Mucopolysaccharidoses : quand y penser ?

G Model REVMED-5811; No. of Pages 9

ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

Mise au point

Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Mucopolysaccharidosis: A review M. Michaud a,∗,b , N. Belmatoug c,d , F. Catros a,b , S. Ancellin a,b , G. Touati e , T. Levade f,g , F. Gaches a,b a

Centre de compétence des maladies lysosomales de l’adulte, hôpital Joseph-Ducuing, 31076 Toulouse, France Médecine interne, hôpital Joseph-Ducuing, 31076 Toulouse, France Service de médecine interne, hôpital Beaujon, hôpitaux universitaires Paris Nord-Val-de-Seine, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 92110 Clichy, France d Centre de référence des maladies lysosomales, hôpital Beaujon, hôpitaux universitaires Paris Nord-Val-de-Seine, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 92110 Clichy, France e Hôpital des Enfants, centre hospitalo-universitaire de Toulouse, 31059 Toulouse, France f Laboratoire de biochimie métabolique, centre hospitalo-universitaire de Toulouse, institut fédératif de Biologie, 31059 Toulouse, France g Inserm UMR1037 CRCT, université de Toulouse, 31432 Toulouse, France b c

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Mucopolysaccharidose Hurler Scheie Sanfilippo Morquio Glycosaminoglycanes

r é s u m é Les mucopolysaccharidoses sont des maladies de surcharge lysosomales, secondaires à l’accumulation de mucopolysaccharides. La mucopolysaccharidose de type 1 est la plus fréquente et touche entre 0,69 et 1,66 nouveau-né sur 100 000. Les manifestations cliniques des mucopolysaccharidoses sont de sévérités variables avec des formes létales in utero et des formes atténuées diagnostiquées à l’âge adulte. Les symptômes des plus fréquents sont une petite taille, une dysmorphie faciale, l’atteinte rhumatologique qui peut mimer un rhumatisme inflammatoire chronique, les atteintes osseuses axiales et périphériques, l’hépatosplénomégalie, et un canal carpien précoce. En fonction du type de mucopolysaccharidose, une atteinte cornéenne, cardiaque ou du système nerveux central est possible. Le dépistage repose sur l’analyse des glycosaminoglycanes urinaires, qui oriente vers le type de mucopolysaccharidose. Le dosage de l’enzyme déficiente et la recherche de mutation confirment le diagnostic. La reconnaissance des mucopolysaccharidoses est importante pour la prise en charge du patient et le dépistage familial. De plus, un traitement spécifique par enzymothérapie substitutive existe pour certains types de mucopolysaccharidoses. Les mucopolysaccharidoses étant des maladies systémiques, le médecin interniste a un rôle essentiel dans leur reconnaissance et diagnostic. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2019 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Mucopolysaccharidosis Hurler Scheie Sanfilippo Morquio Glycosaminoglycans

Mucopolysaccharidosis are lysosomal storage diseases, secondary to the accumulation of mucopolysaccharides. Type 1 mucopolysaccharidosis is the most common form and affects between 0.69 and 1.66 newborns per 100,000. The severity of mucopolysaccharidosis is variable with lethal forms in utero and attenuated forms diagnosed in adults. The most common symptoms are short stature, facial dysmorphism, chronic articular pains that can mimic chronic inflammatory rheumatism, axial and peripheral bone involvement, hepatosplenomegaly and an early carpal tunnel. Depending on the type of mucopolysaccharidosis, corneal, cerebral or cardiac involvements are possible. Screening is based on the analysis of urinary glycosaminoglycans. The deficient enzyme assay and the gene analysis confirm the diagnosis. Mucopolysaccharidosis recognition is important for patient management and family screening. In addition, specific enzyme replacement therapy exists for certain types of mucopolysaccharidosis. Role of clinician is important to evoke and diagnose mucopolysaccharidosis. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. © 2019 Societ All rights reserved.

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Michaud). https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2019 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model

ARTICLE IN PRESS

REVMED-5811; No. of Pages 9

M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

2

1. Introduction Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont des maladies de surcharge lysosomale caractérisées par l’accumulation de mucopolysaccharides (également nommés glycosaminoglycanes ; GAGs). La majorité d’entre elles sont diagnostiquées pendant l’enfance mais certaines formes cliniques atténuées peuvent être diagnostiquée à l’âge adulte. Le tableau clinique est multisystémique et souvent lentement progressif. Les MPS restent méconnues dans les pays industrialisés puisque 80 % des rhumatologues et pédiatres européens ou américains ne connaissent pas les symptômes ni le mode de diagnostic de la MPS-1 [1]. Chez l’enfant, la présentation est habituellement multiviscérale. Chez l’adulte, la présentation clinique est systémique ou limitée à une atteinte symptomatique. Il est important pour l’interniste de les reconnaître afin de limiter l’errance diagnostique [2]. En effet, un diagnostic précoce améliore la prise en charge puisque les lésions sont secondaires à l’accumulation tissulaire des GAGs et qu’il existe pour certaines MPS une enzymothérapie substitutive qui améliore leur pronostic. Nous présenterons dans cet article les sept types de MPS, leurs caractéristiques cliniques et paracliniques, et les situations devant faire évoquer une MPS. 2. Épidémiologie L’incidence des MPS varie selon la zone géographique. Elle est estimée entre 1/25 000 et 1/30 000 naissances [3,4]. La MPS de type I est la plus fréquente des MPS, avec une incidence comprise entre 0,69 et 1,66 pour 100 000 nouveau-nés [4]. Les MPS sont probablement sous-diagnostiquées chez l’adulte car non reconnues du fait de leur hétérogénéité clinique et de leur phénotype atténué d’évolution lentement progressive. 3. Physiopathologie Chaque type de MPS est associé au déficit de l’activité d’une enzyme lysosomale qui catalyse la dégradation des GAGs [5,6].

