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Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM)
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Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) H. Rozenbaum Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) son fármacos que pueden fijarse en los receptores de estrógenos. Tienen propiedades a la vez agonistas y antagonistas de los estrógenos. En la mama, los SERM que se utilizan hoy día (tamoxifeno y raloxifeno) se comportan como antiestrógenos. El primero se usa por sus propiedades en oncología. En el hueso se comportan como estrógenos, y el raloxifeno se emplea en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Este fármaco ha demostrado tener efectos preventivos en lo que se refiere a las fracturas vertebrales. En cuanto a la prevención del cáncer de mama, los efectos favorables constatados deben confirmarse en un estudio de intervención en curso. En el útero, la utilización del tamoxifeno aumenta ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio, algo que no ocurre con el raloxifeno. El uso de estos dos SERM implica el riesgo de trombosis venosa. El raloxifeno induce modificaciones favorables de ciertos marcadores indirectos del riesgo cardiovascular. También en este caso habrá que esperar los resultados de un estudio de intervención que se está realizando para saber si este fármaco realmente reduce el riesgo cardiovascular. En el cerebro, los SERM aumentan los sofocos, pero no tienen efectos desfavorables sobre las funciones cognitivas. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: SERM; Raloxifeno; Tamoxifeno; Trombosis venosa; Osteoporosis; Osteopenia; Enfermedades cardiovasculares; Funciones cognitivas; Cáncer de endometrio; Cáncer de mama; Densidad mineral ósea
■ Definición
Plan ¶ Definición
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¶ Introducción
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¶ Nacimiento de los SERM
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¶ Clasificación de los SERM SERM de primera generación, compuestos trifeniletilénicos SERM de segunda generación SERM de tercera generación
2 2 2 2
¶ Modo de acción de los SERM Los dos receptores de los estrógenos Modulación funcional del receptor
2 3 3
¶ Efectos de los SERM sobre los órganos en los que actúan Hueso Mama Útero Sistema cardiovascular Riesgo de trombosis Cerebro
3 3 4 5 5 5 5
¶ Otros efectos de los SERM Piso pélvico Función sexual Efectos secundarios posiblemente molestos Calidad de vida
6 6 6 6 6
¶ Conclusión
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Ginecología-Obstetricia
Los selective estrogen receptor modulators (SERM, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos) son fármacos no esteroideos de síntesis que pueden unirse de manera selectiva a los receptores de estrógenos para modular su respuesta e inducir así, según el tejido que se considere, efectos agonistas o antagonistas del estradiol (E2).
■ Introducción Dos fenómenos han estimulado la investigación de productos capaces de reproducir ciertas propiedades de los estrógenos: • el aumento del riesgo de cáncer de mama observado con los estrógenos en varios estudios epidemiológicos; • el avance en los conocimientos en lo que respecta a los receptores de los estrógenos, que permite disociar los efectos agonistas o antagonistas de determinados fármacos. Los SERM que se utilizan hoy día en terapéutica son el clomifeno como inductor de la ovulación, el tamoxifeno en oncología mamaria y el raloxifeno en la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Actualmente se están investigando muchos otros fármacos.
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E – 92-A-10 ¶ Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM)
■ Nacimiento de los SERM
Raloxifeno
La historia de los SERM comenzó en 1967 con el descubrimiento de las propiedades «antiestrogénicas» del tamoxifeno. La creación de nuevos fármacos ha permitido comprender que podrían existir, entre agonistas y antagonistas del E2, agonistas parciales que podrían funcionar de forma diferente según el órgano en el que actuaran. Así fue posible concebir nuevos fármacos que poseyeran los efectos favorables del E2 y carecieran de sus efectos secundarios. Los primeros SERM derivan del dietilestilbestrol, por sustitución de la cadena alifática etilénica con radicales voluminosos, en particular un núcleo bencénico. La aparición del núcleo trifeniletileno da lugar a los SERM de primera generación: clomifeno y tamoxifeno. El volumen de estos radicales hacía aparecer actividades antagonistas del estradiol en la glándula mamaria y agonistas parciales en otros órganos. Para evitar la isomerización metabólica del doble enlace etilénico del núcleo trifeniletileno, la cadena etilénica se ha ciclado sobre un átomo de azufre: es el núcleo benzotiofeno, que ha dado lugar al raloxifeno, un SERM de segunda generación.
■ Clasificación de los SERM
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SERM de primera generación, compuestos trifeniletilénicos Clomifeno Se receta básicamente como inductor de la ovulación.
Tamoxifeno Se utiliza sobre todo en oncología mamaria. Sus efectos secundarios sobre el endometrio han llevado a buscar otros fármacos que tengan las mismas propiedades en la glándula mamaria pero que carezcan de efectos estrogénicos en el endometrio.
Es un fármaco no esteroideo con una estructura benzotiofénica. Este SERM se utiliza en terapéutica debido a sus propiedades protectoras del tejido óseo.
SERM de tercera generación Hoy día se están investigando varios SERM.
Lasofoxifeno Este diariltetrahidronaftaleno se está estudiando en ensayos de fase III en la prevención de la osteoporosis. Disminuye la concentración de marcadores de remodelación ósea y aumenta la densidad mineral ósea (DMO) vertebral. Su perfil preclínico se relaciona con el del raloxifeno, pero es más potente y su biodisponibilidad oral es mejor. En comparación con el placebo, mejora la atrofia vaginal.
Arzoxifeno Este SERM, un derivado benzotiofénico de estructura similar a la del raloxifeno, se está estudiando como tratamiento de la osteoporosis y ciertos cánceres y afecciones ginecológicos. Ensayos de fase II han mostrado resultados interesantes en caso de cáncer de mama avanzado o metastásico, sin estimulación uterina.
Bazedoxifeno Es un derivado indólico que se está sometiendo a ensayos de fase II y III en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica; reduce la remodelación ósea sin tener efectos en el endometrio. Sus efectos sobre el sistema nervioso central serían superiores a los de los SERM de las generaciones precedentes.
Ospemifeno Es un derivado trifeniletilénico que se está estudiando en ensayos de fase II y III para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y la atrofia urogenital; acentúa los sofocos cuando se administra en dosis altas, pero no tiene efectos endometriales. Tiende a reducir la sequedad vaginal.
Acolbifeno
SERM de segunda generación Se distinguen los derivados del tamoxifeno por simples modificaciones de estructura.
Droloxifeno (3-hidroxitamoxifeno) Tiene una afinidad diez veces mayor que la del tamoxifeno por el receptor estrogénico (RE). Se utiliza con resultados interesantes como tratamiento del cáncer de mama en un estadio avanzado en mujeres menopáusicas, con menor efecto que el tamoxifeno en el endometrio. Tiene el doble de afinidad por el REa que el tamoxifeno, pero su potencia antiestrogénica es diez veces menor y tiene un efecto agonista más débil en el endometrio.
Idoxifeno Se ha utilizado en el tratamiento del cáncer de mama avanzado.
El acolbifeno y el EM 800, su profármaco, tienen afinidad por el RE superior a la del E2, el tamoxifeno y el raloxifeno.
Levormeloxifeno Los ensayos realizados con este fármaco, utilizado en la India, se han interrumpido debido a la aparición de efectos secundarios múltiples: sofocos, calambres, aumento del volumen del útero, agravamiento de la incontinencia urinaria.
Lasofoxifeno Previene la pérdida ósea en la rata ovariectomizada y reduce el colesterol en estos animales. En la especie humana, es activo en lo relativo a la pérdida ósea posmenopáusica e induce una disminución del colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Toremifeno
■ Modo de acción de los SERM
Tiene un efecto antiestrogénico menor que el del tamoxifeno. En cuanto al endometrio, tiene efectos agonistas similares a este último.
Los avances en los conocimientos de los receptores estrogénicos han permitido conocer mejor el modo de acción de los SERM.
