- Email: [email protected]
Mukowiscydoza – wyzwanie także dla laryngologa
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/ppotor
Praca poglądowa/Review
Mukowiscydoza – wyzwanie także dla laryngologa Cystic fibrosis – a challenge also for a laryngologist Justyna Milczewska, Dorota Sands * Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, Kierownik: dr hab. n. med. D. Sands, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
The paper presents basic information about the genetically determined disease of chro-
Otrzymano: 27.05.2013
nic progressive course – cystic fibrosis. It discusses the clinical symptoms, which concern
Zaakceptowano: 28.05.2013
mainly the respiratory and gastrointestinal tract, the diagnostic criteria and main princi-
Dostępne online: 4.06.2013
ples of the treatment. The second part of the article raises the issue of chronic rhinosi-
Słowa kluczowe: mukowiscydoza
upper respiratory tract involvement in patients after lung transplantation.
nusitis and nasal polyposis in these patients, with particular emphasis on issues of the © 2013 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by
zapalenie zatok przynosowych polipowatość nosa i zatok
Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
transplantacja płuc Keywords: Cystic fibrosis Rhinosinusitis Nasal polyposis Lung transplantation
Mukowiscydoza (cystic fibrosis; CF) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie o przewlekle postępującym przebiegu. Częstość występowania w Europie szacuje się na 1:3200 urodzeń, w Polsce ok. 1:5000. Jest to najczęstsza choroba o autosomalnym recesywnym typie dziedziczenia u rasy kaukaskiej. Za wystąpienie objawów klinicznych odpowiadają mutacje w obu allelach genu CFTR, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7. Znanych jest obecnie około 2000 mutacji genu CFTR. Najczęstszą z nich jest F508del, która
jest odpowiedzialna za ponad 60% wszystkich defektów. Produktem genu jest białko CFTR – kanał chlorkowy, którego aktywność jest kluczowa dla zachowania równowagi pomiędzy wchłanianiem a wydzielaniem elektrolitów oraz wody przez nabłonki przewodów wyprowadzających gruczołów zewnątrzwydzielniczych. Dysfunkcja białka CFTR skutkuje zaburzeniami transportu jonowego na szczytowej powierzchni nabłonka wydzielniczego. Kumulacja gęstej i lepkiej wydzieliny prowadzi do upośledzenia drożności, przewlekłego
* Adres do korespondencji: Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17 A, 01-211 Warszawa, Polska. Adres email: [email protected] (D. Sands). 2084-5308/$ – see front matter © 2013 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ppotor.2013.05.012
80
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
stanu zapalnego i destrukcji przewodów wyprowadzających gruczołów zewnątrzwydzielniczych [1, 2].
Obraz kliniczny Jest to choroba wieloukładowa najczęściej objawiająca się przewlekłymi, postępującymi zmianami w układzie oddechowym pod postacią obturacji oskrzeli i przewlekłego stanu zapalnego dróg oddechowych (przewlekła choroba oskrzelowo-płucna), niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki i w konsekwencji zespołem niedożywienia oraz wysokim stężeniem jonów sodowych i chlorkowych w pocie. Ponadto na obraz klasycznej postaci choroby składa się: zastój żółci mogący prowadzić w konsekwencji do żółciowej marskości wątroby, polipowatość nosa i zatok przynosowych, cukrzyca, niepłodność męska spowodowana azoospermią i inne objawy [2, 3].
Układ oddechowy – przewlekła choroba oskrzelowo-płucna Czynnikiem decydującym o długości i jakości życia chorych na CF najczęściej (w ponad 90% przypadków) jest stopień zaawansowania przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej. Upośledzenie klirensu śluzowo-rzęskowego powoduje kumulację gęstego, lepkiego śluzu w oskrzelach i oskrzelikach prowadzącą do ich przewlekłej obturacji. Sprzyja ona nadkażeniom bakteryjnym nakładającym się na przewlekły stan zapalny obecny w drogach oddechowych. Powstają rozstrzenia, korki śluzowe oskrzeli, ogniska niedodmy, włóknienie miąższu płuc. Głównym objawem klinicznym choroby oskrzelowo-płucnej jest przewlekły kaszel z lub bez odkrztuszania plwociny. Przebiega ona z okresowymi zaostrzeniami, które mogą objawiać się nasileniem kaszlu, gorączką, wzrostem wykładników stanu zapalnego, dusznością. Z biegiem czasu dochodzi do stopniowej progresji zmian oskrzelowo-płucnych i w efekcie do rozwoju przewlekłej niewydolności oddechowej i zgonu. Zakażenie drobnoustrojami patogennymi odgrywa w opisanym procesie kluczową rolę. W pierwszych latach życia najczęściej dochodzi do infekcji Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae, zaś po upływie kilku, niekiedy kilkunastu lat dołącza się przewlekłe zakażenie pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa; P.a.) [3]. Szacuje się, że jest ono obecne u około 60% nastolatków i 80% młodych dorosłych z CF [4]. Udowodniono, że infekcja P.a. wpływa w istotny sposób na pogorszenie rokowania, przyspiesza tempo progresji choroby oskrzelowo-płucnej oraz zwiększa częstość jej zaostrzeń, co w efekcie prowadzi do krótszego przeżycia chorych zakażonych tym patogenem [4]. Zakażenie bakteryjnymi szczepami patogennymi, stan zapalny błony śluzowej dróg oddechowych i obturacja oskrzeli tworzą błędne koło zmian prowadzących do destrukcji płuc. Będące istotą mukowiscydozy zaburzenia wodno-elektrolitowe na powierzchni szczytowej komórek nabłonka wytwarzają środowisko sprzyjające zakażeniu tym patogenem. Z kolei reakcją na nie jest inwazja granulocytów obojętnochłonnych, wysięk i nadprodukcja gęstego śluzu.
Wydzielane przez neutrofile wolne rodniki i elastaza pokonują hamujące działanie inhibitorów proteaz oraz przeciwutleniaczy, powodując niszczenie tkanek z ich następowym włóknieniem. Przewlekłe zakażenie P.a. nasila i przyspiesza ww. zjawiska. Szczególnie niekorzystną formą tego zakażenia jest tworzenie biofilmu, trójwymiarowej, zwartej kolonii bakterii zawieszonych w substancji śluzowej produkowanej przez komórki bakteryjne – alginianu. Szczepy zdolne do produkcji tej substancji nazywamy śluzowymi i ich obecność w drogach oddechowych pacjentów dodatkowo pogarsza rokowanie [3, 4]. Zjawisko to tłumaczy się przede wszystkim wysoką opornością struktury biofilmu na stosowane antybiotyki. Na tym etapie zakażenie jest praktycznie niemożliwe do wyeradykowania.
Przewód pokarmowy Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki występuje u 85– 90% pacjentów. Do zmian w trzustce dochodzi już w okresie płodowym i większość chorych wymaga suplementacji enzymatycznej w pierwszych miesiącach życia. Wydzielina gromadząca się w przewodach wyprowadzających trzustki prowadzi do jej samostrawienia przez enzymy i rozwoju stanu zapalnego. Równolegle dochodzi do zastępczego rozplemu tkanki łącznej i tłuszczowej, co prowadzi do zniszczenia narządu. Objawami niedoboru enzymów trzustkowych są biegunki tłuszczowe, bóle i wzdęcia brzucha, zespół niedożywienia [2, 3]. Chociaż wyspy Langerhansa u chorych na CF zawierają prawidłową liczbę komórek b, rozrastająca się tkanka łączna tworzy barierę pomiędzy tymi komórkami a oplatającymi wyspy naczyniami krwionośnymi i powoduje wystąpienie objawów cukrzycy. W przebiegu CF dochodzi do cholestazy i u większości pacjentów mamy do czynienia z uszkodzeniem wątroby w większym lub mniejszym stopniu. Jest to spowodowane zagęszczeniem i nieprawidłowym składem chemicznym wydzielanej żółci. Zmiany w wątrobie występują pod postacią stłuszczenia wątroby, ogniskowej bądź rozlanej marskości wątroby, a także charakterystycznej dla CF proliferacji drobnych przewodów żółciowych. W okresie noworodkowym u części chorych obserwuje się przedłużającą się żółtaczkę z przewagą bilirubiny związanej. U pacjentów po tym okresie zmiany w wątrobie mogą przyjmować różną postać, od niewielkiego stopnia stłuszczenia z lub bez jej powiększenia aż po pełnoobjawową marskość wątroby z towarzyszącym nadciśnieniem wrotnym, z wszystkimi konsekwencjami. U około 15% chorych z CF stwierdza się kamicę pęcherzyka żółciowego [2, 3]. Do zmian patologicznych dochodzi także w jelitach. Obecne tam gruczoły śluzowe ulegają hipertrofii, hiperplazji i wydzielają w nadmiernej ilości śluz o nieprawidłowych właściwościach fizykochemicznych. Może to w pierwszych dobach życia skutkować wystąpieniem niedrożności smółkowej (10–15% noworodków z CF), która jest spowodowana nagromadzeniem zagęszczonej smółki w końcowym odcinku jelita krętego, jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia i wymaga pilnej interwencji chirurgicznej. W późniejszym okresie życia u części pacjentów obserwujemy tzw.
