Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux

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Mise au point

Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux Modifications of immunity in obesity: The impact on the risk of infection R. Meckenstock ∗ , A. Therby Service de médecine interne et de maladies infectieuses, centre hospitalier de Versailles, 177, rue de Versailles, 78150 Le Chesnay, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Obésité Immunité Infection

r é s u m é L’obésité, en augmentation constante à l’échelle mondiale, est devenue un enjeu majeur de santé publique. L’expérience clinique, soutenue par de nombreuses études, montre qu’elle constitue un facteur de risque pour les pathologies cardiovasculaires, métaboliques, cancéreuses mais aussi infectieuses. Dans cette revue, nous résumons les connaissances actuelles sur les propriétés et les fonctions immunologiques du tissu adipeux, et ses altérations chez les sujets obèses chez lesquels le fléchissement pro-inflammatoire se répercute sur l’ensemble de l’organisme. Nous discuterons aussi l’impact de cette inflammation chronique sur la réaction inflammatoire aiguë lors d’un épisode infectieux. Les caractéristiques très probablement altérées de la réponse immunitaire anti-infectieuse ne sont pas bien connues à l’heure actuelle et mériteraient de faire l’objet d’études approfondies. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Obesity Immunity Infection

Incidence of obesity is constantly rising all over the world; obesity has developed into an important problem of public health. Clinical experience, supported by many clinical trials, shows that obesity constitutes a risk factor for numerous cardiovascular, metabolic, cancer and even infectious diseases. In this revue we summarize the present knowledge on immunological properties and functions of adipose tissue and their modifications in obese subjects, with a bending to a potentially deleterious chronic inflammatory state. We will discuss the negative impact of this chronic inflammation on physiological acute inflammatory reaction during infectious episodes. However, the modifications of anti-infectious immune response in obese subjects are not well known at present and need further investigations. © 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Généralités 1.1. L’obésité : une maladie en progression L’obésité (définie pour un indice de masse corporelle [IMC] supérieur à 30) est devenue un enjeu de santé publique avec d’importantes conséquences médico-économiques. Elle est en constante augmentation en France et dans le monde, y compris dans les pays émergents, avec des régions où plus de 30 % de la

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Meckenstock).

population est atteinte [1]. L’étude ObEpi [2] publiée en 2012 révèle que 32,3 % des Franc¸ais souffrent de surpoids (IMC > 25), 15 % d’obésité (IMC > 30) et 1,2 % d’obésité morbide (IMC > 40) ; ces chiffres ont plus que doublé depuis 1997, voire quadruplé en ce qui concerne l’obésité morbide. Au plan mondial, la prévalence de l’obésité a également été multipliée par 2 entre 1980 et 2013, avec aujourd’hui 1,4 milliards de personnes en surpoids et 500 millions d’obèses [3,4]. Les deux tiers de la population mondiale habitent dans des pays où l’obésité pèse plus sur la mortalité globale que la dénutrition. L’ampleur de cette « épidémie » concerne aujourd’hui de plus en plus l’enfance et l’adolescence, entraînant un surcroît d’invalidité et de mortalité précoce à l’âge adulte. L’obésité résulte de l’incapacité du système réglant les réserves énergétiques à faire

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013 0248-8663/© 2015 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Meckenstock R, Therby A. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013