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[4, 5]
Ginecología-Obstetricia
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Los dos receptores de los estrógenos Desde 1957 se sabe que existen dos receptores de estrógenos: REa y REb. Sus respectivos genes se sitúan en dos cromosomas diferentes: el cromosoma 6 en el caso del REa y el cromosoma 14 en el del gen del REb. Pertenecen a una gran familia de proteínas nucleares (más de 150 miembros) que son factores de regulación de la transcripción. La distribución de los REa y REb varía según los diferentes tejidos: la mama y el útero tienen más REa, mientras que las células endoteliales de los vasos y el endometrio tienen más REb. La forma a parece estar relacionada con la proliferación celular inducida por los estrógenos, mientras que la forma b intervendría más en el proceso de diferenciación dependiente de los estrógenos. En conjunto, el receptor REa se considera más bien como un activador, mientras que el REb puede inhibir al receptor REa.
Modulación funcional del receptor La activación del receptor por un ligando estrogénico induce un cambio de conformación de la proteína que la hace activa en la transcripción de genes sensibles a los estrógenos (transactivación). Esta nueva conformación depende de la naturaleza del ligando, que puede ser activador o inhibidor. Pero el complejo hormonareceptor puede tener además propiedades transactivadoras diferentes según la naturaleza de la secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) reconocida. Existen dos mecanismos distintos: • en el mecanismo clásico, el receptor activado y dimerizado se une a una secuencia de ADN estrogen responsive element (ERE), desencadenando la transcripción de genes específicos. La actividad transcripcional depende de la presencia de muchos otros factores, dependientes de tejidos o de células, que pueden ser coactivadores o coinhibidores (como la proteína NFkB). En consecuencia, la eficacia del complejo hormona-receptor no sólo depende de la naturaleza del ligando, sino también del entorno proteico de la célula en la que actúa: como resultado, se produce una modulación funcional del receptor, que varía de un tejido a otro. La misma hormona puede producir respuestas diferentes según el contexto celular de las proteínas reguladoras; • un segundo mecanismo implica la unión del complejo hormona-receptor en un sitio proteico que reconoce un sitio promotor del ADN sin dimerización previa. Es el caso del sitio AP-1 (activating protein-1), constituido por un heterodímero de protooncogenes (Fos y Jun), que sirve de adaptador, y del sitio Sp1, que es un factor de transcripción. En este mecanismo, los dos tipos de receptor (a y b) responden de modo diferente a ciertos ligandos, lo que ha permitido explicar los efectos de tipo estrogénico del tamoxifeno y los efectos selectivos del raloxifeno. Las vías de activación de la transcripción de genes específicos son múltiples, y modulables por la naturaleza del ligando.
■ Efectos de los SERM sobre los órganos en los que actúan No se tratarán los efectos del clomifeno, que se utiliza como inductor de la ovulación. Actualmente se utilizan dos SERM en el plano terapéutico: • el tamoxifeno, sobre todo en el cáncer de mama; Ginecología-Obstetricia
• el raloxifeno, por sus propiedades preventivas y terapéuticas en la osteoporosis posmenopáusica; no obstante, este fármaco suele causar también efectos en la mama y el sistema cardiovascular que parecen ser interesantes.
Hueso Tamoxifeno En dosis de 30 y 20 mg, el tamoxifeno aumenta la DMO en la columna lumbar y en el fémur en mujeres menopáusicas [6, 7], mientras que la reduce en las mujeres que no son menopáusicas [8]. Sus efectos sobre el riesgo de fractura no se han demostrado, a falta de estudios suficientes. En un estudio prospectivo controlado, P-1 o National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Cancer Project 1, se trató aproximadamente a 13.000 mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama durante 5 años con 20 mg/ día de tamoxifeno o con placebo. Al cabo de estos 5 años de seguimiento, no se encontró una reducción significativa del número de fracturas (cadera, vértebras, muñeca) con el tamoxifeno. Esto se explica por el escaso número de fracturas que se observó durante el estudio, al no haberse seleccionado a las mujeres según un criterio de masa ósea baja. En consecuencia, el estudio no tenía potencia estadística para evidenciar una reducción de la incidencia de fracturas [9]. Un estudio transversal realizado en pacientes de edad avanzada en residencias de ancianos ha demostrado una reducción del riesgo de fractura en las mujeres tratadas con 10 mg/día [10].
Raloxifeno La prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica constituyen la indicación esencial del raloxifeno. Este fármaco es un inhibidor de la resorción ósea. Modo de acción [2, 5] Inútil insistir en la afinidad del raloxifeno por los RE. Baste con señalar que activa el gen que codifica el factor de crecimiento transformante b3, que aumenta la apoptosis de los osteoclastos y la diferenciación de estas células, regulando la remodelación ósea. El raloxifeno disminuye la producción de interleucinas que estimulan el reclutamiento de osteoclastos. Efectos sobre los marcadores de la remodelación ósea El raloxifeno reduce la osteocalcina, marcador de la formación ósea, y las concentraciones de C-telopéptido y N-telopéptido, marcadores de la resorción ósea [11]. Efectos sobre la densidad mineral ósea En un estudio de 601 mujeres menopáusicas tratadas durante 2 años, el raloxifeno, en dosis de 60 mg/día, aumentó la DMO un 2,4% en la columna lumbar, un 2,4% en la cadera y un 2% en todo el esqueleto [12]. Un metaanálisis de cuatro estudios de intervención, con un total de 6.053 mujeres tratadas durante 2 años, ha arrojado resultados comparables: +2,5% en las vértebras lumbares, +2,11% en la cadera y +1,33% en todo el esqueleto [13]. Efectos frente a las fracturas La eficacia del raloxifeno en lo que respecta al riesgo de fractura vertebral se ha demostrado en el estudio MORE (Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation) [11-14].
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Este estudio multicéntrico aleatorizado, con doble anonimato, controlado con placebo, incluyó a 7.705 mujeres menopáusicas (menopausia durante al menos 2 años) que padecían osteoporosis, con una puntuación T inferior a 2,5 desviaciones estándar (DE) en la columna o bien una o varias fracturas vertebrales visibles en la radiografía. Todas las mujeres recibieron 500 mg de calcio y 4-600 UI/día de vitamina D3. Mediante aleatorización se constituyeron tres grupos: el primero fue tratado con 60 mg/día de raloxifeno, el segundo con 120 mg/día y el tercero con un placebo, durante 4 años en total. La media de la edad de las mujeres era de 66,5 años y la puntuación T en la región vertebral de -2,6 DE. El riesgo acumulado de aparición de una fractura vertebral fue de 0,64 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,53-0,76) con 60 mg/día de raloxifeno y de 0,57 (IC del 95%: 0,48-0,69) con 120 mg/día. En el cuarto año, el riesgo de sufrir una nueva fractura vertebral disminuyó un 39%: RR = 0,61 (IC del 95%: 0,43-0,88). La reducción del riesgo de fractura vertebral fue del 50% en las mujeres osteoporósicas sin fractura previa y del 30% en las que ya habían sufrido una fractura vertebral. Por el contrario, el riesgo de fractura periférica no disminuyó de forma estadísticamente significativa: RR = 0,93 (IC del 95%: 0,81-1,06); esto puede deberse a la media de edad de las mujeres tratadas, que en general no se correspondía por término medio a la de las fracturas de cuello femoral. Durante este estudio, el número de mujeres tratadas con 60 mg/día de raloxifeno para evitar una fractura vertebral visible en la radiografía fue de 46 en las mujeres sin fractura previa y de 16 en caso de antecedente de fractura vertebral. Se han realizado varios análisis post hoc a partir de los resultados del estudio MORE. En 3.204 mujeres osteopénicas u osteoporósicas sin fractura vertebral previa, la administración de 60 mg/ día de raloxifeno diminuyó el riesgo de fractura vertebral: RR = 0,53 (IC del 95%: 0,32-0,88) en caso de osteopenia y RR = 0,31 (IC del 95%: 0,06-0,71) en caso de osteoporosis [15]. Otro reanálisis ha evidenciado, siempre con 60 mg/ día de raloxifeno, una reducción significativa de las fracturas vertebrales clínicas: RR = 0,32 (IC del 95%: 0,13-0,80) desde el primer año de tratamiento [16]. En las mujeres con fracturas vertebrales previas, 3 años de tratamiento con 60 mg/día de raloxifeno disminuyeron la incidencia de fracturas vertebrales: RR = 0,74 (IC del 95%: 0,54-0,99) y no vertebrales: RR = 0,53 (IC del 95%: 0,29-0,99). El número de mujeres que debían tratarse para evitar una nueva fractura fue de 10 en el caso de las fracturas vertebrales y de 18 para las fracturas no vertebrales [17]. La reducción de la incidencia de fracturas vertebrales observada con el raloxifeno es del mismo orden que la obtenida con bisfosfonatos. Pero este efecto no parece correlacionar sólo con las modificaciones de la DMO: en un análisis de regresión logística, los autores calcularon que sólo el 4% de la tasa de reducción de las fracturas vertebrales podía atribuirse al aumento de la DMO [18]. Probablemente intervengan modificaciones de la arquitectura ósea.