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
ekwiwalent niedrożności smółkowej (Distal Intestinal Obstruction Syndrome; zespół DIOS). Charakteryzuje się on triadą objawów: nawracającymi kolkowymi bólami brzucha, wyczuwalnym tworem guzowatym w prawym dole biodrowym oraz zaleganiem mas kałowych w dystalnym odcinku jelita krętego i okrężnicy wstępującej [2, 3].
Inne narządy i układy Ponad 90% pacjentów płci męskiej wykazuje azoospermię w wyniku niedrożności lub braku nasieniowodów (Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens; CBAVD), co jest przyczyną bezpłodności. Niepłodność kobiet występuje rzadko i jej przyczyną są zaburzenia miesiączkowania oraz nadmierna lepkość śluzu szyjkowego. Nadmierna utrata jonów sodowych i chlorkowych przez gruczoły potowe może być przyczyną odwodnienia hipoosmotycznego z towarzyszącą alkalozą metaboliczną, hipochloremią, hiponatremią i hipokaliemią. Takie epizody występują zwłaszcza u niemowląt w trakcie upałów lub chorób przebiegających z gorączką i są stanem zagrożenia życia. U nastolatków i młodych dorosłych z CF obserwujemy zaburzenia ze strony układu kostno-stawowego. Zespół niedożywienia, w tym niedobór witaminy D, u dużej części pacjentów jest powodem osteopenii i osteoporozy. Natomiast u niewielkiego odsetka pacjentów występują problemy stawowe pod postacią nawracających epizodów bolesności, obrzęku stawów, zwłaszcza skokowych, niepozostawiających żadnych następstw, a także osteoartropatii przerostowej [1–3].
Rozpoznawanie mukowiscydozy Do rozpoznania mukowiscydozy upoważnia stwierdzenie: - przynajmniej jednego objawu klinicznego występującego w chorobie, - występowania mukowiscydozy u rodzeństwa i/lub rodziców, - dodatniego wyniku badania przesiewowego w kierunku mukowiscydozy łącznie z nieprawidłowym wynikiem jednego z poniższych badań: próby potowej – wykazanie znamiennie wysokich stężeń anionów chlorkowych w pocie uzyskanym za pomocą jonoforezy pilokarpinowej (u dzieci powyżej 1. roku życia wynik nieprawidłowy > 60 mmol/l; wynik graniczny 40–60 mmol/l), badania molekularnego – wykrycie mutacji w obu allelach genu CFTR, pomiaru potencjałów elektrycznych błony śluzowej nosa [5]. Od 2006 roku w Polsce są prowadzone badania przesiewowe noworodków w kierunku CF, od 2009 roku obejmują one wszystkie województwa. Wczesne rozpoznanie (około 1. miesiąca życia) pozwala na włączenie fizjoterapii układu oddechowego i leczenie żywieniowe jeszcze przed wystąpieniem objawów choroby, co korzystnie wpływa na rokowanie [1].
81
Podstawy leczenia mukowiscydozy Leczenie chorych na CF musi być kompleksowe. Obejmuje ono: profilaktykę i leczenie choroby oskrzelowo-płucnej, leczenie żywieniowe i terapię niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki, leczenie chorób towarzyszących i powikłań CF. Przewlekła choroba oskrzelowo-płucna wymaga skojarzonego stosowania fizjoterapii, antybiotyków, mukolityków, leków rozszerzających oskrzela, leków przeciwzapalnych. Fizjoterapia stanowi podstawę leczenia zmian w układzie oddechowym. Musi być ona stosowana systematycznie, codziennie, również w okresie bezobjawowym. Polega ona na rozmaitych metodach drenażu drzewa oskrzelowego. U małych dzieci stosuje się drenaż ułożeniowy z oklepywaniem, uciskaniem, wstrząsaniem klatki piersiowej. Od wieku szkolnego wprowadzane są samodzielne techniki drenażu przy użyciu specjalnie do tego przeznaczonych aparatów [5]. Antybiotykoterapia drogą dożylną lub doustną jest stosowana w przypadku zaostrzenia zmian oskrzelowo-płucnych, a także pierwszorazowego wykrycia niektórych patogenów (P.a., metycylinooporne szczepy gronkowca złocistego – MRSA). W przypadku przewlekłego zakażenia P.a. stosowana jest długoterminowa antybiotykoterapia wziewna. Prawidłowo prowadzone leczenie jest możliwe tylko w przypadku regularnie wykonywanych badań bakteriologicznych (materiał: plwocina, wymaz z gardła, wydzielina pobrana drogą bronchoskopii) wraz z oznaczeniem lekowrażliwości. Stwierdzenie zaostrzenia jest wskazaniem do przeprowadzenia celowanej antybiotykoterapii. Wybór antybiotyku i droga jego podania są uzależnione głównie od ciężkości objawów, stopnia zaawansowania choroby podstawowej oraz rodzaju i lekowrażliwości flory bakteryjnej hodowanej z dróg oddechowych. Ze względu na odmienności farmakokinetyki i farmakodynamiki leków oraz (co bardzo istotne) słabą penetrację antybiotyków do wydzieliny oskrzelowej, u pacjentów z CF stosuje się wyższe dawki i prowadzi antybiotykoterapię nie krócej niż 14 dni [5, 6]. W przypadku przewlekłego zakażenia gronkowcem złocistym stosuje się antybiotyki aktywne wobec tego patogenu (kloksacylina, amoksycylina z kwasem klawulanowym, azytromycyna, kotrimoksazol, klindamycyna), zazwyczaj początkowo podejmując próbę leczenia doustnego, w ciężkich przypadkach dożylnego. Zakażenie MRSA jest zawsze wskazaniem do podjęcia próby eradykacji patogenu. Głównymi antybiotykami aktywnymi wobec MRSA są wankomycyna, teikoplanina, linezolid, kotrimoksazol (tylko niektóre szczepy wrażliwe). Wyhodowanie z dróg oddechowych za pierwszym razem P.a. jest bezwzględnym wskazaniem do włączenia antybiotykoterapii. Stosowane są różne schematy leczenia: cyprofloksacyna doustnie przez 3 tygodnie w skojarzeniu z kolimycyną lub tobramycyną wziewnie przez 3 miesiące, ceftazydym lub piperacylina dożylnie w skojarzeniu z aminoglikozydem dożylnie przez 2 tygodnie, w przypadku braku eradykacji kontynuacja antybiotykoterapii wziewnie, tobramycyna wziewnie 1–2 cykli.
82
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
Utrwalone przewlekłe zakażenie P.a. zawsze jest wskazaniem do długoterminowej antybiotykoterapii wziewnej. Lekiem rekomendowanym przez światowe towarzystwa mukowiscydozy jest tobramycyna wziewna, której skuteczność w zakresie zmniejszenia częstości zaostrzeń, poprawy funkcji płuc i jakości życia została udowodniona w wielu badaniach [7]. Jednak z uwagi na jej wysoką cenę i bardzo restrykcyjne zasady refundacji, w polskich warunkach powszechnie stosowanym lekiem jest kolistyna. Udokumentowane zostały korzystne efekty stosowania leku, jednak w badaniach porównawczych z tobramycyną wykazano przewagę tej ostatniej. W przypadku zaostrzenia choroby oskrzelowo-płucnej u pacjenta z przewlekłym zakażeniem P.a. stosuje się zwykle antybiotykoterapię dożylną, zawsze skojarzoną (antybiotyk b-laktamowy + aminoglikozyd lub kolistyna), trwającą nie krócej niż 14 dni. W przypadkach o lekkim przebiegu można podjąć próbę leczenia doustnego fluorochinolonem. Przy doborze antybiotyku należy kierować się wynikiem lekowrażliwości, gdyż częstym zjawiskiem jest wielolekooporność. Przy braku dostępnego antybiogramu włącza się leczenie empiryczne (ceftazydym z aminoglikozydem) [5, 6]. Właściwości pozaantybiotykowe azytromycyny w postaci jej działania przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyadhezyjnego w stosunku do P.a. zostały wykorzystane w leczeniu zakażenia tym patogenem u chorych na CF. Lek jest stosowany przewlekle, podawany 3 razy w tygodniu [5, 6].
Leki mukolityczne Są stosowane w celu upłynnienia gęstej lepkiej wydzieliny oskrzelowej. Wziewnie stosuje się dornazę alfa i hipertoniczne roztwory chlorku sodu. Dornaza alfa jest mukolitykiem specjalnie przeznaczonym dla chorych z CF. Jej działanie polega na fragmentacji DNA, uwolnionego z rozpadających się granulocytów obojętnochłonnych, obecnego w wydzielinie oskrzelowej i przez to zmniejszeniu jej lepkości. Lek stosuje się u pacjentów, u których doszło do rozwoju choroby oskrzelowo-płucnej, dobrze współpracujących w trakcie zabiegów fizjoterapeutycznych. Leczenie stosuje się przewlekle. Drenaż drzewa oskrzelowego powinien być wykonany bezpośrednio przed inhalacją oraz 6–8 godzin po podaniu leku [5]. Roztwory chlorku sodu w stężeniu 3–10% podawane wziewnie skutecznie wspomagają ewakuację wydzieliny oskrzelowej. Przed inhalacją u niektórych chorych konieczne jest podanie leku rozszerzającego oskrzela, natomiast po inhalacji wykonuje się drenaż drzewa oskrzelowego [5].