Les GAGs sont des polyosides hétérogènes formés d’un nombre élevé de sous-unités disaccharidiques composées d’une hexosamine N-acétylée (N-acétylglucosamine ou N-acétylgalactosamine) et d’une molécule d’acide hexuronique (acide L-iduronique ou Dglucuronique) ou de galactose, sulfatées ou non. Certains GAGs sont des constituants membranaires qui sont impliqués dans la division et la différenciation cellulaire ainsi que dans les communications intercellulaires. D’autres GAGs sont également des composants de la matrice extracellulaire et sont alors liés aux protéines sous forme de protéoglycanes. La dégradation des GAGs a lieu dans les lysosomes où plusieurs enzymes interviennent successivement pour les dégrader. Le déficit fonctionnel d’une de ces enzymes engendre une accumulation des GAGs partiellement dégradés. Ceux-ci vont s’accumuler dans plusieurs organes et donner une présentation clinique souvent systémique. Le diagnostic, orienté par la présence de GAGs dans les urines, sera confirmé par la mise en évidence du déficit enzymatique et par l’étude moléculaire du gène correspondant. Il existe sept types de MPS dont les manifestations cliniques et la gravité varient d’une MPS à l’autre mais également au sein même d’un même type de MPS (Tableau 1). À ce jour, onze déficits enzymatiques, responsables des différents groupes de MPS (MPS I à IV, VI, VII et IX) ont été identifiés et les gènes mutés sont tous connus. La transmission génétique de ces maladies est autosomique récessive à l’exception de la MPS II qui est liée à l’X.

4. Formes cliniques 4.1. Symptomatologie commune aux MPS Les manifestations cliniques des MPS sont variables en fonction du type de MPS et au sein même d’un type de MPS. Il existe un continuum de sévérité avec des formes très sévères se manifestant in utero (malformations, ansasarques fœtaux) ou dans les toutes premières années de vie et souvent compliquées de décès précoces, jusqu’à des formes atténuées pouvant être diagnostiquées à l’âge adulte avec une espérance de vie conservée [7]. Les manifestations

Tableau 1 Classification des mucopolysaccharidoses. Type de MPS

Nom

Enzyme déficiente

GAGs accumulés

Nom du gène

Localisation du gène

Transmission

Enzymothérapie susbtitutive

I

Hurler

Alpha-Liduronidase

DS et HS

IDUA

4p16.3

AR

Laronidase

II

Hurler-Scheiea Scheiea Huntera

Iduronate-2DS et HS sulfatase Héparane-NHS sulfatase AlphaHS Nacétylglucosaminidase Acétyl-CoA : HS alphaglucosamineNacétyltransférase NHS acétylglucosamine6sulfatase Galactose-6KS et CS sulfatase BêtaKS galactosidase Arylsulfatase B DS et CS

IDS

Xq28

Liée à l’X

Idursulfase

SGSH

17q25.3

AR

NAGLU

17q21

AR

HGSNAT

8p11.1

AR

GNS

12q14

AR

GALNS

16q24.3

AR

GLB1

3p21.33

AR

ARSB

5q11.q13

AR

Galsulfase

Bêtaglucuronidase Hyaluronidase

DS, HS et CS

GUSB

7q21.11

AR

Vestronidase

AH

HYAL1

3p21.3-p21.2

AR

a

III-A

Sanfilippo A

III-B

Sanfilippo Ba

III-C

Sanfilippo Ca

III-D

Sanfilippo Da

IV-A

Morquio Aa

IV-B

Morquio B

VI VII

Maroteaux Lamya Slya

IX

Natowicz

Elosulfase alpha

AR : autosomique récessive ; GAGs : glycosaminoglycanes ; DS : dermatane-sulfate ; HS : héparane-sulfate ; CS : chondroïtine sulfate ; KS : kératane-sulfate ; AH : acide hyaluronique. a Formes possiblement atténuées pouvant être diagnostiquées à l’âge adulte.

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model REVMED-5811; No. of Pages 9

ARTICLE IN PRESS M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

Tableau 2 Manifestations cliniques principales des mucopolysaccharidoses. Manifestations

Caractéristiques

Retard de croissance

Variable : de nanisme à taille sub-normale Enraidissement, contractures, doigts à ressaut, mains en griffe Traits épais : narines larges, lèvres et oreilles épaisses, macroglossie, cheveux drus Pectus excavatum, hyperlordose, scoliose, cyphose, dysplasie de l’odontoïde, dysplasie de hanche, genu valgum, pieds plats, dysostose, dysplasie spondylo-épyphysaire, dysplasie spondylométaphysaire, platyspondylie, arthrose précoce, ostéochondrodysplasies Neuropathie de compression : syndrome du canal carpien +++ Retard des acquisitions, troubles du comportement, retard mental, hydrocéphalie, compression médullaire, hypoplasie du processus odontoïde et instabilité atlanto-axiale, épilepsie Valvulopathie, infiltration myocardique Atteinte pulmonaire restrictive ou obstructive, infections répétées Hypertrophie amygdalienne, surdité de transmission ou de perception, infections répétées, apnées obstructives du sommeil Macroglossie, colorations dentaires, rétractions gengivales Opacité du cristallin, opacification de la cornée, rétinopathie, cécité Hernie inguinale et ombilicale, hépatomégalie, splénomégalie Aspect en peau d’orange, lésions papuleuses granuleuses

Articulaire Dysmorphie

Déformations osseuses

Neuropathie Neurologique central

Cardiaques Respiratoires ORL

Stomatologiques Ophtalmologiques Digestives Cutanées

sont multisystémiques et doivent être reconnues par l’interniste. L’âge de survenue précoce d’une ou plusieurs de ces manifestations cliniques doit toujours alerter [8]. Les manifestations possibles au cours des MPS sont les suivantes (Tableau 2) : • retard de croissance : les patients souffrant de MPS sont souvent de petite taille. L’étude du carnet de santé est intéressante. Elle peut retrouver paradoxalement une avance staturo-pondérale jusque vers 2 ou 3 ans puis une cassure de la courbe de la croissance ou un déficit de croissance précoce pour les MPS IV-A et VI. La courbe du périmètre crânien retrouve souvent une macrocéphalie progressive. Une petite taille chez l’adulte doit faire évoquer une MPS. Cependant, dans certaines formes atténuées de MPS la taille peut être normale ou subnormale [9,10] ; • dysmorphie faciale : elle a tendance à s’accentuer avec l’âge, ce qui peut expliquer l’absence de diagnostic durant la période pédiatrique. Il existe une macrocrânie, les traits sont épais, les bosses frontales proéminentes, l’ensellure nasale marquée, les narines larges et antéversées, la langue épaisse (macroglossie). Les phanères peuvent être atteints avec des cheveux drus et une hypertrichose. Là encore, une dysmorphie souvent importante dans les formes pédiatriques, peut être très atténuée voire absente dans les formes adultes [11] (Fig. 1) ; • symptomatologie articulaire : l’atteinte articulaire peut être présente dans toutes les MPS. Elle peut parfois mimer un rhumatisme inflammatoire avec des douleurs et un enraidissement progressif des articulations [12–15]. Néanmoins, en comparaison des

