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Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):41-43
ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: Science Citation Index • Journal Citation Reports • Index Medicus/MEDLINE • Current Contents/Clinical Medicine • Índice Médico Español • Excerpta Medica/EMBASE • PascaI • SCOPUS
Volumen 143 - Extraordinario 2 - Septiembre 2014
Agonistas del receptor del GLP-1 Editor invitado: Javier Salvador
Los agonistas del receptor del GLP-1: un abordaje terapéutico eficaz de amplio espectro en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 J. Salvador y S. Gaztambide
Exenatida diaria y semanal: perfil clínico de dos formulaciones pioneras en la modulación incretínica A. Lecube, M. Bueno y X. Suárez
Efectos extrapancreáticos de los agonistas del receptor de GLP-1: una ventana hacia nuevos objetivos del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 2
Modulación del efecto incretina en el tratamiento de la diabetes J. Vidal
www.elsevier.es/medicinaclinica
J. Salvador y P. Andrada
28
Seguridad y tolerancia de los agonistas del receptor GLP-1 B. Soldevila y M. Puig-Domingo
35
8
Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Características y tipos de agonistas del receptor de GLP-1. Una oportunidad más para la individualización terapéutica E. Jódar
23
1
Fisiología del GLP-1 y su papel en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 F. J. Escalada
E. Delgado
41
12
Efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre el control del metabolismo hidrocarbonado J. C. Fernández-García, N. Colomo, F. J. Tinahones
18
Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Elías Delgado Profesor Titular, Departamento Medicina, Universidad de Oviedo. Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España.
RESUMEN
Palabras clave: Antidiabéticos orales Control glucémico Inercia terapéutica Prioridad en el tratamiento
La diabetes mellitus tipo 2 es uno de los problemas de salud más importantes en el mundo debido a su elevada prevalencia y morbimortalidad. Sabemos que un control intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular desde el comienzo de la enfermedad previene la aparición y la progresión de las complicaciones microangiopáticas y macroangiopáticas, pero la realidad es que un escaso porcentaje de pacientes logran alcanzar los estrictos objetivos de control recomendados por las guías. Las causas son múltiples. Unas achacables al propio paciente: incumplimiento terapéutico. Otras al equipo sanitario: inercia terapéutica. Por último, el arsenal terapéutico tiene sus limitaciones, y no disponemos del fármaco ideal, que debería incidir en todas las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad, ser bien tolerado, tener un efecto duradero, no provocar hipoglucemias, facilitar que el paciente pierda peso, mejorar el resto de los factores de riesgo cardiovascular y demostrar una disminución de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo, todo ello con un coste razonable. La aparición de nuevos fármacos con mecanismos de acción atractivos desde el punto de vista fisiológico y con menos efectos secundarios puede ayudar a lograr estos objetivos. Los clínicos estamos esperando los resultados de los estudios que analizan su efecto sobre los eventos cardiovasculares a largo plazo. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Unmet needs in the treatment of type 2 diabetes ABSTRACT
Keywords: Oral antidiabetic drugs Glucose control Therapeutic inertia Treatment priority