Mama Los SERM se comportan como antiestrógenos en la mama.
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Tamoxifeno Tratamiento adyuvante del cáncer de mama El tamoxifeno se utiliza desde hace tiempo en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama que expresa receptores hormonales en mujeres menopáusicas. Induce una reducción del riesgo de recaída superior al 50% y una disminución de la mortalidad superior al 20% [19, 20]. La reducción del riesgo de cáncer de mama contralateral es del 30%, al parecer básicamente en los cánceres sensibles a hormonas [21]. En las mujeres no menopáusicas, el tratamiento con tamoxifeno diminuye un 41% el riesgo de recaída en las mujeres menores de 40 años con tumores dependientes de hormonas [19]. Aunque mejora la tasa de recidiva después de 4 años de tratamiento, parece que carece de efecto en la supervivencia global [22], salvo en caso de tumores RE+ [19]. No obstante, los posibles efectos secundarios del tamoxifeno (sofocos, mastodinia, quistes de ovario, cáncer de endometrio, trombosis) han limitado considerablemente la utilización de este fármaco antes de la menopausia. Prevención del cáncer de mama Se han realizado cuatro ensayos de la prevención del cáncer de mama mediante la administración prolongada de tamoxifeno en mujeres menopáusicas con gran riesgo, aunque algunos países se han negado a participar en esos estudios debido a los posibles riesgos de este producto. En los ensayos se ha observado una reducción del riesgo de cáncer de mama: • el estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NASBP)-PI [9] observó una disminución del 49% después de 69 meses de tratamiento, por término medio, en 13.388 mujeres de alto riesgo; • en el International Breast Cancer Intervention Study (IBIS)-I [23], realizado en 7.152 mujeres de 35-70 años, el riesgo relativo fue de 0,68 (IC del 95%: 0,5-0,92). Por el contrario, ni el estudio del Royal Marsden [24], realizado en 2.494 mujeres de 30-70 años, ni el estudio italiano [25, 26] de 5.408 mujeres de 35-70 años observaron efectos preventivos. No obstante, una actualización de este estudio, que confirma la ausencia efecto preventivo del tamoxifeno, permite observar que es eficaz en un grupo de mujeres con alto riesgo [25]. Basándose esencialmente en los datos del estudio (NASBP)-PI, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado la utilización del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, sean o no menopáusicas. Un metaanálisis que incluyó los cuatro estudios ya citados y 14.170 mujeres incluidas en los estudios de intervención sobre el riesgo de cáncer de mama, ha observado una reducción de la incidencia de estos cánceres del 38%: el 48% corresponde a tumores RE+, y no se observa ningún efecto en los cánceres RE- [27]. Para reducir los riesgos inherentes a la utilización del tamoxifeno, se han llevado a cabo ensayos con dosis menores en mujeres sanas o con cáncer de mama, lográndose resultados interesantes [28].
Raloxifeno Se han efectuado dos ensayos con dosis elevadas de raloxifeno: 200 y 300 mg en un pequeño número de casos de cáncer resistente al tamoxifeno o en fase metastásica, con resultados muy discretos. Aunque se trató de series cortas, estos resultados han hecho que se interrumpa la evaluación del raloxifeno en esta indicación [29]. Por el contrario, los datos del estudio MORE, seguido por el estudio CORE, han arrojado resultados interesantes. Ginecología-Obstetricia
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En el estudio MORE, que se mencionó a propósito del hueso, después de 40 meses de seguimiento, por término medio, se han observado 13 casos de cáncer de mama en las 5.129 mujeres tratadas con raloxifeno, en comparación con 27 casos en las 2.576 mujeres que recibieron placebo, es decir, un RR = 0,24 (IC del 95%: 0,13-0,44) [30] . Esta reducción del riesgo se refería esencialmente a los tumores RE+: RR = 0,10 (IC del 95%: 0,04-0,24). Un análisis posterior de este mismo estudio ha demostrado que una concentración plasmática de E2 superior a 2,7 pg/ml aumentaba de seis a ocho veces la tasa de cáncer de mama en comparación con las mujeres en las que era indetectable el E2. En este grupo de mujeres con una concentración de E2 superior a 2,7 pg/ ml, la administración de raloxifeno disminuía un 76% la tasa de cáncer de mama en comparación con las mujeres que recibieron el placebo [31]. Con estos resultados, se prosiguió el estudio durante cuatro años más en las mujeres del estudio MORE que aceptaron proseguir, pero esta vez la incidencia de cáncer de mama fue el objetivo principal [32]. Se utilizó una dosis de 60 mg, que se mantuvo en el grupo del raloxifeno del estudio MORE, mientras que las mujeres bajo placebo seguían recibiendo este último. Durante el estudio CORE, la incidencia de cáncer de mama y de tumores RE+ disminuyó, respectivamente, un 59 y un 66%.
Comparación de tamoxifeno y raloxifeno En cultivos de células cancerosas in vitro, el efecto antiproliferativo del raloxifeno es superior al del tamoxifeno. Por el contrario, en los estudios animales de la oncogénesis, el tamoxifeno parece ser más eficaz [29]. En la clínica humana, el Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), que comparó los efectos de la administración de 60 mg/día de raloxifeno con 20 mg/día de tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama en 19.747 mujeres vigiladas durante cinco años, no ha mostrado diferencias de eficacia entre ambos fármacos.
Arzoxifeno Algunos estudios realizados en animales esperaban un efecto antiproliferativo superior al del raloxifeno y efectos interesantes en las células tumorales insensibles al tamoxifeno. Pero en los ensayos comparativos con el tamoxifeno en la especie humana no se han observado los efectos previstos, por lo que este fármaco no se está estudiando actualmente más que en la prevención de la osteoporosis [33].
Útero Tamoxifeno El tamoxifeno se comporta en el endometrio como un agonista parcial del E2. Induce así un aumento del grosor de la mucosa, a veces la aparición de pólipos y, sobre todo, triplica o cuadriplica el riesgo de cáncer [9, 23, 27].
Raloxifeno El raloxifeno no tiene efecto estimulante del endometrio, por lo que no aumenta su grosor. Tampoco incrementa el riesgo de cáncer endometrial [30, 34].
Sistema cardiovascular Tamoxifeno El tamoxifeno induce cierto número de modificaciones aparentemente favorables de varios marcadores indirectos del riesgo cardiovascular [3]: disminuye el Ginecología-Obstetricia
colesterol total y de la fracción LDL pero aumenta los triglicéridos, reduce la Lp(a), de la homocisteína, el fibrinógeno y la proteína C reactiva, y mejora la función endotelial. Tres estudios de intervención han evidenciado una disminución del 15-60% del riesgo de muerte por accidente coronario, mientas que el estudio BCPTP-I [9] no mostró diferencias. Por el contrario, este estudio, al igual que el estudio italiano sobre la prevención del cáncer de mama, han mostrado un aumento de los accidentes cerebrovasculares [27].