3

affections inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde ou rhumatisme psoriasique), le rythme des douleurs articulaire au cours des MPS n’est pas typiquement inflammatoire et les signes inflammatoires locaux sont absents. De plus, il n’y a pas de syndrome inflammatoire et les symptômes ne sont en général pas sensible à la corticothérapie. Par contre, des poussées aiguës avec synovites et gonflements articulaires sont possible au cours des MPS sur des poussées pseudo-arthritique secondaires à la dysplasie épiphysaire (rhumatisme chondrodysplasique) [16–18]. Dans cette situation la ponction de liquide articulaire retrouve un liquide mécanique. Toutes les articulations peuvent être touchées et il existe une prédilection pour l’atteinte de la flexion. L’aspect de main en griffe, secondaire à une camptodactylie, est un signe évocateur important dans les MPS I, II et VI (Fig. 2). Les manifestations douloureuses sont mécaniques. Au cours de la MPS IV (maladie de Morquio) l’enraidissement des grosses articulations est associé à une hypermobilité touchant principalement les poignets et les chevilles [7]. Cette hypermobilité est secondaire à la malformation des métaphyses, à l’hypoplasie osseuse et à l’altération du tissu conjonctif. Les doigts à ressaut sont également fréquents, et encore une fois, un âge d’apparition précoce doit alerter. La peau peut être épaissie et mimer une sclérodermie [13]. Atteintes osseuses : les anomalies squelettiques sont souvent précoces et au premier plan. Sur le plan axial une cyphose peut être retrouvée et la localisation thoracolombaire est alors évocatrice. Le cou peut être court. Le thorax peut être déformé en carène, en pectus carinatum (MPS IV) ou excavatum (MPS I). Sur le plan radiologique le terme « dysostose multiple » désigne l’ensemble des anomalies osseuses et des modifications radiologiques caractéristiques des MPS [19]. Au niveau axial, les vertèbres peuvent être ovoïdes, en rostre puis aplaties (platyspondylie). Aux membres inférieurs, des anomalies coxo-fémorales (coxa valga, toits acétabulaires évasés ou aplatis), des altérations épiphysaires, un genu valgum, une hypoplasie des os iliaques peuvent être retrouvés (Fig. 3). Les métacarpiens prennent un aspect effilé en sucre d’orge et les articulations inter-phalangiennes des mains et des pieds sont le siège de dysplasies épiphysaires. L’hypoplasie du processus odontoïde donne une instabilité cervicale potentiellement grave, principalement au cours des MPS IV et VI et dans certains cas de MPS I. Une surveillance régulière par IRM et nécessaire pour éviter le risque de section médullaire lors d’une luxation C1-C2 de survenue spontanée ou suite à un traumatisme minime. Une ostéopénie est fréquente et doit être recherchée. Atteinte tronculaire : les compressions nerveuses tronculaires sont fréquentes. L’apparition d’un syndrome du canal carpien est très fréquente et doit faire rechercher une MPS quand il apparaît précocement, avant 30 ans. Atteintes dermatologiques : des taches mongoloïdes étendues sont classiques au cours des MPS I, II et VI de l’enfant. Un aspect en peau d’orange granitée sur les omoplates ou les cuisses peut être présent dans la MPS II. La peau est en général un peu infiltrée et épaissie. Des cheveux épais et drus sont habituels, ainsi qu’une hyperpilosité. Atteintes ORL : des infections ORL et bronchiques chroniques ou répétées depuis l’enfance sont fréquentes, de même que l’obstruction rhino-pharyngée chronique et l’apnée obstructive du sommeil. La surdité est fréquente quel que soit le type de MPS. Elle peut être d’origine mixte de transmission (otite chronique, enraidissement des os de l’oreille moyenne) et de perception (atteinte neurosensorielle). Atteinte pulmonaire : des infections à répétition et une bronchopathie chronique obstructive et/ou restrictive sont possibles. Des apnées du sommeil sont également une complication fréquente.

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model REVMED-5811; No. of Pages 9 4

ARTICLE IN PRESS M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

Fig. 1. Dysmorphie faciale atténuée au cours d’une mucopolysaccharidose de l’adulte. Les traits sont épais, l’ensellure nasale marquée, les narines larges et antéversées.

Fig. 2. Mains en griffe au cours d’une mucopolysaccharidose de type 1. Fig. 4. Opacité cornéenne au cours d’une mucopolysaccharidose.

Atteinte ophtalmologique : la manifestation la plus fréquente et évocatrice est la présence d’opacités cornéennes (Fig. 4). Elles ne se rencontrent pas au cours des MPS II et III. D’autres atteintes sont possibles comme l’atteinte rétinienne, le glaucome, l’hypermétropie, la myopie ou l’astigmatisme. Atteinte digestive : l’hépatosplénomégalie est présente dans la majorité des MPS. La présence de hernies inguinales et ombilicales volumineuses est évocatrice, surtout si elles sont de grande taille et récidivantes après une chirurgie. Chez le nourrisson une hernie inguinale et/ou ombilicale doit alerter. Les troubles du transit à type de diarrhées ou de constipations sont souvent rapportés par les patients. Atteinte dentaire : l’interrogatoire et l’examen de la cavité buccale doivent rechercher un retard d’éruption dentaire, une anomalie de coloration de l’émail, une diminution de l’ouverture buccale, une hypertrophie gingivale et linguale. Les kystes et abcès dentaires sont fréquents.

Atteinte cardiaque : une valvulopathie est quasi-constante au cours des MPS I, II et VI. Une myocardiopathie peut être présente [20–22]. Une hypertension artérielle peut être présente et secondaire à une sténose vasculaire. Atteinte neurologique : elle est variable en fonction du type de MPS (sévère et au premier plan dans les MPS type III, absente dans les MPS type VI). Dans les MPS type I ou II à présentation infantile, un retard intellectuel peut se manifester pendant l’enfance par un retard des acquisitions psychomotrices, et plus tard par une déficience intellectuelle. Des troubles du comportement sont possibles à type d’hyperactivité, d’agressivité, de troubles autistiques, de troubles du sommeil, notamment dans les MPS de type III [19]. Dans les MPS type I ou II à présentation tardive, l’atteinte neurologique est très atténuée et l’intellect peut être normal. L’atteinte du rachis est à connaître car une compression médullaire progressive peut

Fig. 3. Atteinte orthopédique au cours d’une mucopolysaccharidose de type 1.