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face aux évolutions des modes de vie [5]. Des facteurs génétiques (pour 30 à 80 %), le plus souvent polygéniques, s’associent aux facteurs environnementaux [6,7]. Les cas d’obésité d’origine monogénique sont rares. Il a été montré que l’obésité était un important facteur de co-morbidités cardiovasculaire, endocrinologique et métabolique, musculo-squelettique, et cancéreuse (jusqu’à 30 % des cancers du sein, utérins, colorectaux et prostatiques [4,8–11]). Enfin, au plan infectieux [4,12–24], elle est associée à une plus grande fréquence et gravité notamment dans les infections bactériennes, en particulier hospitalières et post-opératoires [9,10,12–24]. De même, l’impact de l’obésité sur la sévérité des infections virales a été décrit, par exemple pour le virus H1N1 [25]. De nombreuses études rapportent en effet une augmentation de l’incidence des infections hospitalières et post-opératoires chez les sujets obèses (revue en 2006 par Anaya et Dellinger [14]). Choban et al. [26] trouvent, chez 849 patients hospitalisés en milieu chirurgical, un taux d’infections nosocomiales de 0,5 % chez les patients ayant un IMC inférieur à 27, de 2,8 % pour un IMC entre 27 et 31, et de 4 % pour un IMC supérieur à 31. Une autre étude sur 579 patients opérés pour des fractures pelviennes ou de la hanche montre que l’obésité est un facteur indépendant de risque d’infection en cas d’un IMC supérieur à 30, avec un odds ratio (OR) à 8 [27]. Le taux moyen du risque infectieux après chirurgie bariatrique serait de 6,6 % pour des interventions ouvertes et de 2,98 % pour les procédures laparoscopiques [28]. D’autres travaux font apparaître un sur-risque de pneumopathies communautaires chez les femmes obèses [29]. Dans notre article, nous nous focalisons sur les anomalies du système immunitaire pouvant augmenter le risque infectieux chez les sujets obèses. 1.2. L’obésité : un facteur de risque infectieux L’impact de l’obésité sur le risque infectieux peut se manifester sur différents plans : • sur le plan« mécanique » : par exemple dans les infections broncho-pulmonaires, par une hypoventilation et une difficulté à l’expectoration ; dans les érysipèles, par une hypoxie des tissus et une stase veineuse ; • sur le plan pharmacodynamique : modification de la diffusion/distribution des antibiotiques, y compris dans l’antibioprophylaxie péri-opératoire ; • sur le plan immunitaire : altération des fonctions du système immunitaire inhérente à l’obésité ; • sur le plan chirurgical : un temps d’intervention plus long, des pertes de sang plus importantes, une oxygénation tissulaire moins importante (tissu adipeux, plus grande surface de plaies avec un volume plus important de liquide et retard de cicatrisation [14]) ; • enfin, sur un plan général, un taux plus élevé de co-morbidités (diabète en particulier). En effet, de nombreuses études démontrent l’existence d’anomalies dans le système immunitaire (cf. Section 2) qui joueraient un rôle important dans ce sur-risque infectieux. Il est vraisemblable que la réponse immunitaire à une infection chez des sujets obèses, pour l’instant peu documentée, soit de moins bonne qualité que chez des sujets de poids normal. 1.3. Le concept de l’obésité « métaboliquement saine » Parmi les sujets obèses, un sous-groupe métaboliquement sain (« metabolically healthy obesity » [« MHO »]) est distingué, caractérisé par l’absence de complications métaboliques. Selon les critères uti-

