et al. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons. Neurology 2015;85(22): 1930–6. [19] Greenberg SM, Gurol ME, Rosand J, Smith EE. Amyloid angiopathy-related vascular cognitive impairment. Stroke 2004;35(11 Suppl. 1):2616–9. [20] Chen C-H, Zhou W, Liu S, Deng Y, Cai F, Tone M, et al. Increased NF-kB signalling up-regulates BACE1 expression and its therapeutic potential in Alzheimer's disease. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15(1):77–90. [21] Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 2004;5(5):347–60. [22] Iadecola C. The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease. Neuron 2017;96(1):17–42. [23] Norton S, Matthews FE, Barnes DE, Yaffe K, Brayne C. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol 2014;13(8):788–94. [24] de Bruijn RFAG, Bos MJ, Portegies MLP, Hofman A, Franco OH, Koudstaal PJ, et al. The potential for prevention of dementia across two decades: the prospective, population-based Rotterdam Study. BMC Med 2015;13:132. [25] O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet Lond Engl 2010;9735(376):112–23. [26] Tzourio C, Laurent S, Debette S. Is hypertension associated with an accelerated aging of the brain? Hypertension 2014;63(5): 894–903. [27] Elias MF, Wolf PA, D'Agostino RB, Cobb J, White LR. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1993;138(6):353–64.
143
Démences et vaisseaux [28] Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet Lond Engl 1996;347(9009):1141–5. [29] Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, Masaki K, Foley D, White LR, et al. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging 2000;21(1):49–55. [30] Kivipelto M, Helkala E-L, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen K, et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ 2001;322(7300):1447–51. [31] Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet Lond Engl 1998;352(9137):1347–51. [32] Staessen JA, Thijs L, Richart T, Odili AN, Birkenhäger WH. Placebo-controlled trials of blood pressure-lowering therapies for primary prevention of dementia. Hypertens Dallas Tex 2011;57(2): e61979–87. [33] Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders. Lancet Neurol 2011;10(3):241–52. [34] Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, Bellenguez C, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet 2013;45(12):1452–8. [35] Schilling S, Tzourio C, Soumaré A, Kaffashian S, Dartigues J-F, Ancelin M-L, et al. Differential associations of plasma lipids with incident dementia and dementia subtypes in the 3C Study: a longitudinal, population-based prospective cohort study. PLOS Med 2017;14(3):e1002265. [36] Kivipelto M, Helkala E-L, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen K, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Ann Intern Med 2002;137(3):149–55. [37] Solomon A, Kivipelto M, Wolozin B, Zhou J, Whitmer RA. Midlife serum cholesterol and increased risk of Alzheimer's and vascular dementia three decades later. Dement Geriatr Cogn Disord 2009;28(1):75–80. [38] Schilling S, Tzourio C, Dufouil C, Zhu Y, Berr C, Alpérovitch A, et al. Plasma lipids and cerebral small vessel disease. Neurology 2014;83(20):1844–52.
144
G. Albaret, S. Debette
[39] Trompet S, van Vliet P, de Craen AJM, Jolles J, Buckley BM, Murphy MB, et al. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol 2010;257(1):85–90. [40] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 2002;360(9326):7–22. [41] Matz K, Teuschl Y, Firlinger B, Dachenhausen A, Keindl M, Seyfang L, et al. Multidomain lifestyle interventions for the prevention of cognitive decline after ischemic stroke: randomized trial. Stroke 2015;46(10):2874–80. [42] Andrieu S, Guyonnet S, Coley N, Cantet C, Bonnefoy M, Bordes S, et al. Effect of long-term omega 3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2017;16(5):377–89. [43] Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, Levälahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet 2015;385 (9984):2255–63. [44] Moll van Charante EP, Richard E, Eurelings LS, van Dalen J-W, Ligthart SA, van Bussel EF, et al. Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia (preDIVA): a cluster-randomised controlled trial. Lancet Lond Engl 2016;388(10046):797–805. [45] Dufouil C, Chalmers J, Coskun O, Besançon V, Bousser M-G, Guillon P, et al. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (perindopril protection against recurrent stroke study) magnetic resonance imaging substudy. Circulation 2005;112(11):1644–50. [46] Godin O, Tzourio C, Maillard P, Mazoyer B, Dufouil C. Antihypertensive treatment and change in blood pressure are associated with the progression of white matter lesion volumes: the Three-City (3C)-Dijon Magnetic Resonance Imaging Study. Circulation 2011;123(3):266–73. [47] Kaffashian S, Tzourio C, Zhu Y-C, Mazoyer B, Debette S. Differential effect of white-matter lesions and covert brain infarcts on the risk of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. Stroke 2016;47(7):1923–5.