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model REVMED-5811; No. of Pages 9

ARTICLE IN PRESS M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

révéler une MPS. L’atteinte cervicale dans la MPS IVA est particulière avec une possible instabilité de la charnière occipito-cervicale et un rétrécissement du canal médullaire [23]. Une compression médullaire aiguë est possible à ce niveau, et doit être connue ou signalée aux anesthésistes.

4.2. Particularités en fonction du type de MPS Les manifestations prédominantes ou non en fonction du type de MPS sont indiquées dans le Tableau 3. Les manifestations cliniques sont globalement liées au type de GAGs accumulés : l’accumulation d’héparane-sulfate (ou de ses produits de clivage) induit des manifestations neurologiques (MPS I, II et III), l’accumulation en kératane-sulfate induit des opacités cornéennes et des anomalies osseuses sans atteinte neurologique (MPS IV-A et VI), l’accumulation en dermatane-sulfate induit des cardiopathies et des valvulopathies (MPS I, II et VI) [24]. Selon la sévérité des signes, la MPS I est communément divisée en 3 sous-types que sont le type I-H (maladie de Hurler), le type I-S (maladie de Scheie) et I-HS (maladie de Hurler-Scheie) [25]. Au cours du type I-H les signes apparaissent dès les premiers mois de vie et le diagnostic est porté habituellement entre 4 et 18 mois devant une dysmorphie marquée, des manifestations orthopédiques, ORL, viscérales (hépato-splénomégalie, atteinte cardiaque et respiratoire) et neurodégénératives [26,27]. Au cours du type I-S, les premiers signes apparaissent après 5 ans et le diagnostic est habituellement porté entre 8 et 10 ans [27]. Sont au premier plan l’enraidissement articulaire, le syndrome du canal carpien, les opacités cornéennes, la surdité, et parfois l’atteinte valvulaire cardiaque et la compression médullaire [26]. La MPS de type I-HS est de gravité intermédiaire entre les sous-types I-H et I-S. Les patients ont donc possiblement une déficience intellectuelle modérée et des manifestations osseuses et viscérales. La MPS II (maladie de Hunter) est subdivisée en type II-A et IIB [28]. Les deux sous-types ont en commun l’absence d’opacités cornéennes. Le tableau clinique du type II-A, proche de celui de la MPS I-H, comporte une atteinte neurodégénérative avec des manifestations psychocomportementales précoces suivies d’une détérioration psychiatrique et cognitive entre l’âge de 6 et 10 ans. Sur la peau des lésions nodulaires couleur ivoire peuvent être observées sur les fesses et les membres supérieurs. Les manifestations viscérales et osseuses sont présentes. Ces patients décèdent habituellement entre 10 et 18 ans. Dans le type II-B, l’atteinte cognitive est modérée et il n’y a pas d’atteinte neurodégénérative. La MPS III (maladie de Sanfilippo) comprend 4 sous-types (de A à D). L’atteinte cérébrale est au premier plan avec une atteinte neurodégénérative, un syndrome pyramidal, extrapyramidal, une épilepsie et finalement une démence et une grabatérisation qui surviennent au cours de la deuxième décennie. Les sous-types III C et D sont décrits comme ayant un phénotype plus atténué [29]. Au cours de la MPS IV (maladie de Morquio) de type A, le phénotype est variable avec des formes très précoces (anténatales), intermédiaires (1–5 ans), et des formes à progression lente dont les signes apparaissent après l’âge de 20 ans [30]. L’atteinte orthopédique domine (dysostose multiple, retard de croissance, thorax en carène, cyphose thoracolombaire, dysmorphie). L’hypermobilité articulaire, quand elle est présente, est caractéristique ainsi que le sur-risque de compression médullaire aiguë par rétrécissement occipito-atlanto-axoïdien. La maladie de Morquio est importante à connaître en médecine interne car les manifestations ostéoarticulaires dominent, alors que l’intellect est conservé et que les manifestations viscérales sont modérées et au second plan. Au cours de la maladie de Morquio B, les manifestations sont essentiellement orthopédiques et le retard de croissance est variable. Des problèmes sensoriels sont également présents. Il n’y a

5

pas d’atteinte neurodégénérative ni opacité cornéenne. Les symptômes débutent entre l’âge de 1 et 3 ans. Au cours de la MPS VI (maladie de Maroteaux-Lamy), il existe là encore des formes sévères diagnostiquées avant l’âge de 2 ans sur un retard de croissance, des déformations osseuses et des opacités cornéennes. Elles sont proches des MPS-I mais sans l’atteinte neurodégénérative. Des formes lentement progressives sont également rapportées [31]. La MPS VII (maladie de Sly) peut être très précoce et très sévère (anténatale conduisant à un décès in utero est la plus fréquente) mais il existe des formes plus tardives, proche de la MPS I lorsqu’elle débute dans l’enfance [12]. La MPS IX (maladie de Natowicz) est exceptionnelle. Elle est caractérisée par la présence de masses péri-articulaires et de kystes synoviaux. 5. Examens complémentaires Les analyses doivent être effectuées biochimiques et génétiques doivent être pratiquées dans des centres spécialisés (centres de référence ou de compétence), en lien avec un spécialiste des MPS lorsque le diagnostic est évoqué [32]. 5.1. Examens d’orientation Des anomalies morphologiques au frottis sanguin avec la présence de leucocytes contenant des granulations a été rapporté au cours des MPS mais cet élément manque de sensibilité [33]. L’examen d’orientation diagnostique est la mesure des GAGs urinaires, par une analyse quantitative et qualitative. La quantification est réalisable par plusieurs méthodes : directement sur les urines par méthode au DMB (bleu de diméthyl-méthylène), après purification des GAGs grâce au chlorure de cétylpyridinium ou bien par spectrométrie de masse. Les résultats doivent tenir compte de la créatininurie et de l’âge du patient (l’excrétion urinaire diminue avec l’âge) [34,35]. L’étude qualitative est le plus souvent réalisée par électrophorèse monodimensionnelle sur acétate de cellulose des GAGs purifiés. Elle permet de mettre en évidence les fractions de chondroïtine sulfate, dermatane-sulfate, héparane-sulfate et kératane-sulfate. Un traitement par héparine peut conduire à un résultat faux positif en augmentant la fraction urinaire d’héparane-sulfate. D’autres situations pathologiques peuvent engendrer certaines fractions anormales : dysplasie spondyloépiphysaire, maladies du tissu conjonctif, hypothyroïdie, certaines oligosaccharidoses [36–38]. L’anomalie sera alors moins marquée. Chez l’enfant, l’analyse des GAGs urinaires est un élément d’orientation sensible [32]. L’analyse quantitative permet d’objectiver une accumulation anormale des GAGs urinaires et l’analyse qualitative permet de déterminer quelle fraction est anormalement excrétée et ainsi orienter vers le déficit enzymatique en cause et donc vers le type de MPS (Tableau 1). Chez l’adulte en revanche, l’analyse quantitative de GAGs peut être normale ou faiblement augmentée. L’analyse qualitative est indispensable afin de déterminer si les fractions de GAGs sont présentes en quantité attendue ou si une ou plusieurs sont qualitativement augmentées. La normalité de l’analyse des GAGs urinaire n’élimine pas le diagnostic de MPS de forme atténuée de l’adulte [39–41]. La démarche diagnostique doit être menée avec un spécialiste des MPS de l’adulte. Si la présomption clinique est forte, un dosage de l’ensemble des enzymes lysosomales impliquées dans les MPS peut être demandé [32,39]. Le dépistage par la réalisation de tests génétiques par séquenc¸age haut débit de l’ensemble des MPS ou des maladies lysosomales sera peut-être la pratique courante du futur [42,43].