Leczenie żywieniowe Polega ono z jednej strony na zapewnieniu odpowiedniej kaloryczności diety, a z drugiej na suplementacji enzymami trzustkowymi i uzupełnianiu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i chlorku sodu. Dieta chorych na CF powinna być wysokoenergetyczna, wysokotłuszczowa i wysokobiałkowa. Jako dodatek do diety może być konieczne stosowanie odżywek wysokoenergetycznych.
Preparaty enzymów trzustkowych należy podawać do posiłków zawierających tłuszcz i białko. Dawkę ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta. Za właściwą dawkę uznaje się taką, która zapewnia normalizację stolców, ustąpienie wzdęć i bólów brzucha oraz prawidłowy przyrost masy ciała u dzieci lub jej utrzymanie u dorosłych. Niezbędna jest stała podaż witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (ADEK). Dawkowanie powinno być zindywidualizowane, w zależności od ich stężeń w surowicy, które powinny być regularnie kontrolowane. Suplementacja chlorkiem sodu jest niezbędna, szczególnie u małych dzieci, podczas upałów i chorób przebiegających z gorączką. U dużej części chorych zaleca się dosalanie potraw [5].
Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych i polipowatość nosa oraz zatok u chorych na mukowiscydozę Zajęcie procesem chorobowym górnych dróg oddechowych w mukowiscydozie jest zjawiskiem bardzo częstym. Większość przypadków przebiega bezobjawowo, jednak u prawie wszystkich pacjentów obecne są zmiany w badaniach obrazowych [8]. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (chronic rhinosinusitis; CRS) stwierdza się u chorych powyżej 4. roku życia, jego częstość wzrasta z wiekiem i w okresie dorosłości dochodzi do 100%. Występowanie polipowatości zatok i nosa (nasal polyposis; NP) szacuje się na kilkanaście procent populacji dzieci z mukowiscydozą do 6. roku życia, natomiast u nastolatków sięga nawet 50% [1, 9]. Obecność polipowatości nosa i zatok zawsze powinna nasuwać podejrzenie mukowiscydozy, ponieważ w zdrowej populacji dzieci jest to schorzenie bardzo rzadkie. Polipowatość nosa i zatok występuje częściej u homozygot F508del [10], a także u chorych z przewlekłym zakażeniem dolnych dróg oddechowych P.a. [11]. U chorych z rozpoznaną NP obserwowano natomiast zwiększoną częstość zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej oraz hospitalizacji.
Patogeneza W patogenezie NP w CF, podobnie jak w patogenezie przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej, istotną rolę odgrywają trzy czynniki, które są wzajemnie ze sobą powiązane, tworząc błędne koło zmian. Są to: zaburzenia transportu śluzowo-rzęskowego, przewlekły stan zapalny oraz przewlekłe zakażenie patogenną florą bakteryjną. Dodatkowo dochodzi do rozplemu gruczołów śluzowych oraz poszerzenia światła przewodów wyprowadzających w wyniku ich zaczopowania, co jest charakterystyczne dla CF [12]. Stan zapalny błony śluzowej okolicy kompleksu ujściowo-przewodowego powoduje znaczne zwężenie ujść zatok przynosowych, co jest z kolei przyczyną niedotlenienia śluzówki i zwiększenia prężności dwutlenku węgla w świetle zatok. Te czynniki powodują dalszy obrzęk błony śluzowej i upośledzenie transportu śluzowo-rzęskowego, przyczyniając się do powstania błędnego koła.
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
W przeciwieństwie do zapalenia alergicznego, gdzie dominującymi komórkami są eozynofile, w CRS i NP w przebiegu mukowiscydozy komórkami odgrywającymi kluczową rolę są granulocyty obojętnochłonne [13]. W tkance polipów stwierdzono podwyższone stężenia interleukiny-8, interleukiny-1b oraz mieloperoksydazy [14]. Nie należy zapominać, że u chorych z rozpoznaną mukowiscydozą nie można wykluczyć alergicznej etiologii CRS i NP.
Rozpoznawanie Rozpoznanie zapalenia zatok przynosowych ustala się na podstawie kryteriów Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej [15]. Należy podkreślić, że pacjenci, u których objawy występują przez wiele lat, często adaptują się do nich i nie zgłaszają ich spontanicznie, a dopiero posłużenie się specjalnymi kwestionariuszami oceniającymi jakość życia (QoL) w CRS pozwala na stwierdzenie obecności objawów. Ostre zapalenie zatok przynosowych rozpoznaje się w przypadku utrzymywania się objawów do 12 tygodni, natomiast przewlekłe, gdy czas ich trwania jest dłuższy. Rozpoznaje się CRS z lub bez towarzyszącej polipowatości nosa. Złotym standardem diagnostycznym rozpoznania zmian w obrębie jam nosowych i zatok przynosowych nadal pozostaje spiralna wielorzędowa tomografia komputerowa [16]. Jej wykonanie jest konieczne zawsze przed ewentualnym zabiegiem operacyjnym w celu oceny lokalizacji i rozległości zmian oraz ustalenia, jakie potencjalne korzyści pacjent może odnieść z interwencji chirurgicznej. Badanie to jest jednak związane z dużą ekspozycją na promieniowanie jonizujące. Dlatego w niektórych przypadkach (szczególnie u dzieci) preferowany jest rezonans magnetyczny, który pozwala na bardzo dobre obrazowanie zwłaszcza tkanek miękkich. Wadami badania jest jego wyższy koszt, gorsza dostępność, dłuższy czas trwania (konieczność znieczulenia ogólnego u małych dzieci).
Leczenie W leczeniu zachowawczym CRS i NP najczęściej stosuje się leki miejscowe oraz płukanie jam nosowych roztworami izoi hipertonicznymi. Płukanie jam nosowych polega na wprowadzeniu strumienia roztworu do nozdrza przedniego, przepłukaniu jamy nosowej przy uniesionym podniebieniu miękkim i wypuszczeniu płynu drugim nozdrzem przednim. Stosuje się fizjologiczne bądź hipertoniczne (3%) roztwory chlorku sodu (NaCl), które dodatkowo mogą zawierać wodorowęglan sodu (NaHCO3), siarczan potasu (K2SO4) i inne jony [16]. Udowodniono, że hipertoniczne roztwory NaCl poprawiają klirens śluzowo-rzęskowy u chorych na mukowiscydozę [17], a ponadto mają działanie wspomagające inne terapie miejscowe, ponieważ poprawiają penetrację leków do błony śluzowej. Najczęściej stosowanymi w CRS lekami podawanymi miejscowo do jam nosowych u chorych na mukowiscydozę są glikokortykosteroidy, antybiotyki, dornaza alfa, sól hipertoniczna w nebulizacji. Należy podkreślić, że ujścia
83
zatok są na tyle wąskie, iż depozycja substancji czynnej (podawanej za pomocą tradycyjnych inhalatorów) w ich świetle jest możliwa jedynie po ich operacyjnym poszerzeniu [18]. W ostatnich latach wprowadzono na rynek inhalatory kompresorowe specjalnie przeznaczone do nebulizacji zatok przynosowych. Jest to możliwe dzięki tzw. aerozolowi pulsującemu, który łatwo przedostaje się przez ujścia zatok [19]. Skuteczność glikokortykosteroidów donosowych w leczeniu CRS i NP jest bezdyskusyjna [20]. Udowodnione jest ich korzystne działanie w postaci zmniejszenia blokady nosa, wycieku z nosa, zmniejszenia rozmiaru polipów, a także poprawy jakości życia [21]. Są rekomendowane jako leczenie pierwszego rzutu CRS alergicznego i idiopatycznego. Pomimo faktu, że komórkami zapalnymi dominującymi w CRS u chorych na mukowiscydozę są neutrofile, a nie eozynofile, istnieją doniesienia o skuteczności glikokortykosteroidów w tej grupie chorych [22]. Rola przewlekłego zakażenia bakteryjnego w CRS u chorych na mukowiscydozę jest bezdyskusyjna. Z tego powodu ważnym elementem leczenia tego schorzenia jest miejscowa antybiotykoterapia. Leki można stosować jako dodatek do roztworów służących do płukania jam nosowych [23] bądź drogą nebulizacji przy użyciu inhalatorów przeznaczonych do inhalacji zatok (patrz wyżej) [24]. Antybiotykami podawanymi ww. drogami są tobramycyna i kolistyna. Dzięki ich miejscowemu stosowaniu osiągane są stężenia terapeutyczne leku w jamie nosowej i zatokach, natomiast stężenia w surowicy są śladowe, co znacząco obniża ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Dornaza alfa jest mukolitykiem wziewnym, którego stosowanie w przewlekłej chorobie oskrzelowo-płucnej jest rutynowe, gdyż korzyści z jego podawania są bezsporne (patrz wyżej). Lek ten jest stosowany także miejscowo donosowo z dobrymi efektami pod postacią zmniejszenia nasilenia objawów klinicznych, obrzęku błony śluzowej oraz redukcji częstości nawrotów polipowatości nosa [25, 26]. Skuteczność inhalacji z soli hipertonicznej do nosa i zatok jest obecnie oceniana w wieloośrodkowym badaniu klinicznym [16]. W przypadku wyczerpania wszystkich metod leczenia zachowawczego CRS i NP, pacjent jest kwalifikowany do leczenia operacyjnego. Najczęściej stosowana obecnie jest metoda endoskopowa ( functional endoscopic sinus surgery; FESS). Jest ona relatywnie mało inwazyjna i bezpieczna. Wskazania do zabiegu są u każdego pacjenta ustalane indywidualnie na podstawie stopnia nasilenia objawów klinicznych, ewentualnych obecnych przeciwwskazań (np. ciężka przewlekła niewydolność oddechowa), a także wyników badania endoskopowego i badań obrazowych. Z uwagi na przewlekłe zmiany u chorych na CF związane z upośledzeniem klirensu śluzowo-rzęskowego i stanem zapalnym, rozległość zabiegu jest zwykle większa niż u pacjentów bez mukowiscydozy, tak aby zmniejszyć prawdopodobieństwo nawrotu zmian zapalnych i polipów. Ponadto zabieg u tych chorych musi obejmować poszerzenie naturalnych ujść zatok szczękowych w celu poprawy lepszego ich drenażu [16]. Jednak pomimo leczenia operacyjnego z następowym leczeniem zachowawczym odsetek nawrotów NP u chorych na mukowiscydozę jest wysoki [27].