Démences et vaisseaux
Microangiopathie cérébrale et démence : de la physiopathologie aux perspectives thérapeutiques Cerebral microangiopathy and dementia: From pathophysiology to therapeutic perspectives G. Albaret a S. Debette a,b
a
Service de neurologie, CMRR, institut des maladies neurodégénératives, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33000 Bordeaux, France b Inserm, UMR 1219, Bordeaux Population Health Research Center, université de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France
RÉSUMÉ
MOTS CLÉS
La démence est un enjeu majeur de santé publique pour lequel nous manquons actuellement de traitement curatif et préventif. Les atteintes vasculaires cérébrales, en particulier la microangiopathie, souvent « occulte », peuvent entraîner des troubles cognitifs majeurs, mais également agir en synergie avec les lésions neurodégénératives. La présence de facteurs de risques vasculaires en milieu de vie semble aussi augmenter le risque de démence à long terme. L'objectif de cet article est de mettre en lumière ces liens physiopathologiques, et les perspectives de prise en charge préventive des démences.
Démences Troubles cognitifs majeurs Facteurs de risque vasculaire Microangiopathie Prévention
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dementia Neurocognitive disorder Vascular risk factor Microangiopathy Small vessel disease Preventive care
SUMMARY Dementia is a major public health challenge for which we have no efficient curative or preventive treatment to date. Often "covert'' cerebrovascular disease, especially microangiopathy, can cause cognitive decline and dementia by itself, but can also have synergistic effects in conjunction with neurodegenerative lesions. Midlife exposure to vascular risk factors appears to increase the risk of dementia in late life. The objective of this article is to highlight these pathophysiological links and the potential for prevention of dementia from a vascular perspective.
KEYWORDS
© 2018 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
INTRODUCTION Près de 50 millions de personnes dans le monde sont atteintes de démence et il est attendu que ces chiffres soient multipliés par trois d'ici 2050 du fait de l'augmentation de l'espérance de vie et du vieillissement des populations [1]. L'impact de ces pathologies neurodégénératives est majeur, tant à l'échelle individuelle, que sur le plan social en termes de charge de soin. La maladie d'Alzheimer, associant amyloïdopathie et tauopathie, correspond à la forme la plus fréquente de trouble cognitif majeur. L'atteinte neurovasculaire
augmente également considérablement le risque de démence, et est fréquemment associée aux lésions neurodégénératives de type Alzheimer [2]. Face au vieillissement de la population, et en l'absence actuelle de traitement curatif, il est indispensable d'identifier des axes de prévention efficaces des démences, et leur composante vasculaire constitue une cible importante. Récemment, plusieurs études épidémiologiques ont suggéré une diminution de l'incidence et de la prévalence des démences à travers le monde [3,4], par exemple dans la Framinghan Heart study, où l'incidence est
Auteur correspondant : G. Albaret, Service de neurologie, CMRR, institut des maladies neurodégénératives, CHU de Bordeaux, place Amélie-RabaLéon, 33000 Bordeaux, France. Adresse e-mail : [email protected]
https://doi.org/10.1016/j.praneu.2018.02.003 © 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 140
Microangiopathie cérébrale et démence : de la physiopathologie aux perspectives thérapeutiques
passée en 30 ans de 3,6 à 2 % [5]. La réserve cognitive acquise par un niveau socio-éducatif plus élevé pourrait expliquer en partie le recul de l'âge d'entrée dans la démence, mais l'amélioration de la prise en charge des facteurs de risque vasculaires, notamment l'hypertension artérielle (HTA), représente également une explication potentielle, soulignant là aussi l'importance de s'intéresser à l'impact de la pathologie vasculaire sur le risque de démence. L'objectif de cet article est de mettre en lumière les liens épidémiologiques et physiopathologiques entre atteinte vasculaire cérébrale et risque de démence, et l'impact de la prise en charge des facteurs de risque vasculaire sur la prévention du déclin cognitif.