Type 2 diabetes represents one of the most important health problems, provided due to its high prevalence and significant morbi-mortality. At present time, we know that an intensive control of all cardiovascular risk factors from the beginning prevents the appearance and progression of micro and macrovascular complications. Nevertheless, only few patients achieve the degree of metabolic control recommended by diabetes therapeutic guidelines. This is due to different reasons such as lack of patients compliance and therapeutic inertia by doctors. Also, the available therapeutic approaches are limited. We still do not have the ideal antidiabetic drug, which should be able to be used in all phases of the disease, have sustained durability, be well tolerated not inducing hypoglycaemia, and promote weight loss, cardiovascular protection and reducing morbi-mortality at a low cost. The launching of new drugs with attractive mechanisms of action and few side effects may help to achieve these goals, though we still should wait for the results of studies demonstrating their effect on cardiovascular endpoints. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 continúa incrementándose en todo el mundo. La reciente publicación de la 6ª edición del Atlas de la Federación Internacional de Diabetes estima que existen unos 382 millones de personas con diabetes en el mundo, de las cuales 172 millones están sin diagnosticar y calcula que para el año 2035 llegarán a ser 592 millones. Constituye el 11% del gasto sanitario total
Correo electrónico: [email protected] 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
y provoca 5,1 millones de muertes al año1. Una excesiva ingesta calórica, una vida sedentaria y el incremento de la obesidad que esto conlleva son las causas de esta continua epidemia de diabetes mellitus tipo 2. Nuestro principal esfuerzo deberá ser prevenir la aparición de la enfermedad educando desde la infancia para llevar una alimentación y un estilo de vida saludable. Una vez que la diabetes mellitus está presente, el principal objetivo es la prevención de las complicaciones crónicas, tanto microangiopáticas como macroangiopáticas (enfermedad cardiovascular),
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E. Delgado / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):41-43
que son la principal causa de morbimortalidad de estos pacientes. Disponemos de una gran evidencia científica que gracias a un abordaje intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular consigue disminuir las complicaciones crónicas microvasculares y macrovasculares en más del 50%. El estudio STENO-22,3 demostró una reducción del riesgo absoluto del 20% de episodios cardiovasculares. Estos pacientes recibieron varias formas de tratamiento para todos los factores de riesgo cardiovascular, por lo que no pudo determinarse inicialmente la contribución relativa de las distintas formas de tratamiento al efecto beneficioso cardiovascular observado. Posteriormente, dos autores del estudio aplicaron el modelo de cálculo de riesgo del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y observaron que parecía que el efecto hipolipemiante era responsable de más del 70% de la reducción del riesgo de episodios cardiovasculares observada en estos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria. El UKPDS también estudió el impacto de los diferentes factores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo coronario (UKPDS 23)4, y observó que: el incremento de 1 mmol/l (39 mg/dl) de lipoproteínas de baja densidad incrementa un 57% el riesgo coronario; el hecho de fumar lo incrementa un 41%; un aumento de 10 mmHg en la presión arterial sistólica lo incrementa un 15% y 1% de glucohemoglobina (HbA1c) aumenta el riesgo cardiovascular un 11%. En conclusión, existen varios factores de riesgo modificables para la enfermedad cardiovascular en el paciente con diabetes, y todos ellos precisan una atención especial. Por ello, a la hora de seleccionar un tipo de tratamiento debemos elegir aquellos que tengan efectos favorables en todos o al menos en el mayor número posible de factores de riesgo cardiovascular. Una de las principales dificultades para lograr un buen control metabólico en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 es el hecho de no disponer de un fármaco ideal. Dicho fármaco debería cubrir todas las alteraciones fisiopatológicas presentes en la enfermedad, además de ser bien tolerado, tener un efecto duradero en el tiempo, no provocar hipoglucemias, facilitar que el paciente pierda peso, mejore el resto de factores de riesgo cardiovascular, demuestre la disminución de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo y que además sea barato. Si repasamos cada una de las familias de antidiabéticos podemos resumir las virtudes y defectos de cada una de ellas. Las biguanidas (metformina) actúan mejorando la sensibilidad a la insulina fundamentalmente a nivel hepático, consiguiendo reducciones de la HbA1c entre el 1% y el 2%. Es el fármaco de elección en esta patología5,6, pero sus principales problemas son que un 5-10% de los pacientes no lo toleran por problemas gastrointestinales, y hay un grupo de pacientes en los que está contraindicado, fundamentalmente en aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica moderada-grave7,8. Las sulfonilureas, fármacos hipoglucemiantes clásicos, aumentan la secreción de insulina mediante estimulación directa de la célula beta del páncreas, logrando reducciones de la HbA1c entre el 1% y el 2%, pero al hacerlo de una forma totalmente independiente del nivel de glucemia, su principal limitación es la aparición de hipoglucemia, que puede ser grave y prolongada, sobre todo con las de vida media larga. Otro problema que presentan es que originan un claro aumento de peso en el paciente9-11 . Las glitazonas (pioglitazona), agonistas de los receptores intranucleares PPAR-, actúan mejorando la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa por parte de los tejidos diana (adipocito y músculo). Debido a sus numerosos efectos secundarios (retención hídrica, edemas, aumento de peso, incremento de las fracturas) y a las dudas sobre sus efectos sobre la enfermedad cardiovascular del paciente con diabetes, hoy día tienen poca utilidad clínica12. Los inhibidores de las α-glucosidasas intestinales disminuyen la absorción intestinal de los hidratos de carbono, logran reducciones
de la HbA1c entre el 0,5% y el 0,7%, pero debido a sus frecuentes molestias gastrointestinales, que se potencian al combinarlas con la metformina, hoy día se utilizan poco13. Las nuevas terapias basadas en el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) aumentan el efecto incretina, produciendo un aumento en la secreción de insulina por parte de la célula beta del páncreas, pero con una característica muy importante, que es efecto dependiente de los niveles de glucosa (lo que constituye una gran ventaja clínica, al no producir hipoglucemias). Además, inhiben el inapropiado aumento posprandial del glucagón. Se dispone de dos opciones para potenciar este mecanismo: – Los inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina) son fármacos que se administran por vía oral con buena tolerancia y consiguen una reducción de la HbA1c de 0,7-1%. – Los agonistas del receptor de GLP-1 (liraglutida, exenatida diario y semanal y lixisenatida) se administran en inyección subcutánea y, además del efecto sobre la producción de insulina, enlentecen el vaciamiento gástrico y dan una sensación de saciedad, con lo que logran que el paciente pierda peso; esta cualidad los convierte en fármacos muy atractivos para la mayoría de nuestros pacientes14. Su mayor limitación son las molestias gastrointestinales que producen. Son fármacos con un mecanismo de acción muy atractivo, pero al ser de reciente introducción, tienen que demostrar su seguridad a largo plazo y sus efectos beneficiosos sobre la esfera cardiovascular del paciente con diabetes. Hasta el momento, han aparecido datos indirectos de sus beneficios cardiovasculares, pero los clínicos estamos esperando los resultados de los estudios que analizan eventos cardiovasculares a largo plazo15,16. La última familia incorporada a nuestro arsenal terapéutico es la familia de los inhibidores de los cotransportadores de sodio glucosa tipo 2. La dapagliflozina es el primer fármaco de esta familia comercializado en España. Al inhibir la reabsorción de glucosa, provocan una eliminación por orina de unos 70 g glucosa al día (unas 280 Kcal/ día). Sus efectos clínicos son una disminución de la HbA1c en torno al 0,8%17, asociada a una reducción ponderal de unos 3 kg de media18 y un descenso de tensión arterial, sobre todo sistólica. Sus efectos secundarios más importantes son un ligero incremento