Raloxifeno El raloxifeno también tiene efectos favorables en varios marcadores indirectos del riesgo cardiovascular [3]: disminución del colesterol total y su fracción LDL, reducción de la apolipoproteína B y de la Lp(a) sin aumento de los triglicéridos, con un aumento leve del colesterol HDL2, disminución del fibrinógeno, de la homocisteína y de la procarboxipeptidasa U. En el estudio MORE y después en el estudio CORE, no se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos tratados con raloxifeno y las mujeres que recibieron placebo en lo que concierne a los accidentes coronarios o los accidentes cerebrovasculares [35, 36]. El estudio de intervención RUTH (Raloxifene for use in the Heart) sobre los episodios coronarios y el cáncer de mama, que incluyó a 10.101 mujeres de 55 años en adelante, no ha mostrado efectos significativos del raloxifeno respecto a los episodios coronarios [36].
Riesgo de trombosis El riesgo de trombosis constituye el efecto secundario más preocupante que se observa con los SERM que se utilizan actualmente.
Tamoxifeno El RR de trombosis venosa en mujeres tratadas con tamoxifeno es de 2-4 según las diversas publicaciones. En el metaanálisis de los cuatro estudios principales [27], fue de 1,9 (IC del 95%: 1,4-2,6).
Raloxifeno Con el raloxifeno se ha observado una disminución de la proteína S del 8,2% y una reducción de la antitrombina, sin modificación de los dímeros D, del 6% [35]. El riesgo de tromboembolia con el raloxifeno es similar al observado con terapia hormonal sustitutiva por vía oral: RR = 3,1 (IC del 95%: 1,5-6,2) en el estudio MORE [30].
Cerebro La agudización de los sofocos en las mujeres tratadas con tamoxifeno o raloxifeno [37] hizo temer que estos fármacos tuvieran efecto antiestrogénico en el cerebro, pero este órgano tiene gran cantidad de REb.
Efectos del tamoxifeno [38] En el macaco, el tamoxifeno reduce la expresión del gen de la triptófano-hidroxilasa en el rafe dorsal, lo que indica un efecto antagonista de los estrógenos en las neuronas serotonínicas. A menudo se ha señalado en las mujeres tratadas con tamoxifeno una tendencia depresiva, al igual que trastornos de la memoria, cinco veces más frecuentes que en las mujeres sin tratamiento [39]. Por el contrario, el tamoxifeno, como los estrógenos, disminuye la expresión de los receptores AMPA del glutamato en la hipófisis, lo que podría hacer pensar en un efecto protector; un estudio reciente mediante
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Función sexual [45]
resonancia magnética espectroscópica ha demostrado que el efecto del tamoxifeno sobre cuatro marcadores metabólicos de las células neuronales y gliales era idéntico al de los estrógenos [38]. En este sentido, también resultan tranquilizadores dos estudios epidemiológicos: en el estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowell Project, realizado en mujeres en riesgo, la salud mental de las pacientes tratadas con tamoxifeno fue idéntica a la de las que recibieron placebo [38]. En un estudio realizado en Nueva York en 6.925 mujeres mayores de 65 años tratadas con tamoxifeno, en comparación con grupo control, se constató una disminución de la frecuencia de la enfermedad de Alzheimer con el tamoxifeno [40]. Hoy día se considera que el tamoxifeno podría tener ciertas propiedades neuroprotectoras, pero no favorece los mecanismos de la memoria.
Los efectos observados con el tamoxifeno parecen ser contradictorios: en algunos estudios carece de efecto y en otros causa alteraciones. Durante el estudio MORE, no se observó ninguna diferencia entre las mujeres tratadas con raloxifeno y las que recibieron el placebo.
Efectos secundarios posiblemente molestos El agravamiento de los sofocos es un conocido efecto secundario del tamoxifeno y del raloxifeno. Su frecuencia oscila entre el 28 y el 70% con el tamoxifeno, según las publicaciones [46, 47]. También se han observado casos de calambres con una frecuencia algo mayor con el raloxifeno que con el placebo o con los estrógenos [46]. La mayoría de las veces, ninguno de sus efectos secundarios ha implicado la suspensión del tratamiento. No se ha observado ningún aumento de la incidencia de cálculos biliares o de cataratas con el raloxifeno en el estudio MORE [48], mientras que con el tamoxifeno se ha constatado un aumento de la frecuencia de cataratas.
Efectos del raloxifeno El raloxifeno, a diferencia del tamoxifeno, estimula la liberación de acetilcolina en el macaco; de igual manera, estimula la acetilcolina-transferasa en el hipocampo de rata. También es antioxidante, gracias a sus dos núcleos fenólicos, mientras que el tamoxifeno carece de estos efectos [38]. No obstante, toda una serie de experimentos in vitro sugieren que el raloxifeno podría tener efectos neuroprotectores con dosis bajas, mientras que los efectos perjudiciales se manifiestan con dosis más elevadas [41]. Por otra parte, los efectos observados parecen diferentes dependiendo de si el raloxifeno se utiliza solo o asociado al E2; el raloxifeno se comporta como un agonista cuando se utiliza solo y como un agonista-antagonista si se asocia al E2 [41]. Los resultados más recientes del estudio MORE contrastan con los de los estudios de laboratorio: en dosis de 120 mg/día, el riesgo de alteración ligera de las funciones cognitivas disminuye un 33%, RR = 0,67 (IC del 95%: 0,46-0,98), el de la enfermedad de Alzheimer también disminuye, pero de forma no significativa desde el punto de vista estadístico: RR = 0,52 (IC del 95%: 0,22-1,21). Por el contrario, en dosis de 60 mg/ día, no se ha observado ningún efecto beneficioso en este campo [42]. Es posible que, para que el raloxifeno atraviese la barrera hematoencefálica, haya que usar dosis más elevadas que las utilizadas hoy día en la clínica. Cabe citar un pequeño estudio aleatorizado, con doble anonimato, realizado en mujeres con enfermedad de Alzheimer, que mostraron una mejoría de la memoria verbal después de 12 semanas de tratamiento con dosis de 120 mg/día [43]. Por otra parte, varios estudios han evaluado de forma comparativa el raloxifeno y el placebo en relación con el humor y la depresión: no se ha observado ninguna diferencia en algunos estudios, mientras que en un pequeño estudio aleatorizado se ha encontrado una discreta mejoría de la puntuación de Hamilton [38].
Calidad de vida Durante un estudio aleatorizado en el que se comparó a 398 mujeres tratadas durante un año con raloxifeno, estrógenos conjugados o placebo, la mayoría de los parámetros no sufrieron modificaciones con el raloxifeno, a excepción de una mejoría de las puntuaciones de la ansiedad [49].
■ Conclusión Los SERM constituyen una nueva clase terapéutica en medicina. Abren nuevas perspectivas en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Los estudios que se están realizando hoy día permitirán determinar en un futuro próximo si el raloxifeno puede utilizarse en la prevención y/o el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, así como evaluar sus efectos en lo que respecta al riesgo cardiovascular. Otros SERM que actualmente se están estudiando permitirán quizás ampliar todavía más las indicaciones de los SERM y evaluar, en particular, en qué medida podrían sustituir o relevar a las hormonas que actualmente se utilizan en la terapia hormonal sustitutiva. .
■ Bibliografìa [1] [2]
■ Otros efectos de los SERM
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Piso pélvico [44] Aunque los resultados de los estudios publicados sean a veces contradictorios, el raloxifeno no parece agravar la incontinencia urinaria. No obstante, ciertos estudios señalan que se acentúa el prolapso pélvico con el tamoxifeno y con el raloxifeno. En estudios de fase III, el idoxifeno y el levormeloxifeno han empeorado el prolapso y han agravado la incontinencia urinaria.