84
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
CRS i NP a transplantacja płuc Szczególne znaczenie mają zabiegi FESS u pacjentów z CF po przeszczepieniu płuc. Transplantacja narządu jest obecnie metodą z wyboru leczenia schyłkowej niewydolności oddechowej u tych chorych. U znacznej części z nich zaawansowanej chorobie oskrzelowo-płucnej towarzyszy CRS z lub bez NP. Jednak z uwagi na ich ciężki stan ogólny FESS jest przeciwwskazana. W okresie przedprzeszczepowym objawy ze strony zatok są niejednokrotnie łagodzone dzięki bardzo częstym antybiotykoterapiom dożylnym, które wpływają korzystnie na supresję przewlekłego zakażenia bakteryjnego, a także dzięki stosowanej zwykle w tym okresie steroidoterapii systemowej. Z powyższych powodów w okresie poprzeszczepowym, kiedy chory znacznie rzadziej wymaga leczenia antybiotykami, często dochodzi do nasilenia objawów ze strony zatok. Dodatkowo przyczynia się do tego intensywne leczenie immunosupresyjne. Kolejnym bardzo ważnym problemem jest fakt, że po transplantacji płuc u dużej części pacjentów udaje się przeprowadzić eradykację P.a. w dolnych drogach oddechowych, natomiast nadal rezerwuarem patogenu pozostaje błona śluzowa nosa i zatok przynosowych. Niesie to zagrożenie nadkażenia przeszczepionych płuc tym patogenem, co z kolei ma udokumentowany niekorzystny wpływ na szybszy postęp przewlekłego odrzucania przeszczepu. Udowodniono, że podjęcie próby eradykacji P.a. z jam nosowych i zatok przynosowych we wczesnym okresie potransplantacyjnym poprzez leczenie chirurgiczne, a także płukanie jam nosowych, zmniejsza częstość infekcji przeszczepionego narządu tym patogenem, a przez to poprawia rokowanie u tych pacjentów. Z tego powodu wiele ośrodków zaleca wykonanie FESS we wczesnym okresie potransplantacyjnym (do 4 tygodni) [28].
Wkład autorów/Authors' contributions Według kolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Mazurek H. Mukowiscydoza. Polska: Medical Tribune; 2012. [2] Bush A, Alton E, Davies JC, Griesenbach U, Jaffe A. Cystic Fibrosis in the 21st Century. Karger; 2006. [3] Mazurczak T. Mukowiscydoza. Instytut Matki i Dziecka; 2006. [4] Bendiak GN, Ratjen F. The approach to Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2009;30:587–595. [5] Walkowiak J, Pogorzelski A, Sands D, Skorupa W, Milanowski A, Nowakowska A, et al. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy 2009 Poznań-Warszawa-Rzeszów. Standardy Medyczne 2009;6:352–378. [6] Sands D, Milczewska J, Mielus M. Farmakoterapia mukowiscydozy. Pediatria po Dyplomie 2012;16:64–73. [7] Ryan G, Singh M, Dwan K. Inhaled antibiotics for long-term therapy In cystic fibrosis. The Cochrane Library 2011;(3). [8] Eggesbo HB, Sovik S, Dolvik S, Eiklid K, Kolmannskog F. CT characterization of developmental variations of the paranasal sinuses in cystic fibrosis. Acta Radiol 2001;42:482–493. [9] Koitschev A, Wolff A, Koitschev C, Preyer S, Ziebach R, Stern M. Routine otorhinolaryngological examination in patients with cystic fibrosis. HNO 2006;54:361–364. 366, 368. [10] Kingdom TT, Lee KC, FitzSimmons SC, Cropp GJ. Clinical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis requiring surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996;122:1209–1213. [11] Henriksson G, Westrin KM, Karpati F, Wikstrom AC, Stierna P, Hjelte L. Nasal polyps in cystic fibrosis: clinical endoscopic study with nasal lavage fluid analysis. Chest 2002;121:40–47. [12] Knipping S, Holzhausen HJ, Riederer A, Bloching M. Cystic fibrosis: ultrastructural changes of nasal mucosa. Eur Arch Otolaryngol 2007;264:1413–1418. [13] Rowe-Jones JM, Shembekar M, Trendell-Smith N, Mackay IS. Polypoidal rhinosinusitis in cystic fibrosis: a clinical and histopathological study. Clin Otolaryngol Allied Sci 1997;22:167–171. [14] Claeys S, Van Hoecke H, Holtappels G, Gevaert P, De Belder T, Verhasselt B, et al. Nasal polyps in patients with and without cystic fibrosis: a differentiation by innate markers and inflammatory mediators. Clin Exp Allergy 2005;35:467–472. [15] Fokkens W, Lund V, Bachert C, Clement P, Hellings P, Holmstrom M, et al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy 2005;60: 583–601. [16] Mainz JG, Koitschev A. Pathogenesis and management of nasal polyposis in cystic fibrosis. Curr Allergy Asthma Rep 2012;12:163–174. [17] Talbot AR, Herr TM, Parsons DS. Mucociliary clearance and buffered hypertonic saline solution. Laryngoscope 1997;107:500–503. [18] Wormald PJ, Cain T, Oates L, Hawke L, Wong I. A comparative study of three methods of nasal irrigation. Laryngoscope 2004;114:2224–2227. [19] Moller W, Schuschnig U, Khadem Saba G, Meyer G, JungeHulsing B, Keller M, et al. Pulsating aerosols for drug delivery to sinuses in healthy volunteers. Otolaryngol Head Neck Surg 2010;142:382–388. [20] Kalish L, Snidvongs K, Sivasubramaniam R, Cope D, Harvey RJ. Topical steroids for nasal polyps. Cochrane Database Syst Rev 2012 Dec 12;12:CD006549. [21] Lund VJ, Flood J, Sykes AP, Richards DH. Effect of fluticasone in severe polyposis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124:513–518.
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
[22] Donaldson JD, Gillespie CT. Observations on the efficacy of intranasal beclomethasone dipropionate in cystic fibrosis patients. J Otolaryngol 1988;17:43–45. [23] Davidson TM, Murphy C, Mitchell M, Smith C, Light M. Management of chronic sinusitis in cystic fibrosis. Laryngoscope 1995;105:354–358. [24] Mainz JG, Michl R, Pfister W, Beck JF. Cystic fibrosis upper airways primary colonization with Pseudomonas aeruginosa: eradicated by sinonasal antibiotic inhalation. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1089–1090. [25] Mainz JG, Schiller I, Ritschel C, Mentzel HJ, Riethmuller J, Koitschev A, et al. Sinonasal inhalation of dornase alfa in
85
CF: a double-blind placebo-controlled cross-over pilot trial. Auris Nasus Larynx 2011;38:220–227. [26] Cimmino M, Nardone M, Cavaliere M, Plantulli A, Sepe A, Esposito V, et al. Dornase alfa as postoperative therapy in cystic fibrosis sinonasal disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:1097–1101. [27] Keck T, Rozsasi A. Medium-term symptom outcomes after paranasal sinus surgery in children and young adults with cystic fibrosis. Laryngoscope 2007;117:475–479. [28] Vital D, Holzmann D, Boehler A, Hofer M. Nasal polyposis in lung transplant recipients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2013;12:266–270.