en las infecciones del tracto urinario y genitales17. La inhibición de estos cotransportadores es una opción terapéutica muy interesante para el control de la diabetes, ya que presentan un mecanismo de acción totalmente independiente de la insulina y de la función pancreática. Esto es un factor diferenciador de este grupo terapéutico con respecto al resto de fármacos existentes en la actualidad. En los últimos años disponemos de nuevas opciones terapéuticas que nos han dado la oportunidad de combinar distintos tratamientos y así individualizar el tratamiento en cada paciente para aproximarnos al tratamiento ideal, que es lo que nos recomiendan las guías terapéuticas más recientes5. Sin embargo, a pesar de disponer de mejores fármacos y de numerosas evidencias de la eficacia de un buen control de todos los factores de riesgo cardiovascular para mejorar la calidad y cantidad de vida del paciente con diabetes, la realidad es que el grado de control de dichos factores de riesgo ha mejorado en los últimos años pero todavía dista mucho de ser el adecuado. En este sentido, el estudio llevado a cabo por la Red GEDAPS en Atención Primaria entre los años 1996 y 2007 pone de manifiesto el mejor control del paciente diabético, pasando el porcentaje de pacientes con HbA1c < 7% del 43% en 1996 al 59% en 2007, aunque todavía el 41% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 están mal controlados. En cuanto al resto de factores de riesgo cardiovascular, se pasa de unas cifras de tensión arterial media iniciales de 144/81 mmHg a 130/73 mmHg, y un perfil lipídico con colesterol total de 224 mg/dl y lipoproteínas de alta
E. Delgado / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):41-43
densidad 50 mg/dl inicial a 183 mg/dl y lipoproteínas de alta densidad de 46 mg/dl en el último corte. Existen otros factores importantes que impiden alcanzar el buen control metabólico, son las barreras relacionadas con el médico y con el propio paciente. Respecto al médico, la inercia terapéutica19, es decir, el no incremento en el tratamiento por parte del facultativo cuando no se alcanzan los objetivos terapéuticos, es especialmente relevante en una patología crónica como la diabetes mellitus. En un estudio observacional retrospectivo realizado en España20, se observó un retraso medio en la intensificación terapéutica de 2 años, iniciándolo con cifras de HbA1c de 8,1% y con un porcentaje de pacientes con HbA1c < 7% del 12,2%. Estas cifras son aún más llamativas si se tiene en cuenta que la intervención terapéutica se mostró altamente eficaz con un 51,6% de pacientes al año del cambio terapéutico con HbA1c < 7%. Respecto al paciente, el incumplimiento del tratamiento pautado según numerosos estudios se acerca al 36% para los antidiabéticos orales21. En resumen, podemos concluir que, a pesar de disponer de nuevos fármacos con un perfil de acción más favorable que abordan diversos defectos fisiopatológicos de la enfermedad y con efectos favorables sobre otros factores de riesgo cardiovascular, todavía necesitamos aprender a pautarlos correctamente en los pacientes en los que sean más eficaces, de una forma más precoz para que su efecto sea más duradero y utilizando más aquellos con menos efectos secundarios. Al mismo tiempo, debemos motivar al propio paciente para que realice el tratamiento de una forma adecuada, implicándose en su cumplimiento sin lo cual es imposible alcanzar los objetivos terapéuticos tan estrictos. Conflicto de intereses El Dr. Elías Delgado Alvarez ha recibido honorarios de charlas y/o consultoría de Abbott, Bristol-Myers-Sqquibb, GSK, Lilly, Merck Farma y Química, S.A., MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis.. Ha participado en ensayos clínicos financiados total o parcialmente por AstraZeneca, GSK, Jansen, Novo Nordisk y SanofiAventis. Bibliografía 1. International Diabetes Federation, 2013 [Internet]. [Consultado 2014 Feb 10]. Disponible en: http://www.idf.org/diabetesatlas-new/how-to-cite. 2. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H-H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383-93.