TROUBLES COGNITIFS SECONDAIRES AUX LÉSIONS CÉRÉBROVASCULAIRES Deux éléments sont nécessaires pour le diagnostic de trouble cognitif associé aux lésions cérébrovasculaires : une performance en-dessous des normes dans au moins un domaine aux tests neuropsychologiques, tenant compte de l'âge et du niveau éducatif, et la présence d'anomalies vasculaires en imagerie cérébrale. Ces lésions vasculaires peuvent être symptomatiques, associées à un accident vasculaire cérébral (AVC) ou « occultes ».
Troubles cognitifs post-AVC Les troubles cognitifs post-AVC peuvent être soit secondaires à une lésion unique sur une zone d'intérêt (ex. : le thalamus), soit à des atteintes multiples ou récidivantes avec aggravation cognitive en pallier. Le risque de développer une démence au décours d'un premier AVC est de 10 % et s'élève à plus de 30 % à la suite d'AVC multiples [6]. Des troubles cognitifs antérieurs à l'AVC sont souvent retrouvés et peuvent être dépistés à l'aide de questionnaires tels que l'IQCODE [6]. Selon une méta-analyse de 2009, environ 10 % des patients présentent un état démentiel avant leur premier AVC, soit deux fois plus qu'en population générale [6].
Troubles cognitifs et lésions cérébrovasculaires « occultes » Les atteintes vasculaires cérébrales occultes correspondent à un groupe hétérogène de lésions visualisées en imagerie cérébrale, extrêmement fréquentes en population générale âgée, parmi lesquelles on retrouve : les hypersignaux de substance blanche en IRM ou leucoaraïose, en hypersignal T2 et FLAIR ; les infarctus cérébraux silencieux, dit lacunaires lorsqu'ils sont < 15 mm de diamètre et de localisation profonde (à l'exclusion du cortex et du cervelet) ; les microsaignements détectés en hyposignal T2* [7]. Dans l'immense majorité des cas, ces lésions sont dues à une maladie des petites artères ou microangiopathie cérébrale. Les espaces périvasculaires dilatés ou de Virchow-Robin, longtemps considérés comme des variants anatomiques, sont constituent également un nouveau marqueur de microangiopathie cérébrale. Les lésions microvasculaires cérébrales seraient responsables à elles seules de 36 à 67 % des troubles neurocognitifs majeurs [8].
Démences et vaisseaux Les hypersignaux de substance blanche (HSB) peuvent être quantifiés par des logiciels automatisés ou à l'aide d'échelles visuelles semi-quantitatives telles que l'échelle de Scheltens ou de Fazekas. La présence d'HSB étendus est associée, selon une méta-analyse de 2010, à un risque accru de développer un AVC (triplé) ou une démence (doublé) [9]. Les infarctus silencieux et les microsaignements sont également associés à un risque accru d'AVC et de démence [10,11]. Une charge élevée en espaces périvasculaires dilatés semble aussi associée à un risque accru de démence, mais les données sont très peu nombreuses [12]. Les mécanismes par lesquels ces lésions cérébrovasculaires occultes contribuent au risque de démence sont probablement divers. Elles induisent un appauvrissement des connections cortico-sous-corticales au sein de la substance blanche [13– 15], avec un syndrome dysexécutif au premier plan. D'autres mécanismes pourraient inclure une interaction avec des lésions neurodégénératives de type Alzheimer, accélérant leur expression clinique [16], voire une causalité inverse par le biais d'une dégénérescence wallérienne ou d'une angiopathie amyloïde secondaire à la maladie d'Alzheimer [17,18], caractérisée par des dépôts de peptide Aß au niveau des parois vasculaires responsables d'AVC hémorragiques, de microsaignements et d'une sidérose corticale superficielle [19]. Plusieurs hypothèses physiopathologiques peuvent être avancées pour expliquer le lien entre maladie d'Alzheimer et atteinte neurovasculaire. La neuro-inflammation, fréquemment retrouvée dans les atteintes cérébrovasculaires, peut stimuler l'amyloïdogenèse [20]. En parallèle, le peptide b amyloïde est un puissant vasoconstricteur et pourrait ainsi contribuer à une perturbation de la régulation hémodynamique cérébrovasculaire [21]. La clairance de ce peptide pourrait être altérée par les lésions vasculaires cérébrales et en particulier l'atteinte microvasculaire [22].