lisés (pression artérielle, glycémie, HDL-cholestérol, triglycérides auxquels peuvent s’ajouter la résistance à l’insuline et le taux de la CRP) ces sujets représentent entre 9 et 41 % des obèses [12,30]. Des études plus récentes montrent que le phénotype « MHO » est plus fréquent en dessous de 40 ans. Cependant, la mortalité globale ne semble pas significativement inférieure chez les obèses métaboliquement sains. En effet, ce phénotype ne préserve pas contre l’émergence de facteurs de risque métaboliques par la suite, au moins chez une partie des sujets, lui donnant ainsi un caractère transitoire [31], et s’accompagne aussi d’une inactivité physique et d’autres co-morbidités fréquemment liées à l’obésité, telles que l’insuffisance respiratoire restrictive et le syndrome d’apnée du sommeil. 2. Tissu adipeux, immunite et risque infectieux 2.1. Le tissu adipeux : un acteur important de l’immunité Le tissu adipeux, en particulier le tissu adipeux blanc, n’est pas seulement un réservoir énergétique mais joue aussi un rôle important dans l’homéostasie du métabolisme et dans la régulation de la réponse immunitaire [5]. Le potentiel pathogène du tissu adipeux dépend de sa localisation : ainsi la graisse abdominale/viscérale ou « androïde » est associée à de nombreuses pathologies et en particulier les troubles du métabolisme [32], contrairement à la graisse sous-cutanée ou « gynoïde » [33]. La graisse viscérale contient plus de récepteurs aux glucocorticoïdes, le taux local plus élevé de cortisol favorisant des dépôts de graisse ; elle est également responsable d’une réponse lipolytique plus élevée aux catécholamines avec libération d’acides gras [5,33]. Une centaine de peptides à effet autocrine, paracrine et endocrine a été identifiée dans le tissu adipeux [4,34,35]. Il s’agit de cytokines, d’adipokines (terme parfois utilisé pour l’ensemble des molécules à effet immunitaire et endocrine produites par le tissu adipeux), de chemokines et de facteurs du complément (notamment C3, D). Un grand nombre de ces substances dispose de propriétés pro- ou anti-inflammatoires. À l’état normal, il existe un équilibre entre les acteurs pro- et anti-inflammatoires (cf. Fig. 1). 2.2. Variations des paramètres inflammatoires circulants dans l’obésité Le concept d’un état inflammatoire provenant du tissu adipeux ainsi que son rôle dans l’obésité et la résistance à l’insuline a été démontré pour la première fois en 2003 [36]. L’augmentation de la masse grasse et des cellules adipeuses entraîne une majoration du nombre de macrophages mais aussi une hypoxie, responsable d’un processus de nécrose, donc d’un afflux de cellules inflammatoires supplémentaires. Cet état immuno-inflammatoire chronique de bas grade, induit par l’obésité [34,37], entraîné par une stimulation chronique du système immunitaire inné [12], n’est pas limité au tissu adipeux mais atteint tous les tissus (tels que foie, pancréas, muscles, cerveau. . .). Cette « inflammation métabolique » ou « méta-inflammation » reste souvent indétectable au plan systémique [38]. Elle est impliqué par exemple dans la genèse de l’athérosclérose, du diabète de type II, d’hépatopathies (NASH) et comme cofacteur dans la cancérogénèse (cf. introduction), et contribue à une résistance locale à l’insuline, par exemple par l’action de la résistine, ou du « macrophage inhibiting factor » (MIF). Au plan des pathologies infectieuses, l’état inflammatoire chronique diminue qualitativement et quantitativement la réponse pro-inflammatoire spécifique [39,40]. Nous résumons les principales modifications du système immunitaire inné et adaptatif chez des sujets obèses – hors contexte infectieux – relevées dans de nombreuses études, parmi lesquelles

Pour citer cet article : Meckenstock R, Therby A. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013

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Adipocytokines Anti- inlammatoire

Pro-inlammatoire

Adiponectine

Immunité adaptative Réponse Lymphocytes T Lymphopoièse B

Leptine

Immunité adaptative

Immunité innée TNF Phagocytose IFN IL-6 IL-1-RA IL-10 NFαB Molécules de l’adhésion endothéliale

Réponse TH 1 (IL-2, IFNγ) Réponse TH2 (IL-4) Prolifération Lymphocytes T Lymphopoièse Survie thymocytes

Résistine

Visfatine

Immunité innée IL-6 TNF IL-12 Fonction NK Activation PNN Chemotaxie ROS

IL-6 IL-12 Molécules de l’adhésion endothéliale IL-1β NFαB

IL-6 IL-8 Apoptose des PNN

Fig. 1. Balance pro- et anti-inflammatoire des adipocytokines (selon Wozniak et al. [35]).