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3. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:580-91. 4. Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ. 1998;316:823-8. 5. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35:1364-79. 6. Menéndez Torre E, Lafita Tejedor FJ, Artola Menéndez S, Millán Núñez-Cortés J, Alonso García Á, Puig Domingo M, et al. Recommendations for the pharmacological treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes. Working Group for Consensus and Clinical Guidelines of the Spanish Diabetes Society. Endocrinol Nutr Órgano Soc Española Endocrinol Nutr. 2011;58:112-20. 7. Stein SA, Lamos EM, Davis SN. A review of the efficacy and safety of oral antidiabetic drugs. Expert Opin Drug Saf. 2013;12:153-75. 8. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2014. Diabetes Care. 2013;37(Suppl 1):S14-80. 9. Nauck M, Frid A, Hermansen K, Shah NS, Tankova T, Mitha IH, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study. Diabetes Care. 2009;32:84-90. 10. Marre M, Howlett H, Lehert P, Allavoine T. Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance) in Type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2002;19:673-80. 11. Charpentier G, Fleury F, Kabir M, Vaur L, Halimi S. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2001;18:828-34. 12. Kung J, Henry RR. Thiazolidinedione safety. Expert Opin Drug Saf. 2012;11:565-79. 13. Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, van de Lisdonk EH, Rutten GE, van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2005;28:154-63. 14. Van Genugten RE, Möller-Goede DL, van Raalte DH, Diamant M. Extra-pancreatic effects of incretin-based therapies: potential benefit for cardiovascular-risk management in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013;15:593-606. 15. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, Nauck MA, Zinman B, Daniels GH, et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166:823-30. 16. Wohlfart P, Linz W, Hübschle T, Linz D, Huber J, Hess S, et al. Cardioprotective effects of lixisenatide in rat myocardial ischemia-reperfusion injury studies. J Transl Med. 2013;11:84. 17. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JF. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;375:2223-33. 18. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, Durán-García S, Rohwedder K, Elze M, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34:201522. 19. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension. 2006;47:345-51. 20. Conthe P, Mata M, Orozco D, Pajuelo F, Barreto CS, Anaya SF, et al. Degree of control and delayed intensification of antihyperglycaemic treatment in type 2 diabetes mellitus patients in primary care in Spain. Diabetes Res Clin Pract. 2011;91:108-14. 21. López-Simarro F, Brotons C, Moral I, Cols-Sagarra C, Selva A, Aguado-Jodar A, et al. Inercia y cumplimiento terapéutico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en atención primaria. Med Clínica. 2012;138:377-84.
ISSN: 0025-7753
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Agonistas del receptor del GLP-1 Editor invitado: Javier Salvador
Los agonistas del receptor del GLP-1: un abordaje terapéutico eficaz de amplio espectro en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 J. Salvador y S. Gaztambide
Exenatida diaria y semanal: perfil clínico de dos formulaciones pioneras en la modulación incretínica A. Lecube, M. Bueno y X. Suárez
Efectos extrapancreáticos de los agonistas del receptor de GLP-1: una ventana hacia nuevos objetivos del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 2
Modulación del efecto incretina en el tratamiento de la diabetes J. Vidal
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Seguridad y tolerancia de los agonistas del receptor GLP-1 B. Soldevila y M. Puig-Domingo
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Características y tipos de agonistas del receptor de GLP-1. Una oportunidad más para la individualización terapéutica E. Jódar
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Fisiología del GLP-1 y su papel en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 F. J. Escalada
E. Delgado
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Efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre el control del metabolismo hidrocarbonado J. C. Fernández-García, N. Colomo, F. J. Tinahones
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Necesidades no cubiertas en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Elías Delgado Profesor Titular, Departamento Medicina, Universidad de Oviedo. Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España.
RESUMEN
Palabras clave: Antidiabéticos orales Control glucémico Inercia terapéutica Prioridad en el tratamiento