IMPACT DES FACTEURS DE RISQUE VASCULAIRES ET DE LEUR TRAITEMENT SUR LE RISQUE DE DÉMENCE Près d'un tiers de cas de démence serait dû à des facteurs de risque potentiellement modifiables, notamment vasculaires [23,24]. L'HTA et la dyslipidémie sont les deux facteurs de risque les plus répandus dans la population générale, pour lesquels il existe des thérapeutiques efficaces. Connaître précisément leur impact sur le risque de démence est crucial dans l'exploration des stratégies de prévention de la démence.
Hypertension Artérielle (HTA) Le lien causal très fort entre HTA et risque d'AVC, à la fois ischémique et hémorragique est connu depuis longtemps [25]. L'HTA est aussi est facteur de risque majeur de lésions cérébrovasculaires occultes en imagerie cérébrale [26]. Toutefois, les données épidémiologiques sur le lien de l'HTA avec le déclin cognitif et la démence sont beaucoup plus hétérogènes. La présence d'HTA en milieu de vie apparaît associée avec un risque augmenté de déclin cognitif, surtout sur la vitesse de traitement et les fonctions exécutives [27], de démence et de maladie d'Alzheimer [28–30]. Ces associations ne sont pas retrouvées dans la plupart des études mesurant la pression artérielle à un âge très avancé. Plusieurs éléments peuvent expliquer ces résultats : les mesures de pression artérielle en
141
G. Albaret, S. Debette
Démences et vaisseaux milieu de vie représentent mieux l'exposition chronique à ce facteur de risque ; par ailleurs chez le sujet âgé la pression artérielle est modifiée par diverses comorbidités (perte de poids, déshydratation. . .) ou par certains médicaments ; enfin l'association entre HTA du sujet âgé et troubles cognitifs peut être modifiée par un biais de survie. L'impact des traitements anti-hypertenseurs sur le risque de démence reste discuté. Huit essais randomisés testant un traitement anti-hypertenseur contre placebo ont inclus une évaluation du risque de démence dans leurs critères de jugement, dont plusieurs arrêtés précocement du fait d'un bénéfice significatif sur le risque d'AVC. Malgré cet effet sur la prévention des évènements neurovasculaires, l'impact cognitif reste discutable. L'étude européenne SYST-EUR est celle ayant mis en évidence la plus forte réduction du risque cognitif, avec 50 % de démence en moins chez les sujets traités par inhibiteur calcique [31], avec toutefois une faible incidence de démence et un suivi moyen court de 2 ans. Une méta-analyse combinant l'ensemble de ces études n'a pas retrouvé de réduction significative de l'incidence des démences sous traitement anti-hypertenseur [32], sauf dans une analyse secondaire combinant les études utilisant un inhibiteur calcique ou un diurétique. Il est aujourd'hui éthiquement non concevable de comparer une stratégie anti-hypertensive à un placebo chez des patients hypertendus. Une piste serait de comparer une stratégie de prise en charge renforcée de l'HTA à une prise en charge « habituelle » dans une population identifiée comme étant à haut risque de déclin cognitif et de démence. L'étude multicentrique française LEOPOLD compare actuellement l'efficacité d'une prise en charge conventionnelle versus renforcée de la pression artérielle systolique (< 135mm d'Hg) chez des patients présentant une microangiopathie sévère (score de Fazekas 2). Le critère de jugement primaire est la progression du volume d'hypersignaux de la substance blanche en IRM sur 3 ans.
retrouvé de différence sur l'incidence des démences après 5 ans de suivi [40]. Néanmoins, l'analyse de la cognition était pour ces deux études un critère de jugement secondaire. Une plus longue durée de suivi serait intéressante, ainsi que l'utilisation de critères de jugement intermédiaires quantitatifs en imagerie cérébrale.