figurent quelques résultats issus d’études sur des modèles animaux. Ces données ne sont qu’indicatives, avec des résultats parfois contradictoires (échantillons restreints, IMC des sujets non stratifiés, variations intra-individuelles ou circadiennes des concentrations de certaines cytokines). Très peu d’études font une discrimination des obèses « métaboliquement sains » (MHO). Ainsi, ces sujets présenteraient par exemple des taux et une fonctionnalité des lymphocytes CD 8 et NK significativement plus élevés que les sujets obèses « métaboliquement pathologiques » [12]. De même, les dosages des cytokines l’IL-6 et TNF-␣ seraient élevés et ceux de l’IL-4 et Il-10 abaissés en cas d’obésité « pathologique », avec un risque de morbi-mortalité cardio-vasculaire majoré [41]. 2.3. Variations des paramètres tissulaires (adipokines et cytokines) La Fig. 2 résume l’action des principales adipokines et cytokines au niveau du tissu adipeux blanc. Leur mode d’action local, en particulier pour les cytokines, et leur demi-vie parfois très courte font que les dosages sanguins, seuls disponibles dans les études cliniques, ne reflètent que partiellement les concentrations de ces molécules au niveau tissulaire et leurs variations en cas d’obésité. 2.3.1. Les adipokines Les adipokines ont une action endocrine et aussi paracrine pour certaines d’entres elles, comme la leptine ou l’adipokinine qui disposent de propriétés protectrices au plan métabolique et immunitaire ; d’autres adipokines ont une action soit protectrice soit délétère (cf. Tableau 1) [13,33,42–44]. Chez les sujets obèses, on observe globalement une majoration des adipokines délétères (comme le PAI-I ou la résistine), une diminution de l’adiponectine avec son rôle protecteur, et une augmentation de la sécrétion de la leptine ayant des effets proinflammatoires [33,35]. 2.3.1.1. La leptine. La leptine a été découverte en 1994 [35] et occupe une place centrale dans les fonctions endocriniennes et

cytokiniques du tissu adipeux [44]. Elle est majoritairement produite par la graisse sous-cutanée et considérée comme une cytokine de type 1 (au même titre que certaines interleukines comme l’IL2, 4 et 6), agissant sur de multiples voies d’activation cytokiniques telles que la voie JAK/STAT [45]. Une distribution large de ses récepteurs explique son action pléiotrope [43]. Elle est secrétée par le tissu adipeux, et sa concentration est proportionnelle à la masse graisseuse [44]. Son taux sanguin monte en présence d’une infection pour redescendre rapidement ensuite ; sa demi-vie est de 3 à 4 minutes dans le plasma et de 71 minutes au niveau tissulaire [46]. Si l’IL-6 stimule l’axe corticotrope hypothalamo-hypophysaire, la leptine l’inhibe [47]. De ce fait, la réponse au stress est diminuée, ce qui permet une meilleure réponse du système immunitaire [33]. La Fig. 3 résume les différentes actions de la leptine au plan endocrine et paracrine, avec un effet sur l’immunité innée et adaptative. La leptine intervient dans la réponse immunitaire innée et adaptative, avec un rôle pro-inflammatoire dans la réponse inflammatoire aiguë et protecteur dans la défense anti-infectieuse [4,12,35,43,47,48]. En cas d’obésité, le taux de leptine est élevé [33,35,49]. Or, la leptine joue un rôle central dans le contrôle de la prise alimentaire [5] en permettant la détection de la sensation de la satiété [50]. Pourtant, la satiété n’est plus perc¸ue normalement au niveau hypothalamique chez de nombreux sujets obèses ; il y a donc une « résistance » à la leptine qui pourrait expliquer le cercle vicieux ingestion alimentaire – prise de poids [51]. Seul 1 obèse sur 250 présenterait un déficit génétique en leptine pouvant expliquer l’absence de la perception de satiété, susceptible de bénéficier d’un traitement substitutif par la leptine recombinée [52]. Le taux élevé de leptine chez les sujets obèses ne semble pas entraîner d’effet protecteur et bénéfique au plan immunitaire : en effet, on observe globalement dans cette population un risque infectieux plus élevé, à l’instar des états de dénutrition. Des études animales, chez des souris non obèses, ont montré des taux de leptine variables, avec des pics induits par des stimuli inflammatoires, alors que les souris obèses présenteraient une leptinémie constamment élevée, sans réaction aux stimuli inflammatoires

Pour citer cet article : Meckenstock R, Therby A. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013

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Tissu adipeux blanc

Métabolisme

Homoeostasie énergétique

Leptine IL-6 IL-1 IL-1-RA

Différentiation des adipocytes

TNFα MCP-1 IL-1 IL-1-RA IL-6

Inlammation

Sensibilité à l’insuline

Contrôle de l’inlammation

IL-1 IL-1-RA IL-6 IL-8 IL-9 IL-10 TNFα MCP-1 PAI RANTES

IL-1 IL-1-RA IL-6 TNFα

Protection cardiovasculaire/ néo-angiogénèse

Inlammation vasculaire

Adiponectine IL-1 IL-1-RA IL-10 VEGF Leptine TNFα

IL-8 IL-10 MCP-1 RANTES Résistine

Fig. 2. Action du tissu adipeux blanc sur le métabolisme et l’inflammation, et cytokines impliquées dans ces actions (selon Wozniak et al. [35]).