La diabetes mellitus tipo 2 es uno de los problemas de salud más importantes en el mundo debido a su elevada prevalencia y morbimortalidad. Sabemos que un control intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular desde el comienzo de la enfermedad previene la aparición y la progresión de las complicaciones microangiopáticas y macroangiopáticas, pero la realidad es que un escaso porcentaje de pacientes logran alcanzar los estrictos objetivos de control recomendados por las guías. Las causas son múltiples. Unas achacables al propio paciente: incumplimiento terapéutico. Otras al equipo sanitario: inercia terapéutica. Por último, el arsenal terapéutico tiene sus limitaciones, y no disponemos del fármaco ideal, que debería incidir en todas las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad, ser bien tolerado, tener un efecto duradero, no provocar hipoglucemias, facilitar que el paciente pierda peso, mejorar el resto de los factores de riesgo cardiovascular y demostrar una disminución de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo, todo ello con un coste razonable. La aparición de nuevos fármacos con mecanismos de acción atractivos desde el punto de vista fisiológico y con menos efectos secundarios puede ayudar a lograr estos objetivos. Los clínicos estamos esperando los resultados de los estudios que analizan su efecto sobre los eventos cardiovasculares a largo plazo. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Unmet needs in the treatment of type 2 diabetes ABSTRACT
Keywords: Oral antidiabetic drugs Glucose control Therapeutic inertia Treatment priority
Type 2 diabetes represents one of the most important health problems, provided due to its high prevalence and significant morbi-mortality. At present time, we know that an intensive control of all cardiovascular risk factors from the beginning prevents the appearance and progression of micro and macrovascular complications. Nevertheless, only few patients achieve the degree of metabolic control recommended by diabetes therapeutic guidelines. This is due to different reasons such as lack of patients compliance and therapeutic inertia by doctors. Also, the available therapeutic approaches are limited. We still do not have the ideal antidiabetic drug, which should be able to be used in all phases of the disease, have sustained durability, be well tolerated not inducing hypoglycaemia, and promote weight loss, cardiovascular protection and reducing morbi-mortality at a low cost. The launching of new drugs with attractive mechanisms of action and few side effects may help to achieve these goals, though we still should wait for the results of studies demonstrating their effect on cardiovascular endpoints. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 continúa incrementándose en todo el mundo. La reciente publicación de la 6ª edición del Atlas de la Federación Internacional de Diabetes estima que existen unos 382 millones de personas con diabetes en el mundo, de las cuales 172 millones están sin diagnosticar y calcula que para el año 2035 llegarán a ser 592 millones. Constituye el 11% del gasto sanitario total
Correo electrónico: [email protected] 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
y provoca 5,1 millones de muertes al año1. Una excesiva ingesta calórica, una vida sedentaria y el incremento de la obesidad que esto conlleva son las causas de esta continua epidemia de diabetes mellitus tipo 2. Nuestro principal esfuerzo deberá ser prevenir la aparición de la enfermedad educando desde la infancia para llevar una alimentación y un estilo de vida saludable. Una vez que la diabetes mellitus está presente, el principal objetivo es la prevención de las complicaciones crónicas, tanto microangiopáticas como macroangiopáticas (enfermedad cardiovascular),
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E. Delgado / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):41-43
que son la principal causa de morbimortalidad de estos pacientes. Disponemos de una gran evidencia científica que gracias a un abordaje intensivo de todos los factores de riesgo cardiovascular consigue disminuir las complicaciones crónicas microvasculares y macrovasculares en más del 50%. El estudio STENO-22,3 demostró una reducción del riesgo absoluto del 20% de episodios cardiovasculares. Estos pacientes recibieron varias formas de tratamiento para todos los factores de riesgo cardiovascular, por lo que no pudo determinarse inicialmente la contribución relativa de las distintas formas de tratamiento al efecto beneficioso cardiovascular observado. Posteriormente, dos autores del estudio aplicaron el modelo de cálculo de riesgo del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y observaron que parecía que el efecto hipolipemiante era responsable de más del 70% de la reducción del riesgo de episodios cardiovasculares observada en