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model

ARTICLE IN PRESS

REVMED-5811; No. of Pages 9

M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

6

Tableau 3 Importance des manifestations cliniques selon le type de mucopolysaccharidose. Type de MPS

Traits du visage épais

Atteinte orthopédique

Rétractions articulaires

Hépatosplénomégalie

Atteinte neurodégénérative

Opacités cornéennes

Atteinte cardiaque

Atteinte ORL

I-H/IS II III IV VI VII IX

++/(+) ++ +

+++ ++ + +++ +++ +

++ ++ (+) Hypermobilité ++ +

++ ++ (+) (+) ++ +

++/0 ++/0 +++ 0 0 +

++ 0 0 +++ ++ ++

++ ++ + + ++ +

+++ +++ ++ + +++ ++

++ + +

+++ : caractéristique majeure ; ++ : souvent présente ; + : parfois présente ; (+) : rare ; 0 : absente.

5.2. Examens de confirmation Toute anomalie évoquée sur le dosage des GAGs urinaires doit faire réaliser un dosage enzymatique sur les leucocytes sur une prise de sang [44]. Il peut également être réalisé sur fibroblastes de peau en culture, cellules amniotiques ou villosités choriales. Le déficit enzymatique est alors profond. Il est à noter que l’importance du déficit n’est pas corrélée à la gravité de la maladie et ne permet cependant pas de distinguer les formes sévères des formes atténuées. Les dosages enzymatiques sur goutte de sang séché (dried blood spot) sont possibles pour plusieurs types de MPS permettant de faciliter le prélèvement, le stockage et le transport [45]. Ils ont été utilisés pour le dépistage néonatal dans certaines populations. Cependant leur résultat devra toujours être confirmé par le dosage enzymatique conventionnel qui est préférable dans les autres situations. En cas de déficit d’une sulfatase, il convient de mesurer l’activité d’une deuxième sulfatase pour éliminer un déficit multiple en sulfatases (maladie d’Austin) [46]. La recherche de mutations du gène codant pour l’enzyme déficitaire est systématique.

Tableau 4 Questionnaire semi-structuré à compléter par le patient ou par le médecin à la recherche d’antécédents pouvant faire évoquer une mucopolysaccharidose. Avez-vous déjà eu un problème ophtalmologique ?

Avez-vous déjà eu un problème cardiaque ? Avez-vous déjà eu un problème d’audition ou un problème respiratoire ?

Avez ou déjà eu des problèmes musculosquelettiques ?

6. Pronostic Prédire la sévérité d’une MPS est difficile. Les corrélations génotype–phénotype sont limitées de par la faible incidence de chaque MPS et par le nombre important de mutations en cause (une mutation par famille le plus souvent) [47]. Une corrélation génotype-phénotype n’est possible que pour certaines mutations connues [48]. Le taux de GAGs urinaires n’est pas un marqueur de sévérité [49]. L’espérance de vie dépend de la sévérité du phénotype, de la présence ou non d’une atteinte neurologique. L’âge de début des symptômes est un élément majeur du pronostic puisque les formes pédiatriques rapidement progressives entraînent souvent le décès à l’enfance ou l’adolescence. Au cours des formes atténuées, l’espérance de vie peut être proche de la normale. Le diagnostic précoce, la filiarisation du soin dans les maladies rares et le développement de traitements a amélioré le pronostic au cours des dernières années.

Avez ou déjà eu des problèmes abdominaux ?

Dans votre famille Dans votre enfance

Si oui, le spécialiste vous a t’il dit que vous souffriez de : Opacités cornéennes Rétinite pigmentaire Dégénérescence rétinienne Glaucome Atrophie du nerf optique Si oui, le spécialiste vous a t’il dit que vous souffriez de : Anomalie de valve cardiaque Si oui, avez-vous : Une rhinite chronique Des infections répétées des voies aériennes supérieures Une perte d’audition Un retard de langage Une sténose laryngotrachéale Une amygdalectomie ou ablation des végétations Le souffle court avec sifflement Une apnée du sommeil Si oui, avez-vous ou avez-vous eu : Une compression de la moelle épinière Un enraidissement ou une déformation articulaire Une déformation osseuse sans traumatisme Une flexion irréductible des doigts Un syndrome du canal carpien Des douleurs articulaires Une chirurgie orthopédique : précisez Un genu valgum, un doigt à ressaut, une hypermobilité articulaire Si oui, avez-vous ou avez-vous eu : Une augmentation de la taille du foie (hépatomégalie) Une augmentation de la taille de la rate (splénomégalie) Une hernie ombilicale Une hernie inguinale Avez-vous des parents consanguins ? Êtes-vous né prématuré ? Avez-vous eu un retard de croissance durant l’enfance ? Est-ce que ces 2 éléments sont survenus chez un membre de votre famille ?