Dyslipidémie
Comme mentionné précédemment, les lésions cérébrovasculaires occultes sont fréquemment observées en imagerie cérébrale en population générale, leur fréquence augmentant drastiquement avec l'âge. Il n'existe actuellement aucune recommandation pour leur prise en charge. Néanmoins, plusieurs études épidémiologiques, ainsi que des analyses secondaires de l'essai PROGRESS, suggèrent qu'une prise en charge renforcée de la pression artérielle avec des objectifs plus bas que ceux recommandés en population générale pourrait ralentir la progression de ces lésions de microangiopathie « silencieuse » et le déclin cognitif associé [45,46]. L'essai LEOPOLD sus-cité a pour objectif de confirmer cette hypothèse. Une autre question qui se pose aux cliniciens dans ce contexte est celle de l'utilisation d'antiagrégants plaquettaires, parfois prescrits dans l'objectif de prévenir la survenue d'AVC ischémiques ou de nouvelles lésions cérébrovasculaires silencieuses, sans aucune preuve de leur efficacité et innocuité dans ce contexte. En effet, les lésions microangiopathiques occultes exposent aussi à un risque accru d'AVC hémorragique [47], qui pourrait être majoré par les antiplaquettaire.
De nombreuses études expérimentales et génétiques suggèrent un rôle important des voies métaboliques lipidiques dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer [33,34]. Toutefois, les données épidémiologiques sur l'association entre taux lipidiques et risque de démence sont conflictuelles [35]. Un peu comme pour l'HTA, la plupart des études retrouvant l'hypercholestérolémie comme facteur de risque de démence bénéficiaient d'un suivi prolongé et/ou de prélèvements sériques en milieu de vie [36,37]. Une analyse récente des données de la cohorte 3C, sur plus de 9000 participants en population générale française, âgés de 74 ans en moyenne à l'inclusion avec un suivi moyen de 7,9 ans, a mis en évidence qu'un taux élevé de cholestérol LDL et de cholestérol total à l'inclusion était associé à un risque accru de développer une démence, y compris une démence de type Alzheimer. Un taux élevé de triglycérides à l'inclusion était, quant à lui, associé à un risque plus élevé de développer une démence vasculaire [35], ce qui concorde avec l'association précédemment décrite entre atteinte microvasculaire cérébrale et triglycérides [38]. Les essais thérapeutiques existants n'ont pas démontré d'impact des statines sur le déclin cognitif et les risques de démence. L'étude PROSPER n'a pas retrouvé d'efficacité pravastatine sur les fonctions cognitives globales (Mini Mental State) comparé au groupe placebo sur 4 ans de suivi [39]. L'étude HPS, comparant la symvastatine au placebo n'a pas
142
Impact d'interventions multidomaines sur déclin cognitif et risque de démence L'approche multidomaine semble particulièrement séduisante dans la prévention du déclin cognitif associé à l'atteinte vasculaire. Elle comprend à des degrés variables une surveillance rapprochée des facteurs de risque vasculaire, une prise en charge rééducative associée à des conseils hygiéno-diététiques et des séances de stimulation cognitive. Dans l'essai ASPIS, une prise en charge multidomaine de 24 mois en post-AVC n'a pas retrouvé d'effet sur les fonctions cognitives [41]. L'étude MATP, incluant des patients non déments avec une plainte cognitive ou une altération de leur autonomie, n'a pas montré d'impact à trois ans de l'intervention multidomaine sur les fonctions cognitives [42]. Deux essais ont été conduits en population générale : l'étude FINGER, sur 2 ans, retrouvait une efficacité sur le maintien d'un score cognitif composite incluant les fonctions mnésiques et exécutives [43] ; l'étude preDIVA, sur 6 ans, ne retrouvait pas d'impact sur l'incidence des démences et le risque de survenu d'événement vasculaire [44]. La sélection de sujets à plus haut risque de déclin cognitif, à l'aide de biomarqueurs d'imagerie par exemple, pourrait être intéressante dans de futures études.
PRÉVENTION DU DÉCLIN COGNITIF ASSOCIÉ AUX LÉSIONS CÉRÉBROVASCULAIRES OCCULTES
CONCLUSION ET PERSPECTIVES L'impact de l'atteinte cérébrovasculaire et en particulier microangiopathie sur le déclin cognitif et le risque de démence dans
Microangiopathie cérébrale et démence : de la physiopathologie aux perspectives thérapeutiques
la population générale est majeur. Il constitue également une opportunité potentielle importante de prévention. Une identification plus précise des individus à particulièrement haut risque de développer une démence en lien avec une microangiopathie cérébrale permettrait de mieux cibler les populations susceptibles de bénéficier d'interventions à visée préventive. L'utilisation de biomarqueurs d'imagerie ou circulants pourrait être intéressante dans ce contexte. Une meilleure compréhension des mécanismes complexes liant microangiopathie et maladies neurodégénératives est également cruciale pour la découverte de nouvelles pistes thérapeutiques.