estos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria. El UKPDS también estudió el impacto de los diferentes factores de riesgo cardiovascular sobre el riesgo coronario (UKPDS 23)4, y observó que: el incremento de 1 mmol/l (39 mg/dl) de lipoproteínas de baja densidad incrementa un 57% el riesgo coronario; el hecho de fumar lo incrementa un 41%; un aumento de 10 mmHg en la presión arterial sistólica lo incrementa un 15% y 1% de glucohemoglobina (HbA1c) aumenta el riesgo cardiovascular un 11%. En conclusión, existen varios factores de riesgo modificables para la enfermedad cardiovascular en el paciente con diabetes, y todos ellos precisan una atención especial. Por ello, a la hora de seleccionar un tipo de tratamiento debemos elegir aquellos que tengan efectos favorables en todos o al menos en el mayor número posible de factores de riesgo cardiovascular. Una de las principales dificultades para lograr un buen control metabólico en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 es el hecho de no disponer de un fármaco ideal. Dicho fármaco debería cubrir todas las alteraciones fisiopatológicas presentes en la enfermedad, además de ser bien tolerado, tener un efecto duradero en el tiempo, no provocar hipoglucemias, facilitar que el paciente pierda peso, mejore el resto de factores de riesgo cardiovascular, demuestre la disminución de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo y que además sea barato. Si repasamos cada una de las familias de antidiabéticos podemos resumir las virtudes y defectos de cada una de ellas. Las biguanidas (metformina) actúan mejorando la sensibilidad a la insulina fundamentalmente a nivel hepático, consiguiendo reducciones de la HbA1c entre el 1% y el 2%. Es el fármaco de elección en esta patología5,6, pero sus principales problemas son que un 5-10% de los pacientes no lo toleran por problemas gastrointestinales, y hay un grupo de pacientes en los que está contraindicado, fundamentalmente en aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica moderada-grave7,8. Las sulfonilureas, fármacos hipoglucemiantes clásicos, aumentan la secreción de insulina mediante estimulación directa de la célula beta del páncreas, logrando reducciones de la HbA1c entre el 1% y el 2%, pero al hacerlo de una forma totalmente independiente del nivel de glucemia, su principal limitación es la aparición de hipoglucemia, que puede ser grave y prolongada, sobre todo con las de vida media larga. Otro problema que presentan es que originan un claro aumento de peso en el paciente9-11 . Las glitazonas (pioglitazona), agonistas de los receptores intranucleares PPAR-, actúan mejorando la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación de glucosa por parte de los tejidos diana (adipocito y músculo). Debido a sus numerosos efectos secundarios (retención hídrica, edemas, aumento de peso, incremento de las fracturas) y a las dudas sobre sus efectos sobre la enfermedad cardiovascular del paciente con diabetes, hoy día tienen poca utilidad clínica12. Los inhibidores de las α-glucosidasas intestinales disminuyen la absorción intestinal de los hidratos de carbono, logran reducciones
de la HbA1c entre el 0,5% y el 0,7%, pero debido a sus frecuentes molestias gastrointestinales, que se potencian al combinarlas con la metformina, hoy día se utilizan poco13. Las nuevas terapias basadas en el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1, glucagon-like peptide-1) aumentan el efecto incretina, produciendo un aumento en la secreción de insulina por parte de la célula beta del páncreas, pero con una característica muy importante, que es efecto dependiente de los niveles de glucosa (lo que constituye una gran ventaja clínica, al no producir hipoglucemias). Además, inhiben el inapropiado aumento posprandial del glucagón. Se dispone de dos opciones para potenciar este mecanismo: – Los inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina) son fármacos que se administran por vía oral con buena tolerancia y consiguen una reducción de la HbA1c de 0,7-1%. – Los agonistas del receptor de GLP-1 (liraglutida, exenatida diario y semanal y lixisenatida) se administran en inyección subcutánea y, además del efecto sobre la producción de insulina, enlentecen el vaciamiento gástrico y dan una sensación de saciedad, con lo que logran que el paciente pierda peso; esta cualidad los convierte en fármacos muy atractivos para la mayoría de nuestros pacientes14. Su mayor limitación son las molestias gastrointestinales que producen. Son fármacos con un mecanismo de acción muy atractivo, pero al ser de reciente introducción, tienen que demostrar su seguridad a largo plazo y sus efectos beneficiosos sobre la esfera cardiovascular del paciente con diabetes. Hasta el momento, han aparecido datos indirectos de sus beneficios cardiovasculares, pero los clínicos estamos esperando