Dostępne online www.sciencedirect.com
journal homepage: www.elsevier.com/locate/ppotor
Praca poglądowa/Review
Mukowiscydoza – wyzwanie także dla laryngologa Cystic fibrosis – a challenge also for a laryngologist Justyna Milczewska, Dorota Sands * Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, Kierownik: dr hab. n. med. D. Sands, Warszawa, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
The paper presents basic information about the genetically determined disease of chro-
Otrzymano: 27.05.2013
nic progressive course – cystic fibrosis. It discusses the clinical symptoms, which concern
Zaakceptowano: 28.05.2013
mainly the respiratory and gastrointestinal tract, the diagnostic criteria and main princi-
Dostępne online: 4.06.2013
ples of the treatment. The second part of the article raises the issue of chronic rhinosi-
Słowa kluczowe: mukowiscydoza
upper respiratory tract involvement in patients after lung transplantation.
nusitis and nasal polyposis in these patients, with particular emphasis on issues of the © 2013 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by
zapalenie zatok przynosowych polipowatość nosa i zatok
Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
transplantacja płuc Keywords: Cystic fibrosis Rhinosinusitis Nasal polyposis Lung transplantation
Mukowiscydoza (cystic fibrosis; CF) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie o przewlekle postępującym przebiegu. Częstość występowania w Europie szacuje się na 1:3200 urodzeń, w Polsce ok. 1:5000. Jest to najczęstsza choroba o autosomalnym recesywnym typie dziedziczenia u rasy kaukaskiej. Za wystąpienie objawów klinicznych odpowiadają mutacje w obu allelach genu CFTR, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7. Znanych jest obecnie około 2000 mutacji genu CFTR. Najczęstszą z nich jest F508del, która
jest odpowiedzialna za ponad 60% wszystkich defektów. Produktem genu jest białko CFTR – kanał chlorkowy, którego aktywność jest kluczowa dla zachowania równowagi pomiędzy wchłanianiem a wydzielaniem elektrolitów oraz wody przez nabłonki przewodów wyprowadzających gruczołów zewnątrzwydzielniczych. Dysfunkcja białka CFTR skutkuje zaburzeniami transportu jonowego na szczytowej powierzchni nabłonka wydzielniczego. Kumulacja gęstej i lepkiej wydzieliny prowadzi do upośledzenia drożności, przewlekłego
* Adres do korespondencji: Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17 A, 01-211 Warszawa, Polska. Adres email: [email protected] (D. Sands). 2084-5308/$ – see front matter © 2013 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ppotor.2013.05.012
80
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
stanu zapalnego i destrukcji przewodów wyprowadzających gruczołów zewnątrzwydzielniczych [1, 2].
Obraz kliniczny Jest to choroba wieloukładowa najczęściej objawiająca się przewlekłymi, postępującymi zmianami w układzie oddechowym pod postacią obturacji oskrzeli i przewlekłego stanu zapalnego dróg oddechowych (przewlekła choroba oskrzelowo-płucna), niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki i w konsekwencji zespołem niedożywienia oraz wysokim stężeniem jonów sodowych i chlorkowych w pocie. Ponadto na obraz klasycznej postaci choroby składa się: zastój żółci mogący prowadzić w konsekwencji do żółciowej marskości wątroby, polipowatość nosa i zatok przynosowych, cukrzyca, niepłodność męska spowodowana azoospermią i inne objawy [2, 3].
Układ oddechowy – przewlekła choroba oskrzelowo-płucna Czynnikiem decydującym o długości i jakości życia chorych na CF najczęściej (w ponad 90% przypadków) jest stopień zaawansowania przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej. Upośledzenie klirensu śluzowo-rzęskowego powoduje kumulację gęstego, lepkiego śluzu w oskrzelach i oskrzelikach prowadzącą do ich przewlekłej obturacji. Sprzyja ona nadkażeniom bakteryjnym nakładającym się na przewlekły stan zapalny obecny w drogach oddechowych. Powstają rozstrzenia, korki śluzowe oskrzeli, ogniska niedodmy, włóknienie miąższu płuc. Głównym objawem klinicznym choroby oskrzelowo-płucnej jest przewlekły kaszel z lub bez odkrztuszania plwociny. Przebiega ona z okresowymi zaostrzeniami, które mogą objawiać się nasileniem kaszlu, gorączką, wzrostem wykładników stanu zapalnego, dusznością. Z biegiem czasu dochodzi do stopniowej progresji zmian oskrzelowo-płucnych i w efekcie do rozwoju przewlekłej niewydolności oddechowej i zgonu. Zakażenie drobnoustrojami patogennymi odgrywa w opisanym procesie kluczową rolę. W pierwszych latach życia najczęściej dochodzi do infekcji Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae, zaś po upływie kilku, niekiedy kilkunastu lat dołącza się przewlekłe zakażenie pałeczką ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa; P.a.) [3]. Szacuje się, że jest ono obecne u około 60% nastolatków i 80% młodych dorosłych z CF [4]. Udowodniono, że infekcja P.a. wpływa w istotny sposób na pogorszenie rokowania, przyspiesza tempo progresji choroby oskrzelowo-płucnej oraz zwiększa częstość jej zaostrzeń, co w efekcie prowadzi do krótszego przeżycia chorych zakażonych tym patogenem [4]. Zakażenie bakteryjnymi szczepami patogennymi, stan zapalny błony śluzowej dróg oddechowych i obturacja oskrzeli tworzą błędne koło zmian prowadzących do destrukcji płuc. Będące istotą mukowiscydozy zaburzenia wodno-elektrolitowe na powierzchni szczytowej komórek nabłonka wytwarzają środowisko sprzyjające zakażeniu tym patogenem. Z kolei reakcją na nie jest inwazja granulocytów obojętnochłonnych, wysięk i nadprodukcja gęstego śluzu.
Wydzielane przez neutrofile wolne rodniki i elastaza pokonują hamujące działanie inhibitorów proteaz oraz przeciwutleniaczy, powodując niszczenie tkanek z ich następowym włóknieniem. Przewlekłe zakażenie P.a. nasila i przyspiesza ww. zjawiska. Szczególnie niekorzystną formą tego zakażenia jest tworzenie biofilmu, trójwymiarowej, zwartej kolonii bakterii zawieszonych w substancji śluzowej produkowanej przez komórki bakteryjne – alginianu. Szczepy zdolne do produkcji tej substancji nazywamy śluzowymi i ich obecność w drogach oddechowych pacjentów dodatkowo pogarsza rokowanie [3, 4]. Zjawisko to tłumaczy się przede wszystkim wysoką opornością struktury biofilmu na stosowane antybiotyki. Na tym etapie zakażenie jest praktycznie niemożliwe do wyeradykowania.
Przewód pokarmowy Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki występuje u 85– 90% pacjentów. Do zmian w trzustce dochodzi już w okresie płodowym i większość chorych wymaga suplementacji enzymatycznej w pierwszych miesiącach życia. Wydzielina gromadząca się w przewodach wyprowadzających trzustki prowadzi do jej samostrawienia przez enzymy i rozwoju stanu zapalnego. Równolegle dochodzi do zastępczego rozplemu tkanki łącznej i tłuszczowej, co prowadzi do zniszczenia narządu. Objawami niedoboru enzymów trzustkowych są biegunki tłuszczowe, bóle i wzdęcia brzucha, zespół niedożywienia [2, 3]. Chociaż wyspy Langerhansa u chorych na CF zawierają prawidłową liczbę komórek b, rozrastająca się tkanka łączna tworzy barierę pomiędzy tymi komórkami a oplatającymi wyspy naczyniami krwionośnymi i powoduje wystąpienie objawów cukrzycy. W przebiegu CF dochodzi do cholestazy i u większości pacjentów mamy do czynienia z uszkodzeniem wątroby w większym lub mniejszym stopniu. Jest to spowodowane zagęszczeniem i nieprawidłowym składem chemicznym wydzielanej żółci. Zmiany w wątrobie występują pod postacią stłuszczenia wątroby, ogniskowej bądź rozlanej marskości wątroby, a także charakterystycznej dla CF proliferacji drobnych przewodów żółciowych. W okresie noworodkowym u części chorych obserwuje się przedłużającą się żółtaczkę z przewagą bilirubiny związanej. U pacjentów po tym okresie zmiany w wątrobie mogą przyjmować różną postać, od niewielkiego stopnia stłuszczenia z lub bez jej powiększenia aż po pełnoobjawową marskość wątroby z towarzyszącym nadciśnieniem wrotnym, z wszystkimi konsekwencjami. U około 15% chorych z CF stwierdza się kamicę pęcherzyka żółciowego [2, 3]. Do zmian patologicznych dochodzi także w jelitach. Obecne tam gruczoły śluzowe ulegają hipertrofii, hiperplazji i wydzielają w nadmiernej ilości śluz o nieprawidłowych właściwościach fizykochemicznych. Może to w pierwszych dobach życia skutkować wystąpieniem niedrożności smółkowej (10–15% noworodków z CF), która jest spowodowana nagromadzeniem zagęszczonej smółki w końcowym odcinku jelita krętego, jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia i wymaga pilnej interwencji chirurgicznej. W późniejszym okresie życia u części pacjentów obserwujemy tzw.