Points essentiels Un tiers des démences serait dû à des facteurs de risques vasculaires modifiables, lien le plus fort retrouvé avec l'exposition à ces facteurs en milieu de vie. Il existe un lien particulièrement fort entre atteinte microvasculaire et démence. Il faut également prendre en compte la coexistence fréquente et la potentialisation des lésions microvasculaires et neurodégénératives.
Déclaration de liens d'intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
RÉFÉRENCES [1] WorldAlzheimerReport2015.pdf [Internet]. [cité 2018 Jan 4]. Disponible sur : https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. [2] Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C. Vascular risk factors and dementia: how to move forward? Neurology 2009;72(4):368–74. [3] Pérès K, Brayne C, Matharan F, Grasset L, Helmer C, Letenneur L, et al. Trends in prevalence of dementia in French farmers from two epidemiological cohorts. J Am Geriatr Soc 2017;65(2):415–20. [4] Ahmadi-Abhari S, Guzman-Castillo M, Bandosz P, Shipley MJ, Muniz-Terrera G, Singh-Manoux A, et al. Temporal trend in dementia incidence since 2002 and projections for prevalence in England and Wales to 2040: modelling study. BMJ 2017;358: j2856. [5] Satizabal CL, Beiser AS, Chouraki V, Chêne G, Dufouil C, Seshadri S. Incidence of dementia over three decades in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 2016;374(6):523–32. [6] Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2009;8(11):1006–18. [7] Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, Cordonnier C, Fazekas F, Frayne R, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol 2013;12(8):822–38. [8] Mijajlović MD, Pavlović A, Brainin M, Heiss W-D, Quinn TJ, IhleHansen HB, et al. Post-stroke dementia – a comprehensive review. BMC Med 2017;15:11.
Démences et vaisseaux [9] Debette S, Markus HS. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;341:c3666. [10] Vermeer SE, Longstreth WT, Koudstaal PJ. Silent brain infarcts: a systematic review. Lancet Neurol 2007;6(7):611–9. [11] Akoudad S, Wolters FJ, Viswanathan A, de Bruijn RF, van der Lugt A, Hofman A, et al. Association of cerebral microbleeds with cognitive decline and dementia. JAMA Neurol 2016;73(8): 934–43. [12] Zhu Y-C, Dufouil C, Soumaré A, Mazoyer B, Chabriat H, Tzourio C. High degree of dilated Virchow-Robin spaces on MRI is associated with increased risk of dementia. J Alzheimers Dis 2010;22(2):663–72. [13] O'Sullivan M, Morris RG, Huckstep B, Jones DK, Williams SCR, Markus HS. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(3):441–7. [14] Lawrence AJ, Chung AW, Morris RG, Markus HS, Barrick TR. Structural network efficiency is associated with cognitive impairment in small-vessel disease. Neurology 2014;83(4):304–11. [15] Tuladhar AM, van Uden IWM, Rutten-Jacobs LCA, Lawrence A, van der Holst H, van Norden A, et al. Structural network efficiency predicts conversion to dementia. Neurology 2016;86(12):1112–9. [16] Arvanitakis Z, Capuano AW, Leurgans SE, Bennett DA, Schneider JA. Relation of cerebral vessel disease to Alzheimer's disease dementia and cognitive function in elderly people: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2016;15(9):934–43. [17] Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Cerebral amyloid angiopathy pathology and cognitive domains in older persons. Ann Neurol 2011;69(2):320–7. [18] Boyle PA, Yu L, Nag S, Leurgans S, Wilson RS, Bennett DA, et al. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons. Neurology 2015;85(22): 1930–6. [19] Greenberg SM, Gurol ME, Rosand J, Smith EE. Amyloid angiopathy-related vascular cognitive impairment. Stroke 2004;35(11 Suppl. 1):2616–9. [20] Chen C-H, Zhou W, Liu S, Deng Y, Cai F, Tone M, et al. Increased NF-kB signalling up-regulates BACE1 expression and its therapeutic potential in Alzheimer's disease. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15(1):77–90. [21] Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 2004;5(5):347–60. [22] Iadecola C. The neurovascular unit coming of age: a journey through neurovascular coupling in health and disease. Neuron 2017;96(1):17–42. [23] Norton S, Matthews FE, Barnes DE, Yaffe K, Brayne C. Potential for primary prevention of Alzheimer's disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol 2014;13(8):788–94. [24] de Bruijn RFAG, Bos MJ, Portegies MLP, Hofman A, Franco OH, Koudstaal PJ, et al. The potential for prevention of dementia across two decades: the prospective, population-based Rotterdam Study. BMC Med 2015;13:132. [25] O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet Lond Engl 2010;9735(376):112–23. [26] Tzourio C, Laurent S, Debette S. Is hypertension associated with an accelerated aging of the brain? Hypertension 2014;63(5): 894–903. [27] Elias MF, Wolf PA, D'Agostino RB, Cobb J, White LR. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol 1993;138(6):353–64.