los resultados de los estudios que analizan eventos cardiovasculares a largo plazo15,16. La última familia incorporada a nuestro arsenal terapéutico es la familia de los inhibidores de los cotransportadores de sodio glucosa tipo 2. La dapagliflozina es el primer fármaco de esta familia comercializado en España. Al inhibir la reabsorción de glucosa, provocan una eliminación por orina de unos 70 g glucosa al día (unas 280 Kcal/ día). Sus efectos clínicos son una disminución de la HbA1c en torno al 0,8%17, asociada a una reducción ponderal de unos 3 kg de media18 y un descenso de tensión arterial, sobre todo sistólica. Sus efectos secundarios más importantes son un ligero incremento en las infecciones del tracto urinario y genitales17. La inhibición de estos cotransportadores es una opción terapéutica muy interesante para el control de la diabetes, ya que presentan un mecanismo de acción totalmente independiente de la insulina y de la función pancreática. Esto es un factor diferenciador de este grupo terapéutico con respecto al resto de fármacos existentes en la actualidad. En los últimos años disponemos de nuevas opciones terapéuticas que nos han dado la oportunidad de combinar distintos tratamientos y así individualizar el tratamiento en cada paciente para aproximarnos al tratamiento ideal, que es lo que nos recomiendan las guías terapéuticas más recientes5. Sin embargo, a pesar de disponer de mejores fármacos y de numerosas evidencias de la eficacia de un buen control de todos los factores de riesgo cardiovascular para mejorar la calidad y cantidad de vida del paciente con diabetes, la realidad es que el grado de control de dichos factores de riesgo ha mejorado en los últimos años pero todavía dista mucho de ser el adecuado. En este sentido, el estudio llevado a cabo por la Red GEDAPS en Atención Primaria entre los años 1996 y 2007 pone de manifiesto el mejor control del paciente diabético, pasando el porcentaje de pacientes con HbA1c < 7% del 43% en 1996 al 59% en 2007, aunque todavía el 41% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 están mal controlados. En cuanto al resto de factores de riesgo cardiovascular, se pasa de unas cifras de tensión arterial media iniciales de 144/81 mmHg a 130/73 mmHg, y un perfil lipídico con colesterol total de 224 mg/dl y lipoproteínas de alta
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densidad 50 mg/dl inicial a 183 mg/dl y lipoproteínas de alta densidad de 46 mg/dl en el último corte. Existen otros factores importantes que impiden alcanzar el buen control metabólico, son las barreras relacionadas con el médico y con el propio paciente. Respecto al médico, la inercia terapéutica19, es decir, el no incremento en el tratamiento por parte del facultativo cuando no se alcanzan los objetivos terapéuticos, es especialmente relevante en una patología crónica como la diabetes mellitus. En un estudio observacional retrospectivo realizado en España20, se observó un retraso medio en la intensificación terapéutica de 2 años, iniciándolo con cifras de HbA1c de 8,1% y con un porcentaje de pacientes con HbA1c < 7% del 12,2%. Estas cifras son aún más llamativas si se tiene en cuenta que la intervención terapéutica se mostró altamente eficaz con un 51,6% de pacientes al año del cambio terapéutico con HbA1c < 7%. Respecto al paciente, el incumplimiento del tratamiento pautado según numerosos estudios se acerca al 36% para los antidiabéticos orales21. En resumen, podemos concluir que, a pesar de disponer de nuevos fármacos con un perfil de acción más favorable que abordan diversos defectos fisiopatológicos de la enfermedad y con efectos favorables sobre otros factores de riesgo cardiovascular, todavía necesitamos aprender a pautarlos correctamente en los pacientes en los que sean más eficaces, de una forma más precoz para que su efecto sea más duradero y utilizando más aquellos con menos efectos secundarios. Al mismo tiempo, debemos motivar al propio paciente para que realice el tratamiento de una forma adecuada, implicándose en su cumplimiento sin lo cual es imposible alcanzar los objetivos terapéuticos tan estrictos. Conflicto de intereses El Dr. Elías Delgado Alvarez ha recibido honorarios de charlas y/o consultoría de Abbott, Bristol-Myers-Sqquibb, GSK, Lilly, Merck Farma y Química, S.A., MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis.. Ha participado en ensayos clínicos financiados total o parcialmente por AstraZeneca, GSK, Jansen, Novo Nordisk y SanofiAventis. Bibliografía 1. International Diabetes Federation, 2013 [Internet]. [Consultado 2014 Feb 10]. Disponible en: http://www.idf.org/diabetesatlas-new/how-to-cite. 2. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H-H, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348:383-93.
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