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
ekwiwalent niedrożności smółkowej (Distal Intestinal Obstruction Syndrome; zespół DIOS). Charakteryzuje się on triadą objawów: nawracającymi kolkowymi bólami brzucha, wyczuwalnym tworem guzowatym w prawym dole biodrowym oraz zaleganiem mas kałowych w dystalnym odcinku jelita krętego i okrężnicy wstępującej [2, 3].
Inne narządy i układy Ponad 90% pacjentów płci męskiej wykazuje azoospermię w wyniku niedrożności lub braku nasieniowodów (Congenital Bilateral Absence of the Vas Deferens; CBAVD), co jest przyczyną bezpłodności. Niepłodność kobiet występuje rzadko i jej przyczyną są zaburzenia miesiączkowania oraz nadmierna lepkość śluzu szyjkowego. Nadmierna utrata jonów sodowych i chlorkowych przez gruczoły potowe może być przyczyną odwodnienia hipoosmotycznego z towarzyszącą alkalozą metaboliczną, hipochloremią, hiponatremią i hipokaliemią. Takie epizody występują zwłaszcza u niemowląt w trakcie upałów lub chorób przebiegających z gorączką i są stanem zagrożenia życia. U nastolatków i młodych dorosłych z CF obserwujemy zaburzenia ze strony układu kostno-stawowego. Zespół niedożywienia, w tym niedobór witaminy D, u dużej części pacjentów jest powodem osteopenii i osteoporozy. Natomiast u niewielkiego odsetka pacjentów występują problemy stawowe pod postacią nawracających epizodów bolesności, obrzęku stawów, zwłaszcza skokowych, niepozostawiających żadnych następstw, a także osteoartropatii przerostowej [1–3].
Rozpoznawanie mukowiscydozy Do rozpoznania mukowiscydozy upoważnia stwierdzenie: - przynajmniej jednego objawu klinicznego występującego w chorobie, - występowania mukowiscydozy u rodzeństwa i/lub rodziców, - dodatniego wyniku badania przesiewowego w kierunku mukowiscydozy łącznie z nieprawidłowym wynikiem jednego z poniższych badań: próby potowej – wykazanie znamiennie wysokich stężeń anionów chlorkowych w pocie uzyskanym za pomocą jonoforezy pilokarpinowej (u dzieci powyżej 1. roku życia wynik nieprawidłowy > 60 mmol/l; wynik graniczny 40–60 mmol/l), badania molekularnego – wykrycie mutacji w obu allelach genu CFTR, pomiaru potencjałów elektrycznych błony śluzowej nosa [5]. Od 2006 roku w Polsce są prowadzone badania przesiewowe noworodków w kierunku CF, od 2009 roku obejmują one wszystkie województwa. Wczesne rozpoznanie (około 1. miesiąca życia) pozwala na włączenie fizjoterapii układu oddechowego i leczenie żywieniowe jeszcze przed wystąpieniem objawów choroby, co korzystnie wpływa na rokowanie [1].
81
Podstawy leczenia mukowiscydozy Leczenie chorych na CF musi być kompleksowe. Obejmuje ono: profilaktykę i leczenie choroby oskrzelowo-płucnej, leczenie żywieniowe i terapię niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki, leczenie chorób towarzyszących i powikłań CF. Przewlekła choroba oskrzelowo-płucna wymaga skojarzonego stosowania fizjoterapii, antybiotyków, mukolityków, leków rozszerzających oskrzela, leków przeciwzapalnych. Fizjoterapia stanowi podstawę leczenia zmian w układzie oddechowym. Musi być ona stosowana systematycznie, codziennie, również w okresie bezobjawowym. Polega ona na rozmaitych metodach drenażu drzewa oskrzelowego. U małych dzieci stosuje się drenaż ułożeniowy z oklepywaniem, uciskaniem, wstrząsaniem klatki piersiowej. Od wieku szkolnego wprowadzane są samodzielne techniki drenażu przy użyciu specjalnie do tego przeznaczonych aparatów [5]. Antybiotykoterapia drogą dożylną lub doustną jest stosowana w przypadku zaostrzenia zmian oskrzelowo-płucnych, a także pierwszorazowego wykrycia niektórych patogenów (P.a., metycylinooporne szczepy gronkowca złocistego – MRSA). W przypadku przewlekłego zakażenia P.a. stosowana jest długoterminowa antybiotykoterapia wziewna. Prawidłowo prowadzone leczenie jest możliwe tylko w przypadku regularnie wykonywanych badań bakteriologicznych (materiał: plwocina, wymaz z gardła, wydzielina pobrana drogą bronchoskopii) wraz z oznaczeniem lekowrażliwości. Stwierdzenie zaostrzenia jest wskazaniem do przeprowadzenia celowanej antybiotykoterapii. Wybór antybiotyku i droga jego podania są uzależnione głównie od ciężkości objawów, stopnia zaawansowania choroby podstawowej oraz rodzaju i lekowrażliwości flory bakteryjnej hodowanej z dróg oddechowych. Ze względu na odmienności farmakokinetyki i farmakodynamiki leków oraz (co bardzo istotne) słabą penetrację antybiotyków do wydzieliny oskrzelowej, u pacjentów z CF stosuje się wyższe dawki i prowadzi antybiotykoterapię nie krócej niż 14 dni [5, 6]. W przypadku przewlekłego zakażenia gronkowcem złocistym stosuje się antybiotyki aktywne wobec tego patogenu (kloksacylina, amoksycylina z kwasem klawulanowym, azytromycyna, kotrimoksazol, klindamycyna), zazwyczaj początkowo podejmując próbę leczenia doustnego, w ciężkich przypadkach dożylnego. Zakażenie MRSA jest zawsze wskazaniem do podjęcia próby eradykacji patogenu. Głównymi antybiotykami aktywnymi wobec MRSA są wankomycyna, teikoplanina, linezolid, kotrimoksazol (tylko niektóre szczepy wrażliwe). Wyhodowanie z dróg oddechowych za pierwszym razem P.a. jest bezwzględnym wskazaniem do włączenia antybiotykoterapii. Stosowane są różne schematy leczenia: cyprofloksacyna doustnie przez 3 tygodnie w skojarzeniu z kolimycyną lub tobramycyną wziewnie przez 3 miesiące, ceftazydym lub piperacylina dożylnie w skojarzeniu z aminoglikozydem dożylnie przez 2 tygodnie, w przypadku braku eradykacji kontynuacja antybiotykoterapii wziewnie, tobramycyna wziewnie 1–2 cykli.
82
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
Utrwalone przewlekłe zakażenie P.a. zawsze jest wskazaniem do długoterminowej antybiotykoterapii wziewnej. Lekiem rekomendowanym przez światowe towarzystwa mukowiscydozy jest tobramycyna wziewna, której skuteczność w zakresie zmniejszenia częstości zaostrzeń, poprawy funkcji płuc i jakości życia została udowodniona w wielu badaniach [7]. Jednak z uwagi na jej wysoką cenę i bardzo restrykcyjne zasady refundacji, w polskich warunkach powszechnie stosowanym lekiem jest kolistyna. Udokumentowane zostały korzystne efekty stosowania leku, jednak w badaniach porównawczych z tobramycyną wykazano przewagę tej ostatniej. W przypadku zaostrzenia choroby oskrzelowo-płucnej u pacjenta z przewlekłym zakażeniem P.a. stosuje się zwykle antybiotykoterapię dożylną, zawsze skojarzoną (antybiotyk b-laktamowy + aminoglikozyd lub kolistyna), trwającą nie krócej niż 14 dni. W przypadkach o lekkim przebiegu można podjąć próbę leczenia doustnego fluorochinolonem. Przy doborze antybiotyku należy kierować się wynikiem lekowrażliwości, gdyż częstym zjawiskiem jest wielolekooporność. Przy braku dostępnego antybiogramu włącza się leczenie empiryczne (ceftazydym z aminoglikozydem) [5, 6]. Właściwości pozaantybiotykowe azytromycyny w postaci jej działania przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyadhezyjnego w stosunku do P.a. zostały wykorzystane w leczeniu zakażenia tym patogenem u chorych na CF. Lek jest stosowany przewlekle, podawany 3 razy w tygodniu [5, 6].
Leki mukolityczne Są stosowane w celu upłynnienia gęstej lepkiej wydzieliny oskrzelowej. Wziewnie stosuje się dornazę alfa i hipertoniczne roztwory chlorku sodu. Dornaza alfa jest mukolitykiem specjalnie przeznaczonym dla chorych z CF. Jej działanie polega na fragmentacji DNA, uwolnionego z rozpadających się granulocytów obojętnochłonnych, obecnego w wydzielinie oskrzelowej i przez to zmniejszeniu jej lepkości. Lek stosuje się u pacjentów, u których doszło do rozwoju choroby oskrzelowo-płucnej, dobrze współpracujących w trakcie zabiegów fizjoterapeutycznych. Leczenie stosuje się przewlekle. Drenaż drzewa oskrzelowego powinien być wykonany bezpośrednio przed inhalacją oraz 6–8 godzin po podaniu leku [5]. Roztwory chlorku sodu w stężeniu 3–10% podawane wziewnie skutecznie wspomagają ewakuację wydzieliny oskrzelowej. Przed inhalacją u niektórych chorych konieczne jest podanie leku rozszerzającego oskrzela, natomiast po inhalacji wykonuje się drenaż drzewa oskrzelowego [5].