143
Démences et vaisseaux [28] Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet Lond Engl 1996;347(9009):1141–5. [29] Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, Masaki K, Foley D, White LR, et al. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging 2000;21(1):49–55. [30] Kivipelto M, Helkala E-L, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen K, et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ 2001;322(7300):1447–51. [31] Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled systolic hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet Lond Engl 1998;352(9137):1347–51. [32] Staessen JA, Thijs L, Richart T, Odili AN, Birkenhäger WH. Placebo-controlled trials of blood pressure-lowering therapies for primary prevention of dementia. Hypertens Dallas Tex 2011;57(2): e61979–87. [33] Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders. Lancet Neurol 2011;10(3):241–52. [34] Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, Bellenguez C, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease. Nat Genet 2013;45(12):1452–8. [35] Schilling S, Tzourio C, Soumaré A, Kaffashian S, Dartigues J-F, Ancelin M-L, et al. Differential associations of plasma lipids with incident dementia and dementia subtypes in the 3C Study: a longitudinal, population-based prospective cohort study. PLOS Med 2017;14(3):e1002265. [36] Kivipelto M, Helkala E-L, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen K, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease. Ann Intern Med 2002;137(3):149–55. [37] Solomon A, Kivipelto M, Wolozin B, Zhou J, Whitmer RA. Midlife serum cholesterol and increased risk of Alzheimer's and vascular dementia three decades later. Dement Geriatr Cogn Disord 2009;28(1):75–80. [38] Schilling S, Tzourio C, Dufouil C, Zhu Y, Berr C, Alpérovitch A, et al. Plasma lipids and cerebral small vessel disease. Neurology 2014;83(20):1844–52.
144
G. Albaret, S. Debette
[39] Trompet S, van Vliet P, de Craen AJM, Jolles J, Buckley BM, Murphy MB, et al. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol 2010;257(1):85–90. [40] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 2002;360(9326):7–22. [41] Matz K, Teuschl Y, Firlinger B, Dachenhausen A, Keindl M, Seyfang L, et al. Multidomain lifestyle interventions for the prevention of cognitive decline after ischemic stroke: randomized trial. Stroke 2015;46(10):2874–80. [42] Andrieu S, Guyonnet S, Coley N, Cantet C, Bonnefoy M, Bordes S, et al. Effect of long-term omega 3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2017;16(5):377–89. [43] Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, Levälahti E, Ahtiluoto S, Antikainen R, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet 2015;385 (9984):2255–63. [44] Moll van Charante EP, Richard E, Eurelings LS, van Dalen J-W, Ligthart SA, van Bussel EF, et al. Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia (preDIVA): a cluster-randomised controlled trial. Lancet Lond Engl 2016;388(10046):797–805. [45] Dufouil C, Chalmers J, Coskun O, Besançon V, Bousser M-G, Guillon P, et al. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (perindopril protection against recurrent stroke study) magnetic resonance imaging substudy. Circulation 2005;112(11):1644–50. [46] Godin O, Tzourio C, Maillard P, Mazoyer B, Dufouil C. Antihypertensive treatment and change in blood pressure are associated with the progression of white matter lesion volumes: the Three-City (3C)-Dijon Magnetic Resonance Imaging Study. Circulation 2011;123(3):266–73. [47] Kaffashian S, Tzourio C, Zhu Y-C, Mazoyer B, Debette S. Differential effect of white-matter lesions and covert brain infarcts on the risk of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage. Stroke 2016;47(7):1923–5.