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H. Rozenbaum, Ancien chef de clinique gynécologique à la Faculté de Paris, Président de l’Association française pour l’étude de la ménopause [AFEM] ([email protected]). 15, rue Daru, 75008 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Rozenbaum H. « Selective estrogen receptor modulators » (SERM). EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie, 92-A-10, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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Ginecología-Obstetricia
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) H. Rozenbaum Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) son fármacos que pueden fijarse en los receptores de estrógenos. Tienen propiedades a la vez agonistas y antagonistas de los estrógenos. En la mama, los SERM que se utilizan hoy día (tamoxifeno y raloxifeno) se comportan como antiestrógenos. El primero se usa por sus propiedades en oncología. En el hueso se comportan como estrógenos, y el raloxifeno se emplea en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Este fármaco ha demostrado tener efectos preventivos en lo que se refiere a las fracturas vertebrales. En cuanto a la prevención del cáncer de mama, los efectos favorables constatados deben confirmarse en un estudio de intervención en curso. En el útero, la utilización del tamoxifeno aumenta ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio, algo que no ocurre con el raloxifeno. El uso de estos dos SERM implica el riesgo de trombosis venosa. El raloxifeno induce modificaciones favorables de ciertos marcadores indirectos del riesgo cardiovascular. También en este caso habrá que esperar los resultados de un estudio de intervención que se está realizando para saber si este fármaco realmente reduce el riesgo cardiovascular. En el cerebro, los SERM aumentan los sofocos, pero no tienen efectos desfavorables sobre las funciones cognitivas. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: SERM; Raloxifeno; Tamoxifeno; Trombosis venosa; Osteoporosis; Osteopenia; Enfermedades cardiovasculares; Funciones cognitivas; Cáncer de endometrio; Cáncer de mama; Densidad mineral ósea
■ Definición
Plan ¶ Definición
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¶ Introducción
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¶ Nacimiento de los SERM
2
¶ Clasificación de los SERM SERM de primera generación, compuestos trifeniletilénicos SERM de segunda generación SERM de tercera generación
2 2 2 2
¶ Modo de acción de los SERM Los dos receptores de los estrógenos Modulación funcional del receptor
2 3 3
¶ Efectos de los SERM sobre los órganos en los que actúan Hueso Mama Útero Sistema cardiovascular Riesgo de trombosis Cerebro
3 3 4 5 5 5 5
¶ Otros efectos de los SERM Piso pélvico Función sexual Efectos secundarios posiblemente molestos Calidad de vida
6 6 6 6 6
¶ Conclusión
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Ginecología-Obstetricia
Los selective estrogen receptor modulators (SERM, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos) son fármacos no esteroideos de síntesis que pueden unirse de manera selectiva a los receptores de estrógenos para modular su respuesta e inducir así, según el tejido que se considere, efectos agonistas o antagonistas del estradiol (E2).
■ Introducción Dos fenómenos han estimulado la investigación de productos capaces de reproducir ciertas propiedades de los estrógenos: • el aumento del riesgo de cáncer de mama observado con los estrógenos en varios estudios epidemiológicos; • el avance en los conocimientos en lo que respecta a los receptores de los estrógenos, que permite disociar los efectos agonistas o antagonistas de determinados fármacos. Los SERM que se utilizan hoy día en terapéutica son el clomifeno como inductor de la ovulación, el tamoxifeno en oncología mamaria y el raloxifeno en la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Actualmente se están investigando muchos otros fármacos.
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E – 92-A-10 ¶ Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM)
■ Nacimiento de los SERM
Raloxifeno
La historia de los SERM comenzó en 1967 con el descubrimiento de las propiedades «antiestrogénicas» del tamoxifeno. La creación de nuevos fármacos ha permitido comprender que podrían existir, entre agonistas y antagonistas del E2, agonistas parciales que podrían funcionar de forma diferente según el órgano en el que actuaran. Así fue posible concebir nuevos fármacos que poseyeran los efectos favorables del E2 y carecieran de sus efectos secundarios. Los primeros SERM derivan del dietilestilbestrol, por sustitución de la cadena alifática etilénica con radicales voluminosos, en particular un núcleo bencénico. La aparición del núcleo trifeniletileno da lugar a los SERM de primera generación: clomifeno y tamoxifeno. El volumen de estos radicales hacía aparecer actividades antagonistas del estradiol en la glándula mamaria y agonistas parciales en otros órganos. Para evitar la isomerización metabólica del doble enlace etilénico del núcleo trifeniletileno, la cadena etilénica se ha ciclado sobre un átomo de azufre: es el núcleo benzotiofeno, que ha dado lugar al raloxifeno, un SERM de segunda generación.
■ Clasificación de los SERM
[1-3]
SERM de primera generación, compuestos trifeniletilénicos Clomifeno Se receta básicamente como inductor de la ovulación.
Tamoxifeno Se utiliza sobre todo en oncología mamaria. Sus efectos secundarios sobre el endometrio han llevado a buscar otros fármacos que tengan las mismas propiedades en la glándula mamaria pero que carezcan de efectos estrogénicos en el endometrio.
Es un fármaco no esteroideo con una estructura benzotiofénica. Este SERM se utiliza en terapéutica debido a sus propiedades protectoras del tejido óseo.
SERM de tercera generación Hoy día se están investigando varios SERM.
Lasofoxifeno Este diariltetrahidronaftaleno se está estudiando en ensayos de fase III en la prevención de la osteoporosis. Disminuye la concentración de marcadores de remodelación ósea y aumenta la densidad mineral ósea (DMO) vertebral. Su perfil preclínico se relaciona con el del raloxifeno, pero es más potente y su biodisponibilidad oral es mejor. En comparación con el placebo, mejora la atrofia vaginal.
Arzoxifeno Este SERM, un derivado benzotiofénico de estructura similar a la del raloxifeno, se está estudiando como tratamiento de la osteoporosis y ciertos cánceres y afecciones ginecológicos. Ensayos de fase II han mostrado resultados interesantes en caso de cáncer de mama avanzado o metastásico, sin estimulación uterina.
Bazedoxifeno Es un derivado indólico que se está sometiendo a ensayos de fase II y III en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica; reduce la remodelación ósea sin tener efectos en el endometrio. Sus efectos sobre el sistema nervioso central serían superiores a los de los SERM de las generaciones precedentes.
Ospemifeno Es un derivado trifeniletilénico que se está estudiando en ensayos de fase II y III para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y la atrofia urogenital; acentúa los sofocos cuando se administra en dosis altas, pero no tiene efectos endometriales. Tiende a reducir la sequedad vaginal.
Acolbifeno
SERM de segunda generación Se distinguen los derivados del tamoxifeno por simples modificaciones de estructura.
Droloxifeno (3-hidroxitamoxifeno) Tiene una afinidad diez veces mayor que la del tamoxifeno por el receptor estrogénico (RE). Se utiliza con resultados interesantes como tratamiento del cáncer de mama en un estadio avanzado en mujeres menopáusicas, con menor efecto que el tamoxifeno en el endometrio. Tiene el doble de afinidad por el REa que el tamoxifeno, pero su potencia antiestrogénica es diez veces menor y tiene un efecto agonista más débil en el endometrio.
Idoxifeno Se ha utilizado en el tratamiento del cáncer de mama avanzado.
El acolbifeno y el EM 800, su profármaco, tienen afinidad por el RE superior a la del E2, el tamoxifeno y el raloxifeno.
Levormeloxifeno Los ensayos realizados con este fármaco, utilizado en la India, se han interrumpido debido a la aparición de efectos secundarios múltiples: sofocos, calambres, aumento del volumen del útero, agravamiento de la incontinencia urinaria.
Lasofoxifeno Previene la pérdida ósea en la rata ovariectomizada y reduce el colesterol en estos animales. En la especie humana, es activo en lo relativo a la pérdida ósea posmenopáusica e induce una disminución del colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Toremifeno
■ Modo de acción de los SERM
Tiene un efecto antiestrogénico menor que el del tamoxifeno. En cuanto al endometrio, tiene efectos agonistas similares a este último.
Los avances en los conocimientos de los receptores estrogénicos han permitido conocer mejor el modo de acción de los SERM.