Leczenie żywieniowe Polega ono z jednej strony na zapewnieniu odpowiedniej kaloryczności diety, a z drugiej na suplementacji enzymami trzustkowymi i uzupełnianiu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i chlorku sodu. Dieta chorych na CF powinna być wysokoenergetyczna, wysokotłuszczowa i wysokobiałkowa. Jako dodatek do diety może być konieczne stosowanie odżywek wysokoenergetycznych.
Preparaty enzymów trzustkowych należy podawać do posiłków zawierających tłuszcz i białko. Dawkę ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta. Za właściwą dawkę uznaje się taką, która zapewnia normalizację stolców, ustąpienie wzdęć i bólów brzucha oraz prawidłowy przyrost masy ciała u dzieci lub jej utrzymanie u dorosłych. Niezbędna jest stała podaż witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (ADEK). Dawkowanie powinno być zindywidualizowane, w zależności od ich stężeń w surowicy, które powinny być regularnie kontrolowane. Suplementacja chlorkiem sodu jest niezbędna, szczególnie u małych dzieci, podczas upałów i chorób przebiegających z gorączką. U dużej części chorych zaleca się dosalanie potraw [5].
Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych i polipowatość nosa oraz zatok u chorych na mukowiscydozę Zajęcie procesem chorobowym górnych dróg oddechowych w mukowiscydozie jest zjawiskiem bardzo częstym. Większość przypadków przebiega bezobjawowo, jednak u prawie wszystkich pacjentów obecne są zmiany w badaniach obrazowych [8]. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (chronic rhinosinusitis; CRS) stwierdza się u chorych powyżej 4. roku życia, jego częstość wzrasta z wiekiem i w okresie dorosłości dochodzi do 100%. Występowanie polipowatości zatok i nosa (nasal polyposis; NP) szacuje się na kilkanaście procent populacji dzieci z mukowiscydozą do 6. roku życia, natomiast u nastolatków sięga nawet 50% [1, 9]. Obecność polipowatości nosa i zatok zawsze powinna nasuwać podejrzenie mukowiscydozy, ponieważ w zdrowej populacji dzieci jest to schorzenie bardzo rzadkie. Polipowatość nosa i zatok występuje częściej u homozygot F508del [10], a także u chorych z przewlekłym zakażeniem dolnych dróg oddechowych P.a. [11]. U chorych z rozpoznaną NP obserwowano natomiast zwiększoną częstość zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej oraz hospitalizacji.
Patogeneza W patogenezie NP w CF, podobnie jak w patogenezie przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej, istotną rolę odgrywają trzy czynniki, które są wzajemnie ze sobą powiązane, tworząc błędne koło zmian. Są to: zaburzenia transportu śluzowo-rzęskowego, przewlekły stan zapalny oraz przewlekłe zakażenie patogenną florą bakteryjną. Dodatkowo dochodzi do rozplemu gruczołów śluzowych oraz poszerzenia światła przewodów wyprowadzających w wyniku ich zaczopowania, co jest charakterystyczne dla CF [12]. Stan zapalny błony śluzowej okolicy kompleksu ujściowo-przewodowego powoduje znaczne zwężenie ujść zatok przynosowych, co jest z kolei przyczyną niedotlenienia śluzówki i zwiększenia prężności dwutlenku węgla w świetle zatok. Te czynniki powodują dalszy obrzęk błony śluzowej i upośledzenie transportu śluzowo-rzęskowego, przyczyniając się do powstania błędnego koła.
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
W przeciwieństwie do zapalenia alergicznego, gdzie dominującymi komórkami są eozynofile, w CRS i NP w przebiegu mukowiscydozy komórkami odgrywającymi kluczową rolę są granulocyty obojętnochłonne [13]. W tkance polipów stwierdzono podwyższone stężenia interleukiny-8, interleukiny-1b oraz mieloperoksydazy [14]. Nie należy zapominać, że u chorych z rozpoznaną mukowiscydozą nie można wykluczyć alergicznej etiologii CRS i NP.
Rozpoznawanie Rozpoznanie zapalenia zatok przynosowych ustala się na podstawie kryteriów Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej [15]. Należy podkreślić, że pacjenci, u których objawy występują przez wiele lat, często adaptują się do nich i nie zgłaszają ich spontanicznie, a dopiero posłużenie się specjalnymi kwestionariuszami oceniającymi jakość życia (QoL) w CRS pozwala na stwierdzenie obecności objawów. Ostre zapalenie zatok przynosowych rozpoznaje się w przypadku utrzymywania się objawów do 12 tygodni, natomiast przewlekłe, gdy czas ich trwania jest dłuższy. Rozpoznaje się CRS z lub bez towarzyszącej polipowatości nosa. Złotym standardem diagnostycznym rozpoznania zmian w obrębie jam nosowych i zatok przynosowych nadal pozostaje spiralna wielorzędowa tomografia komputerowa [16]. Jej wykonanie jest konieczne zawsze przed ewentualnym zabiegiem operacyjnym w celu oceny lokalizacji i rozległości zmian oraz ustalenia, jakie potencjalne korzyści pacjent może odnieść z interwencji chirurgicznej. Badanie to jest jednak związane z dużą ekspozycją na promieniowanie jonizujące. Dlatego w niektórych przypadkach (szczególnie u dzieci) preferowany jest rezonans magnetyczny, który pozwala na bardzo dobre obrazowanie zwłaszcza tkanek miękkich. Wadami badania jest jego wyższy koszt, gorsza dostępność, dłuższy czas trwania (konieczność znieczulenia ogólnego u małych dzieci).
Leczenie W leczeniu zachowawczym CRS i NP najczęściej stosuje się leki miejscowe oraz płukanie jam nosowych roztworami izoi hipertonicznymi. Płukanie jam nosowych polega na wprowadzeniu strumienia roztworu do nozdrza przedniego, przepłukaniu jamy nosowej przy uniesionym podniebieniu miękkim i wypuszczeniu płynu drugim nozdrzem przednim. Stosuje się fizjologiczne bądź hipertoniczne (3%) roztwory chlorku sodu (NaCl), które dodatkowo mogą zawierać wodorowęglan sodu (NaHCO3), siarczan potasu (K2SO4) i inne jony [16]. Udowodniono, że hipertoniczne roztwory NaCl poprawiają klirens śluzowo-rzęskowy u chorych na mukowiscydozę [17], a ponadto mają działanie wspomagające inne terapie miejscowe, ponieważ poprawiają penetrację leków do błony śluzowej. Najczęściej stosowanymi w CRS lekami podawanymi miejscowo do jam nosowych u chorych na mukowiscydozę są glikokortykosteroidy, antybiotyki, dornaza alfa, sól hipertoniczna w nebulizacji. Należy podkreślić, że ujścia
83
zatok są na tyle wąskie, iż depozycja substancji czynnej (podawanej za pomocą tradycyjnych inhalatorów) w ich świetle jest możliwa jedynie po ich operacyjnym poszerzeniu [18]. W ostatnich latach wprowadzono na rynek inhalatory kompresorowe specjalnie przeznaczone do nebulizacji zatok przynosowych. Jest to możliwe dzięki tzw. aerozolowi pulsującemu, który łatwo przedostaje się przez ujścia zatok [19]. Skuteczność glikokortykosteroidów donosowych w leczeniu CRS i NP jest bezdyskusyjna [20]. Udowodnione jest ich korzystne działanie w postaci zmniejszenia blokady nosa, wycieku z nosa, zmniejszenia rozmiaru polipów, a także poprawy jakości życia [21]. Są rekomendowane jako leczenie pierwszego rzutu CRS alergicznego i idiopatycznego. Pomimo faktu, że komórkami zapalnymi dominującymi w CRS u chorych na mukowiscydozę są neutrofile, a nie eozynofile, istnieją doniesienia o skuteczności glikokortykosteroidów w tej grupie chorych [22]. Rola przewlekłego zakażenia bakteryjnego w CRS u chorych na mukowiscydozę jest bezdyskusyjna. Z tego powodu ważnym elementem leczenia tego schorzenia jest miejscowa antybiotykoterapia. Leki można stosować jako dodatek do roztworów służących do płukania jam nosowych [23] bądź drogą nebulizacji przy użyciu inhalatorów przeznaczonych do inhalacji zatok (patrz wyżej) [24]. Antybiotykami podawanymi ww. drogami są tobramycyna i kolistyna. Dzięki ich miejscowemu stosowaniu osiągane są stężenia terapeutyczne leku w jamie nosowej i zatokach, natomiast stężenia w surowicy są śladowe, co znacząco obniża ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Dornaza alfa jest mukolitykiem wziewnym, którego stosowanie w przewlekłej chorobie oskrzelowo-płucnej jest rutynowe, gdyż korzyści z jego podawania są bezsporne (patrz wyżej). Lek ten jest stosowany także miejscowo donosowo z dobrymi efektami pod postacią zmniejszenia nasilenia objawów klinicznych, obrzęku błony śluzowej oraz redukcji częstości nawrotów polipowatości nosa [25, 26]. Skuteczność inhalacji z soli hipertonicznej do nosa i zatok jest obecnie oceniana w wieloośrodkowym badaniu klinicznym [16]. W przypadku wyczerpania wszystkich metod leczenia zachowawczego CRS i NP, pacjent jest kwalifikowany do leczenia operacyjnego. Najczęściej stosowana obecnie jest metoda endoskopowa ( functional endoscopic sinus surgery; FESS). Jest ona relatywnie mało inwazyjna i bezpieczna. Wskazania do zabiegu są u każdego pacjenta ustalane indywidualnie na podstawie stopnia nasilenia objawów klinicznych, ewentualnych obecnych przeciwwskazań (np. ciężka przewlekła niewydolność oddechowa), a także wyników badania endoskopowego i badań obrazowych. Z uwagi na przewlekłe zmiany u chorych na CF związane z upośledzeniem klirensu śluzowo-rzęskowego i stanem zapalnym, rozległość zabiegu jest zwykle większa niż u pacjentów bez mukowiscydozy, tak aby zmniejszyć prawdopodobieństwo nawrotu zmian zapalnych i polipów. Ponadto zabieg u tych chorych musi obejmować poszerzenie naturalnych ujść zatok szczękowych w celu poprawy lepszego ich drenażu [16]. Jednak pomimo leczenia operacyjnego z następowym leczeniem zachowawczym odsetek nawrotów NP u chorych na mukowiscydozę jest wysoki [27].