Tableau 1 Adipokines et leurs principales actions. Adipokine

Lieu principal de production

Action

Effet global

Leptine Adiponectine Résistine Angiotensine II PAI-1 Visfatine Vaspine Adipsine

Graisse sous-cutanée Adipocytes Adipocytes, cellules mono-nucléées Adipocytes Adipocytes Adipocytes

Pléiotrope (Section 2.3.1) Pléiotrope (Section 2.3.2) Pro-inflammatoire, diabétogène, athérogène HTA (majorée par l’obésité) Thrombogène Anti-apoptose des PNN, diminution de la résistance à l’insuline ↓ leptine/résistine ; ↑ sensibilité à l’insuline Activation voie alterne du complément

Protecteur Protecteur Délétère Délétère Délétère Protecteur Protecteur

Monocytes/macrophages du tissu adipeux

PAI-1 : plasminogen activator inhibitor 1 ; HTA : hypertension artérielle.

[4]. Chez l’homme, une exposition de courte durée à la leptine augmente le nombre et la fonctionnalité anti-tumorale des lymphocytes NK, tandis qu’une exposition prolongée produit l’effet contraire [53]. Au plan expérimental, l’hyperleptinémie entraîne un état inflammatoire également en dehors de l’obésité [49]. La résistance à la leptine produirait ainsi le même effet qu’une leptinémie basse telle qu’observée dans des états de dénutrition, qui s’accompagnent d’une immunodépression et d’une atrophie thymique [13], considérées comme des facteurs aggravant du sepsis. Ainsi, dans un modèle animal, la létalité était augmentée après injection d’endotoxine en présence d’une leptinémie basse [33]. La résistance à la leptine serait non seulement à l’origine, mais constituerait aussi la conséquence d’un état inflammatoire chronique induit par la perturbation de l’équilibre entre facteurs pro- et antiinflammatoires dans l’obésité. La leptine constitue un lien entre inflammation et désordres métaboliques [54] et semble corrélée au syndrome métabolique [55]. Bracho-Riquelm et al. ont cherché les polymorphismes des gènes codant pour la leptine et pour son récepteur chez 74 patients atteints d’une péritonite non-appendiculaire. Un risque relatif (RR) de décès de 4,64 a été trouvé pour les porteurs de l’allèle A du gène 2548 de la leptine et de 3,57 pour ceux représentant l’allèle G du gène 223 du récepteur de la leptine [42].

2.3.1.2. L’adiponectine. Produite exclusivement par les adipocytes, elle est l’adipokine la plus fortement concentrée au niveau sanguin.

Ses différentes actions endo- et paracrines sont résumées en Fig. 4. Sa demi-vie est de l’ordre de 14 heures [56]. En cas d’obésité, le taux d’adiponectine est significativement plus bas, ce qui entraîne un excès de production de cytokines proinflammatoires dans les tissus [35,54,58]. La qualité protectrice de la réponse inflammatoire est diminuée du fait d’une altération de la fonctionnalité des cellules NK (immunité innée) [12]. 2.3.1.3. Le « macrophage inhibiting factor » (MHO). Cette molécule est à la fois une adipokine et une cytokine, impliquée dans la régulation de la réponse aiguë et adaptative de nombreux processus (auto)-inflammatoires. Son action pléiotrope provoque la sécrétion d’autres cytokines et de protéines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF␣, CRP, protéine amyloïde). En tant que chimokine, il contribue au recrutement des cellules de la réponse inflammatoire. Il joue également un rôle dans l’autoimmunité, dans la cancérogénèse et dans le développement de la résistance à l’insuline [32,59]. 2.3.2. Les cytokines De nombreuses cytokines sont secrétées dans le tissu adipeux par les adipocytes et les cellules mono-nucléées (macrophages, lymphocytes, monocytes) : interleukines, interférons, facteurs hémopoïétiques, et chimokines. Elles agissent sur un mode autoet paracrine et interviennent dans l’immunité innée et adaptative, avec un effet pro-inflammatoire (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, Il-17, TNF␣, et IFN-␥), anti-inflammatoire (l’IL-4, r-IL-1 = récepteur soluble