2
[4, 5]
Ginecología-Obstetricia
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) ¶ E – 92-A-10
Los dos receptores de los estrógenos Desde 1957 se sabe que existen dos receptores de estrógenos: REa y REb. Sus respectivos genes se sitúan en dos cromosomas diferentes: el cromosoma 6 en el caso del REa y el cromosoma 14 en el del gen del REb. Pertenecen a una gran familia de proteínas nucleares (más de 150 miembros) que son factores de regulación de la transcripción. La distribución de los REa y REb varía según los diferentes tejidos: la mama y el útero tienen más REa, mientras que las células endoteliales de los vasos y el endometrio tienen más REb. La forma a parece estar relacionada con la proliferación celular inducida por los estrógenos, mientras que la forma b intervendría más en el proceso de diferenciación dependiente de los estrógenos. En conjunto, el receptor REa se considera más bien como un activador, mientras que el REb puede inhibir al receptor REa.
Modulación funcional del receptor La activación del receptor por un ligando estrogénico induce un cambio de conformación de la proteína que la hace activa en la transcripción de genes sensibles a los estrógenos (transactivación). Esta nueva conformación depende de la naturaleza del ligando, que puede ser activador o inhibidor. Pero el complejo hormonareceptor puede tener además propiedades transactivadoras diferentes según la naturaleza de la secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) reconocida. Existen dos mecanismos distintos: • en el mecanismo clásico, el receptor activado y dimerizado se une a una secuencia de ADN estrogen responsive element (ERE), desencadenando la transcripción de genes específicos. La actividad transcripcional depende de la presencia de muchos otros factores, dependientes de tejidos o de células, que pueden ser coactivadores o coinhibidores (como la proteína NFkB). En consecuencia, la eficacia del complejo hormona-receptor no sólo depende de la naturaleza del ligando, sino también del entorno proteico de la célula en la que actúa: como resultado, se produce una modulación funcional del receptor, que varía de un tejido a otro. La misma hormona puede producir respuestas diferentes según el contexto celular de las proteínas reguladoras; • un segundo mecanismo implica la unión del complejo hormona-receptor en un sitio proteico que reconoce un sitio promotor del ADN sin dimerización previa. Es el caso del sitio AP-1 (activating protein-1), constituido por un heterodímero de protooncogenes (Fos y Jun), que sirve de adaptador, y del sitio Sp1, que es un factor de transcripción. En este mecanismo, los dos tipos de receptor (a y b) responden de modo diferente a ciertos ligandos, lo que ha permitido explicar los efectos de tipo estrogénico del tamoxifeno y los efectos selectivos del raloxifeno. Las vías de activación de la transcripción de genes específicos son múltiples, y modulables por la naturaleza del ligando.
■ Efectos de los SERM sobre los órganos en los que actúan No se tratarán los efectos del clomifeno, que se utiliza como inductor de la ovulación. Actualmente se utilizan dos SERM en el plano terapéutico: • el tamoxifeno, sobre todo en el cáncer de mama; Ginecología-Obstetricia
• el raloxifeno, por sus propiedades preventivas y terapéuticas en la osteoporosis posmenopáusica; no obstante, este fármaco suele causar también efectos en la mama y el sistema cardiovascular que parecen ser interesantes.
Hueso Tamoxifeno En dosis de 30 y 20 mg, el tamoxifeno aumenta la DMO en la columna lumbar y en el fémur en mujeres menopáusicas [6, 7], mientras que la reduce en las mujeres que no son menopáusicas [8]. Sus efectos sobre el riesgo de fractura no se han demostrado, a falta de estudios suficientes. En un estudio prospectivo controlado, P-1 o National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Cancer Project 1, se trató aproximadamente a 13.000 mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama durante 5 años con 20 mg/ día de tamoxifeno o con placebo. Al cabo de estos 5 años de seguimiento, no se encontró una reducción significativa del número de fracturas (cadera, vértebras, muñeca) con el tamoxifeno. Esto se explica por el escaso número de fracturas que se observó durante el estudio, al no haberse seleccionado a las mujeres según un criterio de masa ósea baja. En consecuencia, el estudio no tenía potencia estadística para evidenciar una reducción de la incidencia de fracturas [9]. Un estudio transversal realizado en pacientes de edad avanzada en residencias de ancianos ha demostrado una reducción del riesgo de fractura en las mujeres tratadas con 10 mg/día [10].
Raloxifeno La prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica constituyen la indicación esencial del raloxifeno. Este fármaco es un inhibidor de la resorción ósea. Modo de acción [2, 5] Inútil insistir en la afinidad del raloxifeno por los RE. Baste con señalar que activa el gen que codifica el factor de crecimiento transformante b3, que aumenta la apoptosis de los osteoclastos y la diferenciación de estas células, regulando la remodelación ósea. El raloxifeno disminuye la producción de interleucinas que estimulan el reclutamiento de osteoclastos. Efectos sobre los marcadores de la remodelación ósea El raloxifeno reduce la osteocalcina, marcador de la formación ósea, y las concentraciones de C-telopéptido y N-telopéptido, marcadores de la resorción ósea [11]. Efectos sobre la densidad mineral ósea En un estudio de 601 mujeres menopáusicas tratadas durante 2 años, el raloxifeno, en dosis de 60 mg/día, aumentó la DMO un 2,4% en la columna lumbar, un 2,4% en la cadera y un 2% en todo el esqueleto [12]. Un metaanálisis de cuatro estudios de intervención, con un total de 6.053 mujeres tratadas durante 2 años, ha arrojado resultados comparables: +2,5% en las vértebras lumbares, +2,11% en la cadera y +1,33% en todo el esqueleto [13]. Efectos frente a las fracturas La eficacia del raloxifeno en lo que respecta al riesgo de fractura vertebral se ha demostrado en el estudio MORE (Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation) [11-14].
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E – 92-A-10 ¶ Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM)
Este estudio multicéntrico aleatorizado, con doble anonimato, controlado con placebo, incluyó a 7.705 mujeres menopáusicas (menopausia durante al menos 2 años) que padecían osteoporosis, con una puntuación T inferior a 2,5 desviaciones estándar (DE) en la columna o bien una o varias fracturas vertebrales visibles en la radiografía. Todas las mujeres recibieron 500 mg de calcio y 4-600 UI/día de vitamina D3. Mediante aleatorización se constituyeron tres grupos: el primero fue tratado con 60 mg/día de raloxifeno, el segundo con 120 mg/día y el tercero con un placebo, durante 4 años en total. La media de la edad de las mujeres era de 66,5 años y la puntuación T en la región vertebral de -2,6 DE. El riesgo acumulado de aparición de una fractura vertebral fue de 0,64 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,53-0,76) con 60 mg/día de raloxifeno y de 0,57 (IC del 95%: 0,48-0,69) con 120 mg/día. En el cuarto año, el riesgo de sufrir una nueva fractura vertebral disminuyó un 39%: RR = 0,61 (IC del 95%: 0,43-0,88). La reducción del riesgo de fractura vertebral fue del 50% en las mujeres osteoporósicas sin fractura previa y del 30% en las que ya habían sufrido una fractura vertebral. Por el contrario, el riesgo de fractura periférica no disminuyó de forma estadísticamente significativa: RR = 0,93 (IC del 95%: 0,81-1,06); esto puede deberse a la media de edad de las mujeres tratadas, que en general no se correspondía por término medio a la de las fracturas de cuello femoral. Durante este estudio, el número de mujeres tratadas con 60 mg/día de raloxifeno para evitar una fractura vertebral visible en la radiografía fue de 46 en las mujeres sin fractura previa y de 16 en caso de antecedente de fractura vertebral. Se han realizado varios análisis post hoc a partir de los resultados del estudio MORE. En 3.204 mujeres osteopénicas u osteoporósicas sin fractura vertebral previa, la administración de 60 mg/ día de raloxifeno diminuyó el riesgo de fractura vertebral: RR = 0,53 (IC del 95%: 0,32-0,88) en caso de osteopenia y RR = 0,31 (IC del 95%: 0,06-0,71) en caso de osteoporosis [15]. Otro reanálisis ha evidenciado, siempre con 60 mg/ día de raloxifeno, una reducción significativa de las fracturas vertebrales clínicas: RR = 0,32 (IC del 95%: 0,13-0,80) desde el primer año de tratamiento [16]. En las mujeres con fracturas vertebrales previas, 3 años de tratamiento con 60 mg/día de raloxifeno disminuyeron la incidencia de fracturas vertebrales: RR = 0,74 (IC del 95%: 0,54-0,99) y no vertebrales: RR = 0,53 (IC del 95%: 0,29-0,99). El número de mujeres que debían tratarse para evitar una nueva fractura fue de 10 en el caso de las fracturas vertebrales y de 18 para las fracturas no vertebrales [17]. La reducción de la incidencia de fracturas vertebrales observada con el raloxifeno es del mismo orden que la obtenida con bisfosfonatos. Pero este efecto no parece correlacionar sólo con las modificaciones de la DMO: en un análisis de regresión logística, los autores calcularon que sólo el 4% de la tasa de reducción de las fracturas vertebrales podía atribuirse al aumento de la DMO [18]. Probablemente intervengan modificaciones de la arquitectura ósea.