84
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
CRS i NP a transplantacja płuc Szczególne znaczenie mają zabiegi FESS u pacjentów z CF po przeszczepieniu płuc. Transplantacja narządu jest obecnie metodą z wyboru leczenia schyłkowej niewydolności oddechowej u tych chorych. U znacznej części z nich zaawansowanej chorobie oskrzelowo-płucnej towarzyszy CRS z lub bez NP. Jednak z uwagi na ich ciężki stan ogólny FESS jest przeciwwskazana. W okresie przedprzeszczepowym objawy ze strony zatok są niejednokrotnie łagodzone dzięki bardzo częstym antybiotykoterapiom dożylnym, które wpływają korzystnie na supresję przewlekłego zakażenia bakteryjnego, a także dzięki stosowanej zwykle w tym okresie steroidoterapii systemowej. Z powyższych powodów w okresie poprzeszczepowym, kiedy chory znacznie rzadziej wymaga leczenia antybiotykami, często dochodzi do nasilenia objawów ze strony zatok. Dodatkowo przyczynia się do tego intensywne leczenie immunosupresyjne. Kolejnym bardzo ważnym problemem jest fakt, że po transplantacji płuc u dużej części pacjentów udaje się przeprowadzić eradykację P.a. w dolnych drogach oddechowych, natomiast nadal rezerwuarem patogenu pozostaje błona śluzowa nosa i zatok przynosowych. Niesie to zagrożenie nadkażenia przeszczepionych płuc tym patogenem, co z kolei ma udokumentowany niekorzystny wpływ na szybszy postęp przewlekłego odrzucania przeszczepu. Udowodniono, że podjęcie próby eradykacji P.a. z jam nosowych i zatok przynosowych we wczesnym okresie potransplantacyjnym poprzez leczenie chirurgiczne, a także płukanie jam nosowych, zmniejsza częstość infekcji przeszczepionego narządu tym patogenem, a przez to poprawia rokowanie u tych pacjentów. Z tego powodu wiele ośrodków zaleca wykonanie FESS we wczesnym okresie potransplantacyjnym (do 4 tygodni) [28].
Wkład autorów/Authors' contributions Według kolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
Finansowanie/Financial support Nie występuje.
Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Mazurek H. Mukowiscydoza. Polska: Medical Tribune; 2012. [2] Bush A, Alton E, Davies JC, Griesenbach U, Jaffe A. Cystic Fibrosis in the 21st Century. Karger; 2006. [3] Mazurczak T. Mukowiscydoza. Instytut Matki i Dziecka; 2006. [4] Bendiak GN, Ratjen F. The approach to Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2009;30:587–595. [5] Walkowiak J, Pogorzelski A, Sands D, Skorupa W, Milanowski A, Nowakowska A, et al. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy 2009 Poznań-Warszawa-Rzeszów. Standardy Medyczne 2009;6:352–378. [6] Sands D, Milczewska J, Mielus M. Farmakoterapia mukowiscydozy. Pediatria po Dyplomie 2012;16:64–73. [7] Ryan G, Singh M, Dwan K. Inhaled antibiotics for long-term therapy In cystic fibrosis. The Cochrane Library 2011;(3). [8] Eggesbo HB, Sovik S, Dolvik S, Eiklid K, Kolmannskog F. CT characterization of developmental variations of the paranasal sinuses in cystic fibrosis. Acta Radiol 2001;42:482–493. [9] Koitschev A, Wolff A, Koitschev C, Preyer S, Ziebach R, Stern M. Routine otorhinolaryngological examination in patients with cystic fibrosis. HNO 2006;54:361–364. 366, 368. [10] Kingdom TT, Lee KC, FitzSimmons SC, Cropp GJ. Clinical characteristics and genotype analysis of patients with cystic fibrosis and nasal polyposis requiring surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996;122:1209–1213. [11] Henriksson G, Westrin KM, Karpati F, Wikstrom AC, Stierna P, Hjelte L. Nasal polyps in cystic fibrosis: clinical endoscopic study with nasal lavage fluid analysis. Chest 2002;121:40–47. [12] Knipping S, Holzhausen HJ, Riederer A, Bloching M. Cystic fibrosis: ultrastructural changes of nasal mucosa. Eur Arch Otolaryngol 2007;264:1413–1418. [13] Rowe-Jones JM, Shembekar M, Trendell-Smith N, Mackay IS. Polypoidal rhinosinusitis in cystic fibrosis: a clinical and histopathological study. Clin Otolaryngol Allied Sci 1997;22:167–171. [14] Claeys S, Van Hoecke H, Holtappels G, Gevaert P, De Belder T, Verhasselt B, et al. Nasal polyps in patients with and without cystic fibrosis: a differentiation by innate markers and inflammatory mediators. Clin Exp Allergy 2005;35:467–472. [15] Fokkens W, Lund V, Bachert C, Clement P, Hellings P, Holmstrom M, et al. EAACI position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy 2005;60: 583–601. [16] Mainz JG, Koitschev A. Pathogenesis and management of nasal polyposis in cystic fibrosis. Curr Allergy Asthma Rep 2012;12:163–174. [17] Talbot AR, Herr TM, Parsons DS. Mucociliary clearance and buffered hypertonic saline solution. Laryngoscope 1997;107:500–503. [18] Wormald PJ, Cain T, Oates L, Hawke L, Wong I. A comparative study of three methods of nasal irrigation. Laryngoscope 2004;114:2224–2227. [19] Moller W, Schuschnig U, Khadem Saba G, Meyer G, JungeHulsing B, Keller M, et al. Pulsating aerosols for drug delivery to sinuses in healthy volunteers. Otolaryngol Head Neck Surg 2010;142:382–388. [20] Kalish L, Snidvongs K, Sivasubramaniam R, Cope D, Harvey RJ. Topical steroids for nasal polyps. Cochrane Database Syst Rev 2012 Dec 12;12:CD006549. [21] Lund VJ, Flood J, Sykes AP, Richards DH. Effect of fluticasone in severe polyposis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998;124:513–518.
polski przeglĄd otorynolaryngologiczny 2 (2013) 79–85
[22] Donaldson JD, Gillespie CT. Observations on the efficacy of intranasal beclomethasone dipropionate in cystic fibrosis patients. J Otolaryngol 1988;17:43–45. [23] Davidson TM, Murphy C, Mitchell M, Smith C, Light M. Management of chronic sinusitis in cystic fibrosis. Laryngoscope 1995;105:354–358. [24] Mainz JG, Michl R, Pfister W, Beck JF. Cystic fibrosis upper airways primary colonization with Pseudomonas aeruginosa: eradicated by sinonasal antibiotic inhalation. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1089–1090. [25] Mainz JG, Schiller I, Ritschel C, Mentzel HJ, Riethmuller J, Koitschev A, et al. Sinonasal inhalation of dornase alfa in
85
CF: a double-blind placebo-controlled cross-over pilot trial. Auris Nasus Larynx 2011;38:220–227. [26] Cimmino M, Nardone M, Cavaliere M, Plantulli A, Sepe A, Esposito V, et al. Dornase alfa as postoperative therapy in cystic fibrosis sinonasal disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005;131:1097–1101. [27] Keck T, Rozsasi A. Medium-term symptom outcomes after paranasal sinus surgery in children and young adults with cystic fibrosis. Laryngoscope 2007;117:475–479. [28] Vital D, Holzmann D, Boehler A, Hofer M. Nasal polyposis in lung transplant recipients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2013;12:266–270.