7. Situations devant faire évoquer une MPS L’interrogatoire des antécédents personnels et familiaux est essentiel. Un questionnaire semi-dirigé concernant les antécédents évocateurs de MPS, à remplir par le patient et sa famille ou par le clinicien, a été proposé (Tableau 4) [39]. Chez l’adulte, certaines manifestations cliniques (enraidissement articulaire inexpliqué, main en griffe, opacités cornéennes, hernies ombilicales ou inguinales, valvulopathies précoces, syndrome du canal carpien avant 30 ans, infections récurrentes pulmonaires et ORL, ostéochondrodysplasie, dysostoses multiples) sont des drapeaux rouges devant faire rechercher une MPS (Fig. 5).

La présence d’un trouble intellectuel non expliqué doit faire rechercher une MPS de type 3 car les manifestations du système nerveux central sont nettement prédominantes. 8. Prise en charge Les objectifs de la prise en charge (Fig. 5) sont d’améliorer ou ralentir l’évolution de la maladie, d’améliorer la qualité de vie et l’insertion (sociale, scolaire ou professionnelle), d’informer le patient et sa famille sur sa maladie, prévenir les complications et

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model REVMED-5811; No. of Pages 9

ARTICLE IN PRESS M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

7

améliorer sa prise en charge [32]. Celle-ci est multidisciplinaire et spécialisée. Elle doit avoir lieu dans un centre de compétence ou de référence des maladies lysosomales, des maladies héréditaires du métabolisme ou des maladies osseuses constitutionnelles [32]. Le traitement est discuté au sein du comité d’évaluation thérapeutique des mucopolysaccharidoses (CETMPS). On distingue les traitements symptomatiques des traitements étiologiques disponibles que sont l’enzymothérapie substitutive (ES) et la transplantation de cellules souches hématopoïétique. Leur mise en place doit être le plus précoce possible, à un stade de réversibilité potentielle des atteintes d’organe [32,50]. 8.1. Traitements symptomatiques Le suivi du patient doit être multidisciplinaire, coordonné par un médecin expert. Différents spécialistes interviennent : rhumatologues, kinésithérapeutes, ergothérapeutes, chirurgiens orthopédistes, neurochirurgiens, cardiologues, pneumologues et oto-rhino-laryngologistes, assistante sociale, psychologue. Le risque anesthésique est à évaluer du fait de l’atteinte pulmonaire obstructive ou restrictive, l’élargissement de la langue, la dysplasie de l’odontoïde et l’instabilité rachidienne, la sensibilité aux infections [51]. Il est recommandé d’éviter si possible toute anesthésie générale. Lorsqu’elle est inévitable elle doit être pratiquée par un anesthésiste ayant l’expérience de ces patients [32]. Le risque de spasme laryngé au moment de l’intubation ou de l’extubation doit être connu. La prise en charge est celle d’une maladie chronique et évolutive avec handicap. Un accompagnement psychologique et social est indispensable pour les patients et pour leur famille. Les associations de patients sont primordiales au cours des maladies rares. Elles connaissent de la maladie et ses difficultés ainsi que les réseaux de soins. 8.2. Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) La TCSH est l’administration, après myéloablation, de progéniteurs hématopoïétiques provenant de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical. Les indications à la TCSH concernent le plus souvent les patients atteint de MPS I de forme sévère (maladie de Hurler). Pour les MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI ou MPS VII, les indications sont discutées au cas par cas au sein du CETMPS quand le diagnostic est très précoce. Elle peut être précédée d’une enzymothérapie substitutive. Son efficacité dépend de sa précocité (en général avant l’âge de 2 ans). La morbi-mortalité de la procédure sont à prendre en considération et certaines manifestations, notamment squelettique, cardiaque, oculaire, ORL et neurologique, peuvent continuer à évoluer. 8.3. Enzymothérapie substitutive

Fig. 5. Prise en charge des patients atteints de mucopolysaccharidose, adapté du Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS).

L’ES consiste à apporter au patient l’enzyme manquante, sous forme de protéine recombinante, grâce à des perfusions intraveineuses hebdomadaires. Sa mise en place doit être validée au cas par cas par un centre de référence, de compétence ou par le CETMPS. Les ES disponibles concernent la MPS I avec la laronidase (Aldurazyme® ) qui est indiquée pour le traitement des formes non neurologiques, la MPS II avec l’idursulfase (Elaprase® ), la MPS IVA avec l’elosulfase alpha (Vimizim® ), la MPS VI avec la galsulfase (Naglazyme® ) et la MPS VII avec la vestronidase alfa (Mepsevii® ) [32]. Une ES (la vestronidase) est également en attente d’AMM pour la MPS type VII. L’efficacité des ES est suivie notamment sur l’amélioration du test fonctionnel de marche de 6 minutes, des mesures de capacité respiratoire, la réduction des organomégalies et de l’excrétion urinaire des GAGs. Malheureusement les ES administrées par voie

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model REVMED-5811; No. of Pages 9

ARTICLE IN PRESS M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

8

intraveineuse ne traversent pas la barrière hématoencéphalique et ne sont donc pas indiquées pour les atteintes du système nerveux central. Des essais de thérapie intra-thécales ont été effectués pour certaines MPS mais tous se sont jusqu’à présent avérés inefficaces [52–54]. Les effets secondaires sont marqués par l’immunogénicité avec un risque de réaction associée à la perfusion qui peut aller jusqu’au choc anaphylactique. Ce risque est limité par une vitesse lente de perfusion de l’ES et une prémédication. Il est surtout important dans les 6 premiers mois du traitement, entre les 6e et 15e perfusions mais peut néanmoins survenir après plusieurs mois ou années. La production d’anticorps contre l’enzyme perfusée est fréquente, généralement sans altération de leur efficacité. Les perfusions initiales sont réalisées en milieu hospitalier sur une veine périphérique ou sur une chambre implantable. Un relai à domicile en HAD est possible pour l’Aldurazyme et l’Idursulfase, en général après au moins un an de traitement sans complication. 8.4. Thérapie génique La thérapie génique est un traitement d’avenir pour les MPS [55]. L’objectif est de modifier le génome du patient soit in vivo par injection intraveineuse ou locale d’un vecteur viral qui va apporter le gène thérapeutique aux cellules somatiques du patient, soit ex vivo avec une transduction du gène directement au sein de cellules somatiques dérivées du patient qui sont ensuite transplantées au patient par une procédure similaire à la greffe de moelle hématopoïétique. Des études de phase I et II sont en cours dans les MPS I, II, IIIA, IIIB et IV [56]. 9. Conclusion Les MPS sont encore sous-diagnostiquées ou avec retard de par leur rareté et leur non-reconnaissance par les cliniciens. Elles peuvent être rencontrées à l’âge adulte devant des signes systémiques. Des tests diagnostiques urinaires de dépistage existent, avec une confirmation sur mesure leucocytaire de l’activité enzymatique. Plusieurs MPS peuvent bénéficier d’un traitement spécifique par ES. L’objectif reste un diagnostic le plus précoce possible qui une fois effectué permet d’éviter des complications et améliorer la prise en charge globale du patient et de son entourage. Contribution des auteurs Tous les auteurs ont participé à l’écriture du manuscrit. Déclaration de liens d’intérêts M. Michaud et F. Gaches : Interventions ponctuelles : activités de conseil : Société Ultragenyx. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Remerciements Visuel de Marlène Côtelette – http://www.marlenecotelette.net – http://www.editionsterriennes.com. Références [1] Cimaz R, Coppa GV, Koné-Paut I, Link B, Pastores GM, Elorduy MR, et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis. Pediatr Rheumatol 2009;7:18. [2] Bruni S, Lavery C, Broomfield A. The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: A real-world survey of patient and physician experiences. Mol Genet Metab Reports 2016;8:67–73. [3] Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281:249.