Mama Los SERM se comportan como antiestrógenos en la mama.
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Tamoxifeno Tratamiento adyuvante del cáncer de mama El tamoxifeno se utiliza desde hace tiempo en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama que expresa receptores hormonales en mujeres menopáusicas. Induce una reducción del riesgo de recaída superior al 50% y una disminución de la mortalidad superior al 20% [19, 20]. La reducción del riesgo de cáncer de mama contralateral es del 30%, al parecer básicamente en los cánceres sensibles a hormonas [21]. En las mujeres no menopáusicas, el tratamiento con tamoxifeno diminuye un 41% el riesgo de recaída en las mujeres menores de 40 años con tumores dependientes de hormonas [19]. Aunque mejora la tasa de recidiva después de 4 años de tratamiento, parece que carece de efecto en la supervivencia global [22], salvo en caso de tumores RE+ [19]. No obstante, los posibles efectos secundarios del tamoxifeno (sofocos, mastodinia, quistes de ovario, cáncer de endometrio, trombosis) han limitado considerablemente la utilización de este fármaco antes de la menopausia. Prevención del cáncer de mama Se han realizado cuatro ensayos de la prevención del cáncer de mama mediante la administración prolongada de tamoxifeno en mujeres menopáusicas con gran riesgo, aunque algunos países se han negado a participar en esos estudios debido a los posibles riesgos de este producto. En los ensayos se ha observado una reducción del riesgo de cáncer de mama: • el estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NASBP)-PI [9] observó una disminución del 49% después de 69 meses de tratamiento, por término medio, en 13.388 mujeres de alto riesgo; • en el International Breast Cancer Intervention Study (IBIS)-I [23], realizado en 7.152 mujeres de 35-70 años, el riesgo relativo fue de 0,68 (IC del 95%: 0,5-0,92). Por el contrario, ni el estudio del Royal Marsden [24], realizado en 2.494 mujeres de 30-70 años, ni el estudio italiano [25, 26] de 5.408 mujeres de 35-70 años observaron efectos preventivos. No obstante, una actualización de este estudio, que confirma la ausencia efecto preventivo del tamoxifeno, permite observar que es eficaz en un grupo de mujeres con alto riesgo [25]. Basándose esencialmente en los datos del estudio (NASBP)-PI, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado la utilización del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, sean o no menopáusicas. Un metaanálisis que incluyó los cuatro estudios ya citados y 14.170 mujeres incluidas en los estudios de intervención sobre el riesgo de cáncer de mama, ha observado una reducción de la incidencia de estos cánceres del 38%: el 48% corresponde a tumores RE+, y no se observa ningún efecto en los cánceres RE- [27]. Para reducir los riesgos inherentes a la utilización del tamoxifeno, se han llevado a cabo ensayos con dosis menores en mujeres sanas o con cáncer de mama, lográndose resultados interesantes [28].
Raloxifeno Se han efectuado dos ensayos con dosis elevadas de raloxifeno: 200 y 300 mg en un pequeño número de casos de cáncer resistente al tamoxifeno o en fase metastásica, con resultados muy discretos. Aunque se trató de series cortas, estos resultados han hecho que se interrumpa la evaluación del raloxifeno en esta indicación [29]. Por el contrario, los datos del estudio MORE, seguido por el estudio CORE, han arrojado resultados interesantes. Ginecología-Obstetricia
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) ¶ E – 92-A-10
En el estudio MORE, que se mencionó a propósito del hueso, después de 40 meses de seguimiento, por término medio, se han observado 13 casos de cáncer de mama en las 5.129 mujeres tratadas con raloxifeno, en comparación con 27 casos en las 2.576 mujeres que recibieron placebo, es decir, un RR = 0,24 (IC del 95%: 0,13-0,44) [30] . Esta reducción del riesgo se refería esencialmente a los tumores RE+: RR = 0,10 (IC del 95%: 0,04-0,24). Un análisis posterior de este mismo estudio ha demostrado que una concentración plasmática de E2 superior a 2,7 pg/ml aumentaba de seis a ocho veces la tasa de cáncer de mama en comparación con las mujeres en las que era indetectable el E2. En este grupo de mujeres con una concentración de E2 superior a 2,7 pg/ ml, la administración de raloxifeno disminuía un 76% la tasa de cáncer de mama en comparación con las mujeres que recibieron el placebo [31]. Con estos resultados, se prosiguió el estudio durante cuatro años más en las mujeres del estudio MORE que aceptaron proseguir, pero esta vez la incidencia de cáncer de mama fue el objetivo principal [32]. Se utilizó una dosis de 60 mg, que se mantuvo en el grupo del raloxifeno del estudio MORE, mientras que las mujeres bajo placebo seguían recibiendo este último. Durante el estudio CORE, la incidencia de cáncer de mama y de tumores RE+ disminuyó, respectivamente, un 59 y un 66%.
Comparación de tamoxifeno y raloxifeno En cultivos de células cancerosas in vitro, el efecto antiproliferativo del raloxifeno es superior al del tamoxifeno. Por el contrario, en los estudios animales de la oncogénesis, el tamoxifeno parece ser más eficaz [29]. En la clínica humana, el Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), que comparó los efectos de la administración de 60 mg/día de raloxifeno con 20 mg/día de tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama en 19.747 mujeres vigiladas durante cinco años, no ha mostrado diferencias de eficacia entre ambos fármacos.
Arzoxifeno Algunos estudios realizados en animales esperaban un efecto antiproliferativo superior al del raloxifeno y efectos interesantes en las células tumorales insensibles al tamoxifeno. Pero en los ensayos comparativos con el tamoxifeno en la especie humana no se han observado los efectos previstos, por lo que este fármaco no se está estudiando actualmente más que en la prevención de la osteoporosis [33].
Útero Tamoxifeno El tamoxifeno se comporta en el endometrio como un agonista parcial del E2. Induce así un aumento del grosor de la mucosa, a veces la aparición de pólipos y, sobre todo, triplica o cuadriplica el riesgo de cáncer [9, 23, 27].
Raloxifeno El raloxifeno no tiene efecto estimulante del endometrio, por lo que no aumenta su grosor. Tampoco incrementa el riesgo de cáncer endometrial [30, 34].
Sistema cardiovascular Tamoxifeno El tamoxifeno induce cierto número de modificaciones aparentemente favorables de varios marcadores indirectos del riesgo cardiovascular [3]: disminuye el Ginecología-Obstetricia
colesterol total y de la fracción LDL pero aumenta los triglicéridos, reduce la Lp(a), de la homocisteína, el fibrinógeno y la proteína C reactiva, y mejora la función endotelial. Tres estudios de intervención han evidenciado una disminución del 15-60% del riesgo de muerte por accidente coronario, mientas que el estudio BCPTP-I [9] no mostró diferencias. Por el contrario, este estudio, al igual que el estudio italiano sobre la prevención del cáncer de mama, han mostrado un aumento de los accidentes cerebrovasculares [27].