Pour citer cet article : Meckenstock R, Therby A. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013

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Fig. 3. Fonctions endocrines et paracrines de la leptine [4,12,35,39,43,44,47,48,53].

Fig. 4. Actions endocrines et paracrines de l’adiponectine [35,54,56,57].

Pour citer cet article : Meckenstock R, Therby A. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013

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de l’IL-1, TGF␤), ou dans les deux sens selon l’environnement tissulaire (IL-10) [4,34,35,60]. Les cytokines interagissent entre elles ou peuvent être à l’origine d’une auto-stimulation : ainsi le TNF-␣ stimule la sécrétion de l’IL-6, de la MCP-1 et de certaines adipokines (résistine et visfatine) et freine celle de la leptine et de l’adiponectine. En cas d’obésité, des études comparatives montrent une élévation significative de certaines cytokines pro-inflammatoires tel que IL-6, TNF-␣, IL-1-␤ ou MIF [61,65,66,69,70], ainsi que de la leptine tandis que l’adiponectine est effondrée [69]. Ce déséquilibre en faveur des cytokines pro- inflammatoires, plus importantes en nombre que les cytokines anti-inflammatoires (cf. Fig. 1), est responsable d’un état inflammatoire au niveau tissulaire mais aussi systémique [20]. Parmi les cytokines pro-inflammatoires produites en excès, on compte les interleukines IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17, le TNF␣, l’IFN␥ [4,47,61–63], ainsi que le MIF [32,60,64,65] avec son action pléiotrope [66]. Le rôle de l’IL-6 est bien résumé par Eder et al. [67] ; l’IL-6 pourrait jouer un rôle central dans l’obésité à des taux modérément élevés, et induire une cachexie dans des états inflammatoires aigus et chroniques. L’IL-17 est sécrétée non seulement par les lymphocytes mais aussi par les PNN et les adipocytes, et joue probablement un rôle particulier dans le lien entre immunité innée et adaptative, ainsi que dans le maintien d’un état inflammatoire chez les sujets obèses [39]. Enfin, un taux chroniquement élevé du TNF␣ augmente le risque cardio-vasculaire via le plasminogen activator inhihibitor (PAI) et le TGF␤ [68]. 2.4. Le phénotype lymphocytaire et les monocytes Des modifications ont été relevées chez les sujets obèses au niveau des lymphocytes T (CD 4, CD 8, NK), avec en particulier une répartition différente de l’orientation TH des CD 4. Pour rappel, les CD 4 de type TH1 sont pro-inflammatoires (sécrétion d’IFN␥, TNF␣, TNF␤ et IL-3), stimulent les macrophages et les lymphocytes B en vue de la production d’anticorps, et interviennent dans la défense contre les bactéries intracellulaires. Les CD 4 de type TH2 sécrètent IL-3, IL4, IL-5, IL-10 et TGF␤ et stimulent également les lymphocytes B (en particulier la production d’IgE pour la défense antiparasitaire). La différenciation des lymphocytes CD 4 vers le phénotype TH17 intervient tôt au cours de la réponse immunitaire adaptative aux bactéries extracellulaires, en présence de taux élevés d’IL-6 et de TGF␤. Les CD4 de type TH17 produisent de l’IL-17, qui stimule à son tour la formation de granulocytes et de macrophages, et induit la sécrétion de peptides antimicrobiens comme les défensines, ainsi que l’amplification de la sécrétion de l’IL-6. Les cellules NK, elles, sont en première ligne de la défense immunitaire innée [71]. En l’absence d’infection, les cellules CD 4 se différencient en lymphocytes régulateurs (Treg), en présence d’un taux élevé de TGF␤ et d’un taux bas d’IL-6 (et d’IL-23) ; les T régulateurs (FoxP3+) inhibent l’expression des TH1 etTH2 et jouent un rôle important dans le contrôle de l’auto-immunité et les réactions GVH [71]. On retrouve des modifications du phénotype lymphocytaire dans le syndrome d’apnée du sommeil, fréquemment lié à l’obésité, telles qu’une prédominance des TH 1 sur les TH 2 [72], une augmentation des TH17 (pro-inflammatoire) [73], et une baisse des lymphocytes T régulateurs (Treg) ce qui entraîne le risque d’émergence de pathologies autoimmunes [74]. La cytotoxicité des lymphocytes CD 8 serait augmentée dans le SAS [75]. La Fig. 5 résume les altérations du phénotype lymphocytaire en cas d’obésité. On retrouve la perturbation de la balance des CD 4 en faveur des TH1 (décrite comme un des effets de la leptine), mais aussi une diminution du nombre et de la fonction des cellules NK [12,68,69] qui serait liée à l’exposition prolongée à des taux élevés de leptine [53], et une lymphopénie B, responsable d’une réponse vaccinale médiocre (démontré pour l’hépatite B [79]).