[4] Khan SA, Peracha H, Ballhausen D, Wiesbauer A, Rohrbach M, Gautschi M, et al. Epidemiology of mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2017;121:227–40. [5] Stapleton M, Arunkumar N, Kubaski F, Mason RW, Tadao O, Tomatsu S. Clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2018;125:4–17. [6] Muenzer J. Overview of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50(Suppl 5):v4–12. ˜ AM, Tomatsu S, Gottesman GS, Smith M, Orii T. International Morquio [7] Montano A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis 2007;30:165–74. [8] da Rocha Siqueira TC, de Souza CFM, Lompa P, Picarelli M, Scheibel I, Bender F, et al. Screening for attenuated forms of mucopolysaccharidoses in patients with osteoarticular problems of unknown etiology. JIMD Rep 2016;26:99–102. [9] Hendriksz CJ, Harmatz P, Beck M, Jones S, Wood T, Lachman R, et al. Review of clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidosis IVA. Mol Genet Metab 2013;110:54–64. [10] Vijay S, Wraith JE. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr Int J Paediatr 2005;94:872–7. ´ [11] Jurecka A, Zakharova E, Malinova V, Voskoboeva E, Tylki-Szymanska A. Attenuated osteoarticular phenotype of type VI mucopolysaccharidosis: a report of four patients and a review of the literature. Clin Rheumatol 2014;33:725–31. ˜ AM, Lock-Hock N, Steiner RD, Graham BH, Szlago M, Greenstein R, [12] Montano et al. Clinical course of sly syndrome (mucopolysaccharidosis type VII). J Med Genet 2016;53:403–18. [13] Morishita K, Petty RE. Musculoskeletal manifestations of mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50:v19–25. [14] Mitrovic S, Gouze H, Gossec L, Schaeverbeke T, Fautrel B. Mucopolysaccharidoses seen in adults in rheumatology. Joint Bone Spine 2017;84:663–70. [15] Melikoglu MA. Joint manifestations can provide diagnostic clues in Morquio syndrome. Comment on: “Mucopolysaccharidoses seen in adults in rheumatology” by Mitrovic et al. Joint Bone Spine 2017;84:663–70. [16] Kahn M, Jurmand S, Bourgeois P. Le rhumatisme chondrodysplasique : à propos de 50 cas. Ann Med Interne 1977;128:857–60. [17] Bouvet J, Henrard J, Siaud J, Paolaggi J, Auquier L. Apparently inflammatory early degenerative polyarthropathy. Rev Rhum Mal Osteoartic 1974;41:123–34. [18] Kahn MF. Chondrodysplasic rheumatism. Br J Rheumatol 1998;37:917. [19] Bigger BW, Begley DJ, Virgintino D, Pshezhetsky AV. Anatomical changes and pathophysiology of the brain in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab 2018;125:322–31. [20] Nair V, Belanger EC, Veinot JP. Lysosomal storage disorders affecting the heart: a review. Cardiovasc Pathol 2019;39:12–24. [21] Soliman OII, Timmermans RGM, Nemes A, Vletter WB, Wilson JHP, ten Cate FJ, et al. Cardiac abnormalities in adults with the attenuated form of mucopolysaccharidosis type I. J Inherit Metab Dis 2007;30:750–7. [22] Braunlin EA, Harmatz PR, Scarpa M, Furlanetto B, Kampmann C, Loehr JP, et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis 2011;34:1183–97. [23] Giussani C, Guida L, Canonico F, Sganzerla EP. Cerebral and occipito-atlantoaxial involvement in mucopolysaccharidosis patients: clinical, radiological, and neurosurgical features. Ital J Pediatr 2018;44:119. [24] Colmenares-Bonilla D, Colin-Gonzalez C, Gonzalez-Segoviano A, Esquivel Garcia E, Vela-Huerta MM, Lopez-Gomez FG. Diagnosis of Mucopolysaccharidosis Based on History and Clinical Features: evidence from the Bajio Region of Mexico. Cureus 2018;10:e3617. [25] Wraith JE, Jones S. Mucopolysaccharidosis type I. Pediatr Endocrinol Rev 2014;12(Suppl 1):102–6. [26] Clarke LA, Giugliani R, Guffon N, Jones SA, Keenan HA, Munoz-Rojas MV, et al. Genotype-phenotype relationships in mucopolysaccharidosis type I (MPS I): Insights from the International MPS I Registry. Clin Genet 2019;96:281–9. [27] Beck M, Arn P, Giugliani R, Muenzer J, Okuyama T, Taylor J, et al. The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry. Genet Med 2014;16:759–65. ´ [28] Muenzer J, Jones SA, Tylki-Szymanska A, Harmatz P, Mendelsohn NJ, Guffon N, et al. Ten years of the Hunter Outcome Survey (HOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry. Orphanet J Rare Dis 2017;12:82. [29] Gilkes JA, Heldermon CD. Mucopolysaccharidosis III (Sanfilippo Syndrome) – disease presentation and experimental therapies. Pediatr Endocrinol Rev 2014;12(Suppl 1):133–40. [30] Peracha H, Sawamoto K, Averill L, Kecskemethy H, Theroux M, Thacker M, et al. Molecular genetics and metabolism, special edition: diagnosis, diagnosis and prognosis of Mucopolysaccharidosis IVA. Mol Genet Metab 2018;125:18–37. [31] Giugliani R, Federhen A, Vairo F, Baldo G, Riegel M, Burin M, et al. Diagnostic and treatment strategies in mucopolysaccharidosis VI. Appl Clin Genet 2015;8:245. [32] Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) Mucopolysaccharidoses filières de santé maladies Rares G2M; 2016. [33] Krishnagiri C, Ajanahalli RR, Kashyap S, Anegundi R, Boranaik L. Abnormal granulation of blood granulocytes in mucopolysaccharidosis VI – a case report. Ann Diagn Pathol 2013;17:137–9. [34] Filocamo M, Tomanin R, Bertola F, Morrone A. Biochemical and molecular analysis in mucopolysaccharidoses: what a paediatrician must know. Ital J Pediatr 2018;44:129. ˜ [35] Gallegos-Arreola MP, Machorro-Lazo MV, Flores-Martínez SE, Zúniga-González GM, Figuera LE, González-Noriega A, et al. Urinary glycosaminoglycan excretion