Raloxifeno El raloxifeno también tiene efectos favorables en varios marcadores indirectos del riesgo cardiovascular [3]: disminución del colesterol total y su fracción LDL, reducción de la apolipoproteína B y de la Lp(a) sin aumento de los triglicéridos, con un aumento leve del colesterol HDL2, disminución del fibrinógeno, de la homocisteína y de la procarboxipeptidasa U. En el estudio MORE y después en el estudio CORE, no se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos tratados con raloxifeno y las mujeres que recibieron placebo en lo que concierne a los accidentes coronarios o los accidentes cerebrovasculares [35, 36]. El estudio de intervención RUTH (Raloxifene for use in the Heart) sobre los episodios coronarios y el cáncer de mama, que incluyó a 10.101 mujeres de 55 años en adelante, no ha mostrado efectos significativos del raloxifeno respecto a los episodios coronarios [36].
Riesgo de trombosis El riesgo de trombosis constituye el efecto secundario más preocupante que se observa con los SERM que se utilizan actualmente.
Tamoxifeno El RR de trombosis venosa en mujeres tratadas con tamoxifeno es de 2-4 según las diversas publicaciones. En el metaanálisis de los cuatro estudios principales [27], fue de 1,9 (IC del 95%: 1,4-2,6).
Raloxifeno Con el raloxifeno se ha observado una disminución de la proteína S del 8,2% y una reducción de la antitrombina, sin modificación de los dímeros D, del 6% [35]. El riesgo de tromboembolia con el raloxifeno es similar al observado con terapia hormonal sustitutiva por vía oral: RR = 3,1 (IC del 95%: 1,5-6,2) en el estudio MORE [30].
Cerebro La agudización de los sofocos en las mujeres tratadas con tamoxifeno o raloxifeno [37] hizo temer que estos fármacos tuvieran efecto antiestrogénico en el cerebro, pero este órgano tiene gran cantidad de REb.
Efectos del tamoxifeno [38] En el macaco, el tamoxifeno reduce la expresión del gen de la triptófano-hidroxilasa en el rafe dorsal, lo que indica un efecto antagonista de los estrógenos en las neuronas serotonínicas. A menudo se ha señalado en las mujeres tratadas con tamoxifeno una tendencia depresiva, al igual que trastornos de la memoria, cinco veces más frecuentes que en las mujeres sin tratamiento [39]. Por el contrario, el tamoxifeno, como los estrógenos, disminuye la expresión de los receptores AMPA del glutamato en la hipófisis, lo que podría hacer pensar en un efecto protector; un estudio reciente mediante
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E – 92-A-10 ¶ Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM)
Función sexual [45]
resonancia magnética espectroscópica ha demostrado que el efecto del tamoxifeno sobre cuatro marcadores metabólicos de las células neuronales y gliales era idéntico al de los estrógenos [38]. En este sentido, también resultan tranquilizadores dos estudios epidemiológicos: en el estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowell Project, realizado en mujeres en riesgo, la salud mental de las pacientes tratadas con tamoxifeno fue idéntica a la de las que recibieron placebo [38]. En un estudio realizado en Nueva York en 6.925 mujeres mayores de 65 años tratadas con tamoxifeno, en comparación con grupo control, se constató una disminución de la frecuencia de la enfermedad de Alzheimer con el tamoxifeno [40]. Hoy día se considera que el tamoxifeno podría tener ciertas propiedades neuroprotectoras, pero no favorece los mecanismos de la memoria.
Los efectos observados con el tamoxifeno parecen ser contradictorios: en algunos estudios carece de efecto y en otros causa alteraciones. Durante el estudio MORE, no se observó ninguna diferencia entre las mujeres tratadas con raloxifeno y las que recibieron el placebo.
Efectos secundarios posiblemente molestos El agravamiento de los sofocos es un conocido efecto secundario del tamoxifeno y del raloxifeno. Su frecuencia oscila entre el 28 y el 70% con el tamoxifeno, según las publicaciones [46, 47]. También se han observado casos de calambres con una frecuencia algo mayor con el raloxifeno que con el placebo o con los estrógenos [46]. La mayoría de las veces, ninguno de sus efectos secundarios ha implicado la suspensión del tratamiento. No se ha observado ningún aumento de la incidencia de cálculos biliares o de cataratas con el raloxifeno en el estudio MORE [48], mientras que con el tamoxifeno se ha constatado un aumento de la frecuencia de cataratas.
Efectos del raloxifeno El raloxifeno, a diferencia del tamoxifeno, estimula la liberación de acetilcolina en el macaco; de igual manera, estimula la acetilcolina-transferasa en el hipocampo de rata. También es antioxidante, gracias a sus dos núcleos fenólicos, mientras que el tamoxifeno carece de estos efectos [38]. No obstante, toda una serie de experimentos in vitro sugieren que el raloxifeno podría tener efectos neuroprotectores con dosis bajas, mientras que los efectos perjudiciales se manifiestan con dosis más elevadas [41]. Por otra parte, los efectos observados parecen diferentes dependiendo de si el raloxifeno se utiliza solo o asociado al E2; el raloxifeno se comporta como un agonista cuando se utiliza solo y como un agonista-antagonista si se asocia al E2 [41]. Los resultados más recientes del estudio MORE contrastan con los de los estudios de laboratorio: en dosis de 120 mg/día, el riesgo de alteración ligera de las funciones cognitivas disminuye un 33%, RR = 0,67 (IC del 95%: 0,46-0,98), el de la enfermedad de Alzheimer también disminuye, pero de forma no significativa desde el punto de vista estadístico: RR = 0,52 (IC del 95%: 0,22-1,21). Por el contrario, en dosis de 60 mg/ día, no se ha observado ningún efecto beneficioso en este campo [42]. Es posible que, para que el raloxifeno atraviese la barrera hematoencefálica, haya que usar dosis más elevadas que las utilizadas hoy día en la clínica. Cabe citar un pequeño estudio aleatorizado, con doble anonimato, realizado en mujeres con enfermedad de Alzheimer, que mostraron una mejoría de la memoria verbal después de 12 semanas de tratamiento con dosis de 120 mg/día [43]. Por otra parte, varios estudios han evaluado de forma comparativa el raloxifeno y el placebo en relación con el humor y la depresión: no se ha observado ninguna diferencia en algunos estudios, mientras que en un pequeño estudio aleatorizado se ha encontrado una discreta mejoría de la puntuación de Hamilton [38].
Calidad de vida Durante un estudio aleatorizado en el que se comparó a 398 mujeres tratadas durante un año con raloxifeno, estrógenos conjugados o placebo, la mayoría de los parámetros no sufrieron modificaciones con el raloxifeno, a excepción de una mejoría de las puntuaciones de la ansiedad [49].
■ Conclusión Los SERM constituyen una nueva clase terapéutica en medicina. Abren nuevas perspectivas en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Los estudios que se están realizando hoy día permitirán determinar en un futuro próximo si el raloxifeno puede utilizarse en la prevención y/o el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, así como evaluar sus efectos en lo que respecta al riesgo cardiovascular. Otros SERM que actualmente se están estudiando permitirán quizás ampliar todavía más las indicaciones de los SERM y evaluar, en particular, en qué medida podrían sustituir o relevar a las hormonas que actualmente se utilizan en la terapia hormonal sustitutiva. .
■ Bibliografìa [1] [2]
■ Otros efectos de los SERM
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Piso pélvico [44] Aunque los resultados de los estudios publicados sean a veces contradictorios, el raloxifeno no parece agravar la incontinencia urinaria. No obstante, ciertos estudios señalan que se acentúa el prolapso pélvico con el tamoxifeno y con el raloxifeno. En estudios de fase III, el idoxifeno y el levormeloxifeno han empeorado el prolapso y han agravado la incontinencia urinaria.
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H. Rozenbaum, Ancien chef de clinique gynécologique à la Faculté de Paris, Président de l’Association française pour l’étude de la ménopause [AFEM] ([email protected]). 15, rue Daru, 75008 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Rozenbaum H. « Selective estrogen receptor modulators » (SERM). EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie, 92-A-10, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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