Plusieurs études comparatives portant sur le phénotype lymphocytaire rapportent une diminution significative des lymphocytes CD4, CD8 et NK chez des sujets obèses [12,13,61,62] ; la baisse des CD8 et des NK ne concernerait que les obèses avec syndrome métabolique [12]. Par ailleurs, selon une autre étude [80], le taux des monocytes sanguins, acteurs importants de l’immunité innée, est corrélé à l’IMC ainsi qu’au taux des triglycérides. Cela concerne les deux sous-populations CD14dim /CD16+ et CD14+ /CD16+ ; les monocytes CD16+ , contrairement aux CD16– , stimulent la sécrétion du TNF␣ (pro-inflammatoire) et inhibent celle de l’IL-10 (antiinflammatoire) ; leur taux diminuerait lors d’une perte de poids [81].

3. Discussion L’obésité est devenue un enjeu de santé publique, en augmentation constante y compris chez les enfants et les adolescents, avec d’importantes conséquences médico-économiques. Si l’obésité est reconnue comme facteur de risque pour de nombreuses pathologies cardio-vasculaires, métaboliques, rhumatismales et cancéreuses, les études montrent qu’elle joue aussi un rôle important dans le pronostic des pathologies infectieuses. Nous montrons dans notre revue que ce sur-risque infectieux n’est pas seulement expliqué par des facteurs mécaniques ou pharmacodynamiques, mais aussi par une altération du système immunitaire, liée directement à l’obésité, par le biais d’une inflammation chronique, qui entrave la réponse inflammatoire physiologique [40]. En effet, le tissu adipeux est un véritable organe immunologique, hébergeant plus d’une centaine de substances à effet auto- et paracrine, ou également endocrine comme la leptine. Dans l’obésité, l’équilibre entre les substances pro- et anti-inflammatoires est perturbé par une sécrétion intense de cytokines et d’adipokines à prédominance pro-inflammatoire (en particulier dans le tissu adipeux viscéral). L’état inflammatoire chronique qui en résulte n’est pas toujours documenté par l’élévation des paramètres inflammatoires usuels (par ex. CRP, protéine amyloïde) mais peut être étudié plus spécifiquement par le dosage des cytokines proinflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-␣), bien que leur taux circulants ne reflètent pas forcément les variations tissulaires. De même, on constate, au niveau sanguin, un déséquilibre de la balance leptine – adiponectine, et une modification du phénotype lymphocytaire (CD4 à orientation dominante TH1, diminution des lymphocytes T mémoire et des T régulateurs, baisse des CD8 et des NK). Le cas de la leptine est particulier : si la leptine déploie un effet pro-inflammatoire, utile en situation d’infection aiguë, la présence chronique de taux élevés chez les sujets obèses ne bénéficie pas à la réponse immunitaire aiguë. Il existe une résistance à la leptine, produisant, au niveau immunitaire, le même effet qu’un déficit en leptine dont le rapport au risque infectieux est établi. Il n’y a pas « une » mais « des » obésités. Environ 20 % des obèses sont considérés comme « métaboliquement sains » (« MHO » ; Section 1.3) et ne présenteraient pas les mêmes anomalies immunologiques et cet état inflammatoire chronique. Peu d’études se sont intéressées à comparer ces paramètres immunologiques entre les sous-groupes. Dans une étude sur les facteurs de risque cardio-vasculaires, les sujets obèses « métaboliquement sains » présentent des taux et une fonctionnalité des lymphocytes CD8 et NK significativement supérieurs à ceux des sujets « métaboliquement pathologiques » [12]. De même, pour les cytokines, les dosages d’IL6 et de TNF-␣ sont plus élevés alors que l’IL-4 et l’Il-10 sont plus bas dans les situations d’obésité « pathologique » [41]. Il n’y a actuellement que très peu de données sur le comportement des adipokines et cytokines chez les sujets obèses en contexte infectieux. En revanche, on dispose de résultats d’études menées