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010

G Model REVMED-5811; No. of Pages 9

ARTICLE IN PRESS M. Michaud et al. / La Revue de médecine interne xxx (2020) xxx–xxx

[36]

[37]

[38]

[39] [40] [41] [42]

[43]

[44] [45]

[46]

in healthy subjects and in patients with mucopolysaccharidoses. Arch Med Res 2000;31:505–10. Piraud M, Boyer S, Mathieu M, Maire I. Diagnosis of mucopolysaccharidoses in a clinically selected population by urinary glycosaminoglycan analysis: a study of 2,000 urine samples. Clin Chim Acta 1993;221:171–81. Wlad H, Fenrych W, Lacka K, Sikorska–Horst W. Urinary Glycosaminoglycans in Patients with Hypothyroidism and in Healthy Subjects. Clin Chem Lab Med 1988;26:259–64. Biswas SN, Patra S, Chakraborty PP, Barman H. Mucopolysaccharidosis type IVA (Morquio A): a close differential diagnosis of spondylo-epiphyseal dysplasia. BMJ Case Rep 2017;2017, http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2017-221156 [pii: bcr2017-221156]. Rigoldi M, Verrecchia E, Manna R, Mascia MT. Clinical hints to diagnosis of attenuated forms of Mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr 2018;44:132. Longdon K, Pennock CA. Abnormal Keratan Sulphate Excretion. Ann Clin Biochem An Int J Biochem Lab Med 1979;16:152–4. Linker A, Evans LR, Langer LO. Morquio’s disease and mucopolysaccharide excretion. J Pediatr 1970;77:1039–47. Zeng Q, Fan Y, Wang L, Huang Z, Gu X, Yu Y. Molecular defects identified by whole exome sequencing in a child with atypical mucopolysaccharidosis IIIB. J Pediatr Endocrinol Metab 2017;30:463–9. Brusius-Facchin AC, Siebert M, Leão D, Malaga DR, Pasqualim G, Trapp F, et al. Phenotype-oriented NGS panels for mucopolysaccharidoses: validation and potential use in the diagnostic flowchart. Genet Mol Biol 2019;42:207–14. Lehman TJA, Miller N, Norquist B, Underhill L, Keutzer J. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50:v41–8. Maccari F, Galeotti F, Mantovani V, Zampini L, Padella L, Rigon L, et al. Composition and structure of glycosaminoglycans in DBS from 2-3-day-old newborns for the diagnosis of mucopolysaccharidosis. Anal Biochem 2018;557:34–41. Busche A, Hennermann JB, Bürger F, Proquitté H, Dierks T, von Arnim-Baas A, et al. Neonatal manifestation of multiple sulfatase deficiency. Eur J Pediatr 2009;168:969–73.

9

[47] Knottnerus SJG, Nijmeijer SCM, IJlst L, te Brinke H, van Vlies N, Wijburg FA. Prediction of phenotypic severity in mucopolysaccharidosis type IIIA. Ann Neurol 2017;82:686–96. [48] Kosuga M, Mashima R, Hirakiyama A, Fuji N, Kumagai T, Seo J-H, et al. Molecular diagnosis of 65 families with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) characterized by 16 novel mutations in the IDS gene: Genetic, pathological, and structural studies on iduronate-2-sulfatase. Mol Genet Metab 2016;118:190–7 [3]. [49] Froissart R, Bekri S. Diagnostic et suivi des mucopolysaccharidoses. Arch Pediatr 2014;21:S27–31. [50] Sawamoto K, Stapleton M, Alméciga-Díaz CJ, Espejo-Mojica AJ, Losada JC, Suarez DA, et al. Therapeutic options for Mucopolysaccharidoses: current and emerging treatments. Drugs 2019;79:1103–34. [51] Walker R, Belani KG, Braunlin EA, Bruce IA, Hack H, Harmatz PR, et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36:211–9. [52] Whitley CB, Vijay S, Yao B, Pineda M, Parker GJM, Rojas-Caro S, et al. Final results of the phase 1/2, open-label clinical study of intravenous recombinant human N-acetyl-␣-d-glucosaminidase (SBC-103) in children with mucopolysaccharidosis IIIB. Mol Genet Metab 2019;126:131–8. [53] Wijburg FA, Whitley CB, Muenzer J, Gasperini S, del Toro M, Muschol N, et al. Intrathecal heparan-N-sulfatase in patients with Sanfilippo syndrome type A: a phase IIb randomized trial. Mol Genet Metab 2019;126:121–30. [54] Jones SA, Breen C, Heap F, Rust S, de Ruijter J, Tump E, et al. A phase 1/2 study of intrathecal heparan-N-sulfatase in patients with mucopolysaccharidosis IIIA. Mol Genet Metab 2016;118:198–205. [55] Fraldi A, Serafini M, Sorrentino NC, Gentner B, Aiuti A, Bernardo ME. Gene therapy for mucopolysaccharidoses: in vivo and ex vivo approaches. Ital J Pediatr 2018;44:130. [56] Sawamoto K, Chen H-H, Alméciga-Díaz CJ, Mason RW, Tomatsu S. Gene therapy for Mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2018;123:59–68.

Pour citer cet article : Michaud M, et al. Mucopolysaccharidoses : quand y penser ? Rev Med Interne (2020), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.11.010