Pour citer cet article : Meckenstock R, Therby A. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013

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Fig. 5. Modifications du phénotype lymphocytaire dans l’obésité [4,12,13,43,47,55,61,68,75–79].

dans un contexte septique, sans que l’IMC des patients soit renseigné. Si les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8. . .) sont élevées en cas de sepsis et baissent rapidement après antibiothérapie [82–84], les résultats concernant la leptinémie semblent contradictoires lors d’une septicémie : élevée dans des cas de sepsis avec morbi-mortalité élevé [85], abaissée dans des cas de sepsis mortel [47] et dans des cas de péritonite [42], ou seulement liée à l’IMC dans d’autres études [54,86–88]. Le récepteur soluble de la leptine a été trouvé élevé en cas de sepsis [85] et constituait un facteur indépendant de mauvais pronostic du sepsis [54]. L’adiponectine est toujours effondrée dans un contexte de sepsis [86,89–91]. Par ailleurs, plusieurs travaux montrent que certains paramètres immunologiques altérés chez des sujets obèses se normalisent sous régime hypocalorique, même en cas de réduction très modéré du poids, ce qui pourrait diminuer les risques liés à cet état inflammatoire chronique [68,92]. De même, l’activité physique diminue l’effet pro-inflammatoire, même en dehors de l’obésité [93]. Il semble donc aussi y avoir un bénéfice du régime et de l’activité physique, qui sont proposés par exemple avant une chirurgie bariatrique (dont le taux de complications infectieuses post-opératoires reste élevé), au plan immunologique. 4. Conclusion et perspectives L’obésité, considérée aujourd’hui comme la plus fréquente des maladies non-infectieuses, constitue, dans sa forme viscérale, un facteur de risque non seulement pour de nombreuses pathologies métaboliques, cardio-vasculaires ou cancéreuses, mais aussi pour des pathologies infectieuses. Une des causes majeures du surrisque infectieux réside dans l’altération du profil immunitaire inné et adaptatif et un état inflammatoire chronique, démontrés dans de nombreuses études. Par contre, il n’existe que très peu de données sur la réponse immunitaire des sujets obèses en situation d’infection (bactérienne). Peut-on s’attendre à une altération quantitative et/ou qualitative de cette réponse chez ces sujets présentant déjà des altérations de leur système immunitaire, hors contexte infectieux ? Tous les sujets obèses sont-ils concernés ? Comment interpréter les paramètres inflammatoires ? Nous prévoyons une étude comparative de la réponse immunitaire entre patients obèses atteints d’une infection bactérienne et patients de poids normal. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Remerciements Nous remercions le Pr Jean Cabane (hôpital Saint-Antoine, Paris) et le Dr Alix Greder-Belan (centre hospitalier de Versailles) pour leur précieuse aide à la relecture et la correction du manuscrit.

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ARTICLE IN PRESS R. Meckenstock, A. Therby / La Revue de médecine interne xxx (2015) xxx–xxx

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Pour citer cet article : Meckenstock R, Therby A. Modifications de l’immunité dans l’obésité : impact sur le risque infectieux. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.07.013